DE69918431T2

DE69918431T2 - Benzofuroxanderivate und ihre verwendung zur behandlung von angina pectoris

Info

Publication number: DE69918431T2
Application number: DE69918431T
Authority: DE
Inventors: swastik park Alangudi B-7 SANKARANARAYANAN
Original assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-17
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2019-05-18
Also published as: DE69909782D1; RU2209065C2; IN188837B; CA2333001A1; HUP0102057A3; EP1079829B1; JP3378239B2; CN1301258A; EP1080081A1; JP2002516275A; ES2222029T3; US6232331B1; JP2002516317A; DE69918431D1; ATE245419T1; EP1079829A1; AU3623299A; CN1302205A; BR9910628A; WO1999061430A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Benzofuroxanreihe nach Anspruch 1, ein Verfahren für die Zubereitung der Benzofuroxanderivate nach Ansprüchen 6, 7 und 8, ein Verfahren für die Zubereitung von 5(6)-[(2,3-Dihydroxypropyloxy)carbonyl]benzofuroxan nach Anspruch 9, die Verwendung der Verbindung nach Ansprüchen 11 und 12 und 13, eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14.
Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen von Benzofuroxanreihen und ihre Verwendung in Therapeutika. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neuartige Benzofuroxanderivate, ein Verfahren für ihre Zubereitung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre Verwendung als toleranzresistente Stickstoffoxiddonatoren bei der Behandlung von Angina pectoris.
Auf die Entdeckung des von Endothel derivierten Entspannungsfaktors (EDEF) durch Furchgott et al. (1980) und die Erklärung der Biochemie von EDEF in einer Reihe von Labors hin (Ignarro, 1989; Vane et al., 1990; Bassenge et al., 1988; und Vanhoutte, 1989), wird nun allgemein angenommen, dass EDEF der endogene Nitrovasodilatator Stickstoffoxid-(NO)-Donator ist. Die organischen Nitrate und damit verbundenen Verbindungen verdanken ihre pharmakologische Wirkung der Freisetzung von Stickstoffoxid (NO) und diese Verbindungen werden zusammen als Nitrovasodilatatoren bezeichnet. NO stimuliert das Guanylatcyclase-Enzym in Zellen des glatten unwillkürlichen Gefäßmuskels, was zu erhöhten Spiegeln des cyclischen GMP führt. Dies wiederum verursacht die Dephosphorylierung der leichten Myosinkette, was zum Entspannen glatter unwillkürlicher Muskeln führt (Murad, 1986). NO ist dafür bekannt, dass es bei einer Reihe verschiedener bioregulatorischer Vorgänge wie der Gefäßerweiterung, der Plättchendeaggregierung, der Proliferation des glatten unwillkürlichen Gefäßmuskels usw. eine Rolle spielt.
Organische Nitrate werden bei der Prophylaxe, Behandlung und Pflege von an Angina pectoris leidenden Patienten angewendet. Sie sind auch bei mit einem akuten Herzmuskelinfarkt verbundener Herzinsuffizienz, mit chirurgischen Vorgängen verbundenem Bluthochdruck und zum Herstellen einer geregelten Hypotonie während chirurgischer Vorgänge nützlich. Unter den organischen Nitraten ist (unter der Zunge verabreichtes) Nitroglycerin, das zur Zeit verwendet wird, das Arzneimittel der Wahl für die sofortige Erleichterung von Anginasymptomen. Die prophylaktische Behandlung einer stabilen Angina pectoris umfasst die Verwendung eines oder mehrerer Arzneimittel wie beispielsweise langwirkende Nitrate wie Isosorbiddinitrat, eines Betablocker und/oder eines Calciumkanalantagonisten, insbesondere bei Patienten, die wahrscheinlicherweise Herzspasmen erleiden. In manchen Fällen wird durch diese dreifache Therapie Angina auf zufriedenstellende Weise unter Kontrolle gehalten. Sie sind bei der Behandlung dieser krankhaften Zustände bei Verwendung mit zeitweiligem Aussetzen ziemlich wirksam.
Die häufig wiederholte Verwendung von Nitraten führt zu einer Reduzierung ihrer pharmakologischen Auswirkungen, einem Phänomen, das als Nitrattoleranz allgemein anerkannt ist. Der Mechanismus der Toleranz ist nicht genau definiert. Schon im Jahre 1973 berichteten Needleman und Johnson (1973), dass eine Toleranz gegen Nitroglycerin in isolierten Kaninchenarterien vorkommen kann. Sie vermuteten, dass die Verarmung an Sulphydrylgruppen mit der Entwicklung der Toleranz gegen Nitroglycerin verbunden war. Das ist eines der Hauptprobleme bei der klinischen Verwendung organischer Nitrate (Frampton et al, 1992). Zur Zeit wird die Entwicklung der Toleranz durch Anwendung eines Dosierplans mit zeitweiligem Aussetzen mit einem nitratfreien Intervall von 10-12 h reduziert. Jedoch ist die Verwendung mit zeitweiligem Aussetzen mit einer reduzierten körperlichen Belastungstoleranz während des letzten Teils des nitratfreien Intervalls verbunden. Das weist auf die Möglichkeit einer erhöhten Häufigkeit oder Schwere der Angina während des nitratfreien Intervalls hin. Die Bedeutung der Entwicklung der Toleranz ist mit der immer häufigeren Anwendung dieses Arzneimittels in verschiedenen Dosierformen, wie der oralen, transdermalen und als intravenöse Zubereitungen und selbst als nachhaltig wirksame Zubereitungen, gestiegen. Verschiedene indirekte Indizes wie die Dauer körperlicher Beanspruchung, der systemische Blutdruck, Pulmonalarteriendrucke und pulmonale Kapillardrucke sind benutzt worden, um die Toleranz organischen Nitraten gegenüber zu beurteilen. Es ist jedoch nicht klar, ob eine reduzierte Reaktion auf Nitrate der Toleranz der Zellen des glatten unwillkürlichen Gefäßmuskels oder Änderungen der regulatorischen Faktoren wie Aktivierung neurohumoraler Faktoren oder der Fluidretention usw. zuzuschreiben ist (Armstrong und Moffat, 1983). Gleichgültig, welche Mechanismen der Toleranzentwicklung im Spiel sind, ist es klinisch wichtig, Stickstoffoxiddonatoren mit der geringstmöglichen Tendenz zur Toleranzentwicklung zu entwickeln.
P B Ghosh et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1968) offenbarte die Methode der Synthese verschiedener Benzo-2,1,3-oxadiazole (Benzofurazane) und ihrer N-Oxide (Benzofuroxane) und ihr Potential als Antileukämie- und Immunsuppressivum-Arzneimittel in vitro.
P B Ghosh et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1972) prüften 4-Nitrobenzofurazane und 4-Nitrobenzofuroxane, die Elektronen entziehende Substituenten in Position 5 und 6 (mit Bezug auf NO₂) tragen, als potentielle Antileukämie- und Immunsuppressivums-Arzneimittel in vitro.
P B Ghosh et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1974) prüften Benzofuroxan und seine Derivate auf ihre gefäßerweiternden Aktivitäten und haben gefunden, dass Furazanobenzofuroxan, Furazanobenzothiadiazol und ihre N-Oxide potente Vasodilatatoren sind.
Nishikawa et al. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1982) offenbarten die Wirkung von N-Ethoxycarbonyl-3-morphollinosydnonimin und seine Metabolite 3-Morpholinosydnonimin, Cyanomethylenaminomorpholin, N-Nitroso-N-morpholinoaminoacetonitril als neuartige Antiangina-Mittel.
F. Murad (J. Clin. Invest, 1986) offenbarte cyclisches Guanosinmonophosphat als Gefäßerweiterungsvermittler.
James Frampton et al. (Drug Evaluation, Adis International Limited, 1992) bespricht die Pharmakologie und therapeutische Effizienz von Nicorandil bei Angina pectoris. Nicorandil, das sowohl gefäßerweiternde als auch venenerweiternde Eigenschaften besitzt, hat sich als in der Lage erwiesen, eine wirksame Alternative zur eingeführten Gefäßerweiterungstherapie mit herkömmlichen Nitraten und Calciumantagonisten bei der Langzeitbehandlung stabiler Angina pectoris zu bieten.
Die US-Patentschrift Nr. 5,272,164 offenbart neuartige Carboximidamid-Derivate, insbesondere N-Cyano-N'-substituierte Pyridincarboximidamidderivate mit gefäßerweiternder Wirkung und blutdrucksenkender Wirkung neben anderen physiologischen Wirkungen, die bei der Behandlung ischämischer Herzerkrankungen nützlich sind.
Die US-Patentschrift 5,424,326 offenbart Phenyl-1,2,5-oxadiazolcarboxamid-2-oxid und seine Derivate, die bei der Behandlung von Beschwerden des Herz-Kreislaufsystems nützlich sind.
EP-A-0 574 726 offenbart fusionierte 1,2,5-Ozadiazol-2-oxide, d.h. Furoxanderivate, ihre Zubereitung und Verwendung als pharmazeutisch aktive Verbindungen, die pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Angina pectoris enthalten.
F Benedini et al. (J. Med. Chein. 1995) offenbaren neue Nitroester-3-[(nitroxy)alkyl]-2H-1,3-benzoxazin-4(3H)-one, die eine deutliche Hemmungsaktivität gegen durch Ischämie induzierte elektrokardiografische Änderungen bei nur begrenzten systemischen hämodynamischen Auswirkungen aufweisen. Diese neuen Nitroesterderivate, die mit einer deutlichen Antianginaaktivität ausgestattet sind, die nicht mit einem gleichzeitigen und starken Abfallen des systemischen Blutdrucks verbunden ist, deuten auf eine neue Klasse selektiver Nitrovasodilatatoren mit einer bevorzugten Wirkung auf große Koronargefäße, die klinisch bei der Behandlung von koronaren Herzkrankheiten relevant sein könnten.
GB-A-2 029 412 offenbart ein Verfahren für die Herstellung von Benzofurazan-1-Oxiden durch Reagieren eines 2-Nitroanilins mit Alkalimetallhypochlorit, welches Verfahren das Durchführen der Reaktion des 2-Nitroanilins mit dem Alkalimetallhypochlorit in einem Zweiphasenreaktionsmedium umfasst, das aus Wasser und einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel besteht, in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1972, Seiten 1682-1685 betrifft die Protonenresonanzspektren von Heterocyclen, die Substituentenwirkungen auf Kopplungskonstanten in bicyclischen heteroaromatischen Verbindungen und das Voraussagen der chemischen Verschiebungen aufgrund von Kopplungskonstanten.
J. Chem. Soc., Abschnitt B, 1967, Seiten 816-919 betrifft n-Oxide und damit verbundene Verbindungen, die Nuklearmagnetresonanzspektren und den Tautomerismus einiger Benzofuroxansubstituenten.
Jedoch befasst sich keine der obigen Offenbarungen des Stands der Technik bezüglich Arzneimitteln, die spezifisch als Vasodilatatoren für die Behandlung von Herzerkrankungen verwendet werden, mit dem Problem, das mit den herkömmlichen NO-Donatoren, und zwar der Entwicklung einer Toleranz bei dem Patienten nach andauernder Verwendung für eine bestimmte Zeitspanne verbunden ist. Die vorliegende Erfindung bewertet die Benzofuroxanderivative bezüglich ihrer NO-Donatoraktivitäten, insbesondere mit Bezug auf ihre Neigung, eine Toleranz für die kontinuierliche Anwendung des Arzneimittels zu entwickeln. Signifikanterweise identifiziert die Erfindung die Moleküle, die eine Vasodilatatoraktivität ohne die Neigung zur Entwicklung einer Toleranz, im Gegensatz zu herkömmlichen Stickstoffoxiddonatoren, aufweisen.
In einer ersten Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung neuartige Benzofuroxanderivate und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Derartige Salze umfassen Oxalat, Tartarat, Maleat, Methylsulfonat, p-Toluolsulfonat usw., sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Die Erfindung bietet des Weiteren die Verwendung der Benzofuroxanderivate als toleranzresistente Stickstoffoxiddonatoren.
Die Erfindung bietet des Weiteren pharmazeutische Rezepturen umfassend Benzofuroxanderivate, die als toleranzresistente Stickstoffoxiddonatoren verwendet werden sollen.
In einer weiteren Ausgestaltung bietet die Erfindung das Verfahren des Zubereitens der neuartigen Benzofuroxanderivate.
Die Erfindung bietet auch ein Verfahren für die Behandlung von Säugern, einschließlich des Menschen, mit koronaren Herzerkrankungen durch Verabreichung einer Verbindung der Benzofuroxanreihen.
Zum vollständigen Verständnis der Anwendung wird nun Bezug genommen auf die beiliegenden Zeichnungen:
1 stellt die Dosis-Wirkungs-Kurve der Prüfverbindung (Verbindung Nr. 1) und GTN dar.
2 stellt die Dosis-Wirkungs-Kurven (Prozentsatz, Entspannung als Funktion der log(M)-Konzentration) für GTN und eine Prüfverbindung Nr. 1 vor und nach der Entwicklung von Toleranz dar.
Die neuartigen Verbindungen der für Herz-Kreislaufbeschwerden verwendeten Benzofuroxanreihe werden durch die allgemeine Formel (I) dargestellt.
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin:
R -O-(CH₂)n-X-R' ist;
N = 1 bis 6;
X -NHC(0)- oder Sauerstoff ist;
R' ein aromatischer, heteroaromatischer, substituierter oder unsubstituierter gesättigter heterocyclischer Ring von niedrigem (C₁-C₈)-Alkyl mit einem oder zwei Heteroatomen wie Stickstoff oder Sauerstoff ist, wobei die Substitution mit niedrigem Alkyl erfolgt;
oder R ausgewählt ist aus
wobei R'' Wasserstoff, Nitro, niedriges Alkyl oder -C(O)-R''' ist
wobei R''' Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Aryl ist.
Die repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen seisen toleranzresistente NO-Donatoraktivitäten, wie oben in Tabelle 1 definiert, auf.
TABELLE 1
Die vorliegende Erfindung bietet auch ein Verfahren für die Zubereitung neuartiger Benzofuroxanderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei eines der Verfahren Folgendes umfasst:

a) Reagieren von Chlorcarbonylbenzofuroxan und einem Alkohol in Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur;
b) Zusetzen einer Base wie Triethylamin zur Reaktionsmischung;
c) Kochen der Reaktionsmischung unter Rückfluss bis zum Abschluss der Reaktion;
d) Entfernung des Lösungsmittels, gefolgt vom Zusetzen von Wasser und Extrahieren mit organischem Lösungsmittel wie Ethylacetat;
e) Konzentration der Ethylacetatschicht;
f) Reinigen durch Säulenchromatographie; und
g) wahlweises Umwandeln in die entsprechenden pharmakologisch akzeptablen Salze.

Die Produkte aus den Schritten f) und g) sind durch den Schmelzpunkt und herkömmliche spektroskopische Techniken gekennzeichnet.
Die vorliegende Erfindung bietet auch ein Verfahren für die Zubereitung neuartiger Benzofuroxanderivate der allgemeinen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:

a) Reagieren von Carboxybenzofuroxan mit einer gesättigten Lösung von alkoholischem HCl;
b) Entfernen von überschüssigem Alkohol unter reduziertem Druck zum Erhalten des Rückstands;
c) Reinigen durch Säulenchromatographie; und
d) Wahlweises Umwandeln in die entsprechenden pharmakologisch akzeptablen Salze.

Die Produkte aus den Schritten c) und d) sind durch den Schmelzpunkt und herkömmlichen spektroskopischen Techniken gekennzeichnet.
Derartige Produkte können auch durch die anderen entsprechenden Verfahren der Esterbildung zubereitet werden, welche Folgendes umfassen:

a) Reagieren von Carboxybenzofuroxan und einer äquimolaren Menge eines Alkohols wie N-(2-Hydroxyethyl)-nicotinamid, N-(2-Hydroxyethyl)-isonicotinamid, N-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrolidinon, N-(2-Hydroxyethyl)-morpholin, Propylenglykol, Methylcellosolv, Ethylcellosolv, Pyridin-3-methanol, Solketal, Isosorbid-5-mononitrat, usw. in Methylenchlorid;
b) Zusetzen von 4-Dimethylaminopyridin und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren und Fortsetzen des Rührens für eine Zeitspanne von 2 bis 16 Stunden bei Raumtemperatur zur Fertigstellung der Reakion;
c) Filtrieren der Reaktionsmischung, wobei das Filtrat nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck das Rohprodukt ergibt;
d) Reinigen des so erhaltenen Produkts durch Säulenchromatographie; und
e) wahlweises Umwandeln in die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Die Produkte aus den Schritten d) und e) sind durch den Schmelzpunkt und herkömmliche spektroskopische Techniken gekennzeichnet.
Die Erfindung bietet auch ein Verfahren für die Zubereitung von 5 (6)-[(2,3-Dihydroxypropyloxy)-carbonyl]-benzofuroxan (Verbindung 7), wobei das Verfahren Folgendes umfasst:

(a) Reagieren einer Mischung von 5(6)-((±)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxycarbonyl)-benzofuroxan und Säure, wie beispielsweise 75 %ige Essigsäure, und Rühren bei 80°C für 4 Stunden;
(b) Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum unter Erzielung eines öligen Produkts; und
(c) Reinigen des Produkts des Schritts (b) durch Säulenchromatographie.

Das Produkt aus Schritt (c) ist durch den Schmelzpunkt und herkömmliche spektroskopische Techniken gekennzeichnet.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für NO-Donatormoleküle:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie durch die allgemeine Formel (I) ausgedrückt, oder ihre Salze oder Komplexverbindungen können oral, intravenös oder parenteral als pharmazeutische Zubereitung in flüssiger oder fester Form verabreicht werden. Sie kann auch über den topischen, transdermalen, sublingualen, bukkalen oder rektalen Weg, beispielsweise als Zäpfchen, Salbe, Creme, Pulver, transdermales Pflaster, dosiertes Aerosol oder Spray verabreicht werden.
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegenden pharmazeutisch akzeptablen Träger sind Materialien, die zum Zweck der Verabreichung des Medikaments empfohlen werden. Es kann sich dabei um flüssige oder feste Materialien handeln, die sonst inert oder medizinisch akzeptabel und mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind.
BEWERTUNG DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄT:
Methoden:
a) In vitro-Screenen von NO-Donatoren
Bei der benutzten Methode handelte es sich um eine modifizierte Methode von Nishikawa et al. (1982). Albinokaninchen beiden Geschlechts wurden betäubt und ausgeblutet. Die Brustschlagader wurde schnell entfernt und nach Entfernen von Adventitial-Bindegewebe schraubenförmig (im Winkel von 45°) in Streifen einer Breite von 4 – 5 mm und einer Länge von 25 – 40 mm geschnitten. Das Endothel wurde vorsichtig mit einem in Krebslösung getauchten Baumwolltupfer abgerieben. Zwei Streifen wurden senkrecht in 20 ml Krebslösung enthaltenden, bei 37°C gehaltenen Organbädern fixiert und mit Sauerstoffblasen behandelt. Eine Ruhedehnung von 4 g wurde aufgebracht und man ließ die Zubereitung sich 30 Minuten äquilibrieren. Jede Zubereitung wurde zwei Primerdosen von KCl (30 mM) ausgesetzt. Nachdem das Zusammenziehen ein Maximum erreicht hatte, wurde das Bad abgelassen und mit frischer Krebslösung ersetzt. Eine halbe Stunde später wurde die kumulierte Dosis-Wirkungskurve für die Prüfverbindung auf einem (Prüf-) Gewebe und für Glyceryltrinitrat (GTN) im anderen (Standard) erzeugt. Der verwendete Dosisbereich lag zwischen 10^-9 M und 10^-3 M bei einer Kontaktzeit von 4 min. für jede Dosis. Nachdem die maximale Entspannung mit der letzten Dosis erreicht worden war, wurde Papaverin (10^-1 M) hinzugegeben, um die maximale Entspannung zu erreichen.
Es wurde in beiden Geweben durch Zusetzen von 440 μM GTN über 90 Minuten eine Toleranz induziert. Während dieser Zeitspanne wurde die Badlösung alle 30 Minuten gewechselt und 440 μM GTN ersetzt. Später wurden beide Gewebe gründlich gewaschen und die Dosis-Wirkungskurve (DWK) sowohl für den Test als auch den Standard wiederholt. Der Prozentsatz an Entspannung bei einzelnen Dosen wurde dadurch berechnet, dass die maximale Entspannung auf 10^-4 M Papaverin hin als die 100 %ige Entspannung angenommen wurde. Es wurde eine Kurve aufgezeichnet, in der der Prozentsatz der Entspannung in Abhängigkeit von der log-(M)-Konzentration der Verbindung aufgezeichnet wurde. Die Entspannungsaktivität der Testverbindung wurde durch Berechnen der durchschnittlichen relativen Wirkungen (DRW) und des durchschnittlichen Aktivitätsverhältnisses (DAV) sowohl vor als auch nach der Toleranz, wie unten definiert, bewertet:
Auswahlkriterien für die in vivo-Studie.
Die unten aufgeführten Verbindungen mit vergleichsweise hohen DRW- und DAV-Werten wurden für die in vivo-Studie nach der Toleranz ausgewählt:
5(6)-(2-Nicotinamidethoxycarbonyl)benzofuroxanchlorid (Verbindung 1),
5(6)-(2-Pyrolidinonethyloxycarbonyl)benzofuroxan (Verbindung 3),
5(6)-(2-Methyloxyethyloxycarbonyl)benzofuroxan (Verbindung 6)
5(6)-(3-Pyridinmethoxycarbonyl)benzofuroxan (Verbindung 9),
5(6)-((±)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxalan-4-methyloxycarbonyl)benzofuroxan (Verbindung 10).
Die Dosis-Wirkungskurve für die Verbindung 1 ist in 1 und 2 der beiliegenden Zeichnungen als Beispiel für die Bewertung von DRW und DAV angegeben.
b) Pharmakologisches Sreenen in vivo:
Eine modifizierte Methode von Benedini et al. (1995) wurde für das Studium der Antianginawirkung der ausgewählten Verbindungen benutzt. Meerschweinchen beiden Geschlechts, die ca. 400-600 g wogen, wurden für diese Studie verwendet. Die Tiere wurden mit Urethan (1,25 g/kg i.p.) betäubt und die Jugularvene wurde für die intravenöse Verabreichung von Arzneimitteln/Vehikel kanüliert. Der arterielle Blutmitteldruck (ABMD) wurde über eine Kanüle überwacht, die in die rechte Halsschlagader eingeführt und an einen Druckwandler angeschlossen war. Es wurde ein Standard-Gliedmaßen-Blei-II-Elektrokardiogramm kontinuierlich aufgezeichnet. Alle Aufzeichnungen wurden auf einem MacLab-System (AD Instruments, Großsbritannien) durchgeführt.
Die Fähigkeit der Prüfverbindungen, die durch Vasopressin induzierte Erhöhung der T-Welle zu unterdrücken, wurde als Modell für das Studium der Antianginawirkungen der Verbindungen benutzt. Zum Zweck dieser Studie wurden die Meerschweinchen in zwei Gruppen eingeteilt, i) die Kontrollgruppe (die mit dem Vehikel für die Verbindung vorbehandelt wurde) und ii) die mit Arzneimittel behandelte Gruppe.
i. Kontrollgruppe
Bei dieser Gruppe von Tieren wurde das für das Lösen der Prüfverbindung verwendete Lösungsmittel intravenös in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht. Die basalen T-Wellenhöhen, die Herzfrequenzen und der ABMD sowie Änderungen nach der Vehikelverabreichung wurden notiert. Dreißig Sekunden später wurde ein 1 IE/ml/kg Vasopressin intravenös verabreicht. Die T-Wellenhöhen, Herzfrequenzen und der ABMD sowie ihre Änderungen auf die Vasopressinverabreichung hin wurden ebenfalls notiert. Die T-Wellenerhöhung (nach der Vasopressinverabreichung), die maximale ABMD-Erhöhung und die Änderungen der Herzfrequenz wurden aufgrund der obigen Daten berechnet und als mittlere ± Standardabweichung ausgedrückt.
(ii) Mit Arzneimittel behandelte Gruppe
Die Auswirkungen der Prüfverbindung zum Unterdrücken der durch Vasopressin verursachten T-Wellenerhöhung wurden mit mindestens drei Dosisniveaus bewertet. Gruppen von 6 Meerschweinchen wurden für jede Dosis verwendet. Die Prüfverbindung wurde 30 Sekunden vor der Verabreichung von Vasopressin injiziert. Änderungen des ABMD, der Herzfrequenz und der T-Wellen wurden wie für die Kontrollgruppe beschrieben aufgezeichnet. Der Prozentsatz der Hemmung der durch Vasopressin induzierten T-Wellenerhöhung wurde für jede Dosis berechnet, indem die T-Wellenhöhe, die für die Kontrollgruppe geschätzt wurde, als 100 % angenommen wurde. Aus dem Verhältnis der Dosis gegen den Prozentsatz der Hemmung wurde die Dosis eingeschätzt, die für eine 50 %ige Hemmung (ED₅₀) der T-Wellenerhöhung erforderlich war.
Bestimmung der ED₂₀-Werte zur Abnahme des ABMD
Bei einer anderen Gruppe von Tieren wurde die Abnahme des ABMD auf die Verabreichung der Prüfverbindung hin (Dosisbereich 0,1 – 1000 μg/kg, i.v.) untersucht. Mindestens drei Tiere wurden für jede Dosis verwendet. Es wurde sorgfältig vorgegangen, um sicherzustellen, dass die Dosen nur dann verabreicht wurden, nachdem der ABMD sich nach den Auswirkungen der vorherigen Dosis stabilisiert hatte. Alle Dosen wurden in einem Endvolumen von 1 ml/kg injiziert. Die Abnahme des ABMD wurde für steigende Konzentrationen der Prüfverbindung notiert und es wurde eine Dosis-Wirkungskurve aufgezeichnet. Aufgrund dieser Kurve wurde die Dosis berechnet, die zur Erzeugung einer 20 %igen Abnahme des ABMD (ED₂₀) erforderlich war.
Die Spezifizität der Prüfverbindung wurde durch den Selektivitätsindex definiert, der wie unten aufgezeigt berechnet wurde:
Verbindungen, die ein Selektivitätsverhältnis von mehr als 30mal derjenigen von GTN aufweisen, wurden für die anfängliche Bewertung der Toxikologie ausgewählt. Der Selektivitätsindex für GTN wurde auf 0,017 geschätzt.
Ergebnise des in vitro-Screenens von NO-Donatoren:
Die Ergebnisse des in vitro-Screenens der NO-Donatoren sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.
TABELLE 2 – in vitro-Aktivität der NO-Donatoren
Ergebnisse der in vivo-Bewertung:
Die Verbindungen, die auf der Basis der in vitro-Studien ausgewählt wurden, wurden in vivo-Studien unterworfen, um ihre Antianginawirkung zu beurteilen. Verbindungen mit ausreichender Selektivität (d.h. einer geringen Hypotonie) und einer Antianginawirkung sind in Tabelle 3 aufgeführt.
TABELLE 3 – In vivo-Aktivität ausgewählter Stickstoffoxid-Donatoren
Es war zu beobachten, dass die Verbindungen 1, 6, 9 und 10 im Vergleich mit GTN einen hohen Selektivitätsindex aufweisen. Im Falle dieser Verbindungen ist der Index signifikant höher. Der Index zeigte, dass diese Verbindungen eine Antianginaaktivität in einer Dosis hervorrufen könnten, die minimale systemische Auswirkungen verursacht. Ihre Selektivität beim Erweitern der Koronararterien war im Vergleich mit einem herkömmlichen Arzneimittel wie GTN ziemlich hoch.
Der hohe Selektivitätsindex dieser Verbindungen, im Vergleich mit Nitroglycerin, zeigt, dass sie die Koronararterien selektiv erweitern und eine geringe Neigung aufweisen, bei der klinischen Verwendung eine Hypotonie zu verursachen. Beispielsweise ist die Verbindung 1 30mal selektiver im Vergleich mit GTN. Das zeigt, dass diese Verbindungen kaum eine Neigung aufweisen, eine Hypotonie zu verursachen. Herkömmliche Nitrate wie GTN verursachen Tachykardie, retrosternale Beschwerden, Herzklopfen, Kollaps, Synkope und orthostatische Hypotonie usw. als Manifestierung einer Hypotoniewirkung. Das könnte ihre Verwendung bei ausgewählten Patienten einschränken. Jedoch sind die bei dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen aufgrund ihrer geringeren Neigung, eine Hypotonie hervorzurufen, herkömmlichen Nitraten überlegen.
Die bei dieser Erfindung beschriebenen Benzofuroxane können bei Herz- Kreislauferkrankungen wie akuter Effort-Angina, Angina prophylaxis, gemischter Angina und stiller Ischämie, akutem Herzinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz usw. angewendet werden. Sie können als solche oder in Kombination mit adrenergen Betablockern wie Propranolol, Atenolol, Cardevilol usw. und Calciumkanal-Antagonisten wie Verapamil, Diltiazem usw. verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung aufgeführt, begrenzen sie jedoch in keiner Weise.
Die Zubereitungsmethode für die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen aufgeführt:
BEISPIEL 1: Zubereitung von 5(6)-(2-Nicotinamidethyloxycarbonyl)-benzofuroxanhydrochlorid (Verbindung 1)
0,9 g 5(6)-Carboxybenzofuroxan wurden 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Dieser Lösung wurden 0,83 g N-2-Hydroxyethylnicotinamid zugegeben. Daraufhin wurden 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin (70 mg) bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde auf einem Drehverdampfer unter reduziertem Druck unter Bildung eines gummiartigen Materials entfernt, das durch Säulenchromatographie unter Anwendung von Hexanethylacetat (5:7) unter Erzielung von 300 mg Feststoff gereinigt wurde.
100 mg des obigen Feststoffs wurden in 10 ml Methannol bei 0°C gelöst. Dazu Lösung wurden 5 ml methanolische HCl-Lösung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten unter Erzielung von 90 g 5(6)-(2-Nicotinamidethyloxycarbonyl)-benzofuroxanhydrochlorid gerührt.
Schmelzpunkt: 202 – 205°C.
IR(KBr):1711, 1666, 1607, 1576, 1547, 1020 cm^-1
PMR (CDCl₃, 300 MHz)δ:8,99 (1H,s), 8,75 (1H,s), 8,23 (1H,s), 8,13 (iH,d J?9 Hz), 7,85 (1H,s),7,4(2H,s), 6,85 (1H, s), 4, 6 (2H, s), 3, 92 (2H, s).
Als Alternative kann die Verbindung 1 auch durch folgendes Verfahren zubereitet werden:
5(6)-Chlorcarbonylbenzofuroxan (100 mg) und N-2-Hydroxyethylnicotinamid (150 mg) wurden in THF (10 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Die Reaktionsmischung wurde Triethylamin (0,1 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 24 h unter Rückfluss gekocht. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugegeben und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wurde unter reduziertem Druck unter Erzielung einer klebrigen Masse entfernt, die durch Säulenchromatographie mit EtOAc: n-Hexan (90:10) unter Erzielung von 65 mg der Verbindung 1 gereinigt wurde.
BEISPIEL 2: Zubereitung von 5(6)-(2-Isonicotinamidethyloxycarbonyl)-benzofuroxan (Verbindung 2):
5(6)-Carboxybenzof uroxan (1,8 g, 0,01 Mol) und N-(2-Hydroxyethyl)-Isonicotinamid (1,66g, 0,01 Mol) wurden in einer Mischung von CH₂Cl₂ (100 ml) und THF (100 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (70 mg) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (3 g, 0,0145 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 90:10) unter Erzielung des in der Überschrift angegebenen Produkts als gelben Feststoff (0,2 g, 74 %) gereinigt wurde.
Schmelzpunkt: 201°C (HCl Salz)
IR(KBr):3423, 3180, 172 C 1677, 1613, 1585, 1543, 1490 cm^-1
PMR (200 MHz, CDCl₃)δ:2,58 – 2,6 (2H,t, J=1,7 Hz), 3,55 (1H, s), 4, 52 – 4, 57 (2H, t, J=5, 26 Hz), 7, 67 – 8, 45 (3H,m), 8,95 – 9,65 (4H,dd),
Masse: 328 (M'), 298, 229, 181, 164, 147, 117, 105, 77, 50.
BEISPIEL 3: Zubereitung von 5(6)-(2-Pyrolidinonethyloxycarbonyl)-benzofuroxan (Verbindung 3):
5(6)-Carboxybenzofuroxan (0,9 g, 0,005 Mol) und 1-(2-Hydroxyethyl)-2-Pyrolidinon (0,7 g, 0,005 Mol) wurden in CH₂Cl₂ (40 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (70 mg) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,06 g, 0,01 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 50:50) unter Erzielung eines hellgelben Feststoffs (0,7 g, 48 %) gereinigt wurde.
Schmelzpunkt: 101 – 102 °C
IR(KBr) : 1726, 1678, 1611, 1590, 1534 cm^-1
PMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 1, 99 – 2, 14 (2H,m), 2,35 – 2,43 (2H, t, J=7,72 Hz), 3,49 – 3,56 (2H,t, J=6,9 Hz), 3,68 – 3,73 (2H, t, J=5,2 Hz), 4,48 – 4,53 (2H, t, J=5,4 Hz), 7,6 – 7,86 (3H,m),
Masse: 291 (M'), 273, 225, 111, 98, 70, 56.
BEISPIEL 4: Zubereitung von 5(6)-(2-Hydroxypropyloxycarbonyl)-benzofuroxan (Verbindung 4):
5(6)-Carboxybenzofuroxan (1,8 g, 0,01 Mol) und Propylenglykol (0,76g, 0,01 Mol) wurden in CH₂Cl₂ (80 Mol) gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (140 mg) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (4,4 g, 0,021 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 20:80) unter Erzielung eines hellgelben Feststoffs (1,16 g, 49 %) gereinigt wurde.
Schmelzpunkt: 89 – 90 °C
IR(KBr):3500 – 3100, 1716, 1654, 1613, 1592, 1540, 1491 cm^-1
PMR (200 MHz, CDCl₃)δ:1,3 – 1,33 (3H, d, J=6 Hz), 3,82 (1H,s), 4,22 – 4,4 (3H, m), 7,6 – 8,26 (3H,m) Masse: 238 (M'), 179, 163, 147, 103, 75, 58., 45.
BEISPIEL 5: Zubereitung von 5(6)-(2-Morpholinoethyloxycarbonyl)-benzofuroxan (Verbindung 5):
5(6)-Carboxybenzofuroxan (0,9 g, 0,005 Mol) und N-(2-Hydroxyethyl)morpholin (0,71 g, 0,005 Mol) wurden in CH₂Cl₂ (50 ml)gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (70 mg) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,06 g, 0,01 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 50:50) unter Erzielung der in der Überschrift angegebenen Verbindung 5 als weißem Feststoff (0,5 g, 34 %) gereinigt wurde.
Die Base (0,2 g) wurde durch 5 % methanolisches HCl (0,14 g, 64 %) in das entsprechende HCl-Salz überführt. Schmelzpunkt: 210 °C (HCl-Salz).
IR(KBr) : 1729, 1613, 1589, 1542 cm^-1
PMR (200 MHz, CDCl₃)δ: 2, 58 – 2, 59 (4H, t, J=4, 5 Hz) , 3, 18 – 3,2 (4H, t, J=13,63 Hz), 3,55 – 3,43 (2H, t), 3,97 – 4,17 (2H, t) , 7, 48 – 7, 98 (3H, m)
Masse: 293 (M'), 113, 103, 101, 100
BEISPIEL 6: Zubereitung von 5(6)-(2-Methyloxyethyloxycarbonyl)-benzofuroxan (Verbindung 6):
5(6)-Carboxybenzofuroxan (1,8 g, 0,01 Mol) und Methylcellosolve (0,076 g, 0,01 Mol) wurden in CH₂Cl₂ (60 ml)gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (0,3 g) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,3 g, 0,01 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt als ölige Flüssigkeit. as Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 5:95) unter Erzielung der im Titel angegebenen Verbindung. Sie wurde aus h-Hexan unter Bildung von (5)6)-Methoxyethyloxycarbonylbenzofuran als gelben Feststoff (1,2 g, 50%) auskristallisiert.
Schmelzpunkt: 68 – 69 °C IR(KBr) : 1717, 1615, 1582, 1536 cm^-1
PMR (300 MHz, CDC1₃)δ: 3,43(3H,s), 3,72 – 3,75 (2H, t, J=6 Hz), 4,5 – 4,53 (2H,t, J=6 Hz), 7,26 – 8,26 (3H,m).
Masse: 238 (M'), 207, 180, 163, 75, 58.
Als Alternative kann die Verbindung 6 auch durch folgendes Verfahren hergestellt werden:
5(6)-Carboxybenzofuroxan (1,0 g) wurde in einer gesättigten Lösung von Methylcellosolve-HCl 16 Stunden erhitzt. Überschüssiges Methylcellosolve wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Diethylether erneut gelöst und mit wässrigem Na₂OH, gefolgt von Wasser gewaschen und über Na₂SO getrocknet. Ether wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Erzielung von 280 mg der Verbindung 6 gereinigt.
BEISPIEL 7: Zubereitung von 5(6)-(2,3-Dihydropropyloxycarbonyl)-benzofuroxan (Verbindung 7):
Eine Mischung von 5(6)-((±)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxycarbonyl)benzofuroxan (0,5 g, 0,001 Mol) und 5 ml 75%ige Essigsäure wurden 4 Stunden bei 80 °C. Das Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum (40 °C) führte zu einem öligen Produkt, das durch Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc = 80:20) unter Erzielung der im Titel angegebenen Verbindung als gelben Feststoff (0,4 g, 93 %) gereinigt wurde.
Schmelzpunkt: 86 °C
IR(KBr) : 3355, 1719, 1606, 1450 cm^-1
PMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 3,89 – 3,90 (1H,d, J=4,2 Hz), 4,03 – 4,05 (1H, t, J=4,5 Hz), 4,36 – 4,52 (2H,m), 7,61 – 8,34 (3H,m)
Masse: 254 (M'), 180, 163, 103.
BEISPIEL 8: Zubereitung von 5(6)-(2-Ethoxyethyloxycarbonyl)-benzofuroxan (Verbindung 8):
5(6)-Carboxybenzofuroxan (1,8 g, 0,01 Mol) und Ethylcellosolve (0,8 g, 0,01 Mol) wurden in CH₂Cl₂ (50 ml)gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (0,3 g) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,4 g, 0,011 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt als braune, ölige Flüssigkeit, die durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 20:80) unter Erzielung der im Titel angegebenen Verbindung als gelbes zähflüssiges Öl (1,0 g, 40 %) gereinigt wurde.
IR (KBr) : 1727, 1598, 1538, 1488 cm^-1
PMR (200 MHz, CDCl₃)δ: 1, 2 – 1, 27 (3H, t, J=7 Hz), 3,54 – 3,64 (2H, q, J=7 Hz), 3,76 – 3,81 (2H,t, J=6 Hz), 4,5 – 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 7,59 – 8,26 (3H,m).
BEISPIEL 9: Zubereitung von 5(6)-(2-Pyridinmethoxycarbonyl)-benzofuroxan (Verbindung 9):
5(6)-Carboxybenzofuroxan (1,8 g, 0,01 Mol) und Pyridin-3-methanol (1,1 g, 0,01 Mol) wurden in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (70 mg) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (3 g, 0,014 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 25:75) unter Erzielung der im Titel angegebenen Verbindung als hellgelben Feststoff gereinigt wurde. Die Base (0,5 g) wurde durch 5 % methanolisches HCl (04 g, 71 %(in das entsprechende HCl-Salz umgewandelt.
Schmelzpunkt: 200 °C (HCl-Salz)
IR(KBr): 1719, 1616, 1589, 1534 cm^-1
PMR (300 MHz, DMSOd₆)δ: 5, 59 (2H, s), 7,88 – 8,04 (3H,m), 8,63 – 9,09 (4H, m).
Masse: 307 (M'+ HCl), 271 (M⁺), 180, 92.
BEISPIEL 10: Zubereitung von 5(6)-((±)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxycarbonyl)benzofuroxan (Verbindung 10):
5(6)-Carboxybenzofuroxan (0,99 g, 0,005 Mol) und Solketal (0,66 g, 0,005 Mol) wurden in CH₂Cl₂ (40 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Dimethylaminopyridin (0,2 g) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,33 g, 0,006 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt als ölige Flüssigkeit, die durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 10:90) unter Erzielung der im Titel angegebenen Verbindung als hellgelben Feststoff gereinigt wurde.
Schmelzpunkt: 51 – 52 °C
IR(KBr) : 1725, 1586, 1535, 1484 cm^-1
PMR (200 MHz, CDCl₃)δ: 1,39,(3H,s), 1,46 (3H,s), 3,83 – 3,89 (1H, dd,6Hz), 4,13 – 4,20 (1H, dd, 6Hz), 4,39 – 4,48 (3H, m), 7,85 – 8,27 (3H, m).
Masse: 294 (M'), 279, 163.
BEISPIEL 11: Zubereitung von 5(6)-(Isosorbidmononitratoxycarbonyl)benzofuroxan (Verbindung 11):
Einer Lösung von 5(6)-Carboxybenzofuroxan (1,0 g, 0,0055 Mol) und Isosorbid-5-mononitrat (0,09 g, 0,0047 Mol) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurden 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2 g, 0,0097 Mol) unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde filtriert und das Filtrat ergab nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (EtOAc:n-Hexan = 20 80) unter Erzielung der im Titel angegebenen Verbindung als gelbem Festoff (1,0 g, 51 %) gereinigt wurde.
Schmelzpunkt: 117 – 118 °C
IR(KBr): 1721, 1635, 1590, 1537 cm^-1
PMR (200 MHz, CDCl₃)δ: 3, 91 – 4,16 (4H,m), 4,63 – 4, 66 (1H, d, J=6Hz) 5,07 – 5,12 (1H, dd, J=4,5 Hz), 5,39 – 5,68 (2H, m), 7,61 – 8,36 (3H, m)
Masse: 353 (M'), 194, 163, 127.
Orale Rezepturen:
Oral können sie in fester Dosierform, beispielsweise als Kügelchen, Granulat, Pulver, in Beuteln oder als einzelne Einheiten wie Tabletten oder Kapseln usw. verabreicht werden. Andere oral verabreichte pharmazeutische Zubereitungen umfassen flüssige Einzelphasen- und Doppelphasen-Dosierformen, entweder in gebrauchsfertiger Form oder Formen, die für die Rekonstitution geeignet sind wie Mischungen, Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen. Außerdem können die Zubereitungen Verdünnungsmittel, Dispergierungsmittel, Puffermittel, Stabilisatoren, Löslichmacher, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Sequestrierungsmittel und/oder andere pharmazeutische Zusatzmittel enthalten. Wässrige oder nichtwässrige Vehikel oder ihre Kombination können verwendet werden und, falls erwünscht, können geeignete Süßungsmittel, Aromastoffe oder ähnliche Substanzen verwendet werden. Im Falle einer Suspension oder Emulsion kann ein geeignetes Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder Emulgiermittel vorliegen. Pharmazeutische Zubereitungen können eine langsame, verzögerte oder geregelte Freisetzung aktiver Bestandteile aufweisen, wie es von einer Matrix oder einem diffusionsgeregelten System ermöglicht wird.
Parenterale Rezepturen:
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen oder ihre Salze oder geeignete Komplexverbindungen in einem sterilen Vehikel vorliegen, bei dem es sich um ein wässriges oder nichtwässriges Vehikel oder eine Kombination derselben handeln kann. Beispiele von Vehikeln sind Wasser, Ethyloleat, Öle und Derivate von Polyolen, Glykolen und ihren Derivaten. Es kann Zusatzmittel enthalten, die in injizierbaren Zusammensetzungen üblich sind, wie Stabilisatoren, Löslichmacher, pH-Modifikatoren, Puffermittel, Antioxidantien, Hilfslösungsmittel, Sequestriermittel, Tonizitätsmodifikatoren usw. Einige geeignete Zusatzmittel sind beispielsweise Tartrat, Citrat oder ähnliche Puffermittel, Alkohole, Natriumchlorid, Dextrose und hochmolekulare flüssige Polymere. Eine andere Alternative besteht aus sterilem Pulver für die Rekonstituierung. Die Verbindung kann in Form von Spritzen, intravenöser Infusion/Tropfinfusion oder einer geeigneten Depotzubereitung verabreicht werden.
Wenn die vorliegende Erfindung, ihre Salze oder eine geeignete Komplexverbindung als einzelne Einheitsdosierform wie eine Tablette vorliegt, so kann sie zusätzlich medizinisch inerte Trägersubstanzen, wie sie im Stand der Technik verwendet werden, enthalten. Verdünnungsmittel wie Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, Schmiermittel oder ähnliche Zusatzmittel wie Talk, Magnesiumstearat, polymere Substanzen wie Methylcellulose, Hydroypropylcellulose, Fettsäuren und Derivate, Natriumstärkeglykolinat usw. können ebenfalls verwendet werden.
BEISPIEL 12: Zubereitung einer oralen Dosierform der in Tabelle 1 angegebenen Benzofuroxanderivate.
Die in Tabelle 1 beschriebenen Verbindungen werden in Form von Tabletten zubereitet, die den aktiven Bestandteil im Bereich von 0,03 bis 3 mg pro Tablette enthalten. Eine typische Tablette weist folgende Zusammensetzung auf:

Aktiver Bestandteil Wie oben angegeben

Stärke 27 mg

Lactose 70 mg

Polyvinylpyrolidon (k-30) 1,0 mg

Talk 1,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg
BEISPIEL 13: Zubereitung der parenteralen Dosierform von in Tabelle 1 aufgeführten Benzofuroxanderivativen.
Eine für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitung weist die folgende Zusammensetzung auf:

Aktiver Bestandteil 1 mg

Polyethylenglykol – 400 0,5 ml

Isotonie physiologische Kochsalzlösung q.s. oder Wasser für das Injizieren 1 ml
Diese Beispiele sind ausschließlich zur Veranschaulichung aufgeführt und schränken den Umfang der Erfindung in keiner Weise ein.

Claims

Eine Verbindung der Benzofuroxanreihe, dargestellt du^rch ^die allgemeine Formel (I),
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin: R -O-(CH₂)n-X-R' ist; N = 1 bis 6; X -NHC(0)- oder Sauerstoff ist; R' ein niedrigeres Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, ein aromatischer, heteroaromatischer, substituierter oder nicht substutierter gesättigter heterozyklischer Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff oder Sauerstoff, worin die Substitution mit niedrigerem Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stattfindet; oder R gewählt ist aus

worin R'' Wasserstoff, Nitro, niedrigeres Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist oder -C(O)-R''', worin R''' Wasserstoff, niedrigeres Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl ist.
Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Position für die Substitution 5(6) ist.
Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, worin X -NHC(O)- ist; R' niedrigeres Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein heteroaromatischer, substituierter oder nicht substituierter gesättigter heterozyklischer Ring mit ein oder zwei Heteroatomen ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Sauerstoff, worin Substution mit Alkyl stattfindet und n 1 oder 2 ist.
Eine Verbindung, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 beansprucht, worin besagte Verbindung gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 5(6)-(2-Nicotinamidethyloxycarbonyl)benzofuroxan-hydrochlorid und 5(6)-(2-Isonicotinamidethloxycarbonyl)benzo-furoxanhydrochlorid.
Eine Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, worin besagte Verbindung gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 5(6)-(3-Pyridinmethoxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-((+-)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxalan-4-methyloxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(2-Pyrolidinonethyloxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(2-Ethoxyethyloxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(2-Hydroxypropyloxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(Isosorbidmononitratoxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(2,3-Dihydroxypropyloxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(2-Methyloxyethyloxycarbonyl)benzofuroxan und 5(6)-(2-Morpholinethyloxycarbonyl)benzofuroxan.
Ein Prozess zur Herstellung der Benzofuroxanderivate der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, der folgendes umfasst: Reaktion von Carboxybenzofuroxan und dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von 4-Dimethylaminpyridin und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Ein Prozess zur Herstellung der Benzofuroxanderivate der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, der folgendes umfasst: Reaktion von Chlorcarbonylbenzofuroxan und dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Trimethylamin und einem organischen Lösungsmittel.
Ein Prozess zur Herstellung der ausgewählten Benzofuroxanderivate der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, der folgendes umfasst: Reaktion des Carboxybenzofuroxans in der Lösung des entsprechenden alkoholischen HCls.
Ein Prozess zur Herstellung von 5(6)-[(2,3-Dihydroxypropyloxy)carbonyl]benzofuroxan der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, der folgendes umfasst: Spaltung des Ketal, 5(6)-((±)-2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-Methyloxycarbonyl)benzofuroxans, unter schwach sauren Bedingungen bei geeigneter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel.
Der Prozess, wie in Ansprüchen 6, 7, 8 oder 9 beansprucht, worin die so erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umgewandelt werden kann.
Die Anwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung kardiovaskulärer Störungen wie etwa Erkrankungen der Herzkranzgefäße.
Die Anwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 11 beansprucht, als toleranzresistente Anti-Angina-Verbindung.
Die Anwendung, wie in Anspruch 11 oder 12 beansprucht, worin besagte Verbindung gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 5(6)-(2-Nicotinamidethyloxycarbonyl)benzofuroxan-hydrochlorid, 5(6)-(3-Pyridinmethoxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-((±)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxalan-4-methyloxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(2-Pyrolidinonethyloxycarbonyl)benzofuro-xan, 5(6)-(2-Isonicotinamidethyloxycarbonyl)benzo-furoxanhydrochlorid, 5(6)-(2-Ethoxyethyloxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(2-Hydroxypropyloxycarbonyl)benzofuroxan, 5(6)-(Isosorbidmononitratoxycarbonyl)benzofuro-xan, 5(6)-(2,3-Dihydroxypropyloxycarbonyl)benzofuroxan und 5(6)-(2-Methyloxyethyloxycarbonyl)benzofuroxan.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, worin besagte Zusammensetzung eine pharmazeutisch aktive Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 14 beansprucht, in oral verabreichbarer Form.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 15 beansprucht, worin besagter pharmazeutisch akzeptabler Träger aus einer oder mehr der Verbindungen, wie etwa Stärke, Laktose, Polyvinylpyrolidon (k-30), Talkum und Magnesiumstearat, gewählt ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 14 beansprucht, in parenteral verabreichbarer Form.
Der Prozess zur Herstellung einer parenteralen Zubereitung, wie in Anspruch 17 beansprucht, der das Auflösen des aktiven Bestandteils der allgemeinen Formel (I) in Polyethylenglykol 400 und des Verdünnens der so erhaltenen Lösung mit einer isotonischen Lösung oder Wasser bis auf die gewünschte Konzentration umfasst.