ES2299567T3 - N-aroilaminas ciclicas. - Google Patents

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ES2299567T3 ES02722482T ES02722482T ES2299567T3 ES 2299567 T3 ES2299567 T3 ES 2299567T3 ES 02722482 T ES02722482 T ES 02722482T ES 02722482 T ES02722482 T ES 02722482T ES 2299567 T3 ES2299567 T3 ES 2299567T3
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Steven c/o GlaxoSmithKline COULTON
Amanda c/o GlaxoSmithKline JOHNS
Christopher Norbert c/o GlaxoSmithKlin JOHNSON
Roderick Alan c/o GlaxoSmithKline PORTER
Geoffrey c/o GlaxoSmithKline STEMP
Kevin c/o GlaxoSmithKline THEWLIS
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en donde: Y representa un enlace, oxígeno o un grupo (CH2)n, en el que n representa 1, 2 ó 3; R es H o alquilo (C1 - 4); Ar 1 es un grupo arilo seleccionado entre fenilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, oxazolil[4,5-b]piridilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo, furanilo o tienilo en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales; Ar 2 representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está sustituido con R 1 , y sustituyentes opcionales adicionales; o Ar 2 representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R 1 representa hidrógeno, alcoxi(C1 - 4) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo(C1 - 6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde los sustituyentes opcionales para los grupos Ar 1 , Ar 2 , R y R1 se seleccionan entre un grupo halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo(C 1 - 4 ), alcoxi(C1 - 4), hidroxialquilo(C1 - 4), hidroxialcoxi(C1 - 4), haloalquilo (C1 - 4), haloalcoxi(C1 - 4), aril(alcoxi(C1 - 4)), alquiltio(C1 - 4), hidrixialquilo(C1 - 4), alcoxi(C1 - 4)(alquilo(C1 - 4)), cicloalquil (C3 - 6)(alcoxi(C1 - 4)), alcanoílo(C1 - 4), (alcoxi(C1 - 4))carbonilo, alquilsulfonilo(C1 - 4), alquilsulfoniloxi(C1 - 4), alquilsulfonil( C1 - 4)(alquilo(C1 - 4)), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil(alquilo(C1 - 4)), alquilsulfonamido(C1 - 4), alquilamido( C1 - 4), alquilsulfonamido(C1 - 4)(alquilo(C1 - 4)), alquilamido(C1 - 4)(alquilo(C1 - 4)), arilcarboxamido, arilcarboxamido (alquilo(C1 - 4)), aroílo, aroil(alquilo(C1 - 4)), o aril(alcanoílo(C1 - 4)); un grupo R a R b N-, R a OCO(CH2)r , R a CON(R a )(CH2) r , R a R b NCO(CH2)r o R a SO2NR b (CH2)r en el que cada uno de R a y R b representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1 - 4) o donde el R a R b apropiado forma parte de un anillo azacicloalcano (C3 - 6) o azacicloalcano (C3 - 6)(2-oxo) y r representa cero o un entero entre 1 y 4, acilo (C1 - 4), arilo, aril-(alquilo (C1 - 4)), (alquilamino (C1 - 4)-(alquilo(C1 - 4)), R a R b N(CH2)n-, R a R b N(CH2)nO-, en donde n representa un entero entre 1 y 4; en el que cuando Y es un enlace, Ar 2 no puede ser 2-naftilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; a condición de que el compuesto no sea: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1.5-a]pirimidin-6-il] carbonil]-2-[(fenilamino)metil] pirrolidina; o (2-bromofenil) {[1-(fenilcarbonil)-2-pirrolidinil]metil}amina.

Description

N-aroilaminas cíclicas.
Esta invención se refiere a derivados de N-aroilaminas cíclicas y su uso como productos farmacéuticos.
Muchos procesos biológicos significativos desde un punto de vista médico están mediados por proteínas que participan en las rutas de transducción de señales en las que están implicadas las proteínas G y/o segundos mensajeros.
Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican el receptor neuropeptídico humano acoplado a las proteínas G con 7 dominios transmembranarios, el receptor 1 de orexina (HFGAN72), y se describen en los documentos EP-A-875565, EP-A-875566 y WO 96/34877. Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor humano de orexina, el receptor 2 de orexina (HFGANP), y se describen en el documento EP-A-893498.
En el documento EP-A-849361, se describen polipéptidos y polinucleótidos que codifican polipéptidos que son ligandos para el receptor 1 de orexina, por ejemplo orexina-A (Lig72A).
Los receptores de orexina se encuentran en el hospedante mamífero y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas, entre ellas patologías que incluyen pero no se limitan a depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno afectivo con neurosis, trastorno depresivo con neurosis; neurosis con ansiedad; trastorno distímico, trastorno de la conducta, trastorno del estado emocional, disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; trastorno sexual, esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental grave y discinesias, tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Gilles de la Tourett; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; trastornos de la alimentación, tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; diabetes; trastornos del apetito y del gusto; vómitos/náuseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; adenoma/tumor de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedad adrenohipofisaria; enfermedad hipofisaria; adenoma/tumor de hipófisis; hormona de crecimiento pituitaria; hipofunción adrenohipofisiaria; hiperfunción adrenohiposifiaria; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicógena; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámico-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de hormona del crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; y alteraciones del sueños asociadas con enfermedades, tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas, enfermedades de pulmón y corazón; insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; accidente cerebral isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; lesión en la cabeza, tal como una hemorragia subaracnoidea asociada a un traumatismo craneoencefálico; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; alteración de la tolerancia de glucosa; migrañas; hiperalgesia; dolor; aumento o exageración de la sensibilidad al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo, VIH, síndrome pospolio y neuralgia posherpética; dolor del miembro fantasma; dolor laboral; dolor oncológico; dolor posquimioterapéutico; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor posoperatorio; neuralgia; náuseas y vómitos; trastornos asociados con dolor visceral, incluidos el síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria, por ejemplo incontinencia por urgencia; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de inadaptación horaria; y trastornos neurodegenerativos, que incluyen entidades nosológicas tales como el complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; degeneración palidopontonigral, epilepsia, y trastornos
convulsivos.
Se ha demostrado experimentalmente que la administración central del ligando orexina A (descrito más detalladamente a continuación) estimula la ingesta de alimentos en ratas sin limitación de alimentos durante un periodo de tiempo de 4 horas. Este incremento era aproximadamente cuatro veces mayor que en ratas control que recibían vehículo. Estos datos sugieren que la orexina A puede ser un regulador endógeno del apetito. Por tanto, los antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes, véase Cell, 1998, 92, 573-585.
En las sociedades occidentales hay una incidencia significativa de la obesidad. De acuerdo con las definiciones de la OMS, una media de 35% de individuos en 39 estudios tienen sobrepeso y 22% más es clínicamente obeso. Se ha calculado que 5,7% del gasto sanitario total en los EE.UU. de América es consecuencia de la obesidad. Aproximadamente 85% de los diabéticos de tipo 2 son obesos y la dieta y el ejercicio físico tienen mucha importancia en todos los diabéticos. La incidencia de diabetes diagnosticada en los países occidentales es típicamente 5% y se estima que hay igual número de casos no diagnosticados. La incidencia de ambas enfermedades está creciendo, lo que demuestra la inadecuación de los tratamientos actuales que pueden ser o bien ineficaces o tener riesgos de toxicidad, incluyendo efectos cardiovasculares. El tratamiento de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede causar hipoglucemia, mientras que la metformina causa efectos secundarios gastrointestinales. Ningún tratamiento con fármacos para la diabetes de tipo 2 ha demostrado que reduzca las complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Los sensibilizadores de insulina serán útiles para muchos diabéticos, pero sin embargo no tienen efecto antiobesidad.
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Estudios EEG sobre el sueño de ratas también han demostrado que la administración central de orexina A, un agonista de los receptores de orexina, causa un incremento de despertares dependiente de la dosis, en gran medida a costa de una reducción en el sueño paradójico y en el sueño 2 de onda lenta, cuando se administra al comienzo del periodo de sueño normal. Por lo tanto, los antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluido el insomnio.
La presente invención proporciona derivados de N-aroilaminas cíclicas que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humana, en particular receptores 1 de orexina. En particular, estos compuestos tienen utilidad potencial en el tratamiento de la obesidad, incluida la obesidad observada en los pacientes diabéticos de tipo 2 (no insulino dependientes) y/o trastornos del sueño. Además, estos compuestos son útiles en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, particularmente accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos, y/o para bloquear la respuesta emética, es decir, los compuestos son útiles en el tratamiento de las nauseas y los vómitos.
Las Solicitudes Internacionales de Patente WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 y WO00/47580 describen derivados de fenilurea, y WO00/47576 describe derivados de quinolinil-cinamida como antagonistas de los receptores de orexina. El documento WO01/96302 describe derivados de N-aroilamina cíclica, y el documento WO02/44172 describe derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina. El documento WO.00171508 describe inhibidores del factor Xa.
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en donde:
Y representa un enlace, oxígeno o un grupo (CN_{2})_{n}, en el que n representa 1, 2 ó 3;
R es H o alquilo (C_{1-4});
Ar^{1} es un grupo arilo seleccionado entre fenilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, oxazolil[4,5-b]piridilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo, furanilo o tienilo en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales;
Ar^{2} representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está sustituido con R^{1}, y sustituyentes opcionales adicionales; o Ar^{2} representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde los sustituyentes opcionales para los grupos Ar^{1}, Ar^{2}, R y R^{1} se seleccionan entre un grupo halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), hidroxialquilo(C_{1-4}), hidroxialcoxi(C_{1-4}), haloalquilo(C_{1-4}), haloalcoxi(C_{1-4}), aril(alcoxi(C_{1-4})), alquiltio(C_{1-4}), hidrixialquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), cicloalquil(C_{3-6})(alcoxi(C_{1-4})), alcanoílo(C_{1-4}), (alcoxi(C_{1-4}))carbonilo, alquilsulfonilo(C_{1-4}), alquilsulfoniloxi(C_{1-4}), alquilsulfonil(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil(alquilo(C_{1-4})), alquilsulfonamido(C_{1-4}), alquilamido(C_{1-4}), alquilsulfonamido(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), alquilamido(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), arilcarboxamido, arilcarboxamido(alquilo(C_{1-4})), aroílo, aroil(alquilo(C_{1-4})), o aril(alcanoílo(C_{1-4})); un grupo R^{a}R^{b}N-, R^{a}OCO(CH_{2})_{r}, R^{a}CON(R^{a})
(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r} o R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r} en el que cada uno de R^{a} y R^{b} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-4}) o donde el R^{a}R^{b} apropiado forma parte de un anillo azacicloalcano (C_{3-6}) o azacicloalcano (C_{3-6})(2-oxo) y r representa cero o un entero entre 1 y 4, acilo (C_{1-4}), arilo, aril-(alquilo (C_{1-4})), (alquilamino(C_{1-4})-(alquilo(C_{1-4})), R^{a}R^{b}N(CH_{2})n-, R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO-, en donde n representa un entero entre 1 y 4;
en el que cuando Y es un enlace, Ar^{2} no puede ser 2-naftilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
a condición de que el compuesto no sea:
(2S)-1-[[7-(3,-4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(fenilamino)metil]pirrolidina; o
(2-bromofenil) {[1-(fenilcarbonil)-2-pirrolidinil]metil}amina.
Preferiblemente, R es hidrógeno.
Preferiblemente, cuando Ar^{2} representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el grupo R' se sitúa adyacente al punto de unión al carbonilo de la amida.
Y es preferiblemente un enlace, oxígeno, o (CH_{2})_{n}, en el que n es 1 ó 2.
Incluso más preferiblemente, Y es un enlace, oxígeno, o (CH_{2})_{n}, en el que n es I.
Alternativamente, R^{1} representa hidrógeno, alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
Alternativamente, R^{1} representa alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
Preferiblemente R^{1} se selecciona de trifluorometoxi, metoxi, etoxi, halo, ciano o un grupo fenilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido.
Más preferiblemente R^{1} se selecciona de trifluorometoxi, metoxi, etoxi, halo o un grupo fenilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido.
Cuando Ar^{1} es arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente es fenilo. Ar^{1} puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales.
Preferiblemente, Ar^{1} es benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirimidinilo, piridinilo, naftiridinilo. Adicionalmente, Ar^{1} puede ser quinolinilo, piridopirimidina, tiazolilo, oxazolilpiridinilo, benzotiazolilo, isoquinolinilo o pirazinilo.
Más preferiblemente, Ar^{1} es benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirimidinilo, piridinilo, naftiridinilo u oxazolil[4,5-b]piridinilo.
Cuando Ar^{2} es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo.
Cuando R^{1} es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo. Además, puede ser tetrazoilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
Preferiblemente, cuando R^{1} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo.
Preferiblemente R^{1} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Cuando Ar^{2} es un aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido, se selecciona entre benzofurilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo o naftilo. Además, puede ser benzotriazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, naftridinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo. Además, puede ser indolilo, benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.
Preferiblemente Ar^{2} representa fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, benzofurilo, naftilo, triazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, indolilo o tienilo opcionalmente sustituido.
Alternativamente, Ar^{2} representa fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, benzofurilo, naftilo o triazolilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el triazolilo es 1,2,3-triazolilo.
Más preferiblemente, Ar^{2} representa tiazolilo, pirazolilo o quinolinilo opcionalmente sustituido.
Alternativamente, R^{1} se selecciona de trifluorometoxi, metoxi, halo, o un grupo fenilo, piridilo, pirazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido.
Incluso más preferiblemente R^{1} representa un grupo trifluorometoxi, metoxi, yodo o un grupo fenilo, piridilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales preferidos para Ar^{2} son halógeno, ciano y alquilo (C_{1-4}). Los sustituyentes opcionales preferidos adicionales son hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-(alquilo) (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N(CH_{2})n, R^{a}R^{b}N. Otros sustituyentes opcionales para Ar^{2} también pueden ser halógeno, ciano, alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO o alcoxi (C_{1-4}).
Los sustituyentes opcionales preferidos para Ar^{1} son halógeno, ciano y alcanoílo (C_{1-4}). Otros sustituyentes preferidos son hidroxialquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}) o CF_{3}.
Los sustituyentes opcionales preferidos para R' son halógeno, alcoxi (C_{1}-_{4})-alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N, R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO y R^{a}R^{b}N(CH_{2})n. Otros sustituyentes preferidos son alcoxi (C_{1-4}) o alcanoílo (C_{1-4}).
En los grupos Ar^{1} y Ar^{2}, los sustituyentes situados en posición orto uno respecto del otro pueden unirse para formar un anillo.
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Los compuestos ilustrativos de fórmula (I) se seleccionan entre:
2
3
4
5
6
7
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos adicionales de fórmula (I) se seleccionan entre:
8
9
10
11
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Otros compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre:
12
13
14
15
16
17
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos preferidos de fórmula (I) se seleccionan entre:
18
19
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Cuando está presente un átomo de halógeno en el compuesto de fórmula (I) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquilo, ya sea en solitario o formando parte de un grupo de mayor tamaño, p.ej. alcoxi o alquiltio, el grupo alquilo puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, o combinaciones de ellas, y preferiblemente es metilo o etilo.
Cuando se utiliza en la presente, el término arilo significa un anillo aromático de 5 a 6 miembros, por ejemplo fenilo, o un sistema de anillos bicíclico de 7 a 12 miembros, en el que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, naftilo.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir como enantiómeros R o S. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo las mezclas. Cuando hay más centros quirales en los compuestos de la fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Se entenderá que la invención incluye los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y que éstos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos particulares según la invención incluyen aquellos mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en la presente, un "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal, éster o sal de este éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o resto del mismo.
Será evidente que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables serán evidentes para los expertos en la técnica, e incluyen las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Pueden utilizarse otras sales, por ejemplo, oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención. También se incluyen dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Dado que los compuestos de fórmula (I) han de utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se provee preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo por lo menos 60% pura, más adecuadamente por lo menos 75% pura y preferiblemente por lo menos 85%, especialmente por lo menos 98% pura (% son en una base peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden utilizarse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus derivados. Los esquemas siguientes detallan algunas rutas sintéticas para compuestos de la invención.
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Esquema 1a
20
en donde Ar^{1}, Ar^{2}, Y y R son como se define para fórmula (I), L^{1} y L^{2} son grupos salientes, y P es un grupo protector.
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Los ejemplos de grupos salientes adecuados L^{1} incluyen halógeno, hidroxi, OSO_{2}Me, OSO_{2}(4-tolilo). La reacción de (V) con (VI) preferiblemente se realiza en un disolvente inerte como N,N-dimetilformamida en presencia de una base como trietilamina, hidruro de sodio o t-butóxido de potasio.
Esquema 1b
21 
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La reacción de (VIII) con (IX) se realiza en un disolvente inerte como dimetilformamida o xileno en presencia de una base como carbonato de potasio o diisopropiletilamina, preferiblemente a temperatura elevada.
Un esquema alternativo se muestra en el Esquema 1c.
Esquema 1c
22
La reacción de (XI) con un agente de alquilación (C_{1-4})L^{1} se realiza en presencia de una base como hidruro de sodio en un disolvente inerte como dimetilformamida.
Los ejemplos de grupos salientes adecuados L^{2} incluyen halógeno, hidroxi, OC(=O)alquilo y OC(=O)O-alquilo. La transformación de (II) a (I) puede realizarse en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina. Como alternativa, esta etapa puede realizarse cuando L^{2} representa hidroxi, en cuyo caso la reacción con (II) tiene lugar en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de un reactivo de diimida, tal como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y un activador, tal como 1-hidroxibenzotriazol.
Ejemplos de grupos protectores P incluyen t-butiloxicarbonilo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo y bencilo opcionalmente sustituido. Las condiciones de desprotección son, respectivamente, hidrogenólisis ácida (por ejemplo, ácido trifluoroacético en diclorometano), básica (por ejemplo, hidróxido de sodio en un disolvente, tal como metanol acuoso) y catalítica en un disolvente inerte (por ejemplo, utilizando paladio sobre carbón en un alcohol inferior o acetato de etilo).
Los compuestos de fórmula (V), (VI) y (IX) son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante métodos conocidos. Los compuestos (VIII) pueden prepararse por métodos conocidos.
Dentro del alcance de los esquemas anteriores, se considera incluida la interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo en el compuesto (V), la conversión de un valor de L^{1} a otro valor de L^{1}; o en los compuestos (IV), la conversión de un grupo protector P a otro grupo protector P, o la conversión de un compuesto de fórmula (I) a otro de fórmula (I) por interconversión de sustituyentes.
Cuando R^{1} es un grupo aromático, el sustituyente R^{1} puede introducirse en la etapa final, como se ilustra en el Esquema 2 por reacción de un compuesto de fórmula (VII) en donde L^{3} representa un grupo saliente como halógeno (preferiblemente bromo o yodo) o trifluorometilsulfoniloxi, y todas las otras variables son como se definió previamente, con un reactivo R^{1}M, en el que M es el residuo de una especie organometálica, p. ej. B(OH)_{2} o trialquilestannilo. Dicho procedimiento puede llevarse a cabo en un disolvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de metales de transición tal como Pd(PPh_{3})_{4}.
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Esquema 2
23
en donde Y, Ar^{2}, Ar^{1}, R, R^{1} y Y se definen igual que para los compuestos de fórmula (I). L^{3} es un grupo saliente.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en solitario o como bancos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1000, preferiblemente 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Los bancos de compuestos se pueden preparar mediante una técnica combinatoria de "división y mezcla" o por síntesis paralela múltiple utilizando química en fase de disolución o en fase sólida, por procedimientos conocidos por el experto en la técnica.
Por tanto, según otro aspecto de la invención se proporciona un banco de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente mediante reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humana, tales como obesidad y diabetes; prolactinoma; hipoprolactinemia; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de hormona del crecimiento idiopática; síndrome/enfermedad de Cushing; disfunción hipotalámico-adrenal; enanismo; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de inadaptación horaria; alteraciones del sueño asociadas a enfermedades, tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; enfermedades de pulmón y corazón; depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo, neurosis/trastorno afectivo, neurosis/trastorno depresivo; neurosis con ansiedad; trastorno distímico, trastorno de la conducta; trastorno del estado emocional; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo, trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; bulimia e hipopituitarismo. Además, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, particularmente accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos, y/o para bloquear la respuesta emética, es decir, los compuestos son útiles en el tratamiento de las nauseas y los vómitos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para el tratamiento de obesidad, incluida la obesidad asociada a la diabetes de tipo 2, y los trastornos del sueño. Además, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, particularmente accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos, y/o para bloquear la respuesta emética, es decir, los compuestos son útiles en el tratamiento de las nauseas y los vómitos.
Otras enfermedades o trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención incluyen las alteraciones de los ritmos biológicos y circadianos; enfermedad adrenohipofisaria; enfermedad hipofisaria; adenoma/tumor de hipófisis; hipofunción adrenohipofisiaria; amenorrea funcional o psicógena; hiperfunción adrenohiposifiaria; migrañas; hiperalgesia; dolor; aumento o exageración de la sensibilidad al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo, VIH, síndrome pospolio y neuralgia posherpética; dolor del miembro fantasma; dolor laboral; dolor oncológico; dolor posquimioterapéutico; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor posoperatorio; neuralgia; y tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, incluyendo la obesidad observada en pacientes con diabetes de tipo 2 (no insulinodependiente) y/o trastornos del sueño.
Para uso en terapia, los compuestos de la invención se administran habitualmente como una composición farmacéutica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por cualquier método conveniente, p. ej. por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran oralmente se pueden formular como líquidos o sólidos, p.ej. como jarabes, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas o pastillas para chupar.
Una formulación líquida generalmente consistirá en una suspensión o disolución del ingrediente activo en uno o más vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Se puede preparar una composición en forma de comprimido utilizando cualquier vehículo farmacéutico adecuado empleado de forma habitual, tales como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Se puede preparar una composición en forma de cápsula utilizando procedimientos habituales de encapsulación, por ejemplo gránulos que contienen el ingrediente activo, utilizando vehículos convencionales y después cargando con ellos una cápsula de gelatina dura; como alternativa, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier(cualesquiera) vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s), por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y después se carga una cápsula de gelatina blanda con la dispersión o suspensión.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración.
Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden, de modo típico, una disolución o una suspensión fina del ingrediente activo en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y habitualmente se presentan en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un envase cerrado herméticamente que puede tener forma de cartucho o recarga para su uso con un dispositivo atomizador. Como alternativa, el envase cerrado herméticamente puede ser un dispositivo dispensador desechable, tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dispensador de aerosol provisto de una válvula dosificadora. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido, por ejemplo aire, o un propelente orgánico, tal como un fluoroclorohidrocarburo o hidrofluorocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener forma de atomizadores con bomba.
Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y de otras clases donde el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
Preferiblemente, la composición estará en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
La dosis del compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, utilizado en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos o las enfermedades que se han mencionado anteriormente variará de la manera habitual según el trastorno o enfermedad particular que se está tratando, el peso del individuo y otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, de forma más adecuada de 0,05 a 500 mg. Las dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la dosificación diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses. En el caso de derivados farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores están calculadas para el compuesto de origen de fórmula (I).
No se indican ni caben esperar efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de la fórmula (I) en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
La orexina-A humana tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
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La orexina-A se puede emplear en procedimientos de selección para compuestos que inhiben la activación del ligando para el receptor 1 de orexina.
En general, tales procedimientos de selección implican proporcionar células apropiadas que expresan el receptor 1 de orexina en su superficie. Estas células incluyen células de mamífero, levaduras, Drosophila o E. coli. En particular, se utiliza un polinucleótido que codifica el receptor 1 de orexina para transfectar células que expresan el receptor. Después, el receptor expresado se pone en contacto con un compuesto de ensayo y un ligando para el receptor 1 de orexina para observar la inhibición de una respuesta funcional. Uno de estos procedimientos de selección implica el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el receptor 1 de orexina, tal como se describe en el documento WO 92/01810.
Otro procedimiento de selección implica introducir ARN que codifica el receptor 1 de orexina en oocitos de Xenopus para expresar pasajeramente el receptor. Los oocitos que expresan el receptor se ponen luego en contacto con un ligando para el receptor y un compuesto de ensayo, y seguidamente se procede a la detección de la inhibición de una señal en el caso de seleccionar compuestos que se cree que inhiben la activación del receptor por el ligando.
Otro método implica la selección de compuestos que inhiben la activación del receptor determinando la inhibición de la unión de un ligando del receptor 1 de orexina marcado a células que tienen el receptor sobre su superficie. Este método implica transfectar una célula eucariótica con ADN que codifica el receptor 1 de orexina, de forma que la célula expresa el receptor en su superficie, y poner en contacto la célula o preparación de membrana celular con un compuesto en presencia de una forma marcada de un ligando para el receptor 1 de orexina. El ligando puede contener un marcador radiactivo. La cantidad de ligando marcado unido a los receptores se mide, por ejemplo, midiendo la radiactividad.
Otra técnica de selección implica el uso de un equipo FLIPR para la selección de alta transmisión de compuestos de ensayo que inhiben la movilización de iones de calcio intracelulares, u otros iones, al afectar a la interacción de un ligando para el receptor 1 de orexina con el receptor 1 de orexina.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Las Descripciones D1-D105 ilustran la preparación de intermedios para los compuestos de la invención.
En los Ejemplos, los espectros de RMN de ^{1}H se midieron a 250 MHz en CDCl_{3} salvo que se indique lo contrario.
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Descripción 1
Éster terc-butílico del ácido (S) 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico a) 2,2,2-Trifluoro-N-[(S)-1-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-piperidin-2-ilmetil]-acetamida
Se disolvieron (R)-2-[(S)-2-aminometil-piperidin-1-il])-2-fenil-etanol (20,0 g) (Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henri-Philippe; Zhu, Jieping., J. Org. Chem. 1996,61,6700) y trietilamina (13,0 ml) en diclorometano (500 ml), se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido trifluoroacético (12,66 ml) gota a gota. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se separó, se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna [gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/amoniaco) en diluyente de diclorometano] para dar el compuesto del título (28,0 g) como un aceite amarillo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 331 (MH^{+}); C_{16}H_{21}F_{3}N_{2}O_{2} requiere 330.
[\alpha]_{D}-55º a 28º 1% en cloroformo.
b) 2,2,2-Trifluoro-N-(S)-1-piperidin-2-ilmetil-acetamida
Se disolvió 2,2,2-trifluoro-N-[(S)-1-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-piperidin-2-ilmetil]-acetamida (28,0 g) en etanol (200 ml) que contenía catalizador Pearlmans (2,0 g) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/amoniaco) en diluyente de diclorometano) para dar el compuesto del título (14,18 g) como un aceite incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 211 (MH^{+}); C_{8}H_{13}F_{3}N_{2}O requiere 210.
[\alpha]_{D} +18º a 28º 1% en cloroformo.
^{1}H NMR \delta: (d^{6}-DMSO) 1,07 (1H; m); 1,32 (2H, m), 1,35-1,60 (2H, m), 1,72 (1H, m), 2,54 (1H, t), 2,70 (1H, m), 3,00 (1H, d), 3,17 (3H, m), 9,30 (1H, s. ancho).
c) Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(2,2,2-trifluoro-etanoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
Se disolvió 2,2,2-trifluoro-N-(S)-1-piperidin-2-ilmetil-acetamida (14,18 g) en diclorometano (250 ml) y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (14,95 g). La mezcla se agitó durante 16 h, se lavó con agua, ácido clorhídrico 2 N y salmuera saturada, se secó, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (18,3 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 311 (MH^{+}); C_{13}H_{21}F_{3}N_{2}C_{3} requiere 310.
[\alpha]_{D} -94º a 28º 1% en cloroformo.
^{1}H NMR \delta: (d^{6}-DMSO) 1,27 (1H, m), 1,36,1,47 (9H, s), 1,49-1,58 (5H, m), 2,88 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,34 (1H, m) y 9,42 (1H, s. ancho).
d) Éster terc-butílico del ácido (S) 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(2,2,2-trifluoro-etanoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (18,2 g) en metanol (500 ml) y se trató con carbonato de potasio (16,1 g). Después de agitar durante 16 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano/agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/amoniaco) en diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (8,82 g) de la Descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 215 (MH^{+}). C_{11}H_{22}N_{2}O_{2} requiere 214.
[\alpha]_{D} -32,2º a 28º 1% en cloroformo.
^{1}H NMR \delta: 1,44 (2H, m),1,50 (9H, s), 2,64-2,80 (2H, m), 2,94 (1H, dd), 3,99 (1H, m) y 4,15 (1H, m).
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Descripción 2
Éster terc-butílico del ácido (RS) 2-(benzoxazol-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido (RS) 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,21 g) y 2-clorobenzoxazol (0,153 g) y trietilamina (0,1 g) se combinaron en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,36 g) como un aceite que se solidificó en reposo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 332 (MH^{+}); C_{18}H_{25}N_{3}O_{3} requiere 331.
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Descripción 3
(RS) Benzoxazol-2-il-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto de la Descripción 2 (0,36 g) se agitó en ácido trifluoroacético (10 ml) que contenía agua (1 gota) durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/amoniaco) en diluyente de diclorometano) para dar el compuesto del título (0,23 g).
Espectro de masas (API^{+}: Encontrado 232 (MH^{+}); C_{13}H_{17}N_{3}O requiere 231.
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Descripción 4
(R)-2-[(S)-2-(Benzooxazol-2-ilaminometil)-piperidin-1-il]-2-fenil etanol
Se combinó una mezcla de (R)-2-[(S)-2-aminometil-piperidin-1-il])-2-fenil-etanol (1,0 g) (Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henri-Philippe; Zhu, Jieping. J. Org. Chem. 1996, 61, 6700) y 2-clorobenzoxazol (0,66 g) en tetrahidrofurano (40 ml) que contenía trietilamina (0,43 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se separó, se secó, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 30% pentano en acetato de etilo - acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,1 g).
^{1}H NMR \delta: 1,59-1,71 (4H, m), 1,91 (1H, t), 2,73 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,71 (2H, m), 4,0 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,26 (1H, m), 5,7 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,23-7,26 (3H, m) y 7,32-7,40 (4H, m). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 352 (MH^{+}); C_{21}H_{25}N_{3}O_{2}- requiere 351.
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Descripción 5
Benzoxazol-2-il-(S)-1-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto de la Descripción 4 (1,15 g) en etanol (60 ml) que contenía catalizador Pearlmans (0,23 g) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 24 horas. Se añadió catalizador Pearlmans adicional y se agitó bajo hidrógeno a 50 psi durante otras 12 horas continuas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo - acetato de etilo/metanol 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (0,49 g) como un aceite.
^{1}HNMR \delta: 1,16-1,85 (7H, m), 2,64 (1H, m), 2,85-2,99 (1H, m), 3,11 (1H, m),3,31 (1H, m), 3,55 (1H, m), 7,00 (1H, dd), 7,12 (1H, m), 7,20 (1H, d) y 7,30 (1H, m).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 232 (MH^{+}); C_{13}H_{17}N_{3}O requiere 231.
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Descripción 6
(RS)-Benzoxazol-2-il-(4-bencil-morfolin-3-ilmetil)-amina
A partir de (4-bencil-morfolin-3-il)-metilamina (1 g) (Morie, Toshiya; Kato, Shiro; Harada, Hiroshi; Yoshida, Naoyuki; Fujiwara, Iwao; Matsumoto, Jun-ichi., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1137-47) y 2-clorobenzoxazol (0.78 g), se preparó el compuesto del título (0,77 g) según el método de D4.
^{1}H NMR \delta: 2,33 (1H, m), 2,73-2,80 (2H, m), 3,33 (1H, d), 3,51-3,90 (6H, m), 4,10 (1H, d), 5,58 (1H, s), 7,04 (1H, m), 7,17 (1H, m) y 7,24-7,39 (7H, m).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 324 (MH^{+}); C_{19}H_{21}N_{3}O_{2} requiere 323.
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Descripción 7
(RS)-Benzoxazol-2-il-morfolin-3-ilmetil-amina
A partir del compuesto de D6 (0,77 g), se preparó el compuesto del título (0,55 g) según el método de D5.
^{1}H NMR \delta: 2,93-3,23 (2H, m), 3,46-4,03 (7H, m), 6,95-7,23 (4H, m). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 234 (MH^{+}); C_{12}H_{15}N_{3}O_{2} requiere 233.
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Descripción 8
Éster terc-butílico del ácido (RS) 2-(1H-benzoimidazol-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (RS)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,25 g) y 2-clorobenzimidazol (0,15 g) y se calentaron hasta 100ºC durante 48 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/pentano 1:4 - acetato de etilo/pentano 1:1 como el eluyente) para dar el compuesto del título (0,1 g).
^{1}H NMR \delta: 1,47 (9H, m), 1,65-1,81 (7H, m), 2,85 (1H, t), 3,47 (2H, m), 3,91 (1H, d), 4,32 (1H, s), 5,78 (1H, s), 7,04 (3H, m) y 7,29 (1H, s).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 331 (MH^{+}); C_{18}H_{26}N_{4}O_{2} requiere 330.
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Descripción 9
Dihidrocloruro de (RS)-(1H-benzoimidazol-2-il)-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto de D8 (0,39 g) se agitó en una mezcla de HCl 4 M en dioxano/metanol (1:1) durante 4 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,28 g) como una espuma.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 231 (MH^{+}); C_{13}H_{18}N_{4} requiere 230.
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Descripción 10
Éster terc-butílico del ácido (RS) 2-(quinolin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,1 g) se preparó a partir de (RS) éster terc-butílico del ácido 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,5 ml) y 2-cloroquinolina (0,5 g) de acuerdo con el procedimiento de D8.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 342 (MH^{+}); C_{20}H_{27}N_{3}O_{2} requiere 341.
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Descripción 11
(RS)-Piperidin-2-ilmetil-quinolin-2-il-amina
El compuesto del título (0,29 g) se preparó a partir del compuesto de D10 según el método de D9. Después de eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con carbonato de sodio-hidrógeno saturado, la fase orgánica se separó, se secó, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del
título.
^{1}H NMR \delta:1,20-1,96 (6H, m), 2,64 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,60 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,66 (1H, d), 7,19 (1H, dt), 7,48-7,58 (2H, m), 7,66 (1H, d) y 7,78 (1H, d).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 242 (MH^{+}); C_{15}H_{19}N_{3} requiere 241.
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Descripción 12
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(benzotiazol-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (1,2 g) después de la cromatografía en columna (gel de sílice, 5% éter dietílico/hexano - éter dietílico como eluyente) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (RS) 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (2,0 g) y 2-clorobenzotiazol (1,58 g) según el método de D2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 348 (MH^{+}); C_{18}H_{25}N_{3}O_{2}S requiere 347.
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Descripción 13
(RS)-Benzotiazol-2-il-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto de D12 (1,2 g) se disolvió en metanol (60 ml) y se trató con HCl 4 N en dioxano (12 ml). La mezcla se agitó durante 4 h, se añadió a agua que contenía carbonato de sodio-hidrógeno y se extrajo con acetato de etilo (x 3). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,70 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 348 (MH^{+}) C_{13}H_{17}FN_{3}S requiere 347.
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Descripción 14
Éster terc-butílico del ácido 2-(RS)-(isoquinolin-1-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,76 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (RS) 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,6 ml) y 1-cloroisoquinolina (0,8 g) según el método utilizado para la preparación del compuesto de D8.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 342 (MH^{+}); C_{20}H_{27}N_{3}O_{2} requiere 341.
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Descripción 15
Isoquinolin-1-il-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto del título (0,39 g) se preparó según el método de la Descripción 13 a partir del compuesto de D14 (0,75 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 242 (MH^{+}); C_{15}H_{19}N_{3} requiere 241.
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Descripción 16
Éster terc-butílico del ácido (S) 2-(quinolin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,11 g) se preparó a partir de (S) éster terc-butílico del ácido 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,23 g) y 2-cloroquinolina (1 g) de acuerdo con el procedimiento de D8.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 342 (MH^{+}); C_{20}H_{27}N_{3}O_{2} requiere 341.
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Descripción 17
(S)-Piperidin-2-ilmetil-quinolin-2-il-amina
El compuesto de D16 (0,11 g) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó durante 4 h, se vertió en carbonato de potasio que contenía hielo y se extrajo con 10% metanol/diclorometano (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,05 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 242 (MH^{+}); C_{15}H_{19}N_{3} requiere 241.
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Descripción 18
Éster terc-butílico del ácido (RS) 2-(quinoxalin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,73 g) se preparó a partir de (RS) éster terc-butílico del ácido 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1 ml) y 2-cloroquinoxalina (0,5 g) de acuerdo con el procedimiento de D8.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 343 (MH^{+}); C_{19}H_{26}N_{4}O_{2} requiere 342
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Descripción 19
(RS)-Piperidin-2-ilmetil-quinoxalin-2-il-amina
El compuesto del título (0,36 g) se preparó a partir del compuesto de D18 (0,71 g) de acuerdo con el método de D17.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 243 (MH^{+}); C_{14}H_{18}N_{4} requiere 242.
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Descripción 20
Éster terc-butílico del ácido (RS) 2-(pirimidin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
Se calentó una mezcla de éster terc-butílico del ácido (RS) 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,28 g) y 2-cloropirimidina a 100ºC durante 48 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se sometió a cromatografía (gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/amoniaco) en diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (0,42 g) como un aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 293 (MH^{+}); C_{15}H_{24}N_{4}O_{2} requiere 292.
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Descripción 21
(RS)-Piperidin-2-ilmetil-pirimidin-2-il-amina
El compuesto del título (0,350 g) se preparó a partir del compuesto de D20 (0,4 g) de acuerdo con el método de D17.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 193 (MH^{+}); C_{10}H_{16}N_{4} requiere 192.
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Descripción 22
Éster terc-butílico del ácido (RS) 2-(pirazin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,18 g) se preparó a partir de (RS) éster terc-butílico del ácido 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,54 g) y 2-cloropirazina de acuerdo con el método de D20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 293 (MH^{+}); C_{15}H_{24}N_{4}O_{2}, requiere 292.
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Descripción 23
(RS)-Piperidin-2-ilmetil-pirazin-2-il-amina
El compuesto del título (0,18 g) se preparó a partir del compuesto de D22 (0,08 g) de acuerdo con el método de D17.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 193 (MH^{+}); C_{10}H_{16}N_{4} requiere 192.
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Descripción 24
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(quinazolin-4-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,0 g), 4-cloroquinoxalina (0,768 g) y diisopropiletilamina (0,816 ml) en tetrahidrofurano (75 ml) y se calentaron a reflujo durante 6 horas en una atmósfera de argón. Después de enfriar, la disolución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con disolución saturada de carbonato de sodio-hidrógeno, salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 50% a 100% en hexano. El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (1,44 g).
^{1}H NMR \delta: 1,40 (3H, s), 2,90 (1H, dt), 3,35-3,50 (1H, ancho), 3,9-4,05 (1H, ancho), 4,15-4,3 (1H, ancho), 4,68-4,82 (1H, ancho), 6,9-7,2 (1H, ancho), 7,40 (1H, t), 7,65-7,85 (3H, m), 8,65(1H, s).
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Descripción 25
(S)-2-(Quinazolin-4-ilaminometil)-piperidina
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-2-(quinazolin-4-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico (1,2 g) en ácido trifluoroacético (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución luego se evaporó y el residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con (metanol/disolución de amoniaco concentrada) 9:1 de 0% al 10% en diclorometano. El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (0,84 g), MH^{+} 243.
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Descripción 26
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(6,7-difluoro-3-metilquinoxalin-2-ilamino)metil]-piperidina-1-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,14 g) y 2-cloro-6,7-difluoro-3-metilquinoxalina Teng et al PCT Int. Appl (2000), WO00/42026A1 20000720 (1,14 g) en DMF (2 ml), y se calentó hasta 90ºC durante 3 días en una atmósfera de argón. Después de enfriar, la disolución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 10% a 50% en hexano. El compuesto del título se obtuvo como una espuma rosada (0,524 g), MH^{+} 393.
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Descripción 27
(S)-2-[(6,7-Difluoro-3-metilquinoxalin-2-ilamino)metil]-piperidina
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(6,7-difluoro-3-metilquinoxalin-2-ilamino)metil]-piperidina-1-carboxílico (0,524 g) en ácido trifluoroacético (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución luego se evaporó y el residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con (metanol/disolución de amoniaco concentrada) 9:1 de 0% al 10% en diclorometano. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,289 g), MH^{+} 293.
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Descripción 28
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(6,7-difluoroquinoxalin-2-ilamino)metil]-piperidina-1-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,607 g) y 2-cloro-6,7-difluoroquinoxalina McQuaid et. al. J. Med Chem. (1992), 35(18), 3319-24 (0.569 g) en dimetilformamida (1 ml) y se calentó hasta 90ºC durante 5 días en una atmósfera de argón. Después de enfriar, la disolución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 10% a 50% en hexano. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0,460 g), MH^{+} 379.
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Descripción 29
(S)-2-[(6,7-Difluoroquinoxalin-2-ilamino)metil]-piperidina
Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(6,7-difluoroquinoxalin-2-ilamino)metil]-piperidina-1-carboxílico (0,460 g) en ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución luego se evaporó y el residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0 al 10% (9:1 metanol/disolución de amoniaco concentrada) en diclorometano. El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla pálida (0,286 g), MH^{+} 279.
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Descripción 30
Éster terc-butílico del ácido (R,S)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (R,S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (3,0 g) y 2-cloro-6,7-difluoroquinoxalina (3,0 g) en xileno (20 ml) que contenía diisopropiletilamina (3 ml) y se calentó a 130ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, éter dietílico:éter de petróleo 1:1) para producir el compuesto del título (3,4 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 365 (MH^{+}); C_{18}H_{22}F_{2}N_{4}O_{2} requiere 364.
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Descripción 31
(R,S)-2-[(6,7-Difluoroquinoxalin-2-ilamino)metil]-pirrolidina
El compuesto de D30 (3,4 g) se disolvió en diclorometano (100 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (15 ml). Después de 3 h adicionales se añadieron ácido trifluoroacético (40 ml) y diclorometano (100 ml). La mezcla se agitó durante 48 h, se vertió en exceso de carbonato de sodio-hidrógeno acuoso, la fase orgánica se separó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 5% (9:1 metanol/amoniaco)/diclorometano para dar el compuesto del título (0,9 g) Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 265 (MH^{+}); C_{13}H_{14}F_{2}N_{4} requiere 264. ^{1}H NMR \delta: 1,56 (1H, m), 1,72-1,93 (3H, m), 2,96 (2h, m), 3,28 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,64 (1H, m), 7,39 (1H, dd), 7,591H, dd) y 8,16 (1H, s).
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Descripción 32
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(quinazolin-2-ilamino)metil-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,6 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,68 g) y 2-cloroquinazolina (0,53 g) según el método de D30.
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Descripción 33
(S)-1-Piperidin-2-ilmetil-quinazolin-2-il-amina
El compuesto del título (0,384 g) se preparó a partir del compuesto de D32 (0,6 g) según el método de D31.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 243 (MH^{+}); C_{14}H_{18}N_{4} requiere 242.
^{1}H NMR \delta: 1,18-1,65 6H, m), 2,66 (1H, m), 3,08-3,23 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,69 (1H, m), 6,16 (1h, br, s), 7,20 (1H, t), 7,54-7,69 (3H, m) y 8,91 (1H, s).
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Descripción 34
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-([1,5]naftiridin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,48 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,59 g) y 2-cloro-1,5-naftiridina Rapoport, et al J. Org. Chem. (1971), 36(3), 450-4 (0,40 g) según el método de D30.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 343 (MH^{+}); C_{19}H_{26}N_{4}O_{2} requiere 342.
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Descripción 35
[1,5]Naftiridin-2-il-(S)-1-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto del título (0,30 g) se preparó a partir del compuesto de D34 (0,48 g) según el método de D31.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 243 (MH^{+}); C_{14}H_{18}N_{4} requiere 242.
^{1}H NMR \delta: 1,25-1,88 (6H, m), 2,68 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,37-3,50 (1H, m), 3,66 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,41 1H, dd), 7,95 (1H, t) y 8,58 (1H, m).
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Descripción 36
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(1,8-naftiridin-2-ilamino)metil-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,28 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,35 g) y 2-cloro-1,8-naftiridina (0,19 g) según el método de D30.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 343 (MH^{+}); C_{19}H_{26}N_{4}O_{2} requiere 342.
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Descripción 37
[1,8]Naftiridin-2-il-(S)-1-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto del título (0,11 g) se preparó a partir del compuesto de D36 (0,28 g) según el método de D31.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 243 (MH^{+}); C_{14}H_{18}N_{4} requiere 242.
\newpage
Descripción 38
Éster terc-butílico del ácido (RS) 2-(4-azabenzooxazol-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,7 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (RS)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (0,64 g) y 2-metiltio-4-azabenzoxazol Chu-Moyer et al J. Org. Chem. (1995), 60(17), 5721-5, (0,5 g) según el método de D30.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 333 (MH^{+}); C_{17}H_{24}N_{4}O_{3} requiere 332.
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Descripción 39
(RS)-Oxazolo[4,5-b]]piridin-2-il-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto del título (0,55 g) se preparó a partir del compuesto de D38 (0,7 g) según el método de D31.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 233 (MH^{+}); C_{12}H_{16}N_{4}O requiere 232.
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Descripción 40
Éster terc-butílico del ácido ((S)-1-{1-[2-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenil]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-carbámico
Se trató una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-1-piperidin-2-ilmetil-carbámico (2,0 g) y ácido 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoico (1,9) en dimetilformamida (10 ml que contenía diisopropiletilamina (2,4 ml) con [hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (3,55 g) y se agitó a 90ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, éter dietílico como eluyente) para producir el compuesto del título (3,4 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 401 (MH^{+}). C_{21}H_{28}N_{4}O_{4} requiere 400.
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Descripción 41
1-((S)-2-Aminometil-piperidin-1-il)-1-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona
El compuesto del título (0,53 g) se preparó a partir del compuesto de D40 según el método de D13.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 301 (MH^{+}). C_{16}H_{20}N_{4}O_{2} requiere 300.
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Descripción 42
Éster dimetil-etílico del ácido metil-((S)-1-{1-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-carbámico
Se trató éster terc-butílico del ácido ((S)-1-{1-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-carbámico (0,4 g) en tetrahidrofurano (5 ml) con hidruro de sodio (0,1 g). Después que la evolución de hidrógeno había cesado, se añadió yodometano (0,1 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se inactivó con hielo/agua, se extrajo con éter dietílico (x 3), los extractos orgánicos combinados se secaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, éter dietílico) para dar el compuesto del título (0,2 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 415 (MH^{+}); C_{22}H_{30}N_{4}O_{4} requiere 414.
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Descripción 43
1-[(R)-2-Metilaminometil-piperidin-1-il])-1-12-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona
El compuesto del título (0,15 g) se preparó a partir del compuesto de D42 según el método de D13.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 315 (MH^{+}); C_{11}H_{12}N_{4} requiere 314.
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Descripción 44
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]pirrolidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,53 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (0,5 g) y 2-cloro-6,7-difluoroquinoxalina (0,5 g) según el método de D30.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 365 (MH^{+}); C_{18}H_{22}F_{2}N_{4}O_{2} requiere 364.
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Descripción 45
(S)-2-[(6,7-Difluoroquinoxalin-2-ilamino)metil]-pirrolidina
El compuesto del título (0,38 g) se preparó a partir del compuesto de D44 (0,53 g) según el método de D31.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 265 (MH^{+}); C_{13}H_{14}F_{2}N_{4} requiere 264.
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Descripción 46
Éster terc-butílico del ácido (RS)-3-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-morfolina-4-carboxílico
El compuesto del título (0,58 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 2-aminometilmorfolina-4-carboxílico (0,82 g) y 2-cloro-6,7-difluoroquinoxalina (0,76 g) según el método de D30.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 381 (MH^{+}); C_{18}H_{22}F_{2}N_{4}O_{3} requiere 380.
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Descripción 47
(6,7-Difluoro-quinoxalin-2-il)-morfolin-3-ilmetil-amina
El compuesto de D46 (0,58 g) se disolvió en ácido trifluoroacético y se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre carbonato de sodio-hidrógeno acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se eliminó a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/amoniaco) en diclorometano, como eluyente) para dar el compuesto del título (0,327 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 281 (MH^{+}); C_{13}H_{14}F_{2}N_{4}O requiere 280.
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Descripción 48
Éster terc-butílico del ácido 2-(pirido[2,3-b]pirazin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 2-(pirido[2,3-b]-pirazin-3-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico
Se combinó una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,0 g) y una mezcla 2:1 de 2-cloro-pirido[2,3-b]pirazina y 3-cloro-pirido[2,3-b]pirazina (0,8 g) y se calentó hasta 90ºC durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio-hidrógeno acuoso y agua, la fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano 0 a 6% etanol en diclorometano, incrementos de 1%) para dar como el componente más rápido éster terc-butílico del ácido 2-(pirido[2,3-b]pirazin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico (0,48 g). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 344 (MH^{+}); C_{17}H_{25}N_{5}O_{2} requiere 343 y éster terc-butílico del ácido 2-(pirido[2,3-b]pirazin-3-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico (0,3 g) espectro de masas (API^{+}): Encontrado 344 (MH^{+}); C_{17}H_{25}N_{5}O_{2} requiere 343.
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Descripción 49
Sal de trifluoroacetato de piperidin-2-ilmetil-pirido[2,3-b]pirazin-2-il-amina
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(pirido[2,3-b]pirazin-2-ilaminometil)-piperidina-1-carboxílico (0,48 g) en diclorometano (3 ml), se enfrió (baño de hielo) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se coevaporó con tolueno para dar el compuesto del título (0,45 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 244 (MH^{+}); C_{13}H_{17}N_{5} requiere 243.
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Descripción 50
Sal de trifluoroacetato de piperidin-2-ilmetil-pirido[2,3-b]pirazin-3-il-amina
El compuesto del título (0,3 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 2-(pirido[2,3-b]pirazin-3-ilaminometil)-piperidina-I-carboxílico (0,3 g) según el método de la Descripción 49.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 244 (MH^{+}); C_{13}H_{17}N_{5} requiere 243.
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Descripción 51
Éster terc-butílico del ácido 2-tioureidometil-piperidina-1-carboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (1,2 ml) a tiocianato de sodio (0,90 g) en acetona (50 ml). Cuando se completó la adición, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 15 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió éster terc-butílico del ácido (RS) 2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (2,0 g) en acetona (5 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/amoniaco) en diluyente de diclorometano) para dar el producto del título (1,95 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 274 (MH^{+}). C_{12}H_{23}N_{3}O_{2}S requiere 273.
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Descripción 52
Éster terc-butílico del ácido 2-[(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
El compuesto de la Descripción 51 (1,95 g) se disolvió en etanol (100 ml) que contenía trietilamina (0,99 ml). Se añadió bromuro de fenacilo (1,42 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (2,42 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 274 (MH^{+}). C_{20}H_{27}N_{3}O_{2}S requiere 273.
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Descripción 53
(4-Fenil-tiazol-2-il)-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto del título (1,55 g) se preparó a partir del compuesto de D52 (2,42 g) según el método de D47.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 174 (MH^{+}); C_{15}H_{19}N_{3}O_{2}S requiere 173.
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Descripción 54
Éster terc-butílico del ácido 2-[(S-ciano-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (1,54 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (2,0 g) y 2-cloro-5-cianopiridina (1,29 g) en presencia de diisopropiletilamina (1,21 g) según el método de D28.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 317 (MH^{+}); C_{17}H_{24}N_{4}O_{2} requiere 316.
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Descripción 55
6-[(Piperidin-2-ilmetil)-amino]-nicotinonitrilo
El compuesto del título (1,56 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción de D54 (1,53 g) y ácido trifluoroacético según el método de D29.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217 (MH^{+}); C_{12}H_{16}N_{4} requiere 216.
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Descripción 56
Éster terc-butílico del ácido 2-[(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,298 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,0 g) y 2-cloro-4-trifluoropirimidina (0,85 g) según el método de D28.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 361 (MH^{+}); C_{16}H_{23}F_{3}N_{4}O_{2} requiere 360.
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Descripción 57
Piperidin-2-ilmetil-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amina
El compuesto del título (0,25 g) se preparó a partir del compuesto de D56 (0,29 g) y ácido trifluoroacético según el método de D29.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 261 (MH^{+}); C_{11}H_{15}F_{3}N_{4} requiere 260.
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Descripción 58
Éster terc-butílico del ácido ((S)-1-{1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-carbámico
El compuesto del título (3,96 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-1-piperidin-2-ilmetil-carbámico (2,14 g) y ácido 4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il carboxílico (2,20 g) según el método de D40.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 417 (MH^{+}); C_{22}H_{29}FN_{4}O_{3} requiere 416.
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Descripción 59
Éster dimetil-etílico del ácido ((S)-1-{1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-metil-carbámico
El compuesto del título (2,0 g) se preparó a partir del compuesto de la Descripción 58 (3,85 g) según el método de D42.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 431 (MH^{+})-C_{23}H_{31}FN_{4}O_{3} requiere 430.
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Descripción 60
1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-((S)-2-metilamino-metilpiperidin-1-il)-metanona
El compuesto del título (0,15 g) se preparó a partir del compuesto D59 (0,50 g) según el método de D29.
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Descripción 61
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(3-ciano-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,66 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,55 g) y 2-cloro-3-cianopiridina (1,0 g) según el método de D28.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 317 (MH^{+}); C_{17}H_{24}N_{4}O_{2} requiere 316.
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Descripción 62
2-[((S)-1-Piperidin-2-il-metil)-amino]-nicotinonitrilo
El compuesto del título (0,53 g) se preparó a partir del compuesto de D61 (0,663 g) y ácido trifluoroacético según el método de D29.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217 (MH^{+}); C_{12}H_{16}N_{4} requiere 216.
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Descripción 63
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(4-ciano-piridin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,24 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,14 g) y 2-cloro-4-cianopiridina (0,74 g) según el método de D28.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 317 (MH^{+}); C_{17}H_{24}N_{4}O_{2} requiere 316.
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Descripción 64
4-Ciano-2-[((S)-1-piperidin-2-ilmetil)-amino]-piridina
El compuesto del título (0,17 g) se preparó a partir del compuesto de D63 (0,243 g) y ácido trifluoroacético según el método de D29.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217 (MH^{+}); C_{12}H_{16}N_{4} requiere 216
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Descripción 65
Carbonato de terc-butilo del ácido (S)2-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (0,9 g) en xileno (20 ml) que contenía carbonato de potasio (1,29 g) y diisopropiletilamina (2,43 g) y se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, pentano - 25% acetato de etilo/pentano). Se reunieron las fracciones apropiadas y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (1,43 g) como una goma incolora.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 272 (MH^{+}-terc BOC). C_{10}H_{14}N_{4}Br requiere 371.
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Descripción 66
(S) (5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperidin-2-ilmetil-amina
El compuesto del título (1,40 g) se preparó a partir del compuesto de D65 (2,1 g) según el método de D9.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 272 (MH^{+}). C_{10}H_{14}N_{4}Br requiere 271.
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Descripción 67
Éster terc-butílico del ácido (S) 2-[(3-ciano-6,7-difluoro-quinolin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,1 g) y 2-cloro-3-ciano-5,6-difluoroquinolina (1,12 g) según el método de D28 en xileno (15 ml) que contenía carbonato de potasio (4,0 g) y diisopropiletilamina (4 ml) y se dejó en ebullición durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano como eluyente) para dar, después de combinar las fracciones apropiadas, el compuesto del título (1,8 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 403 (MH^{+}); C_{21}H_{24}F_{2}N_{4}O_{2} requiere 402.
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Descripción 68
(S) 6,7-Difluoro-2-[(piperidin-2-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrilo
El compuesto del título (1,40 g) se preparó a partir del compuesto de D67 (1,8 g) según el método de D9.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 303 (MH^{+}); C_{16}H_{16}F_{2}N_{4} requiere 302
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Descripción 69
Carbonato de terc-butilo del ácido (S)2-[(5-bromo-pirimidin-2 ilamino)-metil]-pirrolidin-1-carboxílico
Se combinaron éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (2 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (1,93 g) en xileno (40 ml) que contenía carbonato de potasio (2,76 g) y diisopropiletilamina (5,23 ml) y se calentó hasta reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, pentano - 25% acetato de etilo/pentano). Se reunieron las fracciones apropiadas y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (1,78 g) como una goma incolora.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 257 (MH^{+}-terc BOC). C_{14}H_{21}BrN_{4}O_{2} requiere 357.
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Descripción 70
(S) (5-Bromo-pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ilmetil-amina
El compuesto del título (1,40 g) se preparó a partir del compuesto de D69 (1,78 g) según el método de D9.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 258 (MH^{+}); C_{9}H_{12}N_{4}Br requiere 257.
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Descripción 71
Ácido 3-(1-{(S)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)metil]-piperidin-1-il}-metanoil)-benzoico
Se disolvió éster metílico del ácido 3-(1-{(S)-2-[(6,7-difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-metanoil)-benzoico (0,5 g) en metanol (15 ml) y se trató con hidróxido sódico 1 M (1,7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, se añadió hidróxido sódico 1 M adicional (1,7 ml) y se siguió agitando durante otras 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (x 3). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,463 g) como un sólido amarillo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 427 (MH^{+}); C_{22}H_{20}F_{2}N_{4}O_{3} requiere 426.
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Descripción 72
Éster 5-bromo-piridin-2-ilo del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico
A una disolución de 5-bromo-2-piridona (3 g) en diclorometano (60 ml) y piridina (60 ml) a 0ºC en argón se le añadió anhídrido trifluorometano sulfónico gota a gota (5,4 g). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y después de 20 h se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el producto del título (3,5 g) como un aceite amarillo. ^{1}H NMR \delta: 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (1H, dd, 2,4 y 8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz).
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Descripción 73
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(5-bromopiridin 2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
El producto del título (0,22 g) se obtuvo a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (1 g) y el compuesto de D72 (1,7 g) según el método de D69.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización), API^{+}: Encontrado 356 (MH^{+}); C_{15}H_{22}^{79}BrN_{3}O_{2} requiere 355.
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Descripción 74
(5-Bromo-piridin-2-il)-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetilamina
A una disolución del compuesto de D73 (0,49 g) en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 48 h, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre cloroformo e hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se extrajo con cloroformo y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (0,33 g) como un aceite anaranjado. ^{1}H NMR \delta:1,44-1,48 (1H, m), 1,71-1,81 (3H, m), 2,05 (1H, s ancho), 2,93 (2H, m), 3,09-3,13 (1H, m), 3,35-3,41 (2H, m), 4,99 (1H, s ancho), 6,32 (1H, d, J = 9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 3 y 9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 3 Hz).
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Descripción 75
N-(4-Bencil-morfolin-3-ilmetil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A (4-bencil-morfolin-3-il)-metilamina (7,34 g) en diclorometano (240 ml) se le añadió trietilamina (5,83 ml), seguida de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (8,23 g) durante 25 min a 0ºC en argón. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y, después de agitar durante 18 h, se diluyó en diclorometano y se lavó con carbonato de sodio-hidrógeno saturado acuoso. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó para proporcionar una goma marrón que se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-pentano para proporcionar el producto del título (5,17 g) como una goma anaranjada. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 303 (MH^{+}); C_{14}H_{17}F_{3}N_{2}O_{2} requiere 302.
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Descripción 76
2,2,2-Trifluoro-N-morfolin-3-ilmetilacetamida
Al compuesto de D75 (1,62 g) en metanol (40 ml) se le añadieron negro de paladio (0,45 g) y ácido fórmico (10 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió más negro de paladio (0,225 g) y ácido fórmico (10 gotas) y, después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó hasta una goma anaranjada. La reevaporación a partir de diclorometano proporcionó el compuesto del título (1,4 g) como un sólido rosado. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 213 (MH^{+}); C_{7}H_{11}F_{3}N_{2}O_{2} requiere 212.
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Descripción 77
Éster terc-butílico del ácido 3-[(2,2,2-trifluoro-etanoilamino)-metil]-morfolina-4-carboxílico
Se agitó una mezcla del compuesto de D76 (1,75 g), trietilamina (2,25 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,59 g) en diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 M, agua y salmuera, se secó y se evaporó hasta una goma. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-pentano, proporcionó el compuesto del título (1,70 g) como un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 213 (MH-^{t}Boc)^{+}. C_{12}H_{19}F_{3}N_{2}O_{4} requiere
312.
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Descripción 78
Éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-morfolina-4-carboxílico
Una mezcla del compuesto de D77 (1,7 g) y carbonato de potasio (3,77 g) en metanol (80 ml) y agua (27 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se calentó a 50ºC durante otras 2 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3) y diclorometano (x4). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para proporcionar el producto del título (0,97 g) como una goma amarilla. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 116 (MH-^{t}Boc)^{+}. C_{10}H_{20}N_{2}O_{3} requiere 216.
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Descripción 79
Éster terc-butílico del ácido 3-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-morfolina-4-carboxílico
El compuesto del título (1,19 g) se obtuvo a partir del compuesto de D78 (0,97 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (0,87 g) de acuerdo con el método de D30. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 273 (MH^{+}-^{t}Boc). C_{14}H_{21}^{79}BrN_{4}O_{3} requiere 372.
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Descripción 80
(5-Bromo-pirimidin-2-il)-morfolin 3-ilmetil amina
Al compuesto de D79 (1,15 g) en diclorometano (45 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 h. La disolución resultante se vertió en hielo y disolución de carbonato de potasio saturado acuoso, y luego se extrajo con diclorometano (x2). Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para proporcionar el producto del título (0,85 g) como un sólido blanco. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 273 (MH^{+}); C_{9}H_{13}^{79}BrN_{4}O requiere 272.
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Descripción 81
Éster terc-butílico del ácido (8)-2-[(4-ciano-2,6-difluoro-fenilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
Se calentaron éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,36 g) y 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (1,00 g) bajo argón en xileno (10 ml) que contenía diisopropiletilamina (3,3 ml) durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar un sólido que se trituró con pentano-éter para proporcionar el producto del título (0,16 g) como un polvo blanquecino. La cromatografía de los licores madre sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-pentano, proporcionó el producto del título (0,92 g). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 252 (MH^{+}-^{t}Boc). C_{18}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 351.
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Descripción 82
3,5-Difluoro-4-[((S)-1-piperidin-2-ilmetil)-amino]-benzonitrilo
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una disolución de D81 (1,05 g) en diclorometano (27 ml) a 0ºC. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente, se agitó durante 4 h y luego se vertió en carbonato de potasio saturado acuoso. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (0,59 g) como un sólido blanquecino. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 252 (MH^{+}); C_{13}H_{15}F_{2}N_{3} requiere 251.
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Descripción 83
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(4-ciano-2,6-difluoro-fenilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,295 g) se obtuvo a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (0,402 g) y 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (0,314 g), usando un procedimiento similar a aquel descrito en la Descripción 81. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 238 (MH^{+}-^{t}Boc) C_{17}H_{21}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 337.
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Descripción 84
3,5-Difluoro-4-[((S)-1-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-benzonitrilo
El compuesto del título (0,19 g) se obtuvo a partir del compuesto de D83 (0,28 g) usando un procedimiento similar a aquel descrito en la Descripción 82.
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Descripción 85
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(5-etil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,10 g) se obtuvo a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (0,75 g) y 2-cloro-5-etil pirimidina (0,53 g), usando un procedimiento similar a aquel descrito en la Descripción 81. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 307 (MH^{+}); C_{16}H_{26}N_{4}O_{2} requiere 306.
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Descripción 86
(5-Etil-pirimidin-2-il)-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetilamina
El compuesto del título (0,07 g) se obtuvo a partir del compuesto de D85 (0,10 g) usando el método de D9. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 207 (MH^{+}); C_{11}H_{18}N_{4} requiere 206.
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Descripción 87
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(2,2,2-trifluoro-etanoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil pirrolidina-1-carboxílico (1,3 g) en diclorometano (50 ml) que contenía trietilamina (1,4 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (1,6 g) gota a gota en argón. Después de 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de pentano-acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (1,43 g) como un aceite anaranjado. ^{1}H NMR \delta: 1,30-1,50 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,60-1,75 (1H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 3,22-3,30 (1H, m), 3,30-3,55 (3H, m), 9,03 (1H, s ancho).
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Descripción 88
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-{[metil-(2,2,2-trifluoro-etanoil)-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico
Se añadió hidruro de sodio (0,23 g, 60% dispersión en aceite) a una disolución del compuesto de D87 (1,4 g) en dimetilformamida (30 ml) bajo argón. Después de 1 h, se añadió yodometano (0,32 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 16 h antes de repartirse entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (1,6 g) como un aceite anaranjado. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 311 (MH^{+}): C_{13}H_{21}F_{3}N_{2}O_{3} requiere 310.
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Descripción 89
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-metilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico
Se agitó una mezcla del compuesto de D88 (1,47 g) y carbonato de potasio 1 M (20 ml) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 20 h. Después de la eliminación del metanol a vacío, el residuo se repartió entre cloroformo y agua. La capa acuosa se extrajo con cloroformo y los extractos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar el producto del título (0,82 g) como un aceite anaranjado.
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Descripción 90
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico
El producto del título (0,85 g) se obtuvo a partir del compuesto de D89 (0,82 g) y 5-bromo-2-cloro pirimidina (0,77 g) en un modo similar a aquel descrito en el procedimiento de la Descripción 81. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 371 (MH^{+}); C_{15}H_{23}^{79}BrN_{4}O_{2} requiere 370.
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Descripción 91
(5-Bromo-pirimidin-2-il)-metil-(S)-1-pirrolidin-2-il)metilamina
Se agitó una disolución del compuesto de D90 (0,82 g) en diclorometano (50 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) a temperatura ambiente durante 20 h, se evaporó y se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1 M. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó para proporcionar el producto del título como un aceite anaranjado (0,54 g). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 271 (MH^{+}); C_{10}H_{15}^{79}BrN_{4} requiere 270.
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Descripción 92
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(5-acetil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,57 g) se preparó a partir del compuesto de D69 (1,06 g) (1-etoxivinil)tributil-estaño (1,2 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,172 g) según el método del Ejemplo 171. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 321 (MH^{+}); C_{16}H_{24}N_{4}O_{3} requiere 320.
\newpage
Descripción 93
Trifluoroacetato de 1-{2-[((S)-1-pirrolidin-2-ilmetil)-aminol-pirimidin-5-il}-etanona
A una disolución del compuesto de D92 (0,57 g) en diclorometano (18 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla (1,13 g). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 221 (MH^{+}); C_{11}H_{16}N_{4}O requiere 220.
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Descripción 94
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(5-cloro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
Se calentaron éster terc-butílico del ácido (S)2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (3,38 g) y 2,5-dicloropirimidina (2,50 g), carbonato de potasio (4,67 g) y diisopropiletilamina (8,79 ml) en xileno (60 ml) a 100ºC durante 3,75 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró, y el filtrado se evaporó hasta una goma que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con fracciones de acetato de etilo-pentano, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2,55 g). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 213 (MH^{+}-^{t}Boc). C_{14}H_{21}^{35}CIN_{4}O_{2} requiere 312.
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Descripción 95
(5-Cloro-pirimidin-2-il)-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetilamina
El compuesto de D94 (2,5 g) se disolvió en diclorometano (63 ml), se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido trifluoroacético (7 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se volvió a enfriar hasta 0ºC y se añadió más ácido trifluoroacético (3 ml). Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió cautelosamente en carbonato de potasio saturado y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (x4) y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar el producto del título (1,74 g) como un sólido anaranjado. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 213 (MH^{+}); C_{9}H_{13}^{35}ClN_{4} requiere 212.
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Descripción 96
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[(5-ciano-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico
Se calentaron éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico (0,3 g) y 6-cloronicotinonitrilo (0,21 g), carbonato de potasio (0,41 g) y diisopropiletilamina (0,78 ml) en xileno a 130ºC durante 26 h, se enfriaron, y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del título (0,2 g). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 303 (MH^{+}); C_{16}H_{22}N_{4}O_{2} requiere 302.
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Descripción 97
6-[((S)-1-Pirrolidin-2 ilmetil)-amino]-nicotinonitrilo
Se agitó una disolución del compuesto de D96 (0,2 g) en diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (2,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó y se repartió entre diclorometano e hidróxido sódico 1 M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (0,137 g) como una goma. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 203 (MH^{+}); C_{11}H_{14}N_{4} requiere 202.
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Descripción 98
Éster 6-metil-2-metilsulfanilpirimidin-4-ilo del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico
A una disolución de 6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (1 g) en diclorometano (40 ml) que contenía trietilamina (1,35 ml) a 0ºC en argón se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,46 ml). La disolución resultante se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 16 h antes de repartirse entre diclorometano y disolución de carbonato de sodio-hidrógeno saturado acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-pentano, para proporcionar el compuesto del título (0,8 g). ^{1}H NMR \delta: 2,53 (3H, s), 2,55 (3H, s), 6,63 (1H, s).
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Descripción 99
2,2,2-Trifluoro-N-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-acetamida
El compuesto del título (2,31 g) se obtuvo a partir del compuesto de D87 (5,5 g) usando el método de D97. ^{1}H NMR \delta: 1,30-1,50 (1H, m), 1,70-1,95 (3H, m), 2,20 (1H, s ancho), 2,85-2,90 (1H, m), 2,94-2,97 (1H, m), 3,07-3,12 (1H, m), 3,37-3,39 (1H, m), 3,44-3,48 (1H, m), 7,15 (1H, s ancho).
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Descripción 100
2,2,2-Trifluoro-N-((S)-1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanoil}-pirrolidin-2-ilmetil)-acetamida
El compuesto del título (3,84 g) se obtuvo a partir del compuesto de D99 (2,31 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (3,08 g) usando el método del Ejemplo 229. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 416 (MH^{+}); C_{18}H_{17}F_{4}N_{3}O_{2}S requiere 415.
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Descripción 101
1-((S)-2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
El compuesto del título (2,45 g) se obtuvo a partir del compuesto de D100 (3,84 g) usando un procedimiento similar a aquel descrito en D78. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 320 (MH^{+}); C_{16}H_{18}FN_{3}OS requiere 319.
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Descripción 102
Éster terc-butílico del ácido 3-[(2,2,2-trifluoro-etanoilamino)-metil]-morfolina-4-carboxílico
El compuesto del título (0,56 g) se obtuvo a partir del compuesto de D77 (0,55 g) y yodometano (0,12 ml) usando un método similar a aquel descrito en la Descripción 88. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 227 (MH^{+}-^{t}Boc). C_{13}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4} requiere 326.
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Descripción 103
Éster terc-butílico del ácido 3-metilaminometil-morfolina-4-carboxílico
El compuesto del título (0,29 g) se obtuvo a partir del compuesto de D102 (0,56 g) usando el método de la Descripción 89.
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Descripción 104
Éster terc-butílico del ácido 3-{[(5-bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-morfolina-4-carboxílico
El compuesto del título (0,3 g) se obtuvo a partir del compuesto de D103 (0,29 g) y 5-bromo-2-cloropirimidina (0,26 g) usando el método de la Descripción 81. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 287 (MH^{+}-^{t}Boc). C_{15}H_{23} ^{79}BrN_{4}O_{3} requiere 386.
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Descripción 105
(5-Bromo-pirimidin-2-il)-metil-morfolin-3-ilmetil-amina
El compuesto del título (0,19 g) se obtuvo a partir del compuesto de D104 (0,3 g) según el método de la Descripción 91. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 287 (MH^{+}); C_{10}H_{15}^{79}BrN_{4}O requiere 286.
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Ejemplo 1
1-[2-(Benzoxazol-2-ilaminometil)-piperidin-1-il]-1-(2-metil-5-fenil-tiazol-4 il)-metanona
La amina de D3 (0,11 g), trietilamina (0,05 g) y cloruro de 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonilo (0,12 g) se combinaron en diclorometano (5 ml) y se agitaron durante 16 horas. La fase orgánica se lavó con agua, se filtró a través de un tubo de filtro de separación de fases Whatman, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar, después de la cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (9:1 metanol/amoniaco) en diclorometano como eluyente), el compuesto del título (0,13 g). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 433 (MH^{+}). C_{24}H_{24}N_{4}O_{2}S requiere 432.
Los compuestos de los Ejemplos siguientes se prepararon a partir de la amina y el cloruro de ácido apropiados utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 32
1-[(S)-2-(Benzoxazol-2-ilaminometil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
Una mezcla de amina D5 (0,05 g), ácido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico (0,026 g) y diisopropiletilamina (0,06 ml) en dimetilformamida (5 ml) se trató con [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (0,042 g) y la mezcla se agitó durante 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio-hidrógeno y agua, se secó, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano-1% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0,05 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 451 (MH^{+}); C_{24}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere 450.
Los compuestos de los Ejemplos siguientes se prepararon a partir de la amina y el cloruro de ácido apropiados utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 32.
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Ejemplo 93
1-{2-[(6,7-Difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-[4-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-metanona
La amina de D31 (0,085 g) en dimetilformamida (3 ml) se trató con ácido 4-(4-fluorofenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (0,125 g), diisopropiletilamina (0,07 ml) y [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (0,11 g). La mezcla se agitó durante 48 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se extrajo con diclorometano. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, 3% metanol/éter dietílico) para producir el compuesto del título (0,1 g).
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Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 453 (MH^{+}). C_{23}H_{19}F_{3}N_{6}O requiere 452.
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El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 3% metanol/éter dietílico) para dar el compuesto del título (0,1 g).
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Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 453 (MH^{+}). C_{23}H_{19}F_{3}N_{6}O requiere 452.
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Ejemplo 105
1-[2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-1-[(S)-2-(oxazolo[4,5-b]]piridin-ilaminometil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto de D41 (0,51 g) y 2-metilsulfanil-oxazolo[4,5-b]piridina (0,25 g) se combinaron y calentaron en argón a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se sometió a cromatografía en columna (5% metanol, éter dietílico como eluyente) para dar el compuesto del título (0,26 g) Espectro de masas (APr^{+}): Encontrado 419 (MH^{+}). C_{22}H_{22}N_{6}O_{3} requiere 418.
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Ejemplo 106
1-[2-(3-Metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-1-{(R)-2-[(metil-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-amino)metil]piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título (0,015 g) se preparó a partir del compuesto de D43 (0,15 g) según el método del Ejemplo 105.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 433 (MH^{+}). C_{23}H_{24}N_{6}O_{3} requiere 432.
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Ejemplo 107
6-[((S)-1-{1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-metil-amino]-nicotinonitrilo
El compuesto del título (0,078 g) se preparó a partir del compuesto de D60 (0,45 g) y 2-cloro-5-cianopiridina(0,189 g) según el método de D26.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 433 (MH^{+}). C_{24}H_{25}FN_{6}O requiere 432.
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Ejemplo 108
1-((S)-2-{[(6,7-Difluoro-quinoxalin-2-il)-metil-amino]-metil}-piperidin-1-il)-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanona
El compuesto del título (0,031 g) se preparó a partir del compuesto de D60 (0,15 g) y 2-cloro-6,7-difluoroquinoxalina (0,091 g) según el método de D26.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 495 (MH^{+}); C_{26}H_{25}F_{3}N_{6}O requiere 494.
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Ejemplo 171
1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-il}-etanona
Se hirvió una mezcla de 1-{(S)-2-[(S-bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanona (0,5 g) y 1-etoxivinil)tributil-estaño (0,42 ml) tetrakis(trifenilfosfina)paladio[0} (0,06 g) en dioxano (8 ml) durante 16 h. Se añadió ácido clorhídrico 2 N, la mezcla se agitó durante 90 min, se añadió agua y la mezcla se extrajo (x3) con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo \rightarrow 2% metanol acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,3 g) como una espuma amarilla.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 437 (MH^{+}); C_{23}H_{25}FN_{6}O_{2} requiere 436.
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Ejemplo 172
1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-1-((S)-2-{[5-(1-hidroxi-etil)-pirimidin-2-ilamino]-metil}-piperidin-1-il)-metanona
Se disolvió 1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-il}-etanona (0,2 g) en 20 ml metanol) y se añadió borohidruro de sodio (0,4 g). La reacción se agitó durante la noche, se añadió agua y se siguió agitando durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (x3), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma incolora.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 439 (MH^{+}); C_{23}H_{27}FN_{6}O_{2} requiere 438.
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Ejemplo 173
2-[((S)-1-{1-[4-(4-Fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidina-5-carbonitrilo
Se calentó 1-{(S)-2-[(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)metil]-piperidin-1-il}-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3 il]-metanona (0,35 g) en N-metilpirrolidinona (10 ml) que contenía cianuro de cobre (I) (0,13 g) a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró (tierra de diatomeas) y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo:pentano 1:1 \rightarrow acetato de etilo como eluyente), las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,019 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 420 (MH^{+}); C_{22}H_{22}FN_{7}O requiere 419.
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Ejemplo 174
3-(1-{(S)-2-[(6,7-Difluoro-quinoxalin-2-ilamino)-metil]-piperidin-1-il}-metanoil)-N-metil-benzamida
El compuesto de la Descripción 71 (0,10 g) se disolvió en dimetilformamida (5 ml) que contenía HATU (0,095 g) y diisopropiletilamina (0,131 ul) y se agitó durante 30 min. Se añadió metilamina (1 M en tetrahidrofurano, 0,125 ml) y se siguió agitando durante 16.
La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua (x3), salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo \rightarrow 10% metanol:acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,018 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 440 (MH^{+}); C_{23}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2} requiere 439.
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Ejemplo 194
1-{(S)-2-[(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
Se agitó una mezcla de la amina de D70 (0,070 g), ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,065 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (0,042 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,037 g) en dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente durante 18 h, se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente 30% - 100% acetato de etilo en pentano para proporcionar el producto del título (0,083 g) como un sólido blanco. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización), API^{+}: Encontrado 476 (MH^{+}); C_{20}H_{19}^{79}BrFN_{5}OS requiere 475.
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Ejemplo 195
1-{(S)-[(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona
El compuesto del título (0,053 g) se obtuvo a partir de la amina de D70 (0,070 g) y ácido 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoico (0,056 g) usando el método del Ejemplo 194. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 443 (MH^{+}); C_{19}H_{19}^{79}BrN_{6}O_{2} requiere 442.
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Ejemplo 196
1-{(S)-2-[5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
El compuesto del título (0,078 g) se preparó a partir de la amina de D70 (0,077 g) y ácido 5-(4-clorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,076 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización), API^{+}: Encontrado 492 (MH^{+}); C_{20}H_{19}^{79}Br^{35}CIN_{5}OS requiere 491.
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Ejemplo 197
1-{(S)-2-[(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
El compuesto del título (0,135 g) se preparó a partir de la amina de D74 (0,11 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,12 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas API^{+}: Encontrado 475 (MH^{+}); C_{21}H_{20}^{79}BrFN_{4}OS requiere 474.
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Ejemplo 198
1-{(S)-2-[5-Bromo-piridin-2-ilamino)-metil]-pirrrolidin-1-il}-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanona
El compuesto del título (0,10 g) se preparó a partir de la amina de D74 (0,11 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,12 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas API^{+}: Encontrado 458 (MH^{+}); C_{21}H_{21}^{79}BrFN_{5}O requiere 457.
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Ejemplo 200
1-{3-[(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-metil]-morfolin-4-il)-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanona
El compuesto del título (0,393 g) se preparó a partir del compuesto de D80 (0,3 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,242 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 475 (MH^{+}); C_{20}H_{20}^{79}BrFN_{6}O_{2} requiere 474.
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Ejemplo 203
3,5-Difluoro-4-[((S)-1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanoil}-piperidin-2-ilmetil)-amino]-benzonitrilo
El compuesto del título (0,090 g) se preparó a partir del compuesto de D82 (0,073 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,069 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 471; C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere 470.
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Ejemplo 208
3,5-Difluoro-4-[((S)-1-{1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanoil}-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-benzonitrilo
El compuesto del título (0,09 g) se obtuvo a partir del compuesto de D84 y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,095 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 457 (MH^{+}); C_{23}H_{19}F_{3}N_{4}OS requiere 456.
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Ejemplo 216
1-{(S)-2-[(5-Etil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
El compuesto del título (0,05 g) se preparó a partir del compuesto de D86 (0,07 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,068 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 426 (MH^{+}); C_{22}H_{24}FN_{5}OS requiere 425.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217
1-((S)-2-{[(5-Bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-1-il)-1-[5-(4-fluoro-fenil) 2-metil-tiazol-4-il]-metanona
El compuesto del título (0,1 g) se preparó a partir del compuesto de D91 (0,275 g) y ácido 5-(4-fluor-ofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,285 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 490 (MH^{+}); C_{21}H_{21}^{79}BrFN_{5}OS requiere 489.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
1-((S)-2-{[(5-Bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-pirrolidin-1-il)-1-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanona
El compuesto del título (0,02 g) se obtuvo a partir del compuesto de D91 (0,275 g) y ácido 4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,260 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 473 (MH^{+}); C_{21}H_{22}^{79}BrFN_{6}O requiere 472.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225
1-{2-[((S)-1-{1-[5-(4-Cloro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanoil}-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-il}-etanona
El producto del título (0,04 g) se obtuvo a partir del compuesto de D93 (0,133 g) y ácido 5-(4-clorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,076 g), usando un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 456 (MH^{+}); C_{22}H_{22}^{35}CIN_{5}O_{2}S requiere 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226
1-{(S)-2-[(5-Cloro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
El producto del título (0,095 g) se obtuvo a partir del compuesto de D95 (0,064 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,071 g) usando el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 432 (MH^{+}); C_{20}H_{19}^{35}CIFN_{5}OS requiere 431.
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Ejemplo 227
1-{(S)-2-[(5-Cloro-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-1-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona
El compuesto del título (0,052 g) se obtuvo a partir de la amina de D95 (0,064 g) y ácido 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-benzoico (0,061 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 399 (MH^{+}); C_{19}H_{19}^{35}ClN_{6}O_{2} requiere 398.
\newpage
Ejemplo 228
1-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4 il]-1-{(S)-2-[(5-metil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-metanona
Al compuesto del Ejemplo 194 (0,36 g) en dimetilformamida se le añadió cloruro de litio (0,096 g), tetrametil-estaño (0,126 ml) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,035 g), y la mezcla resultante se calentó a 100ºC en argón durante 18 h. La reacción luego se evaporó, se diluyó con diclorometano, se filtró y el filtrado se lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de metanol-diclorometano dio el producto del título (0,2 g) como un sólido amarillo amorfo. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 412 (MH^{+}). C_{21}H_{22}FN_{5}OS requiere 411.
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Ejemplo 229
6-[((S)-1-{1-(5-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-metanoil}-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-nicotinonitrilo
Se agitó una mezcla de la amina de D97 (0,134 g), ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,172 g), EDC (0,139 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,01 g) en diclorometano (8 ml) a temperatura ambiente durante 7 días. La reacción se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo /hexano, proporcionó el producto del título (0,1 96 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 422 (MH^{+}); C_{22}H_{20}FN_{5}OS requiere 421.
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Ejemplo 234
1-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-1-{(S)-2-[(6-metil-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-metanona
El producto del título (0,095 g) se obtuvo a partir de la amina de D101 (0,15 g) y el compuesto de D98 (0,14 g) usando un método similar a aquel descrito en D69. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 458 (MH^{+}); C_{22}H_{24}FN_{5}OS_{2} requiere 457.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235
1-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-1-{(S)-2-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-metanona
El compuesto del título (0,05 g) se obtuvo a partir de la amina de D101 (0,15 g) y 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (0,076 g) usando un método similar a aquel descrito en D69. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 444 (MH^{+}); C_{21}H_{22}FN_{5}OS_{2} requiere 443.
Los siguientes compuestos se prepararon usando métodos similares a aquel descrito en los Ejemplos 234 y 235.
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67 
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68
69 
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Ejemplo 239
1-(3-{[(5-Bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-morfolin-4-il)-1-[5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-metanona
El compuesto del título (0,056 g) se obtuvo a partir del compuesto de D105 (0,095 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (0,10 g) según el método del Ejemplo 32. Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 506 (MH^{+}); C_{21}H_{21}^{79}BrFN_{5}O_{2}S requiere 505.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240
1-(3-{[(5-Bromo-pirimidin-2-il)-metil-amino]-metil}-morfolin-4-il)-1-[2-(4-fluoro-fenil)-tiofen-3-il]-metanona
Al compuesto de D105 (0,095 g) en diclorometano (8 ml) que contenía trietilamina (0,06 ml) se le añadió cloruro de 2-(4-fluorofenil)-tiofeno-3-carbonilo (0,084 g). Después de 72 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-pentano para producir el producto del título (0,093 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 491 (MH^{+}); C_{21}H_{20}^{79}BrFN_{4}O_{2}S requiere 490.
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Ejemplo 249
1-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-1-{(S)-2-[(5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249
1-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]-1-{(S)-2-[(5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-metanona
Al compuesto del Ejemplo 194 (0,36 g) en dimetilformamida (5 ml) se le añadió trifluoroacetato de potasio (0,23 g), yoduro de cobre (0,3 g) y tolueno (5 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo condiciones Dean-Stark durante 3 h, antes de someterse a reflujo por otras 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua/éter y se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa acuosa del filtrado se extrajo con éter, y los extractos de éter combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano y se evaporó el extracto. Los extractos combinados se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de metanol-diclorometano, para proporcionar el producto del título (0,001 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 466 (MH^{+}); C_{21}H_{19}F_{4}N_{5}OS requiere 465.
Los compuestos de la Tabla siguiente se prepararon usando los métodos descritos anteriormente 
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70 
\vskip1.000000\baselineskip
71
72
Se entiende que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos en la presente anteriormente.
Determinación de la actividad antagonista del receptor 1 de orexina
La actividad antagonista del receptor 1 de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente Método experimental.
Método experimental
Células CHO-DG44 que expresan el receptor 1 de orexina humano se cultivaron en medio celular (medio MEM con sales de Earl) que contiene L-glutamina 2 mM, G418 sulfato 0,4 mg/ml de GIBCO BRL y suero de ternera fetal inactivado por calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo negro transparente de 96 pocillos de Costar, que se habían revestido previamente con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se prepararon agonistas como disoluciones madre 1 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de CE50 (la concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima) utilizando 11 diluciones semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon antagonistas como disoluciones madre 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores de CI50 del antagonista (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a orexina A humana 3,0 nM utilizando 11 diluciones semilogarítmicas en tampón de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecid.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El día del ensayo, se añadieron 50 \mul de medio celular que contenía probenecid (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Luego se aspiró la disolución de carga que contenía colorante y se lavaron las células con 4 x 150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecid y gelatina al 0,1% (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra), las placas de células se agitaron con suavidad y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 30 minutos. Las placas de células entonces se trasladaron a un instrumento lector de placas de formación de imágenes de fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición de fármaco, se tomó una sola imagen de la placa de células (ensayo señal) para evaluar la coherencia de la carga de colorante. El protocolo experimental utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguidas de otras 24 imágenes a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua). A partir de cada pocillo, se determinó la fluorescencia máxima a lo largo del periodo de ensayo y se restó de esta cifra la media de las lecturas 1-19, inclusive. El incremento máximo en la fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva se ajustó iterativamente utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores de Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = CI50/1+([3/CE50])
en la que CE50 es la potencia de orexina A humana determinada en el ensayo (en nM) y CI50 se expresa en términos de molaridad.
Los compuestos de los ejemplos ensayados de acuerdo con este método tienen valores de pKb en el intervalo de 6,7-9,7 en el receptor 1 de orexina clonado humano.
La actividad antagonista del receptor 2 de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente Método experimental.
Método experimental
Se cultivaron células CHO-DG44 que expresan el receptor 2 de orexina humana en medio celular (medio MEM con sales de Earl) que contenía L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de Sulfato G418 de GIBCO BRL y suero de ternera fetal al 10% inactivado con calor de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo negro transparente de 96 pocillos de Costar, que se habían revestido previamente con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se prepararon agonistas como disoluciones madre 1 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de CE50 (la concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima) utilizando 11 diluciones semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon antagonistas como disoluciones madre 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores de CI50 del antagonista (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a orexina A humana 10,0 nM utilizando 11 diluciones semilogarítmicas en tampón de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecid.
El día del ensayo, se añadieron 50 \mul de medio celular que contenía probenecid (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar unas concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Luego se aspiró la disolución de carga que contenía colorante y se lavaron las células con 4 x 150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecid y gelatina al 0,1% (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra), las placas de células se agitaron suavemente y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al_{ }5% durante 30 min. Después, las placas de células se transfirieron a un instrumento lector de placas de formación de imágenes de fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición de fármaco, se tomó una sola imagen de la placa de células (ensayo señal) para evaluar la coherencia de la carga de colorante. El protocolo experimental utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguidas de otras 24 imágenes a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua). A partir de cada pocillo, se determinó la fluorescencia máxima a lo largo del periodo de ensayo y se restó de esta cifra la media de las lecturas 1-19, inclusive. El incremento máximo en la fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva se ajustó iterativamente utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores de Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = CI50/1+([3/CE50])
en la que CE50 es la potencia de orexina A humana determinada en el ensayo (en nM) y CI50 se expresa en términos de molaridad.
Los compuestos de los ejemplos ensayados de acuerdo con este método tienen valores de pKb en el intervalo de <6,3-9,1 en el receptor 2 de orexina clonado humano.
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Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I):
73
en donde:
Y representa un enlace, oxígeno o un grupo (CH_{2})_{n}, en el que n representa 1, 2 ó 3;
R es H o alquilo (C_{1-4});
Ar^{1} es un grupo arilo seleccionado entre fenilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, oxazolil[4,5-b]piridilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo, furanilo o tienilo en donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales;
Ar^{2} representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el grupo fenilo o heterociclilo está sustituido con R^{1}, y sustituyentes opcionales adicionales; o Ar^{2} representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde los sustituyentes opcionales para los grupos Ar^{1}, Ar^{2}, R y R_{1} se seleccionan entre un grupo halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo(C^{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), hidroxialquilo(C_{1-4}), hidroxialcoxi(C_{1-4}), haloalquilo(C_{1-4}), haloalcoxi(C_{1-4}), aril(alcoxi(C_{1-4})), alquiltio(C_{1-4}), hidrixialquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), cicloalquil(C_{3-6})(alcoxi(C_{1-4})), alcanoílo(C_{1-4}), (alcoxi(C_{1-4}))carbonilo, alquilsulfonilo(C_{1-4}), alquilsulfoniloxi(C_{1-4}), alquilsulfonil(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil(alquilo(C_{1-4})), alquilsulfonamido(C_{1-4}), alquilamido(C_{1-4}), alquilsulfonamido(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), alquilamido(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), arilcarboxamido, arilcarboxamido(alquilo(C_{1-4})), aroílo, aroil(alquilo(C_{1-4})), o aril(alcanoílo(C_{1-4})); un grupo R^{a}R^{b}N-, R^{a}OCO(CH_{2})_{r}, R^{a}CON(R^{a})(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r} o R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r} en el que cada uno de R^{a} y R^{b} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-4}) o donde el R^{a}R^{b} apropiado forma parte de un anillo azacicloalcano (C_{3-6}) o azacicloalcano (C_{3-6})(2-oxo) y r representa cero o un entero entre 1 y 4, acilo (C_{1-4}), arilo, aril-(alquilo (C_{1-4})), (alquilamino(C_{1-4})-(alquilo(C_{1-4})), R^{a}R^{b}N(CH_{2})n-, R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO-, en donde n representa un entero entre 1 y 4;
en el que cuando Y es un enlace, Ar^{2} no puede ser 2-naftilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
a condición de que el compuesto no sea:
(2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1.5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(fenilamino)metil]pirrolidina; o
(2-bromofenil) {[1-(fenilcarbonil)-2-pirrolidinil]metil}amina.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R es H.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Y es un enlace, oxígeno o (CH_{2})_{n} en donde n es 1 ó 2.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que Ar^{2} representa un fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, benzofurilo, naftilo, triazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, indolilo o tienilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que Ar^{1} representa un benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirimidinilo, piridinilo, naftiridinilo, quinolinilo, piridopirimidina, tiazolilo, oxazolilpiridinilo, benzotiazolilo, isoquinolinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1} se selecciona entre trifluorometoxi, metoxi, etoxi, halo, ciano o un grupo fenilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, incluyendo la obesidad observada en pacientes con diabetes de tipo 2 (no insulinodependientes), y/o trastornos del sueño.
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