JPH0211592A

JPH0211592A - 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル

Info

Publication number: JPH0211592A
Application number: JP16190988A
Authority: JP
Inventors: Hiroo Matsumoto; 浩郎松本; Michimasaaki Kamikawa; 上川　路益昌; Kiyotomo Seto; 瀬戸　浄智; Ryozo Sakota; 迫田　良三; Sakuya Tanaka; 田中　作彌
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1988-06-29
Filing date: 1988-06-29
Publication date: 1990-01-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

「産業上の利用分野」本発明は、血管拡張作用を有する光学活性な１゜４−ジ
ヒドロピリジン−５−ホスホン酸誘導体もしくはその薬
理学的に許容される塩に関する。（以下、余白）で表わされるジアステレオマー混合物を酢酸エチルに対
する溶解度差を利用して光学分割し、溶解度が大きい側
のジアステレオマーのジヒドロピリジン環の窒素原子を
メトキシメチル化後、式（ＩＩＩ）により表わされるア
ルコールとのカルボン酸のエステル交換の後に、脱メト
キシメチル化することを特徴とする請求項（１）に記載
の化合物。（４）請求項（１）に記載の化合物を含有することを特
徴とする抗高血圧剤。「従来の技術ｊ式（Ｉ）により表わされる化合物〔以下、化合物Ｉという。なお、同様に他の式（Ｎ）によって表される化合物は、
以下化合物Ｎという。〕は、ヨーロッパ特許公開公報　
ＥＰ　０２３０９４４に記載されている化合物である。また、化合物Ｉは血圧を緩徐に低下させ、しかも、その
作用の持続時間が長いという優れた特長を有している。化合物Ｉは、ジヒドロピリジン環の４位に不斉炭素を有
しているので光学的な異性体が存在するが、上記文献に
はそれらの分離法についての具体的な記載がない。「発明が解決しようとする問題点」化合物Ｉには、ジヒドロピリジン環の４位に不斉炭素が
あるので２種の光学異性体が存在する。医薬品の場合、光学異性体間で薬理活性や安全性が異な
る例は数多く、より優れた医薬品を探索するためにはそ
れらを分割することが望まれる。本発明者は化合物Ｉの極めて効率的な光学的分割法を開
発し、後述する薬理試験結果から明らかなよ゛うに、ジ
ヒドロピリジン環の４位の不斉炭素に基ずく光学異性体
のうち、右旋性で絶対構造が３体の化合物が同部位の絶
対構造が８体の化合物に比較して著しく優れた効果を有
していることを見出して、本発明を完成した。この光学
分割法も本発明の一部分である。「問題点を解決するための手段」次に本発明化合物の合成法について説明する。本発明の合成ステップを次頁以下に記載した。なお、化合物Ｉの合成法はヨーロッパ特許公開公報　Ｅ
Ｐ　０２３０９４４　　に記載した方法に従い、化合物
Ｖｌ−Ｓは市販［アルドリッチ社（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｉｎｃ、）販売ｌの
光学活性α−メトキシフェニル酢酸を出発原料として常
法により合成した。（以下、余白）

【反応式１】％式％）工程Ａでは不活性の溶媒を用いる。不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツールなどのアルコール系溶媒、１．２
−ジメトキシエタン、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系
溶媒、ＤＡＭ　、［）ＭＰ、Ｎ−メチルピロリドンなど
のアミド系溶媒、ＤＭＳＯやスルホランなどのスルホキ
シド系溶媒、酢酸エチルやブチロラクトンなどのエステ
ル系溶媒の他にピリジンなども利用することが可能であ
る。反応は、１５〜２００″Ｃ１好ましくは６０〜１４０°
Ｃ，１〜１００時間、好ましくは５〜２０時間加温する
ことによって行われる。工程Ａで得られる化合物■は、２種の立体異性体の混合
物として得られる。工程Ｂは工程Ａで得られた化合物■を酢酸エチルに加熱
溶解後冷却すると、ジヒドロピリジン環の４位が絶対構
造Ｓ体であるジアステレオマー・■Ａが結晶として得ら
れる。必要ならばこれを酢酸エチルから再結晶して純度
の高い化合物を得ることができる。工程Ｃは、工程Ｂで得られた化合物■Ａを適当な溶媒例
えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、　　１．２−ジメト
キシエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒に溶解、もしく
は懸濁し、適当な塩基、例えば、ナトリウム、カリウム
、水素化ナトリウム。水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウム
エトキサイド、ナトリウムアジドを加え、−３０〜３０
’Ｃ，好ましくは一１０〜２０℃で、５分〜１０時間、
好ましくは１０分〜２時間攪拌し、クロルメチルエーテ
ルを水冷下、５分〜１０時間、好ましくは３０分〜３時
間で滴下し、−３０〜５０℃、好ましくは一１０〜３０
″Ｃで、５分〜１０時間、好ましくは１０分〜３時間攪
拌することによつて行われる。工程りは、工程Ｃで得られた化合物■−８をそれぞれ適
当な溶媒、例えばＤＭＳＯ、スルホランなどのスルホキ
シド系溶媒、ＤＡＭ　、ＤＭＦ　、　Ｎ−メチルピロリ
ドンなどのアミド系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＩ（Ｆ
、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒に溶解もしくは懸濁して、化合物■を０〜１５０°Ｃ
１好ましくは１０〜５０°Ｃで０．１〜２０時間、好ま
しくは０．２〜５時間反応させることによって行なわれ
る。工程Ｅは工程りで得られた化合物Ｘ−Ｓを適当な酸触媒
の存在下、０〜１００°Ｃ好ましくは５〜２５°Ｃで５
分〜２０時間、好ましくは１〜１０時間反応させること
により行われる。このようにして得られた化合物の光学純度は光学活性な
液クロカラム（ダイセル社、キラルセルＱＣ）を用いて
測定することが可能である。それによって１００％ｅ、
ｅ、であることが確認されたサンプルを用いて単結晶Ｘ
線解析を行なった結果、化合物Ｉ−５の絶対構造が３体
であると判明した。また、反対の立体構造を有するＲ体（化合物Ｉ−Ｒ）の
合成は、Ｂ工程の晶析母液中に残されたジアステレオマ
ー（化合物■Ｂ：化合物■Ａを一部分含有）を実施例２
に示した。即ち、トルエンからの晶析を利用して光学純
度を約８１％ｄ、ｅ。にまで高めたあと、Ｃ，Ｄ、Ｅ工程に該当する反応を経
由することで可能である。光学純度は化合物Ｉ−Ｒを酢
酸エチルまたはエタノールより再結晶することにより容
易に向上させることができる。化合物ｉ−ｓの別法の合成は、化合物ＶＩ−５の代わり
にＶＩ−Ｒを使用し、Ａ−Ｅ工程に該当する反応と後処
理を化合物１−Ｈの合成と同様に実施することによって
も達成することができる。逆に、化合物１−Ｈの別法の合成は、化合物■−８の代
わりにＶＩ−Ｒを使用し、Ａ−Ｅ工程に該当する反応と
後処理を化合物１−Ｓの合成と同様に実施することによ
っても達成することができる。従って、３体とＲ体を容易に作り分けることが可能であ
る。薬理学的に許容される塩は、薬理学的に不活性な酸との
塩を意味する。例として、塩酸塩、硫酸塩または硝酸塩
を挙げうる。これらの塩は、例えば上記の方法によって取得した化合
物Ｉ−５の溶液に、該当する酸を添加することにより取
得し得る。本発明化合物の化合物１−５は、後記のカルシウム拮抗
作用の試験結果から明らかなようにカルシウム拮抗作用
がある。これにより血管拡張作用があることになり、は
乳動物の狭心症、脳血行障害、高血圧症等の循環器系疾
病の治療に有用である。本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏または
湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適したエ
アロゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液剤、または
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形
で使用することができる。本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して、本発明化合物を約０．１〜９９．５％、好ま
しくは約０．５〜９５％を含有する。本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を含
ませることができる。また、これらの組成物は本発明化
合物の複数を含ませることができる。本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年齢、性別、感
受性等）によって差がある。静脈内投与による１日当り
の投薬量は、体重１　ｋｇ当り活性成分０．０００１〜
１０■、好ましくはｏ、ｏｏｏｓ〜１■である。経口投
与および経皮投与による１日当りの投薬量は同様に、体
重１ｋｇ当り活性成分０．００１〜ｔｏｏ　ｇである。また、膣、直腸等内に生薬の形で投与する場合の１日当
りの投薬量は、体重１ｋｇ当り活性成分０．００１〜２
００■、好ましくは０．００５〜１００■である。吸入
剤の活性成分の含有量は０．１〜１０％好ましくは０．
１〜２％である。これら１日当りの投薬量を必要に応じて、１日当り２回
以上に分けて投与することができる。本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。（以下、余白）「試験例、実施例、製剤例」以下に本発明を試験例、実施例および製剤例によりさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに制限さ
れるものではない。（試験例）（１）カルシウム拮抗作用モルモット摘出盲腸線を栄養液中に１ｇの張力をかけて
つるし、安定するのを待つ。栄養液をカルシウムフリー
高カリウム溶液に置換し１０〜２０分後２０分後シウム
１０ｍＭを加えて収縮させ、張力が安定してから被検薬
を累積的に投与し、５０％弛緩させるのに必要な被検薬
の濃度ＩＤＳ。（Ｍ）を求めその逆対数板（ｐｒｏｓｅ
）を算出した。その結果を表１に記載した。表１　　各異性体の薬理活性異性体の種類　　　ｐｌＤｓ。化合物１−Ｓ　　　　　　８．８６化合物１−Ｒ６，４４実施例１２−〔１−アセチル−２−（３−二トロフェニル）−エ
チニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホ
スホリナン−２−オキシド　１１．２ｇ（３３，０ｍｍ
ｏｌ）をトルエン５０ｄに加熱溶解し、還流した。その
溶液中に共沸脱水を行ないながら３−アミノクロトン酸
　（２３）−２−メトキシ−２−フェニルエチルエステ
ル７．８１ｇ（３３，２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍ
）溶液を滴下（所要時間２０分）し、滴下終了後も共沸
脱水を行ないながら還流を３時間継続した。その反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒留去した後、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５０　ｇ、酢酸
エチルで展開の後、酢酸エチル−エタノール−１０／１
に切替）で精製して黄色の粘稠なオイル１３．６２ｇ（
収率７４％）を得た。これをトルエン４０．９　ｇに加熱溶解の後、冷蔵庫中
で晶析を行ない、トルエン付加物の形で得られる結晶を
吸引ろ過して得た。この結晶を減圧下７０℃で乾燥する
とトルエンがはずれ、目的の５−　（５，５−ジメチル
−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロ
フェニル）−３−ピリジンカルボン酸　（２Ｓ）−２−
メトキシ−２−フェニルエチルエステル　Ｐ−オキシド
１１．５ｇが淡黄色の固体として得られた。これは、液
体クロマトグラフィー〔υＮｌ５ＩＬ　ＰＡＣＫ　５Ｃ
１８−２５ＯＡ　（ガスクロ工業）　、ＭｅＯＨ−Ｈｚ
Ｏ＝　２　／　１　、流速１．０　ｍｌ／ｗｉｎ。カラム温度４０°Ｃ〕で分析したところ、２種のジアス
テレオマーの１：１混合物であることが判明した。保持時間　化合物■Ａ　　１８．０　ｌ１ｌｉｎ化合物
■Ｂ１９．１ｎ＋ｉｎ実施例２実施例１で得られた５−（５，５−ジメチル−１゜３．
２−ジオキサホスホリナン−２−イル）　−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−３−ピリジンカルボン酸　（２３）−２−メトキシ
−２−フェニルエチルエステルＰ−オキシドのジアステ
レオマー混合物１１．０ｇ（１９，８ｎ＋＋＋＋ｏｌ）
を酢酸エチル１１．０ｇに加熱溶解した後、室温で一夜
晶析を行なった。生じた結晶を吸引ろ過（この時の室温
２６°Ｃ）Ｌ、酢酸エチル６　ｍｌ　Ｘ　２回で洗浄し
た後、乾燥させることにより、目的の化合物■Ａ（ジヒ
ドロピリジン環の４位が３体であるジアステレオマー）
４．０８ｇ（収率３７％）を淡黄色結晶として得た。これについて、実施例１に記載した液体クロマトグラフ
ィーによる分析を行なったところ、光学純度は１００％
ｄ、ｅ、であり、１ＩＩｐ２００〜２０３℃、（α）　
　＋４８．９°　（ｃ　＝　ｏ、　５ｏ　、　ＣＪｓＯ
Ｈ）でありった。なお、母液及び洗液を合わせ、減圧下、溶媒留去すると
化合物■Ｂ（ジヒドロピリジン環の４位が２体であるジ
アステレオマー）　６．８７　ｇ　（収率６３％）が淡
黄色の粘稠なオイルとして得られ、その光学純度は６４
％ｄ、ｅ、であった。この■Ｂ　６．７０　ｇをトルエン３４．１　ｇを加え
て加熱、溶解し、室温（２２〜２３°）に戻してから種
晶（化合物■Ａ、■Ｂの１＝１混合物でトルエン付加体
）を加えた。５時間後に吸引ろ過、結晶をトルエン３戚
×３回で洗浄すると目的の化合物■Ｂはろ洗液中に濃縮
され、溶媒留去の結果得られた淡黄色の粘稠な油状物５
．２０　ｇの光学純度は７８％ｄ、ｅ、であった。なお、結晶１．５８ｇ（）ルエン付加物）の光学純度は
２４％ｄ、ｅ、であった。化合物Ｉ−Ｓとは逆の立体構造を存する化合物■−Ｒ（
２体）は化合物■Ｂより誘導することができるが、この
化合物■Ｂの精製法には限界があり、繰り返し行なって
もわずかに光学純度が上昇する程度である。そこで本発
明者は、この工程における精製を８１％ｄ、ｅ、までに
止め、最終のＥ工程で精製を実施することとした。（参
照：実施例６）実施例３実施例２で得られた化合物■Ａ　４．９５　ｇ　（８，
８９ｍｍｏｌ）をモレキュラーシープ乾燥したＴＨＦ　
　６１．５ｇに溶解し、水冷下に水素化ナトリウム（５
５％）４７０ｏ＋ｇ　（１０，８ｍｍｏｌ）を加えて２
５ｍ１ｎ攪拌した。これにクロロメチルメチルエーテル８７０ｍｇ（１０，
８ｍｍｏｌ）を添加し、水冷下で１５分間、水浴を取り
除いて３０分間攪拌した。この段階で原料が６％残存し
ていたため、クロロメチルメチルエーテル２００ｍｇと
水素化ナトリウム１００ｍｇを追加し、さらに３０分間
室温で反応させて原料を消失させた。得られた反応混合物にクロロホルム１５０７ｄ、水１５
０　ｍｌ、塩化ナトリウム２０ｇを加えて抽出した。ク
ロロホルム層を分液して取り、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、ろ過、溶媒留去して得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル３５０　ｇ、酢酸エチル）に
かけ、（４Ｓ）−５−〔５，５−ジメチル−１，３，２
−ジオキサホスホリナン−２−イル）　−１，４−ジヒ
ドロ−１−メトキシメチル−２，６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸　（２
３）−２−メトキシ−２−フェニルエチルエステル　Ｐ
−オキシド３．８９ｇ（収率７３％）を淡黄色油状物と
して得た。液体クロマトグラフィー（ＵＮＩＳＩＬＰＡ
に５Ｃ１８−２５０八　（ガスクロ工業）　、　ＭｅＯ
Ｈ／ＨｚＯ＝２／１（ｖ／ｖ）、流速１．　Ｏｄ／ｗｉ
ｎ　、カラム温度４０°Ｃ〕で分析したところ光学的に
は１００％ｄ、ｅ、でラセミ化は起こっていなかった。保持時間２６．７ｍ１ｎ（ちなみに他方のジアステレオ
マーは２８．１　ｍ１ｎ）であった。実施例４２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノエタノール
１７．６　ｇ　（７７，４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５２，
１ｇに溶解し、水素化ナトリウム（５５％）３２０ｒａ
ｇ　（７，３ｍｎ＋ｏｌ　）を添加し、２０分間攪拌し
てアルコラードを合成した。この溶液に実施例３で得られた化合物■３．８８ｇ　（
６，４６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１９，４ｇ）溶液を一
度に加え、更にベンゼン２．８ｇで容器を洗浄してその
洗浄液を添加した後３０分間攪拌した。得られた反応混合物にクロロホルム３５０戚、水３５０
ｍ、塩化ナトリウム７０ｇを加えて抽出した。クロロホ
ルム層を分液して取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
ろ過、溶媒留去して得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル３００　ｇ、酢酸エチル）で精製し
て目的の（４Ｓ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，
２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−１−メトキシメチル−２，６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸　２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノエチルエステル
　Ｐ−オキシド２．０９ｇ（収率４５％、化合物Ｘ−５
）を黄赤かっ色の粘稠なオイル（カラメル）として得た
。このものは原料６％を不純物として含有していたが、
そのまま次の工程に使用した。実施例５実施例４で得た化合物Ｘ−５２，０９ｇ　（２，９１ｍ
ｍｏｌ）を２８％塩化水素−エタノール１５．８　ｇに
溶解し、室温で１８５時間放置した。この溶液を減圧下
に溶媒留去した後、クロロホルム１００ｄ、水１０〇−
で抽出した（この時水層は炭酸ナトリウムを固体のまま
少量ずつ加えて弱アルカリ性とした。）。分液してクロロホルム層を取り、無水硫酸ナトリウムで
乾燥の後、ろ過、溶媒留去して得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル１１０ｇ、酢酸エチル）
にかけ、目的の（４Ｓ）−５−（５，５−ジメチル−１
，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボン酸　２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−フェニル）アミノエチルエステル　Ｐ−オキシド
１．８９ｇ（収率９９％）を黄かっ色消状物（放置によ
り結晶化）として得た。このものは、まだ（４３）　−
５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン−２−イル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
ルボン酸　（２Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルエチ
ルエステル　Ｐ−オキシドを４％含有していたが、１０
倍量のエタノール、室温晶析の条件で３回再結晶して純
粋な（４Ｓ）−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−
ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３
−ピリジンカルボン酸　２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェ
ニル）アミノエチルエステル　Ｐ−オキシド（化合物ｌ
−５）１．１４ｇを淡黄色結晶として得た。融点１９０〜１９２’　　　（α）＋７．０°　（ｃ＝
Ｏ，５０、ＣＨＣｌ３　）　、ＮＭＲはＥＰ　０２３０
９４４号に記載のラセミ体（化合物Ｉ）のものと一致し
た。光学純度は光学活性な液体クロマトグラフィーカラ
ム〔キラルセルＱＣ（ダイセル社）　、　ＭｅＯＨ，流
速１、　Ｑ　ｍｆｆ１／ｓｉｎ　、カラム温度３０°Ｃ
〕を用いて測定したところｌＯＯ％ｅ、　ｅ、であった
。保持時間は５、Ｉｍｆｎ（ちなみに他方のエナンチオ
マーは６．４ｓｉｎ　）であった。このものの絶対構造については、単結晶Ｘ線構造解析に
よって３体であることを確認した。実施例６実施例２で得られた化合物■Ｂ（光学純度８１％ｄ、ｅ
、　）　３．９０　ｇ　（７，Ｏｌｓｍｏｌ）をモレキ
ュラーシーブ乾燥したＴＨＦ４８．０ｇに溶解し、水冷
下に水素化ナトリウム（５５％）　３５０＋ｇ（８，０
ｍｍｏｌ）を加えて２０分間攪拌した。これにクロロメ
チルメチルエーテル６５０ａ＋ｇ　（８，１ｍｓ＋ｏｌ
）を加えて氷冷下で３０分間、水浴を取り除いて２時間
攪拌した。この段階では反応が完結しなかったため、ク
ロロメチルメチルエーテルｆｏｏｍｇを追加して室温で
３０分間攪拌した。以下、実施例３と同様の処理を行なって（４Ｒ）−５−
（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナ
ン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メトキシメチ
ル−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
３−ピリジンカルボン酸　（２Ｓ）−２−メトキシ−２
−フェニルエチルエステルＰ−オキシド２．７８ｇ（収
率６６％、光学純度８１％ｄ、ｅ、　）を淡黄色油状物
として得た。実施例７２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノエタノール
１２．６　ｇ　（５５，４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ３７，
３ｇに溶解し、水冷しながら水素化ナトリウム（５５％
）　２５０ｍｇ　（５，Ｔｏ＋ｍｏｌ）を添加し、２０
分間撹拌した。これに実施例６で得たメトキシメチル体２．７８ｇ　（
４，６３，ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５，９ｄ）液を−
括投入し、４５分間反応を行なった。得られた反応混合物にクロロホルム１００ｄ、水１００
戚、塩化ナトリウム２０ｇを加えて振とう後、静置、分
液してクロロホルム層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。これをろ過、溶媒留去することにより得られた
かっ色消状残渣２２．９３ｇをカラムクロマトグラフィ
ー（５ｉｌｉｃａ　ｇｅ１２５０　ｇ、酢酸エチル）で
精製して目的の（４Ｒ）−５−（５，５−ジメチル−１
，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４
−ジヒドロ−１−メトキシメチル−２，６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸
　２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミノエチルエ
ステル　Ｐ−オキシド１．５７ｇ（収率４５％、液体ク
ロマトグラフィーによる化学的純度分析８９％）をかっ
色消状物として得た。実施例８実施例７のエステル交換反応で得た８体の化合物１．５
２ｇ（化学的純度８９％、　２．　ＯＯｍ＋ｍｏｌ光学
的純度８１％ｅ、ｅ、　）を２８％塩化水素−エタノー
ル１０．８　ｇに溶解し、室温で１時間放置したところ
反応は終了した。その反応混合物を溶媒留去し、クロロホルム１００ｄ及
び水１００ＩＩ１１を加え、固体の炭酸ナトリウムで水
層を中和しながら抽出した。クロロホルム層を取り、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒留去するとかっ
色消状の残渣１．３２　ｇが得られ、これを酢酸エチル
７．０ｇより結晶化することにより、目的の（４Ｒ）　
−５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホス
ホリナン−２−イルゴー１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−　（３−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボン酸　２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル）アミ
ノエチルエステル　Ｐ−オキシド（化合物！−Ｒ）　７
００ｍｇ（収率５５％）を得た。このものの光学純度を
実施例５と同様に求めたところ９７％ｅ、ｅ、であり、
上記の酢酸エチルからの晶析時に光学純度が向上したこ
とがわかる。ちなみに母液側の光学純度は３３％ｅ、ｅ
、であった。さらにこのサンプルをエタノール１４ｇから再結晶する
と、化学的にも光学的にも純粋な化合物１−Ｒ５８０ｍ
ｇが得られた。製剤例１：錠　剤成分（１，０００錠）化合物Ｉ−ｓ　　　　　　　　　　　　　　５．０（ｇ
）乳糖　　　　　　　１９０．０コーンスターチ　　　　　　　　　　　７５．０微結晶
セルロース　　　　　　　　　２５．０メチルセルロー
ス　　　　　　　　　　３．０ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　２．０３００．０上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は３００■である。製剤例２：カプセル剤成分（１，０００錠）化合物Ｉ−Ｓコーンスターチ微結晶セルロースステアリン酸マグネシウム５．０（ｇ）１４５．０１４５．０５．０３００．０上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。１カプセル
当りの内容物は３００■である。製剤例３：シロップ剤成分（２％液）化合物１−５　　　　　　　　　　　　　２．０（ｇ）
白　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３０．０グリセリン　　　　　　　　　　　　５
．０香味剤　　　　　　０．１９６％エタノール　　　　　　　　　　　１Ｏ０Ｏｐ−
オキシ安息香酸メチル　　　　　　０．０３蒸　溜　水
　　　　　　　全１１００．０ｇにする量白糖および実
施例１の化合物の塩酸塩を６０ｇの温水に溶解した後、
冷却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味側
溶液を加えた。ついでこの混合物に水を加えて全量１０
０．０ｇにした。製剤例４：散　荊化合物Ｉ　−Ｓ　　　　　　　　　　　　　　１．０（
ｇ）乳＠　　　　　　　　８Ｂ、０微結晶セルロース１０．０１００．０上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一に混合した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I −Ｓ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｓ）により表わされる化合物であって、ジヒドロピリジン環
の４位の不斉炭素に基づく光学異性体のうち、右旋性で
絶対構造がＳ体である化合物及びその薬理学的に許容さ
れる塩、及びこれらの溶媒付加物。
（２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）により表わされるジアステレオマー混合物を酢酸エチル
に対する溶解度差を利用して光学分割し、溶解度の小さ
い側のジアステレオマーのジヒドロピリジン環の窒素原
子をメトキシメチル化した後、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）により表わされるアルコールとのカルボン酸のエステル
交換の後に、脱メトキシメチル化することを特徴とする
請求項（１）に記載の化合物の製造法。
（３）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表わされるジアステレオマー混合物を酢酸エチルに対
する溶解度差を利用して光学分割し、溶解度が大きい側
のジアステレオマーのジヒドロピリジン環の窒素原子を
メトキシメチル化後、式（III）▲数式、化学式、表等
があります▼（III）により表わされるアルコールとのカルボン酸のエステル
交換の後に、脱メトキシメチル化することを特徴とする
請求項（１）に記載の化合物。
（４）請求項（１）に記載の化合物を含有することを特
徴とする抗高血圧剤。