CN101270068B - 一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法，其制备过程为将2-硝基-4-硫氰基苯胺搅拌溶解于C1～C4烷基醇中，再滴加氢氧化钠或氢氧化钾溶液；在50～120℃温度下反应6～11小时后，加溴丙烷和聚乙二醇200～20000，至原料反应完全；分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加氯化锌溶液制得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，再滴加氢氧化钠或氢氧化钾溶液制得2-硝基-4-丙硫基苯胺。本发明具有产品收率高、生产过程清洁安全、产品纯度高和能实现工业化的的优点。

Description

一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种烷硫基苯胺类化合物的制备方法，具体涉及一种阿苯达唑的中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法。
二、背景技术
2-硝基-4-丙硫基苯胺是制备广谱高效的抗寄生虫原料药阿苯达唑的重要中间体。阿苯达唑最初于1976年由美国史克(Smith Kline)制药公司研制成功，是苯并咪唑类抗寄生虫药物中药效最强的，对人体和动物毒性低、副作用小。阿苯达唑不仅对猪、牛、羊等动物体内的蛲虫、蛔虫、钩虫和鞭虫有良好的治疗效果，而且对华支睾吸虫、绦虫、包虫、旋毛虫、囊尾蚴虫等均有相当的治疗效果，此外，阿苯达唑还可用于治疗人体脑型、皮肌型囊虫病等。
目前，国内外普遍采用的阿苯达唑的制备路线主要是美国专利US 4 152 522报道的工艺路线。专利US 4 152 522报道的具体制备工艺如下：
用邻硝基苯胺为起始原料，与硫氰酸盐在低碳级醇中加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在***水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，再用硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。
工业化生产中对专利US 4 152 522制备工艺做了部分改进：(1)、制备2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，使用氢氧化钠或硫化钠代替剧毒品***；(2)、由于中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺难分离(专利US 4 152 522报道需要采用零下50到70℃的超低温才能析出2-硝基-4-丙硫基苯胺固体)，中间体4-丙硫基邻苯二胺易被氧化，工业生产都采用“一锅煮”法制备阿苯达唑产品，中间不分离。但是，这些合成工艺中，由于中间体不分离，导致合成得到的阿苯达唑粗品纯度低，色泽深，虽经多次精制后产品纯度可达到98％，但产品色泽仍为偏黄或偏红的类白色，单个杂质含量高，质量很难达到美国药典和欧洲药典等先进药典标准，很难用于制备人用抗寄生虫药剂。同时，在整个制备过程中，“一锅煮”法得到的是2-硝基-4-丙硫基苯胺混合液，而不能得到其纯品，尤其是其中一些含硫类物质，导致还原过程不能采用清洁高效的如催化加氢还原、水合肼还原等还原方法进行还原，而采用硫化钠进行还原，产生大量含硫废水。
三、技术内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种收率高、生产过程清洁安全、产品纯度高和能实现工业化的2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法。
本发明的技术内容为：一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法，其制备过程如下：
向2-硝基-4-硫氰基苯胺中加入C1～C4烷基醇，搅拌溶解，加入的C1～C4烷基醇的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为4～10；在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；在50～120℃温度下反应6～11小时；待冷却至室温后，加入2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～2倍的溴丙烷和2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1％～10％的聚乙二醇200～20000，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；待冷却至室温后，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～1.2倍的浓度为20～80重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.3～1小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，甲醇和去离子水混合液中甲醇和去离子水的体积比为1∶3～9，加入的甲醇和去离子水混合液的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为3～10；再在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加毕搅拌0.3～1小时，过滤，真空干燥得到2-硝基-4-丙硫基苯胺。
本发明中反应的化学方程式如下：
Figure S2008100239680D00031
在上述制备方法中，C1～C4烷基醇优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；溴丙烷的滴加量优选为2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量的1.1～1.3倍；采用的聚乙二醇200～20000优选聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量优选为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3～5％；氯化锌溶液的浓度优选为40～60重量％。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1、在制备缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，由于2-硝基-4-巯基苯胺的硫酚盐溶于水中，呈水相，而溴丙烷呈油相，直接反应时速度慢、收率低；本发明通过加入聚乙二醇类相转移催化剂，大幅缩短反应时间；同时聚乙二醇类相转移催化剂不会被碱液破坏，反应中用纯氢氧化钠溶液代替已报道工艺中的***和硫化钠溶液，不仅提高了产品合成收率，而且摒弃使用有毒或易污染环境的***和硫化钠。
2、在分离缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，由于体系中各种有机物(如产品2-硝基-4-丙硫基苯胺及其前体2-硝基-4-硫氰基苯胺的碱中和产物等)和无机物(如副产物溴化钠，含硫化物等)混合在一起，很难通过物理方法分离出2-硝基-4-丙硫基苯胺产品。本发明通过采用化学分离法——氯化锌络合分离法，从反应混合物中直接分离得到缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌络合物，再用碱破坏络合物并溶解氯化锌，达到2-硝基-4-丙硫基苯胺纯品，过程简单，易操作。
3、通过氯化锌络合分离法分离出缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺后，体系中残留的大部分是无机盐类，主要是溴化钠，直接排放会污染环境；在本发明工艺中，由于已分离出缩合物2-硝基-4-丙硫基苯胺，残液可以直接蒸馏，回收体系中的有机溶剂后，蒸除部分水，使溶液过饱和，然后冷却析晶，得到溴化钠固体，回收率可达80％以上。
四、具体实施
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1、
向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入39.0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、200毫升甲醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加40克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液；加毕，在65℃温度下反应10小时；反应完毕，冰水冷却至室温，加入29.5克溴丙烷和4克聚乙二醇400(PEG400)；加毕搅拌，升温回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液；分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加54.5克浓度为50重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用20毫升甲醇和80毫升去离子水混合液打浆，氮气保护下，滴加40克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0.5小时，过滤，真空干燥得到34.7克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为81.8％，含量≥99％；
实施例2、
向500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入39.0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、200毫升丙醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加45克浓度为50重量％的氢氧化钾溶液；加毕，在95℃温度下反应9小时；反应完毕，冰水冷却至室温，加入32克溴丙烷和6克聚乙二醇600(PEG600)；加毕搅拌，升温回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液；分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加68.5克浓度为40重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用20毫升甲醇和80毫升去离子水混合液打浆，氮气保护下，滴加40克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0.5小时，过滤，真空干燥得到36.0克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为84.9％，含量≥99％。
实施例3、
向1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入78.0克2-硝基-4-硫氰基苯胺、400毫升丙醇，搅拌溶解；在氮气保护下，滴加80克浓度为40重量％氢氧化钠溶液；加毕，在65℃温度下反应10小时；反应完毕，冰水冷却至室温，加入64.0克溴丙烷和12克聚乙二醇600(PEG600)；加毕搅拌，升温回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；反应完毕，冰水冷却，静置片刻，分液；分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加140克浓度为40重量％氯化锌溶液；加毕搅拌0.5小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物用40毫升甲醇和160毫升去离子水混合液打浆，氮气保护下，滴加80克浓度为40重量％的氢氧化钠溶液，加毕搅拌0.5小时，过滤，真空干燥得到70.2克2-硝基-4-丙硫基苯胺，收率为82.8％，含量≥99％。

Claims (2)

1.一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法，其制备过程如下：
向2-硝基-4-硫氰基苯胺中加入C1～C4烷基醇，搅拌溶解，加入的C1～C4烷基醇的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为4～10；在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；在50～120℃温度下反应6～11小时；待冷却至室温后，加入2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～2倍的溴丙烷和2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1％～10％的聚乙二醇200～20000，加毕回流反应，HPLC跟踪至原料反应完全；待冷却至室温后，分出有机层溶液，将有机层溶液在搅拌下滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量1～1.2倍的浓度为20～80重量％的氯化锌溶液；加毕搅拌0.3～1小时，过滤得2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物；在2-硝基-4-丙硫基苯胺氯化锌固体络合物中加入甲醇和去离子水混合液后打浆，甲醇和去离子水混合液中甲醇和去离子水的体积比为1∶3～9，加入的甲醇和去离子水混合液的体积与2-硝基-4-硫氰基苯胺的重量比为3～10；再在惰性气体保护下，滴加2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量2～3倍的浓度为20～60重量％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加毕搅拌0.3～1小时，过滤，真空干燥得到2-硝基-4-丙硫基苯胺。
2.根据权利要求1所述的2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法，其特征是，C1～C4烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；溴丙烷的滴加量为2-硝基-4-硫氰基苯胺摩尔量的1.1～1.3倍；聚乙二醇200～20000为聚乙二醇400或聚乙二醇600，其用量为2-硝基-4-丙硫基苯胺摩尔量的3～5％；氯化锌溶液的浓度为40～60重量％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN105585533A (zh) * 2014-10-22 2016-05-18 连云港市亚晖医药化工有限公司 一种阿苯达唑的制备方法
CN109400537A (zh) * 2019-01-03 2019-03-01 山东国邦药业股份有限公司 一种阿苯达唑的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4152522A (en) * 1978-01-03 1979-05-01 Ethyl Corporation Process for the preparation of 2-benzimidazole carbamates
WO1999061018A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Alangudi Sankaranarayanan Use of benzofuroxan derivatives in treating angina pectoris

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4152522A (en) * 1978-01-03 1979-05-01 Ethyl Corporation Process for the preparation of 2-benzimidazole carbamates
WO1999061018A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Alangudi Sankaranarayanan Use of benzofuroxan derivatives in treating angina pectoris

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