ES2222029T3 - Derivados de benzofuroxano y su uso en el tratamiento de angina de pecho. - Google Patents
Derivados de benzofuroxano y su uso en el tratamiento de angina de pecho.Info
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un compuesto de la serie de benzofuroxano representado por la fórmula general (I) y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico donde: R es - O-(CH2)n-X-R''; N = 1 a 6; X es - NHC(O) u oxígeno; R'' es un anillo heterocíclico saturado sustituido o no sustituido con alquilo inferior que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, aromático, heteroaromático, con uno o dos átomos hetero seleccionados de nitrógeno o de oxígeno donde la sustitución se produce con un alquilo inferior que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o R está seleccionado de donde R" es hidrógeno, nitro, alquilo inferior que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o - C(O)-R'''''' donde R''''''es hidrógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o arilo.
Description
Derivados de benzofuroxano y su uso en el
tratamiento de angina de pecho.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la serie de benzofuroxano según la reivindicación 1, un proceso
para la preparación de los derivados de benzofuroxano según las
reivindicaciones 6, 7 y 8, un proceso para la preparación de
5(6)-[2,3-hihidroxi propiloxi) carbonil]
benzofuroxano según la reivindicación 9, el uso del compuesto según
las reivindicaciones 11 y 12 y 13, y una composición farmacéutica
según la reivindicación 14.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
la serie de benzofuroxano y a su uso terapéutico. En particular, la
invención trata de nuevos derivados de benzofuroxano, un método para
su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos y su uso como donantes de óxido nítrico resistentes a la
tolerancia en el tratamiento de la angina de pecho.
Después del descubrimiento del factor relajante
derivado del endotelio (EDRF) por Furchgott et al (1980), y
la aclaración de la bioquímica del EDRF por varios laboratorios
(Ignarro, 1989; Vane et al, 1990; Bassenge et al,
1988; y Vanhoutte, 1989), se ha reconocido que el EDRF es el donante
nitrovasodilatador endógeno de óxido nítrico (NO). Los nitratos
orgánicos y compuestos relacionados deben su acción farmacológica a
la liberación de óxido nítrico (NO) y colectivamente se llaman estos
compuestos nitrovasodilatadores. El NO estimula la enzima guanilato
ciclasa en las células musculares vasculares lisas dando como
resultado un aumento en los niveles de GMP cíclico. Esto produce la
desfosforilación de la cadena ligera de miosina que resulta en la
relajación de los músculos lisos (Murad, 1986). Se sabe que el NO
está implicado en un número de procesos biorreguladores como la
vasodilatación, la desagregación plaquetaria, la proliferación de
músculos vasculares lisos, etc.
Se utilizan los nitratos orgánicos para la
profilaxis y para el tratamiento y seguimiento de pacientes con
angina de pecho. Son útiles también para la insuficiencia cardíaca
congestiva relacionada con el infarto de miocardio agudo, la
hipertensión relacionada con procedimientos quirúrgicos y para la
producción de hipotensión controlada durante los procedimientos
quirúrgicos. Entre los nitratos orgánicos, la nitroglicerina
(sublingual), usada actualmente, es el medicamento preferido para el
alivio inmediato de síntomas anginosos. El tratamiento profiláctico
de la angina de pecho estable implica el uso de uno o más
medicamentos como los nitratos de acción prolongada como el
dinitrato isosórbido, beta-bloqueador y/o
antagonista del canal de calcio, particularmente en los pacientes
con riesgo de sufrir un espasmo coronario. En algunos casos, esta
terapia triple controla la angina de manera satisfactoria. Son
bastante eficaces en el tratamiento de estas condiciones cuando se
usan de forma intermitente.
El uso repetido con frecuencia de los nitratos da
como resultado la disminución de sus efectos farmacológicos, un
fenómeno bien reconocido como tolerancia al nitrato. El mecanismo
de tolerancia no está bien definido. Ya en el año 1973, Needleman y
Johnson (1973) informaron de que la tolerancia a la nitroglicerina
podía producirse en arterias de conejo aisladas. Ellos plantearon
la hipótesis de que la depleción de grupos sulfidrilo estuviera
relacionada con el desarrollo de la tolerancia a la nitroglicerina.
Esto supone un problema de mayor importancia en el uso clínico de
los nitratos orgánicos (Frampton et al, 1992). Actualmente,
se reduce el desarrollo de la tolerancia usando un programa de
dosificación intermitente con un intervalo sin nitrato de 10 - 12
hrs . No obstante, se asocia este uso intermitente con una
tolerancia al ejercicio disminuida durante la última parte del
intervalo sin nitrato. Esto sugiere una posibilidad aumentada de la
frecuencia o gravedad de una angina durante el intervalo sin
nitrato. La importancia del desarrollo de la tolerancia ha
aumentado al utilizar estos medicamentos de forma más común en
varias formas de dosificación como por ejemplo, preparaciones
orales, transdérmicas, intravenosas e incluso preparaciones de
liberación controlada. Se han utilizado varios índices indirectos
como la duración del ejercicio, la tensión arterial sistémica, las
presiones en las arterias pulmonares y la presión de enclavamiento
en las arterias pulmonares para evaluar la tolerancia a nitratos
orgánicos. No obstante, no está claro si la respuesta disminuida a
los nitratos se debe a la tolerancia de las células musculares
vasculares lisas o a los cambios en factores reguladores como la
activación de factores neurohumorales o la retención de fluidos etc.
(Armstrong y Moffat, 1983). Sin tener en consideración los
mecanismos del desarrollo de la tolerancia y desde el punto de
vista clínico es importante desarrollar donantes de óxido nítrico
con la mínima tendencia a desarrollar la tolerancia.
P B Ghosh et al. (Journal of Medicinal
Chemistry, 1968) expusieron el método de síntesis de varios
benzo-2,1,3-oxadiazoles
(benzofurazanos) y sus N-óxidos (benzofuroxanos) y su potencial como
medicamentos antileucémicos e immuno-supresores
in vitro.
P B Ghosh et al. (Journal of Medicinal
Chemistry, 1972) evaluaron 4-nitro benzofurazanos y
4-nitrobenzofuroxanos con sustituyentes atractores
de electrones en la posición 5 y 6 (respecto a NO_{2}) como
posibles medicamentos antileucémicos y medicamentos
inmunosupresores in vitro.
P B Ghosh et al (Journal of Medical
Chemistry, 1974) evaluaron el benzofuroxano y sus derivados para
sus actividades de vasodilatación y encontraron el
furanobenzofuroxano y sus derivados para sus actividades de
vasodilatación y encontraron que el furazanobenzofuroxano,
furazanobenzotiadiazol y sus N-óxidos son potentes
vasodilatadores.
Nishikawa et al. (The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1982) expusieron el
efecto de
N-etoxicarbonilo-3-morfolinosidnonimina
y sus metabolitos 3-morfolinosidnonimina,
cianometileneamino morfolina,
N-nitroso-N-morfolinoamino
acetonitrilo como nuevos agentes antianginosos.
F. Murad (J. Clin. Invest, 1986) expuso la
guanosina monofosfato cíclica como mediadora de la
vasodilatación.
James Frampton et al. (Drug Evaluation,
Adis International Limited, 1992) proporcionaron una revisión de la
farmacología y eficacia terapéutica del nicorandilo en la angina de
pecho. Se descubrió que el nicorandilo, con propiedades
vasodilatadoras y propiedades venodilatoras, ofrecía una alternativa
eficaz a la terapia vasodilatadora establecida mediante los
nitratos convencionales y antagonistas de calcio en el tratamiento
a largo plazo de la angina de pecho estable.
La patente estadounidense No.5,272,164 expuso
nuevos derivados de carboximidamida, en particular derivados de
carboximidamida
N-ciano-N^{1}-piridina
sustituida que tienen un efecto vasoldilator y un efecto hipotenso
además de otros efectos fisiológicos eficaces en el tratamiento de
enfermedades de corazón isquémicas.
La patente estadounidense 5,424,326 expuso
fenil-1,2,5-oxadiazol
carboxamida-2-óxido y sus derivados, que resultan
útiles en el tratamiento de trastornos del sistema
cardiovascular.
La patente EP-A-0
574726 expuso
1,2,5-ozadiazol-2-óxidos fundidos,
es decir los derivados de furoxano, su preparación y usos como
compuestos activos desde el punto de vista farmacéutico que
incluyen las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la
angina de pecho.
F Benedini et. al. (J. Med. Chem. 1995)
expusieron un nuevo nitro éster-3-[(nitroxi)
alquil]-2H-1,3-benzoxacino-4(3H)-onas
que mostraban actividad inhibidora marcada contra los cambios
electrocardiográficos inducidos por isquemia, sólo con efectos
hemodinámicos sistémicos limitados. Estos nuevos derivados de nitro
éster, dotados de actividad antianginosa marcada, no relacionada
con el descenso concurrente y pronunciado en la presión arterial
sistémica, son indicativos de una nueva clase de
nitrovasodilatadores selectivos con una acción preferencial en los
vasos coronarios grandes, pudiendo resultar relevante desde el
punto de vista clínico en el tratamiento de enfermedades de la
arteria coronaria.
La patente GB-A-2
029 412 expone un proceso para la producción de
benzofurazano-1-óxidos mediante la reacción de una
2-nitroanilina con hipoclorito de metal alcalino
cuyo proceso comprende la reacción de la
2-nitroanilina con el hipoclorito de metal alcalino
en un medio de reacción bifásico que consiste en agua y un solvente
orgánico inmiscible en agua, en presencia de un catalizador de
transferencia fases.
J. Chem. Soc., Perkin Trans.II, 1972 páginas
1682-1685 trata los espectros de resonancia de
protones de heterociclos, los efectos sustituyentes en las
constantes de acoplamiento en compuestos heteroaromáticos bicíclicos
y la predicción de cambios químicos en las constantes de
acoplamiento.
J.Chem. Soc., Section B, 1967, páginas
816-919 se refiere a n-óxidos y compuestos
relacionados, el espectro de resonancia magnética nuclear y el
tautomerismo de ciertos benzofuroxanos sustituyentes.
No obstante, ninguna de las descripciones
anteriores del estado de la técnica sobre los medicamentos usados
de modo específico como vasodilatadores para el tratamiento de
enfermedades cardíacas enfrenta al problema relacionado con los
donantes de NO convencionales que permiten el desarrollo de
tolerancia en el paciente después del uso continuo durante un
periodo de tiempo. La presente invención evalúa los derivados de
benzofuroxano para sus actividades de donantes de NO , en particular
con respecto a su tendencia para desarrollar la tolerancia con la
aplicación continua del medicamento. De forma significativa, la
invención identifica las moléculas que muestran actividad
vasodilatadora sin tendencia a desarrollar la tolerancia, a
diferencia de los donantes de óxido nítrico convencionales.
La presente invención proporciona, según el
primer aspecto, los nuevos derivados de benzofuroxano y sus sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Dichas sales incluyen pero no se limitan a
oxalato, tartarato, maleato, sulfonato de metilo,
p-tolueno sulfonato etc.
Además, la invención proporciona el uso de los
derivados de benzofuroxano como donantes de óxido nítrico
resistentes a la tolerancia.
Además, la invención proporciona formulaciones
farmacéuticas que comprenden derivados de benzofuroxano para ser
utilizados como donantes de óxido nítrico resistentes a la
tolerancia.
Según otro aspecto la invención proporciona el
proceso de preparación de los nuevos derivados de
benzofuroxano.
La invención también proporciona un método de
tratamiento de mamíferos incluido el hombre para tratar
enfermedades coronarias del corazón mediante la administración de
un compuesto de la serie de benzofuroxano.
Con el fin de que la aplicación pueda ser
entendida completamente, se hace referencia a los dibujos
anexos:
La Fig. 1 proporciona la curva de respuesta de la
dosis para el compuesto de prueba (compuesto No.1) y GTN.
La Fig. 2 proporciona las curvas de respuesta de
la dosis (porcentaje de relajación vs el log(M) de
concentración) para GTN y un compuesto de prueba No. 1 antes y
después del desarrollo de la tolerancia.
Los nuevos compuestos de la serie de
benzofuroxano usados para los trastornos cardiovasculares están
representados por la fórmula general (I).
y sus sales aceptables desde el
punto de vista
farmacéutico
donde:
R es -
O-(CH_{2})_{n}-X-R_;
- N = 1 a 6;
- X es - NHC(O) - u oxígeno;
- R_es un anillo heterocíclico saturado sustituido o no sustituido con alquilo inferior (C_{1}-C_{8}), aromático, heteroaromático, con uno o dos átomos hetero como nitrógeno u oxígeno, donde la sustitución se produce con alquilo inferior,
- o R está seleccionado de
donde R'' es hidrógeno, nitro,
alquilo inferior o
-C(O)-R'''
donde R''' es hidrógeno, alquilo inferior o
arilo
Los compuestos representativos de la invención
que muestran las actividades de los donantes de NO resistentes a la
tolerancia tal y como se ha definido anteriormente están
proporcionados en la Tabla-1.
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La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de los nuevos derivados de benzofuroxano
de la fórmula general (I), y sus sales farmaceúticamente aceptables,
en el que uno de los procesos consiste en,
- (a)
- someter a reacción cloro carbonil benzofuroxano y un alcohol en un solvente como tetrahidrofurano a temperatura ambiente;
- (b)
- añadir una base como trietilamina a la mezcla reactiva;
- (c)
- hervir a reflujo la mezcla reactiva hasta la finalización de la reacción;
- (d)
- eliminar el solvente y luego añadir agua y realizar la extracción con un solvente orgánico como acetato de etilo;
- (e)
- concentrar la capa de acetato de etilo;
- (f)
- realizar la purificación por cromatografía en columna; y
- (g)
- opcionalmente transformarlo en sales correspondientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico
Dichos productos de las fases (f) y (g) están
caracterizados por su punto de fusión y las técnicas
espectroscópicas convencionales.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de los nuevos derivados de benzofuroxano
de la fórmula general (I), y sus sales aceptables desde el punto de
vista farmacéutico, donde dicho proceso consiste en,
- (a)
- reaccionar el carboxi benzofuroxano con una solución saturada de HCl alcohólico;
- (b)
- eliminar el exceso de alcohol reduciendo la presión para obtener el residuo;
- (c)
- purificación por cromatografía en columna; y
- (d)
- transformarlo opcionalmente en sales correspondientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico
Dichos productos de las fases (c) y (d) están
caracterizados por su punto de fusión y las técnicas
espectroscópicas convencionales.
Estos productos también pueden ser preparados
mediante otros procesos equivalentes de formación de ésteres, que
consisten en,
(a) reaccionar carboxi benzofuroxano y una
cantidad equimolar de un alcohol como
N-(2-hidroxietil)-nicotinamida,
N-(2-hidroxietil) isonicotinamida, N-(2
hidroxietil)-2-pirrolidinona,
N-(2-hidroxietil) morfolina, propilenoglicol, metil
cellosolve, etil cellosolve,
piridina-3-metanol, solketal,
isosorbida-5-mononitrato, etc. en
cloruro de metileno;
(b) añadir 4-dimetilamino
piridina y N,N'-diciclohexil carbodiimida con
agitación y continuar la agitación durante un periodo de 2 a 16
horas a temperatura ambiente para completar la reacción;
(c) filtrar la mezcla reactiva cuando el filtrado
da el producto bruto en la evaporación por presión reducida;
(d) purificar el producto obtenido por
cromatografía en columna; y
(e) trasformarlo opcionalmente en las sales
correspondientes aceptables desde el punto de vista
farmacéutico.
Dicho producto de las fases (d) y (e) están
caracterizadas por su punto de fusión y las técnicas
espectroscópicas convencionales.
La invención también proporciona un proceso para
la preparación de 5(6)-[(2,3-dihidroxi
propiloxi) carbonil] benzofuroxano, (Compuesto 7), donde dicho
proceso consiste en,
(a) reaccionar una mezcla de
5(6)-((\pm)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi
carbonil) benzofuroxano y ácido como un ácido acético al 75% y
agitarla a 80ºC durante 4 horas;
(b) evaporar el solvente al vacío para dar un
producto aceitoso; y
(c) purificar el producto de la fase (b) por
cromatografía en columna.
Dicho producto de la fase (c) está caracterizado
por su punto de fusión y las técnicas espectroscópicas
convencionales.
Los compuestos según esta invención como los
proporcionados por la fórmula general (I) o sus sales o complejos
pueden ser administrados por vía oral, intravenosa o parenteral
como una preparación farmacéutica en forma líquida o sólida. Puede
ser administrado también por vía tópica, transdérmica, sublingual,
bucal o rectal, por ejemplo como un supositorio, pomada, crema,
polvo, parche transdérmico, aerosol o spray dosificado.
Los portadores aceptables desde el punto de vista
farmacéutico presentes en la composición de esta invención son
materiales recomendados para la administración del medicamento.
Éstos pueden ser materiales líquidos o sólidos, que además son
inertes o aceptables desde el punto de vista médico y compatibles
con los ingredientes activos.
El método adoptado fue un método modificado de
Nishikawa et al (1982). Se aturdieron y exsanguinaron conejos
albinos de ambos sexos. Se extrajo la aorta torácica rápidamente y
se cortó helicoidalmente (en un ángulo de 45º) en bandas de
4-5mm de ancho y de 25 a 30mm de largo, después de
haber eliminado el tejido conjuntivo adventicio. Se eliminó el
endotelio suavemente usando un bastoncillo de algodón mojado en una
solución de Kreb. Se fijaron dos bandas verticalmente en baños
orgánicos que contenían 20 ml. de la solución de Kreb mantenida a
37ºC y se sometieron a burbujas con oxígeno. Se aplicó una tensión
de reposo de 4g y se permitió el equilibrio de la preparación
durante 30min. Se expuso cada preparación a dos dosis del cebador de
KCl (30mM). Después de que la contracción alcanzara un punto
máximo, se drenó el baño y reemplazó con una solución de Kreb
fresca. Una media hora más tarde, se tomó la curva de respuesta de
la dosis acumulativa del compuesto de prueba en un tejido (prueba) y
para el trinitrato de glicerilo (GTN) en el otro (estándar). Se
utilizó la gama de dosis entre 10^{-9} M a 10^{-3} M con un
periodo de contacto de 4 min. para cada dosis. Después de haber
conseguido la relajación máxima con la última dosis, se añadió
papaverina (10^{-4}M) para obtener la relajación máxima.
La tolerancia fue inducida en ambos tejidos
añadiendo 440 \muM de GTN durante 90 minutos. Durante este periodo
se cambió la solución del baño cada 30 min. y se reemplazaron 440
\muM de GTN. Más tarde se lavaron a fondo ambos tejidos y se
repitió la curva de respuesta de la dosis (DRC) tanto para la de
prueba como para la estándar. El porcentaje de la relajación con
dosis individuales fue calculado considerando las relajaciones
máximas a 10^{-4}M de papaverina al 100% de relajación. Se trazó
un gráfico considerando el porcentaje de relajación vs el log (M)
de concentración de los compuestos. La actividad relajante del
compuesto de prueba fue evaluado calculando las potencias medias
relativas (MRP) y la proporción media de actividad (MAR), antes y
después de la tolerancia, tal y como se define a continuación:
MRP =
\frac{Concentración \ GTN \ productora \ del \ 50% \ de \ su \
relajación \ máxima}{Concentración \ del \ compuesto \ de \ prueba \
productora \ del \ 50% \ de \ la \ relajación \ máxima \ de \
GTN.}
MAR =
\frac{Relajación \ máxima \ producida \ por \ el \ compuesto \ de \
prueba}{Relajación \ máxima \ producida \ por \
GTN}
Criterios de selección para el estudio in
vivo: Se seleccionaron los compuestos con valores de MRP y MAR
comparativamente más altos después de la tolerancia para el estudio
in vivo.
Hidrocloruro de
5(6)-(2-nicotinamida etiloxi carbonil)
benzofuroxano. (Compuesto 1)
5(6)-(2-pirrolidinona
etiloxi carbonil) benzofuroxano (Compuesto 3)
5(6)-(2-metiloxi etiloxi
carbonil) benzofuroxano (Compuesto 6)
5(6)-(2-piridina metoxi
carbonil) benzofuroxano (Compuesto 9)
5(6)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi
carbonil) benzofuroxano (Compuesto 10)
La curva de respuesta de la dosis para el
compuesto 1 está proporcionada en las Figs. 1 y 2 de los dibujos
anexos a modo de ejemplo para la estimación de MRP y MAR.
Se adoptó un método modificado de Benedini et
al (1995) para estudiar el efecto antianginoso de los
compuestos elegidos. Se utilizaron conejillos de Indias de ambos
sexos, con aproximadamente 400-600g para este
estudio. Los animales fueron anestesiados con uretano (1.25 g/kg,
i.p..) y se canuló la vena yugular para la administración
intravenosa de medicamentos/vehículo. La presión sanguínea arterial
media (MABP) fue controlada mediante una cánula introducida en la
arteria carótida derecha y conectada a un transductor de presión. Se
registró continuamente el electrocardiograma de derivaciones II de
extremidades estándar. Se realizaron todos los registros en un
sistema MacLab (AD Instruments, Reino Unido).
La capacidad de los compuestos de prueba para
suprimir la elevación de ondas T inducida por vasopresina fue usada
como modelo para estudiar los efectos antianginosos de los
compuestos. Se dividieron los conejillos de Indias en dos grupos
para realizar este estudio, i) grupo de control (pretratado con el
vehículo para el compuesto) y ii) grupo tratado con el
medicamento.
En este grupo de animales, se administró por vía
intravenosa el solvente usado para disolver el compuesto de prueba
en un volumen de 1 ml/kg. Se registraron las alturas basales de las
ondas T, los índices del corazón y la MABP y los cambios después de
la administración del vehículo. Se administró por vía intravenosa 1
I.U./ ml/kg de vasopresina treinta segundos más tarde. También se
registraron las alturas de las ondas T, los índices del corazón y la
MABP y sus cambios después de la administración de vasopresina. Se
calculó la elevación de las ondas T (después de la administración de
vasopresina), el aumento máximo de la MABP, y los cambios en el
ritmo cardíaco de los datos precedentes y se expresaron como
desviación estándar media \pm.
Los efectos del compuesto de prueba en la
supresión de la elevación de ondas T provocada por vasopresina
fueron evaluados con al menos tres niveles de dosis. Se utilizaron
grupos de 6 conejillos de Indias para cada dosis. Se inyectó el
compuesto de prueba 30 segundos antes de la administración de la
vasopresina. Se registraron los cambios en la MABP, el ritmo
cardíaco y las ondas T según lo descrito para el grupo de control.
El porcentaje de inhibición de la elevación de ondas T inducida por
vasopresina fue calculado para cada dosis considerando la altura de
las ondas T estimada en el grupo de control como el 100%. A partir
de la relación de las dosis vs porcentaje de inhibición, se calculó
la dosis requerida para una inhibición al 50% (ED_{50}) para la
elevación de ondas T.
En un grupo separado de animales se estudió la
disminución de la MABP después de la administración del compuesto de
prueba (gama de dosis de 0.1 - 1000\mug/kg, i.v.). Se utilizaron
al menos tres animales para cada dosis. Se cuidó que las dosis
fueran proporcionadas sólo después de la estabilización de la MABP
de los efectos de la dosis precedente. Se inyectaron todas dosis en
un volumen final de 1 ml/kg. Se observó que la disminución de la
MABP aumentó las concentraciones del compuesto de prueba y se trazó
una curva de respuesta de la dosis. A partir de este gráfico se
calculó la dosis requerida para producir un disminución de un 20%
en la MABP (ED_{20}).
La especificidad del compuesto de prueba fue
definida por el índice de selectividad, que fue calculado como
sigue:
\text{í} ndice
\ de \ selectividad \ = \ \frac{Dosis \ requerida \ para \ una \
reducción \ del \ 20% \ en \ la \ MABP \ (\mu g/kg)}{Dosis \
requerida \ para \ una \ inhibición \ del \ 50% \ de \ la \
elevación \ de \ ondas \ T \ (\mu
g/kg.)}
Se seleccionaron los compuestos con una
proporción de selectividad superior a 30 veces la del GTN para
evaluar la toxicología inicial. Se calculó el índice de
selectividad para el GTN en 0.017.
En la Tabla 2 siguiente se proporcionan los
resultados de la selección in vitro de los donantes de
NO:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos, seleccionados en base a los
estudios in-vitro, fueron sometidos a
estudios in-vivo para evaluar su acción
antianginosa. Los compuestos con suficiente selectividad (es decir,
hipotensión inferior) y acción antianginosa están catalogados en la
Tabla - 3.
Se observó que los compuestos 1, 6, 9 y 10 tienen
un alto índice de selectividad en comparación con el GTN. En el caso
de estos compuestos, el índice es considerablemente más alto. El
índice mostró que estos compuestos podrían provocar actividad
antianginosa con una dosis, teniendo ésta unos efectos sistémicos
mínimos. Su selectividad para dilatar las arterias coronarias fue
bastante elevada en comparación con un medicamento convencional como
el GTN.
El índice de selectividad elevado de estos
compuestos en comparación con la nitroglicerina demuestra que éstos
dilatan de manera selectiva las arterias coronarias y tienen menor
tendencia a causar hipotensión durante el uso clínico. Por ejemplo,
el compuesto 1 es 30 veces más selectivo en comparación con el GTN.
Esto demuestra que estos compuestos tienen muy poca tendencia a
causar hipotensión. Los nitratos convencionales como el GTN causa
taquicardia, molestia retrosternal, palpitaciones, colapso, síncope
e hipotensión postural, etc como una manifestación del efecto
hipotensivo. Esto podría limitar su uso en pacientes seleccionados.
No obstante, los compuestos descritos en esta invención son
superiores a los nitratos convencionales debido a una menor
tendencia a causar hipotensión.
Los benzofuroxanos descritos en esta invención
pueden ser utilizados en trastornos cardiovasculares como la angina
de esfuerzo agudo, profilaxis de angina, angina mixta e isquemia
silenciosa, infarto miocardial agudo, insuficiencia cardíaca
congestiva, etc. Se pueden utilizar solos o en combinación con
betabloqueadores adrenérgicos como propranolol, atenolol,
carvedilol, etc. y antagonistas del canal de calcio como verapamil,
diltiazem, etc.
Se presentan los siguientes ejemplos para
ilustrar mejor la invención sin limitarla de ninguna manera.
Se proporciona el método para preparar los nuevos
compuestos de esta invención en los ejemplos siguientes:
En 20 ml de cloruro de metileno, se añadieron 0.9
g de 5(6)-carboxi benzofuroxano a temperatura
ambiente. A esta solución se añadieron 0.83 g de
N-2-hidroxietil nicotinamida. Luego,
se añadió 1.1 g de diciclohexilcarbodiimida y
4-dimetiloaminopiridina (70 mg) a temperatura
ambiente y se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se eliminó el cloruro de metileno en un evaporador
giratorio con presión reducida para dar un material gomoso que fue
purificado por la cromatografía en columna mediante hexano: acetato
de etilo (5:7) para dar 300mg de sólido.
Se disolvieron 100mg del sólido mencionado
anteriormente en 10 ml de metanol a 0ºC. A ello se añadieron 5 ml de
una solución de HCl metanólico y se calentó la mezcla reactiva a
temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos para dar 90mg de
hidrocloruro de 5(6)-(2-nicotinamida
etiloxicarbonil) benzofuroxano.
p.f.: 202 - 205ºC.
IR(KBr): 1711, 1666, 1607, 1576, 1547,
1020 cm^{-1}
PMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 8.99 (1H,s),
8.75 (1H,s), 8.23 (1H,s), 8.13 (1H,d,J=9Hz), 7.85 (1H,s), 7.4
(2H,s), 6.85 (1H,s), 4.6 (2H,s), 3.92 (2H,s)
De forma alternativa, también se puede preparar
el compuesto 1 mediante el proceso siguiente.
Se disolvió 5(6)-cloro
carbonil benzofuroxano (100mg) y
N-2-hidroxi etil nicotinamida
(150mg) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
trietilamina a la mezcla reactiva (0.1 ml) y se hizo hervir a
reflujo la mezcla reactiva durante 24 hrs. Se extrajo el THF con
presión reducida. Se añadieron 10 ml de agua al residuo y se
extrajo con acetato de etilo (3 \times 20 ml). Se extrajo el
acetato de etilo con presión reducida para obtener una masa pegajosa
que fue purificada por cromatografía en columna mediante EtOAc:
n-hexano (90:10) para dar 65 mg de compuesto 1.
Se disolvieron
5(6)-carboxi benzofuroxano (1.8g, 0.01 mol) y
N-(2-hidroxietil) isonicotinamida (1.66 g, 0.01
mol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y THF (100 ml). A
esta solución, se añadió 4-dimetiloamino piridina
(70 Mg) y N,N'-diciclohexil carbodiimida (3g, 0.0145
mol) con agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 16 horas a
temperatura ambiente. Se filtró y el producto filtrado en la
evaporación con presión reducida dio un producto bruto que fue
purificado por cromatografía en columna (EtOAc:
n-hexano = 90:10) para dar el compuesto del título
como un sólido amarillo (0.2 g, 74%).
p.f.: 201ºC (HCl sal)
IR (KBr): 3423, 3180, 1720, 1677, 1613, 1585,
1543, 1490 cm^{-1}
PMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2.58-2.6 (2H,t,J=1.7Hz), 3.55 (1H,s),
4.52-4.57 (2H,t,J=5.26Hz),
7.67-8.45 (3H,m), 8.95-9.65
(4H,dd)
Masa: 328 (M^{+}), 298, 229, 181, 164, 147,
117, 105, 77, 50.
Se disolvió 5(6)-carboxi
benzofuroxano (0.9g, 0.005 mol) y
1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona
(0.7 g, 0.005 mol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). A esta solución se
añadió 4-dimetilamino piridina (70 Mg) y
N,N'-diciclohexil carbodiimida (2.06 g, 0.01 mol)
con agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se filtró y el producto filtrado en la
evaporación con presión reducida dio un producto bruto, que fue
purificado por cromatografía en columna (EtOAc:
n-hexano = 50:50) para dar el compuesto del título
como un sólido amarillo palo (0.7 g, 48%).
p.f.: 101-102ºC
IR (KBr): 1726, 1678, 1611, 1590, 1534
cm^{-1}
PMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1.99-2.14 (2H,m), 2.35-2.43
(2H,t,J=7.72Hz), 3.49-3.56 (2H,t,J=6.9Hz),
3.68-3.73 (2H,t,J=5.2Hz), 4.48-4.53
(2H,t,J=5.4Hz), 7.6-7.86 (3H,m)
Masa: 291 (M^{+}), 273, 225, 111, 98, 70,
56.
Se disolvieron
5(6)-carboxi benzofuroxano (1.8 g, 0.01 mol)
y propilenoglicol (0.76 g, 0.01 mol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml). A
esta solución, se añadió 4-dimetilamino piridina
(140 mg) y N,N'-diciclohexil carbodiimida (4.4 g,
0.021 mol) con agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 2
horas a temperatura ambiente. Se filtró y el producto filtrado en la
evaporación con presión reducida dio un producto bruto que fue
purificado por cromatografía en columna (EtOAc:
n-hexano = 20:80) para dar el producto del título
como un sólido amarillo palo (1.16g, 49%)
p.f.: 89-90ºC
IR (KBr): 3500-3100, 1716, 1654,
1613, 1592, 1540, 1491 cm^{-1}
PMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1.3-1.33 (3H,d,J=6Hz), 3.82 (1H,s),
4.22-4.4 (3H,m), 7.6-8.26
(3H,m)
Masa: 238 (M^{+}), 179, 163, 147, 103, 75, 58,
45.
Se disolvieron
5(6)-carboxi benzofuroxano (0.9 g, 0.005 mol)
y N-(2 hidroxietil) morfolina (0.71 g, 0.005 mol) en
CH_{2}CL_{2} (50 ml). A esta solución, se añadió
4-dimetiloamino piridina (70 Mg) y N,
N'-diciclohexil carbodiimida (2.06 g, 0.01 mol) con
agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se filtró y el producto filtrado en la evaporación con
presión reducida dio un producto bruto que fue purificado por
cromatografía en columna (EtOAc: n-hexano = 50:50)
para dar el compuesto del título 5 como un sólido blanco (0.5 g,
34%)
La base (0.2 g) fue transformada en la sal
correspondiente de HCl, por HCl metanólico al 5% (0.14 g, 64%)
p.f.: 210ºC (sal de HCl)
IR (KBr): 1729, 1613, 1589, 1542 cm^{-1}
PMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2.58-2.59 (4H,t,J=4.5Hz), 3.18-3.2
(4H,t,J=13.63Hz), 3.55-3.43 (2H,t),
3.97-4.17 (2H,t), 7.48-7.98
(3H,m)
Masa: 293 (M^{+}), 113, 103, 101, 100
Se disolvieron
5(6)-carboxi benzofuroxano (1.8 g, 0.01 mol)
y metil cellosolve (0.076 g, 0.01 mol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml).
A esta solución, se añadió 4-dimetilamino piridina
(0.3 g) y N,N'-diciclohexil carbodiimida (2.3 g,
0.01 mol) con agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 2 horas
a temperatura ambiente. Se filtró y el producto filtrado en la
evaporación con presión reducida dio un producto bruto como un
líquido aceitoso. El producto bruto fue purificado por
cromatografía en columna (EtOAc: n-hexano = 5:95)
para dar el compuesto del título. Se cristalizó a partir de
n-hexano para dar
5(6)-metiloxi etiloxi carbonil benzofuroxano
como un sólido amarillo (1.2 g, 50%).
p.f.: 68-69ºC
IR (KBr): 1717, 1615, 1582, 1536 cm^{-1}
PMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3.43 (3H,s),
3.72-3.75 (2H,t,J=6Hz), 4.5-4.53
(2H,t,J=6Hz), 7.26-8.26 (3H,m).
Masa: 238 (M^{+}), 207, 180, 163, 103, 75,
58.
De forma alternativa, también se puede preparar
el compuesto 6 con el proceso siguiente:
Se calentó 5(6)-carboxi
benzofuroxano (1.0 g) a 80ºC en una solución saturada de HCl metil
cellosolve durante 16 horas. Se eliminó el exceso de metil
cellosolve al vacío, se volvió a disolver el residuo en dietiléter y
se lavó con NaOH acuoso, luego con agua y se secó en
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el éter al vacío y el residuo fue
purificado por cromatografía en columna para obtener 280mg. del
compuesto 6.
Se agitó una mezcla de
5(6)-((\pm)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi
carbonil) benzofuroxano (0.5 g, 0.001 mol) y 5ml de ácido acético
al 75% a 80ºC durante 4 horas. La evaporación del solvente al vacío
(40ºC) dio un producto aceitoso, que fue purificado por
cromatografía en columna (hexano: EtOAc = 80:20) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (0.4 g, 93%)
p.f.: 86ºC
IR (KBr): 3355, 1719, 1606, 1450 cm^{-1}
PMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
3.89-3.90 (1H,d,J=4.2Hz), 4.03-4.06
(1H,t,J=4.5Hz), 4.36-4.52 (2H,m),
7.61-8.34 (3H,m)
Masa: 254 (M^{+}), 180, 163, 103
Se disolvió 5(6)-carboxi
benzofuroxano (1.8 g, 0.01 mol) y etilcellosolve (0.8 g, 0.01 mol)
en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). A esta solución, se añadió
4-dimetilamino piridina (0.3g) y
N,N'-diciclohexil carbodiimida (2.4 g, 0.011 mol)
con agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se filtró y el producto filtrado en la
evaporación con presión reducida dio un producto bruto como un
líquido aceitoso de color marrón, el cual fue purificado por
cromatografía en columna (EtOAc: n-hexano = 20:80)
para producir el compuesto del título como un aceite viscoso de
color amarillo palo (1.0 g, 40%)
IR (KBr): 1727, 1598, 1538, 1488cm^{-1}
PMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1.2-1.27 (3H,t,J=7Hz), 3.54-3.64
(2H,q,J=7Hz), 3.76-3.81 (2H,t,J=6Hz),
4.5-4.54 (2H,t,J=5Hz), 7.59-8.26
(3H,m)
Se disolvieron
5(6)-carboxi benzofuroxano (1.8 g, 0.01 mol)
y piridina-3-metanol (1.1 g, 0.01
mol) en CH_{2}Cl_{2} (50ml). A esta solución, se añadió
4-dimetilamino piridina (70mg) y
N,N'-diciclohexil carbodiimida (3 g, 0.014 mol) con
agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se filtró y el producto filtrado en la evaporación con
presión reducida dio un producto bruto, el cual fue purificado por
cromatografía en columna (EtOAc: n-hexano = 25:75)
para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo
palo. La base (0.5g) fue transformada en la sal correspondiente de
HCl, por HCl metanólico al 5% (0.4 g, 71%)
p.f.: 200ºC (sal de HCl)
IR (KBr): 1719, 1616, 1589, 1534 cm^{-1}
PMR (300 MHz, DMSOd_{6}) \delta: 5.59 (2H,s),
7.88-8.04 (3H,m), 8.63-9.09
(4H,m)
Masa: 307 (M^{+}+HCl), 271 (M^{+}), 180,
92.
Se disolvieron
5(6)-carboxi benzofuroxano (0.99 g, 0.005
mol) y solketal (0.66 g, 0.005 mol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). A
esta solución, se añadió 4-dimetilamino piridina
(0.2 g) y N,N'-diciclohexil carbodiimida (1.33 g,
0.006 mol) con agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 2
horas a temperatura ambiente. Se filtró y el producto filtrado en
la evaporación con presión reducida dio un producto bruto como un
líquido aceitoso, que fue purificado por cromatografía en columna
(EtOAc: n-hexano = 10:90) para dar el compuesto del
título como un sólido de color amarillo palo (0.6 g, 41%)
p.f.: 51-52ºC
IR (KBr): 1725, 1586, 1535, 1484 cm^{-1}
PMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.39 (3H,s),
1.46 (3H,s), 3.83-3.89 (1H,dd,6Hz),
4.13-4.20 (1H,dd,6Hz), 4.39-4.48
(3H,m), 7.85-8.27 (3H,m)
Masa: 294 (M^{+}), 279, 163.
A una solución de
5(6)-carboxi benzofuroxano (1.0 g, 0.0055
mol) e isosorbida-5-mononitrato
(0.09 g, 0.0047 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50ml) se añadió
4-dimetilamino piridina (50 mg) y
N,N'-diciclohexilo carbodiimida (2g, 0.0097 mol)
con agitación. Se agitó la mezcla reactiva durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se filtró y el producto filtrado en la
evaporación con presión reducida dio un producto bruto, que
purificado por cromatografía en columna (EtOAc:
n-hexano = 20:80) para dar el producto del título
como un sólido amarillo (1.0 g, 51%)
p.f: 117-118ºC
IR (KBr): 1721, 1635, 1590, 1537 cm^{-1}
PMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta:
3.91-4.16 (4H,m), 4.63-4.66
(1H,d,J=6Hz), 5.07-5.12 (1H,dd,J=4.5Hz),
5.39-5.68 (2H,m), 7.61-8.36
(3H,m)
Masa: 353 (M^{+}), 194, 163, 127.
Se pueden administrar por vía oral como formas de
dosificación sólidas por ejemplo como una píldora, granulados,
polvo, sobre o como unidades discretas como comprimidos o cápsulas,
etc. Otras preparaciones farmacéuticas administradas por vía oral
incluyen formas de dosificación líquidas monofásicas y bifásicas o
listas para el uso, o en formas adecuadas para la reconstitución
como por ejemplo, mezclas, jarabes, suspensiones o emulsiones.
Además, las preparaciones pueden contener diluyentes, agentes de
dispersión, tampones, estabilizadores, solubilizantes, agentes de
superficie activa, conservantes, quelantes y/o otros aditivos
farmacéuticos. Se pueden utilizar los vehículos acuosos o no acuosos
o su combinación y si se desea pueden contener edulcorantes y
agentes aromatizantes adecuados o sustancias similares. En el caso
de una suspensión o emulsión un agente espesante, agente de
suspensión o agente emulsionante adecuado puedo estar presente. Las
preparaciones farmacéuticas pueden tener una liberación lenta,
retrasada o controlada de ingredientes activos si se proporcionan
por una matriz o un sistema controlado por difusión.
Para la administración parenteral, los compuestos
o sus sales o complejos adecuados pueden presentarse en un vehículo
estéril que puede ser un vehículo acuoso o no acuoso o una
combinación de ambos. Los ejemplos de vehículos son, agua, oleato de
etilo, aceites y derivados de polioles, glicoles y sus derivados.
Puede contener aditivos que son comunes en las preparaciones
inyectables como estabilizadores, solubilizantes, modificadores del
pH, tampones, antioxidantes, cosolventes, agentes complejantes,
modificadores de la tonicidad, etc. Algunos de los aditivos
adecuados son, por ejemplo, tartrato, citrato, o tampones similares,
alcoholes, cloruro sódico, dextrosa y polímeros líquidos de peso
molecular elevado. Otra alternativa es el polvo estéril para la
reconstitución. Se puede administrar el compuesto en forma de
inyección, perfusión intravenosa/gota a gota, o con los preparados
depot adecuados.
Cuando se presenta la presente invención, sus
sales o un complejo adecuado en forma de dosificación unitaria
discreta como una pastilla, podrá contener además excipientes
inertes desde el punto de vista médico según su utilización en la
técnica. También se pueden utilizar diluyentes como por ejemplo
almidón, dicalcio fosfato de lactosa, lubricantes o aditivos
similares como por ejemplo talco, estearato magnésico, sustancias
poliméricas como metilcelulosa, hidroxi propil celulosa, ácidos
grasos y derivados, almidón glicolato de sodio, etc.
Los compuestos descritos en la Tabla 1 pueden ser
preparados en forma de comprimidos que contengan el ingrediente
activo dentro de la gama de 0.03 a 3mg por pastilla. Una pastilla
típica tiene la siguiente composición:
Ingrediente activo | según lo proporcionado anteriormente |
Almidón | 27mg |
Lactosa | 70mg |
Polivinilpirrolidona (k-30) | 1.0mg |
Talco | 1.5mg |
Estearato magnésico | 0.5mg |
Una preparación adecuada para la administración
parenteral tiene la siguiente composición:
Ingrediente activo | 1mg. |
Polietilenoglicol – 400 | 0.5ml |
Solución salina isotónica q.s | |
o agua para inyección | 1 ml |
Se presentan estos ejemplos a modo de ilustración
únicamente y no se limita de ninguna manera el objetivo de la
invención.
Claims (18)
1. Un compuesto de la serie de benzofuroxano
representado por la fórmula general (I)
y sus sales aceptables desde el
punto de vista
farmacéutico
donde:
R es -
O-(CH_{2})n-X-R';
- N = 1 a 6;
- X es - NHC(O) u oxígeno;
R' es un anillo heterocíclico saturado sustituido
o no sustituido con alquilo inferior que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono, aromático, heteroaromático, con uno o dos átomos hetero
seleccionados de nitrógeno o de oxígeno donde la sustitución se
produce con un alquilo inferior que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono;
o R está seleccionado de
donde R'' es hidrógeno, nitro,
alquilo inferior que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o -
C(O)-R'''
donde R''' es hidrógeno, alquilo
inferior que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o
arilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que la posición para la sustitución es 5(6).
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en
el que
X es - NHC(O);
R' es un anillo heterocíclico saturado sustituido
o no sustituido con alquilo inferior que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono, aromático, heteroaromático, con uno o dos átomos hetero
seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno y oxígeno en el que
la sustitución se produce con alquilo y n es 1 y 2.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, o
3, en el que dicho compuesto está seleccionado del grupo compuesto
por:
(a) hidrocloruro de
5(6)-(2-nicotinamida etiloxicarbonil)
benzofuroxano y
(b) hidrocloruro de
5(6)-(2-isonicotinamida etiloxicarbonil)
benzofuroxano.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 en
el que dicho compuesto está seleccionado del grupo compuesto
por:
(a) 5(6)-(3- piridina carbonil metoxi)
benzofuroxano.
(b)
5(6)-((+)-2,2-dimetil-1,3-dioxalano-4-metiloxicarbonil)
benzofuroxano
(c) 5(6)-(2-pirrolidinona
etiloxi carbonil) benzofuroxano
(d) 5(6)-(2-etoxietiloxi
carbonil) benzofuroxano
(e) 5(6)-(2-hidroxi
propiloxi carbonil) benzofuroxano
(f) 5(6)-(isosorbida mononitrato
oxicarbonil) benzofuroxano
(g) 5(6)-(2,3-dihidroxi
propiloxi carbonil) benzofuroxano
(h) 5(6)-(2-metiloxi
etiloxi carbonil) benzofuroxano
(i) 5(6)-(2-morfolino
etiloxi carbonil) benzofuroxano.
6. Un proceso para la preparación de los
derivados de benzofuroxano de la fórmula general (I) tal y como se
define en la reivindicación 1 que comprende:
la reacción de carboxi benzofuroxano y el alcohol
correspondiente en presencia de 4-dimetiloamino
piridina y N,N'-diciclohexilcarbodiimida.
7. Un proceso para la preparación de los
derivados de benzofuroxano de la fórmula general (I), tal y como se
define en la reivindicación 1 que comprende:
la reacción de cloro carbonil benzofuroxano y el
alcohol correspondiente en presencia de trimetilamina y un solvente
orgánico.
8. Un proceso para la preparación de los
derivados de benzofuroxano seleccionados de la fórmula general (I)
tal y como se define en la reivindicación 1, que comprende:
la reacción del carboxibenzofuroxano en la
solución de HCl alcohólico correspondiente.
9. Un proceso para la preparación de
5(6)-[(2,3-dihidroxi
propiloxi)carbonil] benzofuroxano de la fórmula general (I)
tal y como se define en la reivindicación 1, que comprende:
la disociación del
5(6)-((\pm)-2,2-dimetil-1,3-dioxolana-4-metiloxi
carbonil) benzofuroxano cetal bajo una condición acídica leve a una
temperatura apropiada en un solvente adecuado.
10. El proceso según las reivindicaciones 6,7,8 o
9 en el que el compuesto obtenido de esta manera puede ser
convertido en una sal aceptable del mismo desde el punto de vista
farmacéutico.
11. El uso del compuesto de la fórmula general
(I) según la reivindicación 1, para producir un medicamento, para el
tratamiento de trastornos cardiovasculares como por ejemplo
enfermedades coronarias.
12. El uso del compuesto de fórmula general (I )
según la reivindicación 11, como un compuesto antianginoso
resistente a la tolerancia.
13. El uso como reivindicado en la reivindicación
11 o 12 en el que dicho compuesto está seleccionado del grupo
compuesto por:
(a) hidrocloruro de
5(6)-(2-nicotinamida etiloxicarbonil)
benzofuroxano.
(b) 5(6)-(3-piridina
metoxi carbonil) benzofuroxano.
(c)
5(6)-((+)-2,2-dimetil-1,3-dioxalana-4-metiloxicarbonil)
benzofuroxano
(d) 5(6)-(2-pirrolidinona
etiloxi carbonil) benzofuroxano
(e) hidrocloruro de
5(6)-(2-isonicotinamida etiloxi carbonil)
benzofuroxano,
(f) 5(6)-(2-etoxi etiloxi
carbonil) benzofuroxano
(g) 5(6)-(2-hidroxi
propiloxi carbonil) benzofuroxano
(h) 5(6)-(isosorbida
mononitratoxicarbonil) benzofuroxano
(i) 5(6)-(2,3-dihidroxi
propiloxi carbonil) benzofuroxano
(j) 5(6)-(2-metiloxi
etiloxi carbonil) benzofuroxano.
14. Una composición farmacéutica de los
compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en
la que dicha composición contiene una cantidad activa desde el punto
de vista farmacéutico del compuesto de la fórmula general (I) y un
portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
15. La composición farmacéutica según la
reivindicación 14 en forma de una formulación oral.
16. La composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que dicho portador aceptable desde el punto
de vista farmacéutico está seleccionado a partir de uno o más de los
compuestos como almidón, lactosa, polivinil pirrolidona
(k-30), talco y estearato magnésico.
17. La composición farmacéutica según la
reivindicación 14 en forma de una formulación parenteral.
18. El proceso para la preparación de una
formulación parenteral, según la reivindicación 17, que comprende la
disolución del ingrediente activo de la fórmula general (I) en
polietilenoglicol 400 y la dilución de la solución obtenida de esta
manera, con una solución isotónica o agua con la concentración
deseada.
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