CN106008362B - 一种嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型嘧啶衍生物的制备方法，所述嘧啶衍生物为[4‑(1‑氟‑1‑甲基‑乙基)‑嘧啶]‑5‑甲胺盐酸盐。其是一种新的医药中间体，为新药研发筛选所用。可以用于治疗糖尿病、脱发症等各种慢性疾病的新药研发筛选上，这种化合物的合成方法还具有操作简单、高效，原料成本低的优点，这种合成路线有工艺简单方便、适合工厂放大生产的优点。

Description

一种嘧啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种嘧啶类杂环化合物的制备方法，具体涉及一种新的嘧啶化合物及其制备方法。
背景技术
嘧啶是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药和农药领域，大量研究表明该类化合物具有较好的生物活性，在杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等方面具有重要的应用。由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式独特等优点；因此其分子设计、合成与生物活性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。
嘧啶类化合物是指分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物，与哒嗪、吡嗪互为同分异构体。由于分子结构中存在共轭双键而具有特别的紫外光谱。易溶于水，其碱性比吡啶弱，很难发生亲电取代反应，只有在5-位可以发生溴化反应，不能发生硝化和磺化反应，但较易发生亲核取代，嘧啶的衍生物广泛存在于自然界，如磺胺嘧啶、巴比妥、维生素B1等。在核酸中，有3种重要的嘧啶类碱基，它们是尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶，在DNA中主要含胞嘧啶和胸腺嘧啶，在RNA中主要含胞嘧啶和尿嘧啶，在一些核酸中还含有少量嘧啶类修饰碱基。许多药物，例如磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、6-巯基嘌呤中均含有嘧啶环。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种嘧啶衍生物的制备方法。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过包括如下记载的技术方案实现的：
一种结构式如式L所示的化合物的制备方法，所述化合物为[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐，式L为：
所述方法包括如下步骤：
1)将4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛加入水中，分批加入硼氢化钠反应获得4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇；
2)4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇、三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺在溶剂和惰性气体条件下与偶氮二甲酸二乙酯反应获得2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮；
3)2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮与水合肼在溶剂中和回流条件下反应获得[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐。
优选地，上述步骤1)中所述硼氢化钠分批加入。
优选地，上述步骤1)中所述4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛与硼氢化钠的投料摩尔比为1:(0.3～0.5)。优选地，上述步骤1)中在0～10℃下加入硼氢化钠。优选地，上述步骤1)中在0～5℃下加入硼氢化钠。
更优选地，步骤1)反应结束后对产物进行后处理，后处理包括萃取有机相、脱溶。更优选地，萃取时采用的溶剂为二氯甲烷。更优选地，上述脱溶是采用无水硫酸钠干燥，并经浓缩。
优选地，上述步骤2)中反应温度为-10～25℃。优选地，上述步骤2)中在5℃及以下的温度且在氮气保护下滴加偶氮二甲酸二乙酯。更优选地，滴加偶氮二甲酸二乙酯完毕后，反应在室温条件下进行。
优选地，上述步骤2)中4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺与偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1.1:1.1:1.1。
优选地，上述步骤2)中，反应结束后还包括对产物的后处理，后处理包括萃取有机相、脱溶。更优选地，后处理步骤包括浓缩THF，然后萃取。更优选地，萃取中采用甲基叔丁基醚。萃取获得的有机相用氢氧化钠溶液洗涤，萃取的水相用乙酸乙酯萃取获得有机相。将有机相脱溶的步骤为用无水硫酸钠干燥。更优选地，干燥完成后，浓缩干，拌硅胶过柱，PE:EA＝4:1冲柱，得到产品用MTBE打浆，烘干得2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮。
优选地，步骤3)中，2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮与水合肼的摩尔比为1:(2～3)。优选地，步骤3)中还含有溶剂。更优选地，所述溶剂为乙醇。
优选地，上述步骤3)中，反应结束后还包括后处理，后处理包括旋蒸、用MTBE再溶解、过滤、采用HCl洗涤至水相，水相再用DCM洗涤，然后采用氢氧化钠溶液将水相调节至pH＝11，再采用DCM萃取、萃取液用无水硫酸钠干燥；干燥后在10℃以下通入HCl至成盐，过滤，烘干即得到[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐。
本发明还公开了所述4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛的制备方法，包括如下步骤：
1)4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶与对甲苯磺酰肼在氯仿中回流反应获得N'-{4-[5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基)嘧啶]}-4-甲苯磺酰肼；
2)N'-{4-[5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基)嘧啶]}-4-甲苯磺酰肼在碱性水溶液中回流反应获得5-溴-4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]嘧啶；
3)5-溴-4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]嘧啶先与异丙基氯化镁反应，再与N-甲酰基吗啉反应获得4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛。
优选地，步骤1)中，4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶与对甲苯磺酰肼的投料摩尔比为1:2。优选地，步骤1)中反应在回流条件下进行。优选地，上述步骤1)中，反应结束后对产物进行后处理，后处理包括降温、过滤、洗涤和烘干。
优选地，步骤2)中，N'-{4-[5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基)嘧啶]}-4-甲苯磺酰肼分批加入反应体系中。优选地，步骤2)中，反应结束后对产物进行后处理。优选地，所述后处理包括萃取，干燥，浓缩干得粗品，粗品减压蒸馏在20Pa 50～60℃收集馏分。更优选地，萃取中采用MTBE。
优选地，上述步骤3)中的反应体系中还含有溶剂。更优选地，所述溶剂为THF。优选地，上述步骤3)中，5-溴-4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]嘧啶、异丙基氯化镁与N-甲酰基吗啉投料的摩尔比为1:1.1:2。在氮气置换及温度为-50℃及以下的情况下加异丙基氯化镁。并在温度为-50℃及以下的情况下加N-甲酰基吗啉。
上述步骤3)中反应结束后用饱和氯化铵淬灭，对产物进行后处理，后处理包括萃取有机相、洗涤、干燥、浓缩干获得粗品，过柱得4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛。优选地，萃取选用MTBE。优选地，过柱为采用PE:MTBE＝15:1冲洗。
本发明还公开了4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶的制备方法，为采用5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮与三氯氧磷反应获得。
优选地，5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮与三氯氧磷的投料质量比1:(3～5)。优选地，5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮分批加入反应体系中。优选地，上述反应在回流条件下进行。优选地，反应结束后浓缩干三氯氧磷，用冰水淬灭，用MTBE萃取，干燥，浓缩后过柱，用PE打浆，烘干即得4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶。优选地，干燥采用无水硫酸钠干燥。优选地，过柱时采用PE直接冲柱得产品。
本发明还公开了5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮的制备方法，为采用包括如下步骤的方法获得：
1)2-氟异丁酸酯与乙酸甲酯和叔丁醇钾在溶剂中反应生成4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯；
2)4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯与醋酸甲脒在溶剂中并在碱性条件下反应生成[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-2-酮；
3)[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-2-酮在溶剂中与溴发生溴化反应生成5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮。
优选地，上述方法步骤1)中，溶剂为四氢呋喃THF。优选地，溶剂还有乙酸甲酯。优选地，步骤1)中，2-氟异丁酸酯、乙酸甲酯与叔丁醇钾的摩尔比为1:1.2:1.3。优选地，步骤1)中反应温度为50～70℃。例如为65℃。优选地，步骤1)中反应完毕后进行后处理，后处理的工艺包括浓缩干THF、加冰水混合物，调节pH为3、萃取、洗涤、干燥,，浓缩干即得4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯。优选地，萃取采用MTBE。
优选地，上述方法步骤2)中溶剂为甲醇，采用甲醇钠调节pH为碱性。优选地，上述步骤2)中，4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯与醋酸甲脒的摩尔比为1:(1.2～1.5)。优选地，步骤2)中反应温度为50～70℃。例如为65℃。优选地，上述方法步骤2)中反应完毕后进行后处理，后处理的工艺包括过滤获得滤液、浓缩、烘干得粗品，然后用MTBE打浆后过滤烘干得[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-2-酮。
优选地，上述方法步骤3)中溶剂为醋酸，用醋酸钠来调节反应液pH为弱酸性。优选地，步骤3)中，[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-2-酮与溴的摩尔比为1:1。优选地，在添加溴的过程中，控制反应体系的温度为40℃以下，添加溴结束后反应在室温下进行。优选地，反应中采用球形冷凝管。优选地，上述方法步骤3)中反应完毕后进行后处理，后处理的工艺包括浓缩掉醋酸，用乙酸乙酯溶解，加水分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，萃取获得的有机相洗涤和干燥获得粗品，然后浓缩干后用MTBE打浆并烘干即得5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮。
本发明还公开了一种中间体化合物，所述中间体化合物为4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇，所述化合物的结构式式J为：
本发明还公开了一种如上述所述中间体化合物的用途，为将其作为合成[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐的药物中间体。
本发明中上述所述化合物的有益效果为：本发明提供一种医药中间体的新的合成方法及一种中间体化合物，为新药研发筛选所用。带有本发明所述结构化合物及类似结构化合物的新药对蛋白激发霉有不同的抑制作用，并对不同蛋白激发霉的抑制效果具有很强的选择性。在治疗慢性疾病(WO2015095679)如：类风湿性关节炎、银屑病的新药开发中类似结构化合物作为新药片段修饰已经得到广泛应用。如下所示：
新的化合物可以用于治疗治疗糖尿病、脱发症等各种慢性疾病的新药研发筛选上，这种化合物的合成方法还具有操作简单、高效，原料成本低的优点，这种合成路线有工艺简单方便、适合工厂放大生产的优点。
附图说明
图1为结构如式E所示的化合物的合成路线图。
图2为结构如式F所示的化合物的合成路线图。
图3为结构如式G所示的化合物的合成路线图。
图4为结构如式H所示的化合物的合成路线图。
图5为结构如式I所示的化合物的合成路线图。
图6为结构如式J所示的化合物的合成路线图。
图7为结构如式K所示的化合物的合成路线图。
图8为结构如式L所示的化合物的合成路线图。
图1～8中：
A为2-氟异丁酸酯与乙酸乙酯；
B为叔丁醇钾；
C为4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯；
D为[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-2-酮；
E为5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮；
F为4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶；
G为N'-{4-[5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基)嘧啶]}-4-甲苯磺酰肼；
H为5-溴-4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]嘧啶；
I为4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛；
J为4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇；
K为2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮；
L为[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯的合成：
将THF(25L)加入到50L的反应釜中，启动机械搅拌，加入叔丁醇钾(10920g，97.5mol，1.3eq)，然后滴加2-氟异丁酸甲酯(9000g，75mol，1eq)和乙酸甲酯(6660g，90mol，1.2eq)的混合物，滴毕后升温至65℃，反应过夜。TLC(PE：EA＝4:1)显示反应完毕后，浓缩THF，剩余20L左右，加20L冰水混合物，用6M HCl调pH＝3，然后用MTBE萃取(10L×2)，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干得10000g粗品，收率74.07％。
实施例2
6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮的合成：
将甲醇(25L)加入到50L反应釜中，启动机械搅拌，分批加入甲醇钠(3162g，58.56mol，1.9eq)，有升温过程。降温至40℃以下，再加入醋酸甲脒(3852g，37.04mol，1.2eq)，然后滴加化合物4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯(5000g，30.86mol，1eq)。滴毕后升温至65℃，反应过夜。TLC(PE：EA＝1:1)显示原料反应完全。向反应体系通入HCl气体至体系pH＝5.，通完后静置过夜。瓶内固体过滤，滤饼用丙酮加热洗涤3次，过滤，合并滤液及洗涤液，浓缩干得到粗品，然后用MTBE打浆后过滤，烘干共得产品3300g，收率68.5％。Ms(M+1＝157.10)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.3(br,1H),8.15(s,1H),6.69(s,1H),1.69(s,3H),1.61(s,3H).(母液可留取投下步溴化)。
实施例3
5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮的合成
20L反应瓶，配制0-100℃温度计，机械搅拌，球形冷凝管。将化合物6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮(1495g，9.57mol，1eq)和醋酸钠(785.3g，9.57mol，1.1eq)，醋酸(10L)一起加入到反应瓶中。室温滴加溴素(1685，10.53，1eq)，滴加过程有升温现象，控制温度低于40℃以下，加完后室温搅拌1h。TLC(PE：EA＝1:1)显示原料反应完全。浓缩掉7L醋酸，加EA(5L)，溶解，加水5L分出有机相，水相用EA萃取(5L×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干后MTBE打浆，烘干得1538g，收率：68.02％。Ms(M+1＝235,237)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.3(br,1H),8.22(s,1H),1.83(s,3H),1.76(s,3H)。
实施例4
4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶的合成，具体地：
将三氯氧磷(2L)加入到3L反应瓶中，启动机械搅拌，分批加入化合物5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮(627g，2.67mol)，加完后升温至回流，反应3h。TLC(PE：EA＝2:1)显示原料反应完全，浓缩干三氯氧磷，冰水淬灭过量的三氯氧磷，然后用MTBE(1.5L×2)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干后过柱，PE直接冲柱得产品，然后用PE打浆，烘干得白色固体498g。收率：73.67％。Ms(M+1＝253,255,257)；1H NMR(300MHz,CDCl3)8.82(s,1H),1.88(s,3H),1.81(s,3H)。
实施例5
N'-{4-[5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基)嘧啶]}-4-甲苯磺酰肼的合成：
将化合物4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶(1677g，6.62mol，1eq)和氯仿(20L)加入到50L反应釜中，启动机械搅拌，然后加入对甲苯磺酰肼(2474g，13.23mol，2eq)，加完后升温至回流，反应3天。TLC(PE：EA＝10:1)显示原料反应完全。自然降至室温，过滤，滤饼用MTBE洗两遍，烘干，得产品2252g，收率：84.3％。
实施例6
5-溴-4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]嘧啶的合成：
将40L水加入到50L反应釜中，机械搅拌，加入碳酸钠(4.5kg，42.45mol，2.9eq)，升温至回流。分批加入化合物N'-{4-[5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基)嘧啶]}-4-甲苯磺酰肼(5.9kg，14.63mol，1eq)，加毕后回流反应2h。TLC(PE：EA＝2:1)显示原料反应完全，降温至室温。加MTBE萃取(10L×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干，得粗品1.6kg。减压蒸馏，20pa 50-60℃收集馏分，共1498g。收率46.7％。Ms(M+1＝219,221)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.85(s,1H),1.85(s,3H),1.77(s,3H)。
实施例7
4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醛的合成：
THF加入5L反应瓶中，启动机械搅拌，再加入化合物5-溴-4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]嘧啶(600g，2.74mol，1eq)，氮气置换，降温至-50℃。滴加异丙基氯化镁(2.3L，4.657mol，1.7eq)，滴毕后反应2h。TLC(PE：EA＝6:1)显示原料反应完全，-50℃滴加N-甲酰基吗啉(945g，8.219mol，3eq)，滴毕后室温反应过夜。GC监控反应至原料消失，滴加饱和氯化铵淬灭，MTBE萃取(5L×2)。合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。浓缩干得到粗品，过柱，PE:MTBE＝15:1冲产品。得到350g。收率76％。Ms(M+1＝169.10)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),9.22(s,1H),9.10(s,1H),1.85(s,3H),1.77(s,3H)。
实施例8
4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇的合成：
2L反应瓶中加入1.5L水，机械搅拌，然后加入化合物4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醛(180g，1.07mol，1eq)，降温至0-5℃。分批加入硼氢化钠(12.2g，0.32mol，0.3eq)。TLC(PE：EA＝2:1)显示原料反应完全，DCM(500ml×5)萃取，合并萃取相用无水硫酸钠干燥。浓缩干得粗品149g，收率83％。
实施例9
2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮的合成：
20L反应瓶，机械搅拌，加入THF(12L)，然后加入化合物4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇(1100g，6.47mol，1eq)，三苯基磷(1865g，7.12mol，1.1eq)，邻苯二甲酰亚胺(1046g，7.12mol，1.1eq)，再降温至5℃，氮气保护下滴加DEAD(1238g，7.12mol，1.1eq)，滴毕后室温反应过夜。TLC(PE：EA＝2:1)显示原料反应完全，浓缩THF，剩5L左右体积，向残渣中加入5L水，MTBE萃取(5L×2)，合并的有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤一次，水相再用EA萃取(2L×2)。合并所有的有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩干，拌硅胶过柱，PE:EA＝4:1冲柱，得到产品用MTBE打浆，烘干得纯品723g。收率：37％。
实施例10
[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐的合成：
50L反应釜，加入乙醇(15L)，机械搅拌，加入化合物2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮(1173g，3.923mol，1eq)，水合肼(490g，9.8mol，2.5eq)，升温至回流，反应过夜。TLC(DCM：MeOH＝10:1)显示原料反应完全，降温至室温，将反应液旋干后用MTBE溶解，过滤，滤饼用MTBE洗涤两次，合并的有机相用2M HCl(2L)将产品洗涤至水相，水相再用DCM洗两次，然后用15％氢氧化钠溶液将水相调pH＝11，DCM萃取(2L×5)，合并萃取液用无水硫酸钠干燥。浓缩至溶剂剩余5L，转移至10L反应瓶中，降温至10℃以下，通HCl至成盐完全。过滤，滤饼用丙酮洗涤三遍，烘干得类白色固体共835g，收率：91％。Ms(M+1＝170.10)；1H NMR(300MHz,dmso)δ9.16(s,1H),8.99(s,1H),6.88(br,3H),1.77(s,3H),1.70(s,3H)。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以***其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以***其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.一种结构式如式L所示的化合物的制备方法，所述化合物为[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐，式L为：
所述方法包括如下步骤：
1)将4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛加入水中，分批加入硼氢化钠反应获得4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇；
2)4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇、三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺在溶剂和惰性气体条件下与偶氮二甲酸二乙酯反应获得2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮；上述步骤2)中反应温度为-10～10℃；
3)2-{4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶}甲基-异吲哚啉-1,3-二酮与水合肼在溶剂中和回流条件下反应获得[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛的制备方法包括如下步骤：
1)4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶与对甲苯磺酰肼在氯仿中回流反应获得N'-{4-[5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基)嘧啶]}-4-甲苯磺酰肼；
2)N'-{4-[5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基)嘧啶]}-4-甲苯磺酰肼在碱性水溶液中回流反应获得5-溴-4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]嘧啶；
3)5-溴-4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]嘧啶先与异丙基氯化镁反应，再与N-甲酰基吗啉反应获得4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶甲醛。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于：4-氯-5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-嘧啶为采用5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮与三氯氧磷反应获得。
4.如权利要求3所述方法，其特征在于：所述5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮为采用包括如下步骤的方法获得：
1)2-氟异丁酸酯与乙酸乙酯和叔丁醇钾在溶剂中反应生成4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯；
2)4-氟-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯与醋酸甲脒在溶剂中并在碱性条件下反应生成[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-2-酮；
3)[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-2-酮在溶剂中与溴发生溴化反应生成5-溴-6-(2-(2-氟-2-甲基)乙基-4-嘧啶酮。
5.如权利要求4所述方法，其特征在于：步骤1)中，溶剂为四氢呋喃。
6.如权利要求4所述方法，其特征在于：步骤2)中溶剂为甲醇，采用甲醇钠调节pH为碱性。
7.一种中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物为4-[2-(2-氟-2-甲基)乙基]-5-嘧啶-甲醇，所述化合物的结构式式J为：
8.一种如权利要求7所述中间体化合物的用途，为将其作为合成[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶]-5-甲胺盐酸盐的药物中间体。
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