ES2231158T3

ES2231158T3 - Derivados y fenil urea y fenil tiourea.

Info

Publication number: ES2231158T3
Application number: ES00907553T
Authority: ES
Inventors: Steven Coulton; Amanda Johns; Roderick Alan Porter
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2020-02-10
Also published as: US6596730B1; EP1144409B1; WO2000047580A2; DE60015927T2; DE60015927D1; EP1144409A2; WO2000047580A3; ATE282614T1; JP2002536447A; AU2910600A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Fórmula)** en la que: uno de X e Y es N y el otro es CH; Z representa oxígeno o azufre; R1 representa alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alcoxilo (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, R8 CO- o NR9 R10CO-;R2, R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxilo (C1-6) o alquiltio (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, ariloxi, aril alquiloxilo (C1-6), aril alquilo (C1-6), R8CO-, R8SO2NH-, R8SO2O-, R8CON(R11)-, NR9R10-, NR9R10CO-, -COOR9, R11C(=NOR8), heterociclo o alquil heterociclo (C1-6); o un par adyacente de R2, R3, R4, R5 y R6 junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido de manera opcional; R7 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxilo (C1-6) o alquiltio (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR9 R10-, NR9R10CO-, N3, -OCOR9 o R8CON(R11)-; R8 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), heterociclo, alquil heterociclo (C1-6), alquenil heterociclo(C2-6), arilo, aril alquilo (C1-6) o aril alquenilo (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; R9 y R10 representan de manera independiente hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquil heterociclo (C1-6), arilo o aril alquilo (C1-6), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; R11 es hidrógeno o alquilo (C1-6); y n es 0, 1, 2, o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de fenil urea y fenil tiourea.

Esta invención se refiere a derivados de fenil urea y fenil tiourea y a su uso como fármacos.

Muchos procedimientos biológicos significativos para la medicina son mediados por proteínas que participan en las rutas de transducción de la señal que implican proteínas-G y/o mensajeros secundarios.

Se han identificado los polipéptidos y polinucleótidos que codifican el receptor del neuropéptido acoplado a la proteína-G 7-transmembrana, orexina-1 (HFGAN72), y se describen en los documentos EP-A-875565, EP-A-875566 y WO 96/34877. Se han identificado los polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor de la orexina humana, orexina-2 (HFGANP), y se describen en el Documento EP-A-893498.

Los polipéptidos y polinucleótidos que codifican los polipéptidos que son ligandos del receptor de orexina-1, por ejemplo la orexina-A (Lig 72A) se describen en el documento EP-A-849361.

Los receptores de la orexina se encuentran en mamíferos huésped y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas, que incluyen patologías que incluyen, pero no se limitan a, depresión; ansiedad, adicciones; transtorno obsesivo compulsivo; transtorno/neurosis afectivo; transtorno/neurosis depresivo, neurosis de ansiedad, transtorno distímico; transtorno del comportamiento; transtorno del humor; disfunción sexual; disfunción psicosexual; transtorno del sexo; transtorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental severo y disquinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Gilles de la Tourett, perturbación de los ritmos biológico y circadiano, transtornos de la alimentación, tales como anorexia, bulimia, caquexia, y obesidad; diabetes; transtornos del apetito/gusto; vómitos/náuseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing, adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo, tumor de la hipófisis/adenoma; enfermedades hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedad de la adenohipófisis; enfermedad de la hipófisis, tumor/adenoma de la hipófisis adenoma; hormona pituitaria del crecimiento; hipofunción de la adenohipófisis; hiperfunción de la adenohipófisis, hipogonadismo hipotalámico, síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicógena, hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal, hiperprolactinemia idiopática; transtornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia idiopática de la hormona de crecimiento; enanismo, gigantismo; acromegalia; perturbación de los ritmos biológico y circadiano, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; enfermedades del corazón y el pulmón; fallo del corazón agudo y congestivo; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; ataque isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoide, lesiones en la cabeza tales como hemorragia subaracnoide asociadas con lesiones traumáticas en la cabeza, úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; fallo renal crónico; enfermedad renal; desequilibrio en la tolerancia a la glucosa; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad mejorada o exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor producido por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor en la espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infección, por ejemplo VIH, síndrome post-polio, y neuralgia post-herpética; dolor fantasma del limbo; dolor por lesiones laborales; dolor por cáncer, dolor postquimioterapia; dolor postataque; dolor postoperatorio, neuralgia; dolencias asociadas con el dolor visceral que incluyen síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria, por ejemplo impulso de incontinencia, tolerancia a los narcóticos o abstinencia de narcóticos; transtornos del sueño; apnea del sueño, narcolepsia; imsomnio; parasomnia; síndrome del jet-lag; y transtornos neurovegetativos, que incluyen entidades nosológicas tales como complejo de deshinibición demencia parkinsonismo amiotropía; degeneración pálido-ponto-nigral, epilepsia, y transtornos epilépticos.

Los experimentos han mostrado que la administración central del ligando orexina-A (descrito con más detalle a continuación) estimula la ingesta de alimentos en ratas alimentadas libremente durante un período de 4 horas. Este aumento fue cuatro veces mayor sobre las ratas control que recibieron placebo. Estos datos sugieren que la orexina-A puede ser un regulador endógeno del apetito. Por tanto, los antagonistas de este receptor pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes, véase Cell, 1998, 92, 573-585.

Existe una incidencia significativa de la obesidad en las sociedades occidentales. De acuerdo con las definiciones de la OMS, una media de un 35% de sujetos en 39 estudios presenta sobrepeso y un 22% más es clínicamente obeso. Se ha estimado que el 5,7% del coste total de los cuidados sanitarios sobre la salud en los Estados Unidos son una consecuencia de la obesidad. Aproximadamente el 85% de los diabéticos de Tipo 2 son obesos, y la dieta y el ejercicio son valiosos para todos los diabéticos. La incidencia de la diabetes diagnosticada en los países occidentales es típicamente del 5%. Se estima que existe un número igual de no diagnosticados. La incidencia de ambas enfermedades está creciendo, demostrando la inadecuación de los tratamientos actuales que pueden ser bien inefectivos o presentar riesgos de toxicidad entre los que se incluyen efectos cardiovasculares. El tratamiento de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede causar hipoglucemias, mientras que la metformina causa efectos secundarios GI. Ningún tratamiento farmacológico de la diabetes Tipo 2 ha demostrado la reducción en las complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Los sensibilizadores de la insulina serán útiles para muchos diabéticos, sin embargo no tienen un efecto antiobesidad.

Los estudios del sueño/EEG en ratas han demostrado también que la administración central de orexina-A, un agonista de los receptores de la orexina, causa un incremento relacionado con la dosis en la excitación, ampliamente a expensas de una reducción en el sueño paradójico y del sueño 2 de onda lenta, cuando se administra al inicio del período de sueño normal. Por tanto, los antagonistas de este receptor pueden ser útiles en el tratamiento de los transtornos del sueño entre los que se incluye el insomnio.

Las Solicitudes de Patente Internacional PCT/GB98/02437 y PCT/EP99/03100 (publicadas después de la fecha prioritaria de la presente solicitud) describen diversos derivados de fenil urea como antagonistas del receptor de la orexina. De manera adicional, el Documento WO94/1817 describe el uso de fenil heteroaril ureas como antagonistas 5HT_{2c} para el tratamiento de diversos transtornos del SNC.

La presente invención proporciona derivados de fenil urea y fenil tiourea que son antagonistas no péptidos de los receptores de la orexina humana, en particular los receptores de la orexina-1. De manera particular, estos compuestos son de uso potencial en el tratamiento de la obesidad incluyendo la obesidad observada en los pacientes de diabetes Tipo 2 (no insulino dependiente) y/o transtornos del sueño.

De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

1

en la que:

uno de X e Y es N, y el otro es CH;

Z representa oxígeno o azufre;

R^{1} representa alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o alcoxilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, R^{8} CO- o NR^{9}R^{10}CO-;

R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan de manera independiente alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxilo (C_{1-6}) o alquiltio (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, ariloxi, aril alquiloxilo (C_{1-6}), aril alquilo (C_{1-6}), R^{8}CO-, R^{8}SO_{2}NH-, R^{8}SO_{2}O-, R^{8}CON(R^{11})-, NR^{9}R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, -COOR^{9}, R^{11}C(=NOR^{8}), heterociclo o alquil heterociclo (C_{1-6});

o un par adyacente de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido de manera opcional;

R^{7} es alquilo (C_{1}-_{6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxilo (C_{1-6}) o alquiltio (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR^{9} R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, N_{3}, -OCOR^{9} o R^{8}CON(R^{11})-;

R^{8} es alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), heterociclo, alquil heterociclo (C_{1-6}), alquenilo heterociclo(C_{2-6}), arilo, aril alquilo (C_{1-6}) o aril alquenilo (C_{1-6}) cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional;

R^{9} y R^{10} representan de manera independiente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), heterociclo, alquil heterociclo (C_{1-6}), arilo o aril alquilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional;

R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); y

n es 0, 1, 2, o 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En la fórmula (I), Z es de forma preferible oxígeno.

Cuando está presente un átomo de halógeno en el compuesto de fórmula (I), este puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.

n es de forma preferible 0 ó 1, de forma más preferible 0,

X es de forma preferible N e Y es CH.

El grupo CH representado por X o Y puede estar sustituido por un grupo R^{1},

Cuando n es 1, el grupo R^{1} está de forma preferible en la posición 6- o 8-, de forma particular en la posición 8-.

R^{1} es de forma preferible halógeno por ejemplo fluoro, o alcoxilo (C_{1-6}) por ejemplo metoxi. R^{1} es de forma más preferible fluoro.

Cuando uno cualquiera de R^{1} a R^{11} comprende un grupo alquilo (C_{1-6}), bien solo o formando parte de un grupo mayor, por ejemplo, alcoxi o alquiltio, el grupo alquilo puede ser una cadena lineal, ramificada o cíclica, o combinaciones de los anteriores, contiene de forma preferible 1 a 4 átomos de carbono, y es de forma más preferible metilo o etilo.

Cuando uno cualquiera de R^{1} a R^{10} comprende un grupo alquenilo (C_{2-6}), bien solo o formando parte de un grupo mayor, el grupo alquenilo puede ser una cadena lineal, ramificada o cíclica, o combinaciones de las anteriores, contiene de forma preferible 2 a 4 átomos de carbono y es de forma más preferible alilo.

Los sustituyentes opcionales adecuados para los grupos alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) y alquiltio (C_{1-6}) incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, por ejemplo fluoro, alcoxi (C_{1-4}), por ejemplo, metoxi, hidroxi, carboxi y ésteres de alquilo (C_{1-6}) y alquilamidas (C_{1-6}) de los anteriores, amino, mono- o di-alquilamino (C_{1}-_{6}); N(R^{11})COR^{8}, N(R^{11})SO_{2}R^{8}, CONR^{9}R^{10} y ciano. Por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, por ejemplo fluoro, alcoxi (C_{1-4}), por ejemplo metoxi, hidroxi, carboxi y ésteres de alquilo (C_{1-6}) de los anteriores, amino, mono- o di- alquilamino (C_{1-6}) y ciano.

Cuando se usa en el presente documento el término "arilo", bien sólo o formando parte de un grupo mayor, incluye grupos arilo sustituidos de manera opcional tales como fenilo y naftilo, de forma preferible fenilo. El grupo arilo puede contener hasta 5, de forma más preferible 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales. Los sustituyentes adecuados para los grupos arilo incluyen halógeno, alquilo (C_{1-4}), por ejemplo metilo, haloalquilo (C_{1-4}), por ejemplo trifluorometilo, alcoxi (C_{1-4}), por ejemplo metoxi, alcoxi (C_{1-4}) alquilo (C_{1-4}), por ejemplo metoximetilo, hidroxi, =O, carboxi y ésteres de alquilo (C_{1-6}) y mono y dialquilamidas (C_{1-6}) de los anteriores, nitro, aril sulfonilo, por ejemplo p-toluénsulfonilo, alquil sulfonilo (C_{1-4}), por ejemplo metanosulfonilo, arilalquilo (C_{1-4}), por ejemplo bencilo o 3-fenil propilo, arilo, por ejemplo fenilo, hidroxialquilo (C_{1-4}), por ejemplo hidroxietilo, R^{a}CO_{2}-, R^{a}CO_{2} alquilo (C_{1-4}), por ejemplo carboetoxipropilo, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), por ejemplo, 3-cianopropilo, R^{a}R^{b}N, R^{a}R^{b}N alquil (C_{1-4}), R^{a}R^{b}NCO alquil (C_{1-4}) en los que R^{a} y R^{b} se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo (C_{1-4}).

Cuando uno cualquiera de R^{2} a R^{6}, R^{8}, R^{9} o R^{10} representa heterociclo o alquil heterociclo (C_{1-6}), el grupo heterociclo es de forma preferible un anillo de 5- a 10- miembros monocíclico o bicíclico, que puede estar saturado o insaturado, conteniendo por ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo pirrolidina, oxazol, morfolina, pirimidina o ftalimida. Se prefiere de forma especial un anillo que contenga uno o dos átomos de nitrógeno. El grupo heterociclo puede contener hasta 5, de forma más preferible 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales. Los sustituyentes adecuados para los grupos heterocíclicos incluyen los mencionados anteriormente para los grupos arilo.

Cuando un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico, este es de forma preferible un anillo de 5- a 7- miembros, que puede ser aromático o no- aromático. Los grupos heterocíclicos contienen de forma preferible 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo oxazol, imidazol, tiofeno, pirano, dioxano, pirrol o pirrolidina. Se prefiere un anillo que contenga un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno. Se prefiere de forma particular que el nitrógeno esté ligado directamente en la posición R^{4}. Un anillo carbocíclico o heterocíclico formado por un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están ligados puede estar sustituido de manera opcional sobre el carbono o nitrógeno por uno o más sustituyentes, por ejemplo hasta 3 sustituyentes. Los sustituyentes adecuados para el anillo carbocíclico o heterocíclico incluyen los mencionados anteriormente para los grupos arilo.

De forma preferible al menos uno de R^{2} a R^{6} es diferente de hidrógeno.

Un grupo preferido de compuestos es aquel en el que R^{2} a R^{6} representan de manera independiente hidrógeno, R^{8}CO-, NR^{9}R^{10}CO-, halógeno, alcoxilo (C_{1-6}) por ejemplo metoxi, alquiltio (C_{1-6}) por ejemplo metiltio, o NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} representan de forma preferible alquilo (C_{1-6}) por ejemplo dimetilamino, y al menos uno de R^{2} a R^{6} es diferente de hidrógeno; o un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- a 7- miembros sustituido de manera opcional, por ejemplo un anillo no aromático heterocíclico de 6- o 7- miembros, un anillo no aromático carbocíclico de 5- o 6 miembros o un anillo aromático heterocíclico de 5- o 6- miembros.

Un grupo preferido adicional de compuestos son aquellos en los que R^{2}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno.

Un grupo preferido adicional de compuestos son aquellos en los que R^{2}, R^{4} y R^{6} representan hidrógeno.

Un grupo preferido adicional de compuestos son aquellos en los que bien R^{3} y R^{4}, o R^{3} y R^{5} son diferentes de hidrógeno.

Un grupo de compuestos que se puede mencionar son los compuestos de fórmula (Ia):

2

en la que:

uno de X e Y es N y el otro es CH;

Z representa oxígeno o azufre;

R^{1} representa alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o alcoxilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, R^{8}CO- o NR^{9} R^{10}CO-;

R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan de manera independiente alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxilo (C_{1-6}) o alquiltio (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, ariloxi, aril alquiloxilo (C_{1-6}), aril alquilo (C_{1-6}), R^{8}CO-, R^{8}SO2NH-, R^{8}CON(R^{11})-, NR^{9}R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, -COOR^{9}, heterociclo o alquil heterociclo (C_{1-6});

R^{7} es alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxilo (C_{1-6}) o alquiltio (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR^{9}R^{10}-, NR^{9}R^{10} CO-, N_{3}, -OCOR^{9} o R^{8} CON(R^{11})-;

R^{8} es alquilo (C_{1-6}), o arilo;

R^{9} y R^{10} representan de manera independiente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo o aril alquilo (C_{1-6});

R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); y

n es 0, 1, 2, o 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En los compuestos de fórmula (Ia), los sustituyentes adecuados para los grupos arilo y para los grupos heterociclo cuando uno cualquiera de R^{2} a R^{6} representa heterociclo o alquil heterociclo (C_{1-6}) incluye halógeno, alquilo (C_{1-4}) por ejemplo metilo, haloalquilo (C_{1-4}) por ejemplo trifluorometilo, alcoxilo (C_{1-4}) por ejemplo metoxilo, alcoxi (C_{1-4}) alquilo (C_{1-4}) por ejemplo metoximetilo, hidroxilo, carboxilo y ésteres de alquilo (C_{1-6}), amino, nitro, arilsulfonilo por ejemplo p-toluensulfonilo, y alquil sulfonilo (C_{1-4}) por ejemplo metanosulfonilo. Los sustituyentes adecuados para anillos carbocíclicos o heterocíclicos cuando un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico que incluye alquilo (C_{1-4}) por ejemplo metilo, alcoxilo (C_{1-4}), alcoxilo (C_{1-4}) alquilo (C_{1-4}) por ejemplo metoximetilo, hidroxilo, =O, aril alquilo (C_{1-4}), por ejemplo bencilo o 3-fenilpropilo, arilo por ejemplo fenilo, hidroxialquilo (C_{1-4}) por ejemplo hidroxietilo, R^{a}CO_{2}-, R^{a}CO_{2} alquilo (C_{1-4}) por ejemplo carboetoxipropilo, ciano, ciano alquilo (C_{1-4}) por ejemplo 3-cianopropilo, R^{a}R^{b}N y R^{a}R^{b}N alquilo (C_{1-4}) en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno y alquilo (C_{1-4}).

Un grupo adicional de compuestos de formula (Ia) son aquellos en los que R^{2} a R^{6} representan de manera independiente hidrógeno, halógeno, alcoxilo (C_{1-6}), por ejemplo metoxi, alquiltio (C_{1-6}), por ejemplo metiltio, o NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} representan de forma preferible alquilo (C_{1-6}) por ejemplo dimetilamino, y al menos uno de R^{2} a R^{6} es diferente de hidrógeno; o un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo heterocíclico de 5- a 7- miembros sustituido de manera opcional, por ejemplo, un anillo no aromático heterocíclico de 6- o 7- miembros 5- a 7- miembros o un anillo aromático heterocíclico de 5- o 6- miembros.

Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen aquellos mencionados en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se apreciará que, para el uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberán ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica, e incluyen por ejemplo sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico. Se pueden usar otras sales, por ejemplo oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención. También quedan incluidos dentro del alcance de esta invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I).

La invención se extiende a todas las formas isómeras, incluyendo estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros y mezclas de los anteriores, por ejemplo racematos. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver una de la otra mediante procedimientos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante procedimientos sintéticos convencionales, o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.

Ya que los compuestos de fórmula (I) se proponen para uso en composiciones farmacéuticas, se comprenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporcione en forma esencialmente pura, por ejemplo, al menos una pureza del 60%, más adecuadamente al menos una pureza del 75% y de forma preferible al menos un 85%, de manera especial al menos una pureza del 98% (el % es en peso para base peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sales de los anteriores que comprende acoplar un compuesto de fórmula (II);

3

con un compuesto de fórmula (III)

4

en las que A y B son grupos funcionales apropiados para formar la fracción -NHCONH- o -NHCSNH cuando se acoplan; n, X e Y son como se ha definido en la fórmula (I); y R^{1'} a R^{7'} son R^{1} a R^{7} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos; y después de forma opcional y según sea necesario y en cualquier orden apropiado, convertir cualquier R^{1'} a R^{7'} cuando difieren de R^{1} a R^{7} en R^{1} a R^{7} de manera respectiva, y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable del anterior.

Los ejemplos adecuados de los grupos A y B son:

(i): A y B son -NH_{2}

(ii): uno de A y B es -CON_{3} y el otro es -NH_{2}

(iii): uno de A y B es -CO_{2}H y el otro es -NH_{2}

(iv): uno de A y B es -N=C=O y el otro es -NH_{2}

(v): uno de A y B es -N=C=S y el otro es -NH_{2}

(vi): uno de A y B es -NHCOL y el otro es -NH_{2}

(vii): uno de A y B es halógeno y el otro es -NHCONH_{2}

(viii): uno de A y B es -NHCOCBr_{3} y el otro es NH_{2}

En el que L es un grupo saliente, tal como cloro o bromo, imidazol o fenoxi o feniltio sustituido de manera opcional por ejemplo con halógeno, por ejemplo cloro.

Cuando A y B son ambos -NH_{2}, la reacción se efectúa de forma general en presencia de un agente acoplador de la urea tal como 1,1'-carbonildiimidazol o trifosgeno.

Cuando uno de A y B es -CO_{2}H y el otro es -NH_{2}, la reacción se efectúa de forma general en presencia de un agente tal como difenilfosforil azida y en presencia de una base tal como trietilamina.

Cuando uno de A y B es -N=C=O o -N=C=S y el otro es -NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un solvente inerte, por ejemplo dimetilformamida (DMF) o diclorometano (DCM) y/o tolueno a temperatura ambiente o elevada, de manera preferible ambiente.

Cuando uno de A y B es -CON_{3} o -CO_{2}H y el otro es -NH_{2} la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un solvente inerte, por ejemplo tolueno o DMF a temperatura elevada.

Cuando uno de A y B es -NHCOL y el otro es -NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un solvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente de forma opcional en presencia de una base, tal como trietilamina o en DMF a temperatura ambiente o elevada.

Cuando uno de A y B es halógeno y el otro es -NHCONH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un solvente inerte tal como tolueno a temperatura elevada, de manera opcional en presencia de una base.

Cuando uno de A y B es -NHCOCBr_{3} y el otro es NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un solvente inerte tal como dimetilsulfóxido o piridina a temperaturas elevadas en presencia de una base tal como DBU.

Los ejemplos adecuados de compuestos que tienen grupos R^{1'} a R^{7'} que son convertibles en R^{1'} a R^{7'} incluyen de manera respectiva compuestos cuando uno o más R^{2'} a R^{7'} son OH o NH_{2}; y los compuestos cuando un par adyacente de R^{2'} a R^{6'} junto con los átomos de carbono a los que están ligados representan un anillo de pirrol fusionado que no está sustituido por nitrógeno, en el que el tratamiento con una base, por ejemplo hidruro de sodio, y la reacción con un electrófilo, por ejemplo, yoduro de metilo, cloruro de bencilo o cloruro de bencenosulfonilo, proporciona el sustituyente correspondiente sobre el nitrógeno del pirrol.

Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que A o B es -NH_{2}, CO_{2}H, -N=C=S o halógeno son compuestos conocidos o se pueden preparar de forma análoga a compuestos conocidos.

Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que A o B es N=C=O se puede preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula (II) o (III) en que:

(i) A o B es -NH_{2}, con fosgeno o equivalente a fosgeno, en presencia de una base en exceso o un solvente inerte.

(ii) A o B es -CON_{3}, mediante el nitreno, por reordenación térmica usando condiciones convencionales (Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 262).

(iii) A o B es -CONH_{2} mediante el intermedio nitreno usando condiciones convencionales.

Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que A o B es -NHCOL se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) o (III) en el que A o B es -NH_{2} con fosgeno o un equivalente de fosgeno, en un solvente inerte, a baja temperatura, si es necesario en presencia de una base tal como trietilamina. Los ejemplos de equivalentes de fosgeno incluyen trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, cloroformiato de fenilo y clorotioformiato de fenilo.

Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que A o B es -NHCONH_{2} se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II) o (III) en los que A o B es -NH_{2}, mediante reacción con un isocianato inorgánico bajo condiciones convencionales.

Los compuestos de fórmula (II) y (III) en los que A o B es -NHCOCBr_{3} se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II) o (III) en los que A o B es -NH_{2} mediante reacción con cloruro de tribromoacetilo en un solvente inerte tal como DCM en presencia de una base tal como trietilamina.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar individualmente a partir de librerías de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos, y de forma más preferible 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las librerías de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una solución combinatoria de "división y mezcla" o mediante síntesis paralela múltiple usando bien química en fase solución o en fase sólida, mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona una librería de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores.

Los intermedios nuevos de fórmulas (II) y (III) son también parte de esta invención.

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II):

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5

en la que a es -NH_{2}, -CON_{3}, -CO_{2}H, -N=C=O, -N=C=S, -NHCOL, halógeno o -NHCOCBr_{3} y L es un grupo saliente, n, X e Y son como se ha definido en la fórmula (I), y R^{1'} y R^{7'} son R^{1} y R^{7} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos.

Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de manera convencional mediante reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.

Como se ha indicado anteriormente los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento de enfermedades o transtornos en los que se requiere un antagonista del receptor de la orexina humana, especialmente en transtornos alimenticios, tales como obesidad y diabetes; prolactinoma, hipoprolactinemia, transtornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia idiopática de la hormona del crecimiento; síndrome/enfermedad de Cushings, disfunción hipotalámica-adrenal; enanismo; transtornos del sueño, apnea del sueño; narcolepsia; imsomnio; parasomnia; síndrome del jet-lag; y transtornos del sueño asociados con tales enfermedades como transtornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades de corazón y pulmón, depresión, ansiedad; adicciones; transtorno obsesivo compulsivo, neurosis/transtorno afectivo; neurosis/transtorno depresivo; neurosis de ansiedad, transtorno distímico, transtorno del comportamiento; transtorno del humor, disfunción sexual; disfunción psicosexual; transtorno del sexo, transtorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; bulimia; e hipopituitarismo.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para el tratamiento de la obesidad, incluyendo la obesidad asociada con diabetes Tipo 2, y transtornos del sueño.

Otras enfermedades o transtornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención incluyen las perturbaciones de los ritmos biológico y circadiano; enfermedad de la adenohipófisis; enfermedad de la hipófisis; tumor/adenoma de la hipófisis; hipofunción de la adenohipófisis; amenorrea funcional o psicógena, hiperfunción de la adenohipófisis, migraña, hiperalgesia, dolor, sensibilidad mejorada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor facial atípico, dolor neuropático; dolor de espalda, síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico, dolor por lesiones deportivas, dolor relacionado con infección, por ejemplo VIH, síndrome post-polio y neuralgia post-herpética, dolor fantasma del limbo, dolor por parto; dolor por cáncer; dolor post quimioterapia, dolor post ataque, dolor postoperatorio; neuralgia y tolerancia a los narcóticos o abstinencia de narcóticos.

De acuerdo con un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de las enfermedades o transtornos en las que se requiere un antagonista del receptor de la orexina humana, que comprende la administración a un sujeto necesitado de ello de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior.

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, para uso en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades o transtornos en los que se requiere un antagonista del receptor de la orexina humana.

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades o transtornos en los que se requiere un antagonista del receptor de la orexina humana.

Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención se administran de manera usual como una composición farmacéutica. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar mediante cualquier procedimiento conveniente, por ejemplo mediante administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdermal y las composiciones farmacéuticas se adaptan de acuerdo con esto.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran de manera oral se pueden formular como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas.

Una formulación líquida consistirá generalmente de una suspensión o solución del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un(os) vehículo(s) líquido(s) adecuado(s), por ejemplo un solvente acuoso tal como agua, etanol, o glicerina, o un solvente no acuoso, tal como polietilén glicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente suspensor, conservante, aromatizante y/o agente colorante.

Se puede preparar una composición en forma de un comprimido usando cualquier vehículo(s) farmacéutico adecuado usado de manera rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.

Se puede preparar una composición en forma de cápsula usando procedimientos de encapsulación rutinarios. Por ejemplo, se pueden preparar briquetas conteniendo el ingrediente activo usando vehículos normalizados y rellenando con estas a continuación una cápsula de gelatina dura; de forma alternativa, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo(s) farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión se rellena con estas a continuación una cápsula de gelatina blanda.

Las composiciones parenterales típicas están constituidas por una solución o suspensión del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilén glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de sésamo. De manera alternativa, la solución se puede liofilizar y reconstituir a continuación con un solvente adecuado justo antes de la administración.

Las composiciones para la administración nasal se pueden formular de manera conveniente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden de manera típica una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan de forma usual en cantidades únicas o multidosis en forma estéril en un contenedor sellado, que puede tomar la forma de cartucho o relleno para uso con un dispositivo atomizador. De manera alternativa, el contenedor sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol equipado con una válvula de medida que se debe tirar una vez los contenidos del contenedor se han acabado. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador en aerosol, este contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propelente orgánico tal como fluoroclorohidrocarburo o hidrofluorocarburo. Las formas de dosificación del aerosol pueden tomar también la forma de una bomba atomizadora.

Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, píldoras y pastillas, en las que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina.

Las composiciones para la administración rectal están de manera conveniente en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de coco.

Las composiciones adecuadas para la administración transdermal incluyen ungüentos, geles y parches.

De forma preferible la composición es en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.

La dosis del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del anterior, usada en el tratamiento o profilaxis de los transtornos o enfermedades mencionadas anteriormente variará de la manera usual con el transtorno o enfermedad particular que está siendo tratado, el peso del sujeto y otros factores similares. Sin embargo como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser 0,05 a 1000 mg, de manera más adecuada 0,05 a 500 mg; tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de tal manera que la dosificación diaria total esté en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y tal terapia se puede extender durante varias semanas o meses. En el caso de sales fisiológicamente aceptables, las figuras anteriores se calculan como el compuesto pariente de fórmula (I).

No se indican/esperan efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosificación anteriormente mencionado.

La orexina-A humana, referida anteriormente, tiene la secuencia de aminoácidos:

100

La orexina-A se puede emplear en un procedimiento de discriminación de compuestos (antagonistas) que inhibe la activación del ligando del receptor de la orexina-1.

En general, tales procedimientos de discriminación implican proporcionar células apropiadas que expresen el receptor de la orexina-1 sobre la superficie de estas. Tales células incluyen células de mamíferos, levaduras, Drosophila o E. coli. De manera particular, se emplea un polinucleótido que codifica el receptor de la orexina-1 para transfectar células que expresan de esa manera el receptor. El receptor expresado se pone en contacto a continuación con un compuesto de ensayo y un ligando del receptor de la orexina-1 para observar la inhibición de una respuesta funcional.

Uno de estos procedimientos de discriminación implica el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el receptor de la orexina-1. Dicha técnica de discriminación se describe en el Documento WO 92/01810.

Otra de dichas técnicas de discriminación implica introducir ARN que codifica el receptor de la orexina-1 en el interior de oocitos de Xenopus para expresar transitoriamente el receptor. Los oocitos del receptor pueden ponerse en contacto a continuación con un ligando del receptor y un compuesto que se va a discriminar, seguido por la detección de la inhibición de una señal el caso de discriminación de compuestos que se cree que son capaces de inhibir la activación del receptor por el ligando.

Otro procedimiento implica la discriminación de compuestos que inhiben la activación del receptor determinando la inhibición de enlace entre un ligando del receptor de la orexina-1 marcado y las células que tienen el receptor sobre la superficie de estas. Dicho procedimiento implica la transfección de una célula eucariótica con ADN que codifica el receptor de la orexina-1 de tal manera que la célula exprese el receptor sobre su superficie y poner en contacto la célula o la preparación de la membrana celular con un compuesto en presencia de una forma marcada de un ligando del receptor de la orexina-1. El ligando puede estar marcado, por ejemplo mediante radioactividad. Se mide la cantidad de ligando marcado enlazado con los receptores, por ejemplo, midiendo la radioactividad de los receptores. Si el compuesto se enlaza con el receptor tal como se determina mediante una reducción del ligando marcado que se enlaza con los receptores, se inhibe el enlace del ligando marcado y el receptor.

Otra técnica de discriminación más implica el uso del equipo FLIPR para la discriminación de alto rendimiento de los compuestos de ensayo que inhiben la movilización de los iones de calcio intracelular u otros iones afectando a la interacción de un ligando del receptor de la orexina-1 con el receptor de la orexina-1. El ligando que se usa en el procedimiento de discriminación que se describe más adelante para determinar la actividad antagonista de los compuestos de acuerdo con la invención es orexina-A que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada anteriormente.

Todas las publicaciones incluyendo pero no limitándose a las patentes y solicitudes de patentes, que se citan en esta especificación, se incorporan en este documento como referencia, tal como si cada publicación individual se indicara de forma específica e individual para incorporarse como referencia en este documento tal como se ha establecido completamente.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención. En los Ejemplos, los RMN^{1}H se midieron a 250 MHz en d_{6}-DMSO a no ser que se indique otra cosa. Todas las sales de clorhidrato, a no ser que se indique otra cosa, se prepararon disolviendo/suspendiendo la base libre en metanol y tratando con un exceso de HCl (1 M) etéreo.

Descripción 1

2-metil-[1,5]naftiridin-4-il éster del ácido trifluorometano sulfónico (D1)

6

Se trató secuencialmente una suspensión de 4-hidroxi-2-metil-[1,5]-naftipiridina contaminada con 4-hidroxi-2-metil-[1,7]-naftipiridina (1,0 g) (J. Royal Netherlands Chem. Soc. 1976, 95, 220) en DCM (45 ml) con 2,6-lutidina (1,2 ml), 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,075 g) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1,2 ml). Tras completar la adición final la mezcla se agitó durante 30 min, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, acetato de etilo en pentano 0-20%) para dar después de la combinación las fracciones apropiadas el compuesto del título (0,588 g) como un sólido incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,84 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 8,37 (1H, dd), 9,04 (1H, m).

Descripción 2

4-amino-2-metil-[1,5]-naftiridina (D2)

7

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Se combinaron D1 (2,2 g) y clorhidrato de n-propilamina (2,34 g) en piridina (75 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 8 h. El solvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con dietil éter (x 3) y DCM (x 2). La fase orgánica combinada se secó (NaSO_{4}) y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con pentano para dar el compuesto del título (1,32 g) como un sólido naranja pálido. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,60 (3H, s), 5,44 (2H, bs), 6,66 (1H, s), 7,54 (1H, dd), 8,17 (1H, dd), 8,67 (1H, m).

Descripción 3

Ácido 3-cloro-4-metanosulfoniloxibenzoico (D3)

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8

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Se combinaron hidróxido de sodio (1,67 g) y ácido 3-cloro-4-hidroxibenzoico (3,0 g) en agua (30 ml) y se agitó hasta que se completó la disolución. Se añadió anhídrido metanosulfónico (3,33 g) en DCM (15 ml) con enfriamento (baño de hielo), y la mezcla se agitó durante 48 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado. El sólido incoloro precipitado se separó mediante filtración, se lavó con agua y se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (1,85 g) como un sólido incoloro. M/z (API^{+}): 249,251 (MH^{+}).

Descripción 4

Ácido 2-metoxi-5-[3-(2-metil-[1,5]-naftipiridin-4-il) ureido] benzoico (D4)

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9

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Se añadió el compuesto del Ejemplo 1 (0,155 g) a hidróxido de sodio (0,09 g) en metanol acuoso al 10% y se calentó a 80ºC durante 6 h. El solvente se eliminó a presión reducida, la goma se disolvió en agua (3 ml) y se acidificó con HCl 2 N para dar el compuesto del título (0,09 g) después de la filtración y el lavado con agua y dietil éter. RMN ^{1}H \delta: 2,88 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,15 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,11 (1H, m), 8,62 (2H, m), 9,14 (1H, m), 10,53 (1H, s), 10,68 (1H, s).

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Descripción 5

7-amino-2-ciclopropilmetil-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona (D5)

10

Paso 1

4-metil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona

Se añadió gota a gota una solución de 4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (1,0 g) (J. Med. Chem, 1988, 31, 433) en ácido sulfúrico concentrado (5 ml) durante 20 min a una solución de nitrato de potasio enfriada en hielo (0,678 g) en ácido sulfúrico concentrado (5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min más con enfriamiento en hielo. La mezcla se añadió gota a gota al hielo (150 g) con agitación. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del subtítulo (0,95 g). RMN ^{1}H \delta: 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,14-3,28 (1H, m), 3,52 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,29 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz) (1H, d, J = 2,5 Hz).

Paso 2

2-ciclopropilmetil-4-metil-7-nitro-2H-isoquinolin-1-ona

A 4-metil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,90 g) en DMF (30 ml) se añadió hidruro de sodio en porciones (0,212, suspensión en aceite al 60%). La mezcla se agitó durante 1 h y a continuación se trató con bromuro de ciclopropilmetilo (0,72 g). La mezcla se agitó durante 4 h, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, DCM) para dar el compuesto del subtítulo (0,22 g) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H \delta: 0,43-0,54 (4H, m), 1,26 (1H, m), 2,30 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,70 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Paso 3

5-amino-2-ciclopropilmetil-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona

2-ciclopropilmetil-4-metil-7-nitro-2H-isoquinolin-1-ona (0,20 g) en etanol (20 ml) conteniendo Pd/C al 10% se agitó bajo nitrógeno (1 atm) durante 4 h. La mezcla se filtró (kieselguhr) y el solvente se eliminó para dar el compuesto del título (0,195 g). RMN ^{1}H \delta: 0,33-0,48 (4H, m), 1,19 (1H, m), 2,15 (3H, s), 3,73 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,22 (2H, bs), 7,02 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,39 (2H, m).

Descripción 6

5-amino-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-benzamida (D6)

11

Paso 1

N-ciclopropilmetil-2-metoxi-5-nitrobenzamida

Una solución de ácido 2-metoxi-5-nitrobenzoico (4,9 g) (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1936, 737) y ciclopropilmetilamina (1,75 g) en dimetilformamida se trató con N-hidroxibenzotriazol (0,2 g) y EDC.HCl (4,74 g). La mezcla se agitó durante 24 h. Se añadió hidrógeno carbonato de sodio saturado, la mezcla se agitó durante 3 h y el precipitado se recogió como el compuesto del título (6,95 g). m/z (API^{+}) 251 (MH^{+}).

Paso 2

5-amino-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-benzamida

Se prepararon (2,57 g) a partir de N-ciclopropilmetil-2-metoxi-5-nitrobenzamida (3,6 g) de acuerdo con el procedimiento de D21 paso 2. m/z (API^{+}): 231 (MH^{+}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,26 (2H, m), 0,51-0,55 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,55 (2H, brs), 3,90 (3H, s), 6,79 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 0,5, 2,8 Hz), 8,08 (1H, brs).

Este compuesto se usó para la preparación del Ejemplo 2.

Descripción 7

Ácido 3-((E)-3-furan-2-il-alanoil)-4-metoxi-benzoico (D7)

12

Paso 1

Éster etílico del ácido3-(2-bromo-etanoil)-4-metoxi-benzoico

Se trató el éster etílico del ácido3-acetil-4-metoxi benzoico (5,0 g) en diclorometano (100 ml) con bromo (1,1 ml) en diclorometano (100 ml) gota a gota durante 3 h con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 16 h, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cromatografió (gel de sílice), con diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (4,4 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,02 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,56 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, dd, J 2,4, 8,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Paso 2

Bromuro de (5-etoxicarbonil-2-metoxi-bencil)-trifenil-fosfonio

El éster etílico del ácido 3-(2-bromo-etanoil)-4-metoxi-benzoico (0,60 g) en acetonitrilo (10 ml) se trató con trifenilfosfina (0,52 g) durante 4 h. El solvente se eliminó a continuación a presión reducida y se cromatografió en columna (gel de sílice, diclorometano a continuación metanol diclorometano al 5%) para dar el compuesto del título (0,63 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,21 (3H, s), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,28 (2H, d, J = 10,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63-7,80 (9H, m), 7,89-7,99 (6H, m), 8,20 (1H, dd), 8,28 (1H, s).

Paso 3

Éster etílico del ácido ((E)-3-furan-2-il-alanoil)-4-metoxi-benzoico

Una mezcla de la sal de fosfonio del paso 2 (1,0 g), furfuraldehído (1 ml) y carbonato de potasio (0,35 g) en diclorometano/agua (10 ml, 1:1) conteniendo tetrabutil amonio hidrógeno sulfato (0,05 g) se agito a 60ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml) y agua (20 ml), la fase orgánica se separó, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cromatografió en columna (sílica gel, diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del título (0,40 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,50 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Paso 4

Ácido ((E)-3-furan-2-il-alanoil)-4-metoxi-benzoico

El éster metílico del ácido ((E)-3-furan-2-il-alanoil)-4-metoxi-benzoico (0,047 g) en metanol (5 ml) conteniendo hidróxido de sodio 2 N (1 ml) se calentó a 50ºC durante 15 min. El volumen del solvente se redujo a 1 ml y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. Después de la dilución con agua (10 ml), el producto precipitado (820 mg) se recogió por filtración. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 6,51 (1H, d), 6,69 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,52 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H, s).

Este compuesto se usó para preparar el Ejemplo 31.

Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 2-metoxi-5-[3-(2-metil-[1,5]-naftiridin-4-il)ureido]benzoico

13

Se añadió D2 (0,51 g) en porciones durante 10 min a una solución de 1,1'-carbonil diimidazol (0,536 g) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,004 g) en DMF (10 ml). La solución resultante se agitó durante 16 h, se añadió éster metílico del ácido 5-amino-2-metoxibenzoico (0,577g) en DMF (2 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 2) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se eliminó a presión reducida. El sólido rosa pálido se trituró con DCM para dar el compuesto del título (0,58 g). RMN ^{1}H \delta: 2,64 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,81 (3H, s), 7,15 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 7,94 (1H, d), 8,29 (1H, dd), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, m), 9,85 (1H, s), 10,05 (1H, s).

Ejemplo 2 Clorhidrato de N-ciclopropilmetil-2-metoxi-5-[3-(2-metil-[1,5]-naftiridin-4-il)ureido]benzamida

14

A partir de D2 (0,16 g) y D6 (0,22 g), se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. Sin embargo, se modificó el procedimiento de obtención. La mezcla de reacción se añadió gota a gota al agua, se enfrió y el precipitado sólido se recogió por filtración. El sólido se trituró con metanol, se suspendió en metanol y se trató con HCl 1M etéreo para dar el compuesto del título (0,08 g). RMN ^{1}H \delta: 0,25 (2H, m), 0,43 (2H, m), 1,23 (1H, m), 2,89 (3H, s), 3,19 (2H, t), 3,90 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,65 (1H, dd), 7,96 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 8,30 (1H, t), 8,64 (2H, m), 9,15 (1H, d), 10,54 (1H, s), 10,69 (1H, s).

Ejemplo 3 1-(2-metil-[1,5]-naftipiridin-4-il)-3-(5-oxo-5,6,7,8- tetrahidronaftalén-2-il)urea

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15

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D2 (0,20 g) se añadió en porciones durante 3 h a una solución de 1,1'-carbonil diimidazol (0,203 g) en DCM. Cuando se completó la adición la mezcla se agitó durante 2 h más, el solvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió 6-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-1-ona (0,202 g). La mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h, se enfrió y el solvente se eliminó a temperatura reducida. El residuo se trituró con agua y el sólido resultante se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo/pentano al 20% y acetato de etilo al 20-50% en dietil éter como eluyente) para dar el compuesto del título (0,134 g) como un sólido naranja/amarillo. RMN ^{1}H \delta: 2,04 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,94 (2H, t), 7,41 (1H, dd), 7,60 (1H, m), 7,79-7,86 (2H, m), 8,30 (1H, dd), 8,36 (1H, s), 8,90 (1H, m), 10,03 (1H, s), 10,36 (1H, s). m/z (API^{+}): 347 (MH^{+}).

Ejemplo 4 1-(5-hidroxi-5,6,7,8,-tetrahidronaftalén-2-il)-3-(2-metil-[1,5]-naftiridin-4-il)urea

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16

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El compuesto del Ejemplo 3 (0,093 g) en metanol (100 ml) se trató con borohidruro de sodio (0,3 g) y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trituró con dietil éter para dar el compuesto del título (0,06 g) como un sólido incoloro. RMN ^{1}H \delta: 1,69 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,67 (2H, m), 4,53 (1H, m), 5,01 (1H, d), 7,23-7,35 (3H, m), 7,79 (1H, dd), 8,29 (1H, dd), 8,36 (1H, s), 8,89 (1H, m), 9,90 (1H, s), 9,93 (1H, s). m/z (API^{+}): 349 (MH^{+}).

Ejemplo 5 1-(3-acetil-4-metoxifenil)-3-(2-metil-[1,5]-naftiridin-4-il)urea

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17

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Ácido 3-acetil-4-metoxibenzoico (0,082 g) en tolueno (4 ml) se trató con trietilamina (0,176 ml) y a continuación con difenilfosforil azida (0,092 ml). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se añadió D2 (0,067 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, metanol al 0-10% en DCM que contenía amoníaco al 1%) para dar el compuesto del título (0,03 g) como un sólido incoloro. RMN ^{1}H \delta: 2,55 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,77-7,83 (2H, m), 8,28 (1H, dd), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, m), 9,85 (1H, s), 10,03 (1H, s). m/z (API^{+}): 351 (MH^{+}).

Ejemplo 6 1-(3-butiril-4-metoxifenil)-3-(2-metil-[1,5]-naftiridin-4-il)urea

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18

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El compuesto del título (0,075 g) se preparó a partir del compuesto D2 (0,08 g) y ácido 3-butiril-4-metoxibenzoico (0,111 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5. RMN ^{1}H \delta: 0,91 (3H, t), 1,53-1,68 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,87 (3H, s), 7,15 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,28 (1H, dd), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, m), 9,85 (1H, s), 10,03 (1H, s). m/z (API^{+}): 379 (MH^{+}).

Ejemplos 7-15

Se prepararon de acuerdo con un procedimiento normalizado a partir del ácido carboxílico apropiado y 4-amino-2-metil-1,5-naftiridina como se ilustra en el Ejemplo 5, o a partir de la anilina apropiada y 4-amino-2-metil-1,5-naftiridina como se ilustra en el Ejemplo 1.

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19

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Ejemplos 16 - 17

Se prepararon de acuerdo con un procedimiento normalizado a partir de la cetona apropiada, como se ilustra en el Ejemplo 4.

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20

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Ejemplos 18 - 25

Se prepararon mediante un procedimiento normalizado que se ilustra a continuación para el Ejemplo 18, usando una amina apropiada y el ácido carboxílico D4.

D4 (0,058 g) en DMF (3 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,08 ml), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (0,057 g) y butilamina (0,022 g), y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se enfrió y el precipitado sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y dietil éter, y se secó para dar el compuesto del título (0,03 g). De manera excepcional, la mezcla de reacción procedente del Ejemplo 21 se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el solvente se eliminó a presión reducida para dar el Ejemplo 21 después de la trituración con
agua.

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(Tabla pasa a página siguiente)

21

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Ejemplos 26 - 28

Se prepararon mediante un procedimiento normalizado que se ilustra a continuación como Procedimientos A y B para los Ejemplos 26 y 28 respectivamente, usando un isocianato apropiado y 4-amino-2-metil-1,5-naftiridina.

Procedimiento A

Se disolvió D2 (0,08 g) en DMF que contenía hidruro de sodio (0,03 g en aceite al 60%). La mezcla se agitó durante 90 min y a continuación se trató con etil éster del ácido 4-isocianato-benzoico (0,096 g) y se agitó durante 3 h más. La mezcla se diluyó con agua (75 ml), se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (x 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter para dar el compuesto del Ejemplo 26 (0,10 g) como un sólido de color crema.

Procedimiento B

Se trató D2 (0,16 g) en tolueno (15 ml) con (4-isocianatofenil)-dimetilamina (0,16 g) en DCM (5 ml), se agitó durante 2 h, se calentó a 60ºC durante 2 h y a 100ºC durante 16 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, metanol/dietil éter a 0-5%) para dar después de la conversión en sal de clorhidrato el compuesto del Ejemplo 28 (0,20 g) como un sólido incoloro.

22

Ejemplo 29 N-furan-2-ilmetil-2-metoxi-5-[3-(2-metil-[1,5]naftiridin-4-il)-ureido]-benzamida

23

Se preparó el compuesto del título (0,05 g) a partir del ácido D4 (0,058 g) y furfurilamina (0,029 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18. RMN ^{1}H \delta: 2,63 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,41 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 7,80 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 8,35 (1H, s), 8,64 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,88 (1H, m), 9,85 (1H, s), 10,03 (1H, s). m/z (API^{+}): 432 (MH^{+}).

Ejemplo 30 1-(2-ciclopropilmetil-4-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-7-il)-3-(2-metil-[1,5]naftiridin-4-il)urea

24

Se preparó el compuesto del título (0,025 g) a partir de D5 (0,114 g) y D2 (0,08 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1. RMN ^{1}H \delta: 0,38-0,53 (4H, m), 1,25 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,27 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,4, 8,4 Hz), 8,40 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,91 (1H, m), 9,96 (1H, s), 10,37 (1H, s). m/z (API^{+}): 414 (MH^{+}).

Ejemplo 31 1-[3-((E)-3-furan-2-il-alanoil)-4-metoxi-fenil]-3-(2-metil-[1,5]naftiridin-4-il)-urea

25

Se preparó el compuesto del título (0,02 g) a partir de los compuesto D2 (0,02 g) y D7 (0,02 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5. RMN ^{1}H \delta: 2,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,45 (1H, m), 6,54 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 15,6 Hz), 7,46-7,53 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,8, 5,5 Hz), 8,21 (1 H, dd, J = 1,2, 8,4 Hz), 8,38 (1H, s), 8,50 (1H, m), 8,71 (1H, s), 9,59 (1H, s). m/z (API^{+}): 429 (MH^{+}).

Determinación de la actividad del antagonista del receptor de la Orexina-1

La actividad del antagonista del receptor de la orexina-1 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.

Procedimiento experimental

Se hicieron crecer células HEK293 que expresan el receptor de la orexina-1 humana en medio celular (medio MEM con sales de Earl) conteniendo L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de sulfato G418 de GIBCO BRL y suero fetal de ternero al 10% inactivado térmicamente de GIBCO BRL. Se sembraron las células a 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de 96 pocillos con el fondo negro claro de Costar que se habían prerecubierto con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.

Se prepararon agonistas como patrones 1 mM en agua:DMSO (1:1). Los valores de EC_{50}(la concentración requerida para producir el 50% de respuesta máxima) se estimaron usando 11 x diluciones en unidades semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón Tyrode conteniendo probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1,2 M y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon los antagonistas como patrones 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores IC_{50} de los antagonistas (la concentración del compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a la orexina-A humana 3,0 mM usando 11 x diluciones en unidades semilogarítmicas en tampón Tyrode conteniendo DMSO al 10% y probenecid. En el día del ensayo se añadieron 50 \mul de medio celular conteniendo probenecid (Sigma) y se añadió Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar las concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas con 96 pozillos se incubaron durante 90 min a 37ºC en CO_{2} al 5%. A continuación se aspiró la solución cargada conteniendo el colorante y las células se lavaron con 4 x 150 \mul de tampón Tyrode conteniendo probenecid y gelatina al 0,1% (Denley Cell Wash). El volumen del tampón que se dejó en cada pocillo fue de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra) a las placas con células agitando suavemente, y se incubó a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 30 min. Las placas con células se transfirieron al instrumento Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices) y se mantuvieron a 37ºC en aire húmedo. Antes de la adición del fármaco se tomó una imagen única de la placa con células (test de la señal), para evaluar la consistencia de carga del colorante. El protocolo de ensayo usa 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo seguidas por 24 imágenes más a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (mediante el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua). De cada pocillo, se determinó el pico de fluorescencia durante el período total del ensayo, y se sustrajo la media de las lecturas 1-19 inclusive de esta figura. Se dibujó la gráfica del incremento del pico de fluorescencia frente a la concentración del compuesto, y la curva ajustada iterativamente usando cuatro parámetros logísticos de ajuste (TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor resultado de la concentración. Los valores K_{b} antagonistas se calcularon usando la ecuación

K_{b} = IC_{50}/(1+([3/EC_{50}])

en la que EC_{50} fue la potencia de la orexina-A humana determinada en el ensayo (en términos de nM) e IC_{50} está expresada en términos molares.

Como ilustración de la actividad de los compuestos de fórmula (I), el compuesto del Ejemplo 2 tiene un pKb > 7,5 en este ensayo.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

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26

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en la que:

uno de X e Y es N y el otro es CH;

Z representa oxígeno o azufre;

R^{1} representa alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o alcoxilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional; halógeno, R^{8} CO- o NR^{9} R^{10}CO-;

R^{8} es alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), heterociclo, alquil heterociclo (C_{1-6}), alquenil heterociclo(C_{2-6}), arilo, aril alquilo (C_{1-6}) o aril alquenilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional;

R^{9} y R^{10} representan de manera independiente hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil heterociclo (C_{1-6}), arilo o aril alquilo (C_{1-6}), cualquiera de estos puede estar sustituido de manera opcional;

R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); y

n es 0, 1, 2, o 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en que X es N e Y es CH.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en que Z representa oxígeno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que n es 0 ó 1.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que R^{2} a R^{6} representan de manera independiente hidrógeno, R^{8}CO-, NR^{9}R^{10}CO-, halógeno, alcoxilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}) o NR^{9}R^{10}, y al menos uno de R^{2} a R^{6} es diferente de hidrógeno; o un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están ligados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- a 7- miembros sustituido de manera opcional.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en que R^{2}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en que R^{2}, R^{4} y R^{6} representan hidrógeno.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como el que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal del anterior, que comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):

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27

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con un compuesto de fórmula (III):

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28

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en las que A y B son grupos funcionales apropiados para formar la fracción -NHCONH- o -NHCSNH cuando se acoplan; n, X e Y son como se ha definido en la fórmula (I); y R^{1'} a R^{7'} son R^{1} a R^{7} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos; y después de forma opcional y según sea necesario y en cualquier orden apropiado, convertir cualquier R^{1'} a R^{7'} cuando difieren de R^{1} a R^{7} en R^{1} a R^{7} de manera respectiva, y/o formando una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una librería de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Un compuesto de fórmula (II):

29

en el que A es -NH_{2}, -CON_{3}, -CO_{2}H_{2}, -N=C=O, -N=C=S, -NHCOL, halógeno o -NHCOCBr_{3} y L es un grupo saliente, n, X e Y son como se ha definido en la fórmula (I) y R^{1'} y R^{7'} son R^{1} y R^{7} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de fórmula (I) como el que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades o transtornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de la orexina humana.

13. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades o transtornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de la orexina humana.