JP3378239B2

JP3378239B2 - ベンゾフロキサン誘導体及びそれを含有する心臓血管性疾患治療剤

Info

Publication number: JP3378239B2
Application number: JP2000550836A
Authority: JP
Inventors: サンカラナラヤナン、アラングディ
Original assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-17
Publication date: 2003-02-17
Anticipated expiration: 2019-05-17
Also published as: DE69909782D1; DE69918431T2; RU2209065C2; IN188837B; CA2333001A1; HUP0102057A3; EP1079829B1; CN1301258A; EP1080081A1; JP2002516275A; ES2222029T3; US6232331B1; JP2002516317A; DE69918431D1; ATE245419T1; EP1079829A1; AU3623299A; CN1302205A; BR9910628A; WO1999061430A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の属する技術分野本発明は、新規なベンゾフロキサン系化合物及び治療に
おけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明
は、新規なベンゾフロキサン誘導体、それらの製造方
法、これらの化合物を含む医薬組成物、狭心症の治療に
おける耐性抵抗性一酸化窒素供与体（tolerance resist
ant nitric oxide donors）としてのそれらの使用に関
する。

【０００２】発明の背景 Furchgottら（1980）による内皮誘導性弛緩因子（endot
helium-derived relaxing factor；EDRF）の発見、及び
多数の研究所（Ignarro, 1989；Vaneら，1990；Basseng
eら，1988；及びVanhoutte, 1989）によるEDRFの生化学
の解明後、EDRFが内因性のニトロ血管拡張剤、一酸化窒
素（NO）供与体であることは現在広く受け入れられてい
る。有機硝酸塩及びその関連化合物は、一酸化炭素の放
出にその薬理学的作用の恩恵を受けており、これらの化
合物は、ニトロ血管拡張剤と総称される。一酸化窒素
は、血管平滑筋細胞中のグアニル酸シクラーゼ酵素を刺
激して、サイクリックGMP濃度の増加をもたらす。これ
は、平滑筋の弛緩をもたらすミオシン軽鎖の脱リン酸化
を導く（Murad, 1986）。一酸化窒素が、血管拡張、血
小板脱凝集（deaggregation）、血管平滑筋増殖などの
多数の生体調節プロセスに関連していることは知られて
いる。

【０００３】有機硝酸塩は、狭心症を有する患者の予
防、治療及び管理に用いられる。これらはまた、急性心
筋梗塞と関係するうっ血性心不全、外科的処置と関係す
る高血圧及び外科的処置の間の高血圧の制御にも有用で
ある。有機硝酸塩のなかでも、現在使用されているニト
ログリセリン（舌下）は、狭心症症状の即時的除去のた
めに選択される薬物である。安定した狭心症の予防的治
療は、特に冠動脈攣縮を起こす可能性のある患者では、
イソソルビドジニトレート、βブロッカー及び／又はカ
ルシウムチャネル拮抗剤のような長期作用性硝酸塩など
の１種以上の薬物の使用を含む。ある場合には、この３
種類の治療で充分に狭心症が抑制される。それらは断続
的に使用されるときにこれらの症状の治療に非常に有効
である。

【０００４】硝酸塩の頻繁な反復使用は、硝酸塩耐性と
してよく知られる現象である、それらの薬理学的効果の
低下をもたらす。耐性の機構は充分に明らかにはなって
いない。早くも1973年には、Needleman及びJohnson（19
73）が、ニトログリセリンに対する耐性が、単離された
ウサギの動脈で起き得ることを報告した。彼らによっ
て、メルカプト基（sulphydryl groups）の枯渇がニト
ログリセリンに対する耐性の発達と関係していることが
仮定された。これは、有機硝酸塩の臨床的使用における
大問題である（Framptonら，1992）。現在、耐性の発達
は、10〜12時間の硝酸塩なしの間隔をおいた断続的投薬
計画の使用によって低減されている。しかしながら、こ
の断続的使用は、最後の硝酸塩無しの間隔の間運動負荷
試験の低下（decreased exercise tolerance）と関係し
ている。このことは、硝酸塩無し間隔の狭心症の頻度又
は重症性が増加する可能性を示唆している。これらの薬
物が、経口、経皮、並びに静脈内調製物及び徐放性調製
物としても、このような種々の投薬形態でより一般的に
使用されるので、耐性の発達の重要性は、増加してき
た。有機硝酸塩に対する耐性の評価のために、運動持続
時間、全身血圧、肺動脈血圧及び肺動脈楔入圧のような
幾つかの間接的指標が使用されてきた。しかしながら、
硝酸塩に対する応答の低下が、血管平滑筋細胞の耐性に
よるものか、又は神経液性因子の活性化、若しくは体液
鬱滞のような調節因子の変化によるものかは明らかでは
ない（Armstrong及びMoffat, 1983）。耐性発達の機構
のいかんを問わず、臨床的に、耐性を発達させる傾向の
ない一酸化窒素供与体の開発は重要である。

【０００５】P B Ghoshら（Journal of Medicinal Chem
istry, 1968）は、種々のベンゾ−2,1,3−オキサジアゾ
ール（ベンゾフラザン）類及びそれらのN−オキシド
（ベンゾフロキサン）類の合成法及びそれらのin vitro
での抗白血病性及び免疫抑制性薬物としての可能性を開
示した。

【０００６】P B Ghoshら（Journal of Medicinal Chem
istry, 1972）は、in vitroで、潜在的な抗白血病性及
び免疫抑制性薬物として、（ニトロ基（NO₂）に対し
て）5及び6位に電子引抜き（withdrawing）置換基を有
する4−ベンゾフラザン類及び4−ニトロベンゾフロキサ
ン類を試験した。P B Ghoshら（Journal of Medicinal
Chemistry, 1974）は、ベンゾフロキサン及びその誘導
体の血管拡張活性を試験し、強力な血管拡張剤として、
フラザノベンゾフロキサン、フラザノベンゾチアジアゾ
ール及びそれらのN−オキシドを見出した。

【０００７】Nishikawaら（The Journal of Pharmacolo
gy and Experimental Therapeutics, 1982）は、新規な
抗狭心症剤として、N−エトキシカルボニル−3−モルホ
リノシドノンイミン及びその代謝物である、3−モルホ
リノシドノンイミン、シアノメチレンアミノモルホリ
ン、N−ニトロソ−N−モルホリノアミノアセトニトリル
の効果を開示した。

【０００８】F. Murad（J. Clin. Invest., 1986）は、
血管拡張のメディエーターとして、サイクリックグアノ
シン１リン酸を開示した。

【０００９】James Framptonら（Drug Evaluation, Adi
s International Limited, 1992）は、狭心症における
ニコランジル（nicorandil）の薬理学及び治療効率につ
いての総説を示した。ニコランジルは、血管拡張性及び
静脈拡張性の両方を有しており、安定した狭心症の長期
治療における、従来の硝酸塩及びカルシウム拮抗剤によ
る確立された血管拡張治療に対する有効な代替手段（al
ternative）となることが見出された。

【００１０】米国特許第5,272,164号明細書には、新規
なカルボキシミダミド（carboximidamide）誘導体類、
特に、虚血性心疾患の治療に役立つ他の生理学的効果に
加えて静脈拡張効果及び降圧効果を有するN−シアノ−N
¹−置換ピリジンカルボキシミダミド誘導体類が開示さ
れている。

【００１１】米国特許第5,424,326号明細書には、フェ
ニル−1,2,5−オキサジアゾールカルボキサミド−2−オ
キシド及びその誘導体類が開示されており、それらは心
臓血管系の疾患の治療に有用である。欧州特許公開第05
74726号は、融合した1,2,5−オザジアゾール(ozadiazol
e)−2−オキシド類、すなわち、フロキサン誘導体類、
それらの製造及び狭心症の治療のための医薬組成物を含
む医薬的に活性な化合物としての使用を開示した。

【００１２】F Benediniら（J. Med. Chem., 1995）
は、限定された全身性の血流力学的効果のみを伴う、虚
血誘導性心電図記録変化（ischemia-induced electroca
rdiographic changes）に対して顕著な阻害活性を示
す、新規なニトロエステル−3−[(ニトロキシ)アルキ
ル]−2H−1,3−ベンズオキサジン−4(3H)−オン類を開
示した。顕著な抗狭心症活性を有するこれらの新規なニ
トロエステル誘導体は、同時に発生する、明白な全身血
圧の低下とは関係せず、大冠動脈血管に優先的な作用を
有する新規な分類の選択的ニトロ血管拡張剤であり、そ
してそれは、冠動脈疾患の治療において臨床的に適切で
あろう。

【００１３】しかしながら、心臓病の治療のために血管
拡張剤として特異的に使用される薬物に関する上記の先
行技術の開示には、一定期間の継続使用の後の患者での
耐性を発達させる従来の一酸化窒素供与体に関係する問
題に取り組んでいるものはない。本発明は、ベンゾフロ
キサン誘導体類を、それらの一酸化窒素供与体活性、特
に薬物の継続適用に対する耐性発達の傾向を参照して評
価する。特に、本発明は、従来の一酸化窒素供与体とは
異なる耐性を発達させる傾向のない血管拡張活性を示す
分子を同定する。

【００１４】発明の概要本発明は、第１に、新規なベンゾフロキサン誘導体及び
その製薬的に許容しうる塩を提供する。

【００１５】そのような塩としては、これらに限定され
ないが、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メチル
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げら
れる。

【００１６】本発明はさらに、耐性抵抗性一酸化窒素供
与体としてのベンゾフロキサン誘導体の使用を提供す
る。

【００１７】本発明はさらに、耐性抵抗性一酸化窒素供
与体として使用されるベンゾフロキサン誘導体を含む医
薬製剤を提供する。

【００１８】本発明はさらに、新規なベンゾフロキサン
誘導体の製造方法を提供する。

【００１９】本発明はまた、ベンゾフロキサン系化合物
の投与による冠状動脈性心臓病を有するヒトを含む哺乳
動物の治療方法を提供する。

【００２０】図面の簡単な説明図１は、試験化合物（化合物No.１）及びGTNの用量応答
曲線を示す。図２は、耐性発達前及び後のGTN並びに化
合物No.１の用量応答曲線（弛緩％に対する濃度（M）の
対数）を示す。

【００２１】発明の詳細な説明心臓血管性疾患に用いられる新規ベンゾフロキサン系化
合物及びその製薬的に許容されうる塩は、一般的(I)に
よって示される。

【００２２】

【化３】

【００２３】｛式中、Rは、−O−(CH₂)_n−X−R′［ここ
で、nは、1〜6であり；Xは、−NHC(O)−、酸素原子又は
なし（null）であり；R′は、C₁−C₈の低級アルキル
基、芳香族基、ヘテロ芳香族基、窒素原子又は酸素原子
などの1又は2個のヘテロ原子を有する低級アルキル基で
置換されていてもよい飽和ヘテロ環基である］である
か；又はRは、

【００２４】

【化４】

【００２５】［ここで、R″は、水素原子、ニトロ基、
低級アルキル基又は−C(O)−R′′′（ここで、R′′′
は、水素原子、低級アルキル基又はアリール基である）
である］から選択される。｝

【００２６】上記で定義した耐性抵抗性一酸化窒素供与
体活性を示す本発明の代表的化合物を表１に示す。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【化５】

【００２９】本発明はまた、一般式(I)で示される新規
ベンゾフロキサン誘導体、及びその医薬的に許容されう
る塩の製造方法提供し、その１つの方法は、 (a)クロロカルボニルベンゾフロキサン及びアルコール
を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温で反応さ
せ； (b)反応混合物にトリエチルアミンなどの塩基を添加
し； (c)反応終了まで反応混合物を還流し； (d)溶媒を除去し、次いで水を添加し、酢酸エチルなど
の有機溶媒によって抽出し； (e)酢酸エチル層を濃縮し； (f)カラムクロマトグラフィーによって精製し；そして (g)任意に、対応する薬理学的に許容されうる塩に変換
することを含む。

【００３０】上記工程(f)及び(g)の生成物は、融点及び
従来の分光学的方法によって特徴付けられる。

【００３１】本発明はまた、一般式(I)で示される新規
ベンゾフロキサン誘導体、及びその医薬的に許容されう
る塩の製造方法を提供し、その方法は、 (a)カルボキシベンゾフロキサンをアルコール性塩酸（a
lcoholic HCl）の飽和溶液と反応させ； (b)減圧下に過剰のアルコールを除去して残渣を得て； (c)カラムクロマトグラフィーによって精製し；そして (d)任意に、対応する薬理学的に許容されうる塩に変換
することを含む。

【００３２】上記工程(c)及び(d)の生成物は、融点及び
従来の分光学的方法によって特徴付けられる。

【００３３】上記生成物は、 (a)カルボキシベンゾフロキサンと等量のN−(2−ヒドロ
キシエチル)−ニコチンアミド、N−(2−ヒドロキシエチ
ル)イソニコチンアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−2
−ピロリジノン、N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリ
ン、プロピレングリコール、メチルセロソルブ、エチル
セロソルブ、ピリジン−3−メタノール、ソルケタール
（solketal）、イソソルビド−5−モノニトレートなど
のアルコールとを塩化メチレン中で反応させ； (b)攪拌下に4−ジメチルアミノピリジン及びN,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドを添加し、室温で2〜16
時間攪拌を続けて反応を完結させ； (c)反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発させて粗
生成物を得て； (d)このようにして得た生成物をカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し；そして (e)任意に、対応する医薬的に許容されうる塩に変換す
ることを含む、他の同等なエステル形成方法によっても製造で
きる。

【００３４】上記工程(d)及び(e)の生成物は、融点及び
従来の分光学的方法によって特徴付けられる。

【００３５】本発明はまた、5(6)−[(2,3−ジヒドロキ
シプロピルオキシ)カルボニル]ベンゾフロキサン（化合
物7）の製造方法を提供し、この方法は、 (a) 5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−4−メチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサンと75％
酢酸などの酸との混合物を反応させ、80℃で4時間攪拌
し； (b)減圧下に溶媒を蒸発させて油状生成物を得て；そし
て (c)工程(b)の生成物をカラムクロマトグラフィーによっ
て精製することを含む。

【００３６】上記工程(c)の生成物は、融点及び従来の
分光学的方法によって特徴付けられる。

【００３７】一酸化窒素供与体分子の医薬組成物：一般式(I)若しくはその塩によって示される本発明の化
合物又は複合体（complex）は、液状又は固体状の医薬
製剤として、経口的、静脈内又は非経口的に投与でき
る。また、局所、経皮、舌下、口内又は直腸内経路（例
えば、座剤、軟膏、クリーム、粉剤、経皮貼布、定量エ
アゾール又はスプレー）によって投与することもでき
る。

【００３８】本発明の組成物中に存在する医薬的に許容
されうるキャリアは、薬剤投与の目的に推奨される物質
である。これらは、液状又は固体状物質であってよく、
そしてそれらは不活性であるか又は医学的に許容され、
有効成分と適合性である。

【００３９】生物学的活性の評価方法： a)一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニング Nishikawaら（1982）の修飾法を用いた。いずれかの性
の白色種（albino）ウサギを気絶させ、全血を採取し
た。胸部大動脈を素早く取り外し、外膜の結合組織を除
去した後、幅4〜5mmで長さ25〜30mmのストリップに（45
゜の角度で）螺旋状に切断した。クレブス液に浸した綿
棒を用いて内皮細胞を穏やかにこすり落とした。２つの
ストリップを、37℃に維持した20 mlのクレブス液を含
む器官浴（organ bath）中に垂直に固定し、酸素でバブ
リングした。4 gの静止張力を与え、この調製物を30分
間放置して平衡化した。各調製物を、2つのプライマー
用量（primer doses）のKCl（30 mM）に暴露した。収縮
が最大に達した後、浴の水分を抽出し、新鮮なクレブス
液で置換した。30分後、試験化合物の累積的な用量応答
曲線を１方の組織（試験）に関して記録し、そして他方
（標準）ではグリセリルトリニトレート（GTN）の累積
的な用量応答曲線を記録した。使用した用量範囲は、各
用量に対して4分の接触期間で10^-9 M〜10^-3 Mであっ
た。最後の用量による最大弛緩に達した後、パパベリン
（10^-4 M）を添加して最大弛緩させた。

【００４０】440μMのGTNを90分間添加することによっ
て両組織に、耐性を誘導した。この期間の間、溶液を30
分毎に取り替え、440μMのGTNを置換した。その後、両
組織を十分に洗浄し、試験（test）及び標準の両方の用
量応答曲線（DRC）を繰り返した。それぞれの用量によ
る弛緩％を、10^-4 Mのパパベリンを100弛緩％として最
大弛緩をとることによって計算した。弛緩％に対する化
合物濃度（M）の対数（log）をとることによってグラフ
をプロットした。試験化合物の弛緩活性は、下記に定義
するように、耐性前及び後の両方の、平均相対作用強度
（mean relative potencies; MRP）及び平均活性化（me
an activity ratio; MAR）を計算することによって評価
した：

【００４１】

【数１】

【００４２】本発明の化合物1〜11の他に、式

【化６】を有する親ベンゾフロキサン化合物についても同一の試
験条件でMRP及びMAR研究がなされた。in vivo研究のた
めの選択基準：耐性後に比較的高いMRP及びMAR値を有す
る下記に列挙した化合物をin vivo研究のために選択し
た： 5(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボニル)ベ
ンゾフロキサン塩酸塩（化合物1） 5(6)−(2−ピロリジノンエチルオキシカルボニル)ベン
ゾフロキサン（化合物3） 5(6)−(2−メチルオキシエチルオキシカルボニル)ベン
ゾフロキサン（化合物6） 5(6)−(3−ピリジンメトキシカルボニル)ベンゾフロキ
サン（化合物9） 5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物1
0）化合物1の用量応答曲線を、MRP及びMARの評価のための
例として添付図面の図1及び2に示す。

【００４３】b）In vivoでの薬理学的スクリーニング：選択された化合物の抗狭心症効果の研究のためにBenedi
niら（1995）の修飾法を適用した。体重約400〜600g
の、いずれかの性のモルモットをこの研究のために使用
した。動物をウレタン（1.25 g/kg，腹腔内（i.p.））
で麻酔し、薬物／媒体（vehicle）の静脈内投与のため
に頸静脈にカニューレを挿入した。平均動脈圧（MABP）
を、右頸動脈に挿入され、圧力トランスデューサ（pres
sure transducer）に接続されたカニューレによってモ
ニターした。標準四肢誘導II型心電図を継続的に記録し
た。全ての記録をMacLabシステム（AD Instruments社
製、英国）で行った。

【００４４】試験化合物のバソプレッシン誘導体T波上
昇を抑制する能力を、化合物の抗狭心症効果を研究する
ためのモデルとして用いた。モルモットをこの研究のた
めに、i）コントロールグループ（化合物のための媒体
で前処理されている）及びii）薬物処理グループの２つ
のグループに分けた。

【００４５】i）コントロールグループこのグループの動物には、試験化合物を溶解するために
用いた溶液を1 ml/kgの容量で静脈内投与した。基底のT
波高さ、心拍数及びMABP並びに媒体投与後の変化を記録
した（noted）。30秒後に1 国際単位（I.U.）/ ml/kgの
バソプレッシンを静脈内に投与した。T波高さ、心拍数
及びMABP並びにバソプレッシン投与後のそれらの変化も
記録した。（バソプレッシン投与後の）T波上昇、MABP
の最大上昇、及び心拍数の変化を、上記データから計算
し、平均±標準偏差で表した。

【００４６】ii）薬物処理グループバソプレッシンによって引き起こされるT波上昇の抑制
における、試験化合物の効果を、少なくとも3つの用量
レベルで評価した。6匹のモルモットからなるグループ
を各用量に使用した。試験化合物は、バソプレッシン投
与の30秒前に注射した。MABP、心拍数及びT波の変化を
コントロールグループで記載したように記録した。バソ
プレッシン誘導体T波上昇の阻害％を、コントロールグ
ループを100％としたT波高さをとることによって各用量
について計算した。用量対阻害％の関係から、T波上昇
の50％阻害（ED₅₀）に必要な用量を推定した。

【００４７】MABP低下に対するED₂₀値の測定動物の別個のグループにおいて、試験化合物（用量範囲
0.1〜1000μg/kg、静脈内（i.v.））投与後のMABPの低
下を検討した。各用量に対して、少なくとも3匹の動物
を使用した。MABPが、前回の投薬の効果から安定化され
た後でのみ投薬が行われるように注意した。全ての用量
において、最終容量1 ml/kgで注射した。試験化合物の
増加する濃度に対してMABPの低下を記録し、用量応答曲
線を描いた。このグラフから、MABPの20％低下（ED₂₀）
を引き起こすのに必要な用量を計算した。試験化合物の
特異性は、下記に示すように計算された、選択性指数
（selectivity index）によって定義した：

【００４８】

【数２】

【００４９】GTNよりも30倍大きな選択性比（selectivi
ty ratio）を有する化合物を、最初の毒性評価のために
選択した。GTNの選択性指数は、0.017と推定した。

【００５０】一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニン
グの結果：一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニングの結果を下
記表２に示す。

【００５１】

【表２】

【００５２】in vivo評価の結果： in vitro研究に基づいて選択された化合物を、in vivo
研究に付し、それらの抗狭心症作用を評価した。充分な
選択性（すなわち、より低い低血圧（lower hypotensio
n））及び抗狭心症作用を有する化合物を表3に列挙す
る。

【００５３】

【表３】

【００５４】化合物1、6、9及び10が、GTNに比べて高い
選択性指数を有することが観察された。これらの化合物
の場合、その指数は顕著に高い。この指数は、これらの
化合物が、最少の全身性効果を有する用量で、抗狭心症
活性を引き出せることを示した。冠状動脈を拡張させる
それらの選択性は、GTNのような従来の薬物に比べて非
常に高かった。

【００５５】ニトログリセリンに比べて高いこれらの化
合物の選択性指数は、それらが冠状動脈を選択的に拡張
し、臨床的使用の間に低血圧を引き起こす傾向がより低
いことを示す。例えば、化合物1は、GTNに比べて30倍選
択的である。このことは、これらの化合物が、低血圧を
引き起こす傾向が非常に小さいことを示す。GTNのよう
な従来の硝酸塩は、降圧効果の兆候として、頻脈、胸骨
不快感、動悸、虚脱、失神及び***性低血圧などを引き
起こす。このことは、選択された患者でのそれらの使用
を制限するだろう。しかしながら、本発明に記載された
化合物は、低血圧を引き起こす傾向がより低いため、従
来の硝酸塩よりも優れている。

【００５６】本発明に記載されるベンゾフロキサン類
は、急性労作性狭心症、狭心症予防、混合型（mixed）
狭心症及び無症候性虚血、急性心筋梗塞、鬱血性心不全
などのような心臓血管性疾患に使用できる。それらは、
単独で又は、プロプラノロール、アテノロール、カルベ
ジロールなどのようなβアドレナリン作用性ブロッカー
及びベラパミル、ジルチアゼムなどのようなカルシウム
チャネル拮抗剤との組み合わせで使用することができ
る。

【００５７】下記の実施例によって、本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。本発明の新規化合物の製造方法を、下記実施例
に示す：

【００５８】実施例1：5(6)−(2−ニコチンアミドエチ
ルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン塩酸塩（化合物
1）の製造：塩化メチレン20 ml中に、5(6)−カルボキシベンゾフロ
キサン0.9 gを、室温で添加した。この溶液に、N−2−
ヒドロキシエチルニコチンアミド0.83 gを添加した。次
いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.1 g及び4−ジ
メチルアミノピリジン（70 mg）を、室温で添加し、反
応混合物を室温で16時間攪拌した。塩化メチレンをロー
タリーエバポレーターで減圧下に除去して、粘着性物質
を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル（5:7）を用い
たカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体30
0 mgを得た。

【００５９】上記の固体100 mgを、0℃のメタノール10
mlに溶解した。これに、メタノール性塩酸溶液5 mlを添
加し、反応混合物を室温まで加温し、15分間攪拌して5
(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボニル)ベン
ゾフロキサン塩酸塩90 mgを得た。

【００６０】融点：202〜205℃ IR（KBr）：1711、1666、1607、1576、1547、1020 cm^-1 PMR（CDCl₃，300 MHz）δ：8.99(1H,s), 8.75(1H,s),
8.23(1H,s), 8.13(1H,d,j=9Hz), 7.85(1H,s), 7.4(2H,
s), 6.85(1H,s), 4.6(2H,s), 3.92(2H,s)

【００６１】あるいは、以下の方法によっても化合物1
を製造できる。5(6)−クロロカルボニルベンゾフロキサ
ン（100 mg）及びN−2−ヒドロキシエチルニコチンアミ
ド（150 mg）を、室温でTHF（10 ml）に溶解した。反応
混合物に、トリエチルアミン（0.1 ml）を添加し、反応
混合物を24時間還流した。THFを減圧下に除去した。こ
の残渣に、水10 mlを添加し、酢酸エチル（3×20 ml）
で抽出した。酢酸エチルを、減圧下に除去して粘着性の
塊を得た。これをEtOAc：n−ヘキサン（90:10）を用い
たカラムクロマトグラフィーによって精製して、65 mg
の化合物1を得た。

【００６２】実施例２：5(6)−(2−イソニコチンアミド
エチルオキシカルボニル）ベンゾフロキサン（化合物
2）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モ
ル）及びN−(2−ヒドロキシエチル)イソニコチンアミド
（1.66 g、0.01モル））を、CH₂Cl₂（100 ml）及びTHF
（100 ml）混合物に溶解した。この溶液に、4−ジメチ
ルアミノピリジン（70 mg）及びN,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（3 g, 0.0145モル）を撹拌下に添加
した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。それを濾過
し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物を得た。これ
を、カラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝
90:10）によって精製し、標記化合物を黄色固体として
得た（0.2 g, 74％）。

【００６３】融点：201℃（塩酸塩） IR（KBr）：3423，3180，1720，1677，1613，1585，154
3，1490 cm^-1 PMR（200 MHz, CDCl₃）δ：2.58-2.6(2H,t,J=1.7Hz),
3.55(1H,s), 4.52-4.57(2H,t,J=5.26Hz), 7.67-8.45(3
H,m), 8.95-9.65(4H,dd) 質量分析（Mass）：328（M⁺）, 298, 229, 181, 164, 1
47, 117, 105, 77, 50

【００６４】実施例３：5(6)−(2−ピロリジノンエチル
オキシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物3）の製
造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（0.9g，0.005モ
ル）及び1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリジノン
（0.7 g, 0.005モル）を、塩化メチレン（40 ml）に溶
解した。この溶液に、4−ジメチルアミノピリジン（70
mg）及びN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.0
6 g, 0.01モル）を、撹拌下に添加した。反応混合物を
室温で3時間撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下に
蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグ
ラフィー（EtOAc：n−ヘキサン＝50:50）によって精製
して標記化合物を淡黄色固体として得た（0.7 g, 48
％）。

【００６５】融点：101-102℃ IR（KBr）：1726, 1678, 1611, 1590, 1534 cm^-1 PMR（200 MHz, CDCl₃）δ：1.99-2.14(2H,m), 2.35-2.4
3(2H,t,J=7.72Hz), 3.49-3.56(2H,t,J=6.9Hz), 3.68-3.
73(2H,t,J=5.2Hz), 4.48-4.53(2H,t,J=5.4Hz), 7.6-7.8
6(3H,m) 質量分析：291（M⁺）, 273, 225, 111, 98, 70, 56

【００６６】実施例４：5(6)−(2−ヒドロキシプロピル
オキシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物4）の製
造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モ
ル）及びプロピレングリコール（0.76g, 0.01モル）を
塩化メチレン（80 ml）に溶解した。この溶液に、4−ジ
メチルアミノピリジン（140 mg）及びN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（4.4 g, 0.021モル）を、撹拌
しながら添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し
た。それを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成
物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（EtOA
c：n−ヘキサン＝20:80）によって精製して、標記化合
物を淡黄色固体として得た（1.16 g, 49％）。

【００６７】融点：89-90℃ IR（KBr）：3500-3100, 1716, 1654, 1613, 1592, 154
0, 1491 cm^-1 PMR（200 MHz, CDCl₃）δ：1.3-1.33(3H,d,J=6Hz), 3.8
2(1H,s), 4.22-4.4(3H,m), 7.6-8.26(3H,m) 質量分析：238（M⁺）, 179, 163, 147, 103, 75, 58, 4
5

【００６８】実施例５：5(6)−(2−モルホリノエチルオ
キシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物5）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（0.9 g, 0.005モ
ル）及びN−(2−ヒドロキシエチル）モルホリン（0.71
g, 0.005モル）を、塩化メチレン（50 ml）に溶解し
た。この溶液に、4−ジメチルアミノピリジン（70 mg）
及びN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.06 g,
0.01モル）を、撹拌下に添加した。反応混合物を室温
で２時間撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下に蒸発
させて粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフ
ィー（EtOAc：n−ヘキサン＝50:50）によって精製して
標記化合物5を白色固体として得た（0.5g, 34％）。塩
基（0.2 g）を、5％のメタノール性塩酸によって、対応
する塩酸塩に変換した（0.14 g, 64％）。

【００６９】融点：210℃（塩酸塩） IR（KBr）：1729, 1613, 1589, 1542 cm^-1 PMR（200 MHz, CDCl₃）δ：2.58-2.59(4H,t,J=4.5Hz),
3.18-3.2(4H,t,J=13.63Hz), 3.55-3.43(2H,t), 3.97-4.
17(2H,t), 7.48-7.98(3H,m) 質量分析：293（M⁺）, 113, 103, 101, 100

【００７０】実施例６：5(6)−(2−メチルオキシエチル
オキシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物6）の製
造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モ
ル）及びメチルセロソルブ（0.076 g, 0.01モル）を塩
化メチレン（60 ml）に溶解した。この溶液に、4−ジメ
チルアミノピリジン（0.3 g）及びN,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（2.3 g, 0.01モル）を、撹拌しな
がら添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。そ
れを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物を油性
液体として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（EtOAc：n−ヘキサン＝5:95）によって精製して、標記
化合物を得た。これをn−ヘキサンから結晶化して、5
(6)−メチルオキシエチルオキシカルボニルベンゾフロ
キサンを黄色固体として得た（1.2 g, 50％）。

【００７１】融点：68-69℃ IR（KBr）：1717, 1615, 1582, 1536 cm^-1 PMR（300 MHz, CDCl₃）δ：3.43(3H,s), 3.72-3.75(2H,
t,J=6Hz), 4.5-4.53(2H,t,J=6Hz), 7.26-8.26(3H,m) 質量分析：238（M⁺）, 207, 180, 163, 103, 75, 58

【００７２】あるいは、以下の方法によっても化合物6
を製造できる： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.0 g）をメチル
セロソルブ塩酸の飽和溶液中、80℃で16時間加熱した。
過剰のメチルセロソルブを減圧下に除去し、残渣をジエ
チルエーテルに再溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、次
いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテ
ルを減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
によって精製し、280 mgの化合物6を得た。

【００７３】実施例７：5(6)−(2,3−ジヒドロキシプロ
ピルオキシカルボニル）ベンゾフロキサン（化合物7）
の製造： 5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−
メチルオキシカルボニル）ベンゾフロキサン（0.5 g,
0.001モル）及び75％酢酸5 mlを80℃で4時間撹拌した。
減圧下（40℃）に溶媒を蒸発させ、油状生成物を得た。
これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc＝8
0:20）によって精製し、標記化合物を黄色固体として得
た（0.4 g, 93％）。

【００７４】融点：86℃ IR（KBr）：3355, 1719, 1606, 1450 cm^-1 PMR（300 MHz, CDCl₃）δ：3.89-3.90(1H,d,J=4.2Hz),
4.03-4.06(1H,t,J=4.5Hz), 4.36-4.52(2H,m), 7.61-8.3
4(3H,m) 質量分析：254（M⁺）, 180, 163, 103

【００７５】実施例８：5(6)−(2−エトキシエチルオキ
シカルボニル）ベンゾフロキサン（化合物8）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モ
ル）及びエチルセロソルブ（0.8 g, 0.01モル）を、塩
化メチレン（50 ml）に溶解した。この溶液に、4−ジメ
チルアミノピリジン（0.3 g）及びN,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（2.4 g, 0.011モル）を撹拌下に添
加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。これを濾
過し、濾液を減圧下に蒸発させ、粗生成物を褐色油状液
体として得た。これをカラムクロマトグラフィー（EtOA
c：n−ヘキサン＝20:80）によって精製して標記化合物
を淡黄色粘稠性オイルとして得た（1.0 g, 40％）。

【００７６】IR（KBr）：1727, 1598, 1538, 1488 cm^-1 PMR（200MHz, CDCl₃）δ：1.2-1.27(3H,t,J=7Hz), 3.54
-3.64(2H,q,J=7Hz), 3.76-3.81(2H,t,J=6Hz), 4.5-4.54
(2H,t,J=5Hz), 7.59-8.26(3H,m)

【００７７】実施例９：5(6)−(3−ピリジンメトキシカ
ルボニル）ベンゾフロキサン（化合物9）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.8 g, 0.01モ
ル）及びピリジン−3−メタノール（1.1 g, 0.01モル）
を塩化メチレン（50 ml）に溶解した。この溶液に、4−
ジメチルアミノピリジン（70 mg）及びN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（3 g, 0.014モル）を撹拌しな
がら添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。こ
れを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物を得
た。これをカラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘキ
サン＝25:75）によって精製して標記化合物を淡黄色固
体をして得た。塩基（0.5 g）を、5％メタノール性塩酸
（0.4 g, 71％）によって、対応する塩酸塩に変換し
た。

【００７８】融点：200℃（塩酸塩） IR（KBr）：1719, 1616, 1589, 1534 cm^-1 PMR（300 MHz, DMSOd₆）δ：5.59(2H,s), 7.88-8.04(3
H,m), 8.63-9.09(4H,m) 質量分析：307（M⁺＋HCl）, 271（M⁺）, 180, 92

【００７９】実施例10：5(6)-((±)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−メチルオキシカルボニル）ベン
ゾフロキサン（化合物10）の製造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（0.99 g, 0.005モ
ル）及びソルケタール（solketal）（0.66 g, 0.005モ
ル）を、塩化メチレン（40 ml）に溶解した。この溶液
に、4−ジメチルアミノピリジン（0.2 g）及びN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.33 g, 0.006モ
ル）を撹拌下に添加した。反応混合物を室温で2時間撹
拌した。これを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗生
成物を油状液体として得た。これをカラムクロマトグラ
フィー（EtOAc：n−ヘキサン＝10:90）によって精製
し、標記化合物を淡黄色固体として得た（0.6 g, 41
％）。

【００８０】融点：51-52℃ IR（KBr）：1725, 1586, 1535, 1484 cm^-1 PMR（200 MHz, CDCl₃）δ：1.39(3H,s), 1.46(3H,s),
3.83-3.89(1H,dd,6Hz), 4.13-4.20(1H,dd,6Hz), 4.39-
4.48(3H,m), 7.85-8.27(3H,m) 質量分析：294（M⁺）, 279, 163

【００８１】実施例11：5(6)−(イソソルビドモノニト
レートオキシカルボニル)ベンゾフロキサン（化合物1
1）の製造：塩化メチレン（50 ml）中5(6)−カルボキシベンゾフロ
キサン（1.0 g, 0.0055モル）及びイソソルビド−5−モ
ノニトレート（0.09 g, 0.0047モル）の溶液に、4−ジ
メチルアミノピリジン（50 mg）及びN,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（2 g, 0.0097モル）を撹拌しな
がら添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。こ
れを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物を得
た。これを、カラムクロマトグラフィー（EtOAc：n−ヘ
キサン＝20:80）によって精製し、標記化合物を黄色固
体として得た（1.0 g, 51％）。

【００８２】融点：117-118℃ IR（KBr）：1721, 1635, 1590, 1537 cm^-1 PMR（200 MHz, CDCl₃）δ：3.91-4.16(4H,m), 4.63-4.6
6(1H,d,J=6Hz), 5.07-5.12(1H,dd,J=4.5Hz), 5.39-5.68
(2H,m), 7.61-8.36(3H,m) 質量分析：353（M⁺）, 194, 163, 127

【００８３】経口剤形：それらは、例えば、小丸剤（pellet）、顆粒剤、粉剤、
サシェット（sachet）、として又は錠剤若しくはカプセ
ル剤などの分別単位としての固体投薬形態で、経口的に
投与できる。他の経口的に投与される医薬製剤として
は、すぐ使用できる形態、又は混合物、シロップ、懸濁
液若しくはエマルジョンなどの再構成に好適な形態のい
ずれかの単層及び2層の液体投薬形態が挙げられる。さ
らに製剤は、希釈剤、分散剤、バッファー、安定化剤、
可溶化剤、界面活性剤、防腐剤、キレート剤及び／又は
他の医薬添加物を含んでいてもよい。水性若しくは非水
性媒体又はそれらの組み合わせを使用することができ、
所望ならば、適当な甘味料、香味剤又は類似の物質を含
んでいてもよい。懸濁液又はエマルジョンである場合、
好適な増粘剤、懸濁化剤又は乳化剤が存在していてもよ
い。医薬製剤は、マトリックス（matrix）又は拡散制御
システムによって提供される有効成分をゆっくりと、遅
延して又は制御して放出させることもできる。

【００８４】非経口剤形：非経口投与に関しては、化合物若しくはその塩又は好適
な複合体は、水性若しくは非水性媒体又はその組み合わ
せであり得る滅菌媒体中に存在させることができる。媒
体の例は、水、オレイン酸エチル、オイル並びにポリオ
ール類、グリコール類及びそれらの誘導体類の誘導体類
である。それは、安定化剤、可溶化剤、pH調整剤（pH m
odifiers）、バッファー、抗酸化剤、補助触媒（cosolv
ent）、錯化剤、張度調整剤などのような注射可能製剤
に共通の添加物を含んでいてもよい。幾つかの好適な添
加剤は、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、若しくは類似
のバッファー、アルコール、塩化ナトリウム、デキスト
ロース及び高分子量液状ポリマーである。もう１つの別
の形態（alternative）は、再構成のための滅菌粉剤で
ある。化合物は、注射、静脈内注入／点滴、又は適当な
蓄積製剤（depot preparation）の形態で投与されても
よい。

【００８５】本発明の化合物、その塩又は適当な複合体
が、錠剤のような分別単位投薬形態として提供される場
合、それはさらに、当業界で用いられる医学的に不活性
な賦形剤を含んでいてもよい。澱粉、乳糖、リン酸二カ
ルシウムなどの希釈剤、滑沢剤又はタルク、ステアリン
酸マグネシウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、脂肪酸及び誘導体、グリコール酸ナトリ
ウム澱粉（sodium starch glycollate）のような高分子
物質（polymeric substances）などのような類似の添加
物も使用できる。

【００８６】実施例12：表1に記載のベンゾフロキサン
誘導体の経口投薬形態の製造：表1に記載の化合物は、有効成分を1錠当たり0.03〜3 mg
の範囲で含む、錠剤の形態で製造できる。典型的な錠剤
は、以下の組成を有する：有効成分上記のとおり澱粉 27 mg 乳糖 70 mg ポリビニルピロリドン（k-30） 1.0 mg タルク 1.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg

【００８７】実施例13：表1に記載のベンゾフロキサン
誘導体の非経口投薬形態の製造：非経口投与に好適な製剤は、以下の組成を有する：有効成分 1 mg ポリエチレングリコール−400 0.5 ml 等張生理食塩水 q.s. 又は注射用水 1 ml これらの実施例は、説明のためのみの目的で提示されて
おり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。［図面の簡単な説明］

【図１】図１は、試験化合物（化合物No.１）及びGTNの
用量応答曲線を示す。

【図２】図２は、耐性発達前及び後のGTN並びに化合物N
o.１の用量応答曲線（弛緩％に対する濃度（M）の対
数）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 493/04 １０１ 493/04 １０１Ｅ (56)参考文献特開昭56−75480（ＪＰ，Ａ) Ｇｈｏｓｈ，Ｐ．Ｂ．ｅｔａｌ, Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1968年，11 （２），ｐ．305−311 Ｓａｌｅｈ，Ｓ．Ａ．ｅｔａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，1989年，29 （７），ｐ．1355−1368 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 271/12 A61K 31/4245 A61K 31/4439 A61K 31/5377 A61P 9/10 C07D 413/12 C07D 493/04 101 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I) 【化１】｛式中、 Rは、−O−(CH₂)_n−X−R′ ［ここで、nは、1〜6であり； Xは、−NHC(O)−又は酸素原子であり； R′は、炭素数1〜8の低級アルキル基、芳香族基、ヘテ
ロ芳香族基、1又は2個のヘテロ原子を有する低級アルキ
ル基で置換されていてもよい飽和ヘテロ環基である］で
あるか；又は Rは、【化２】［ここで、R″は、水素原子、ニトロ基、低級アルキル
基又は−C(O)-R′′′ （ここで、R′′′は、水素原子、低級アルキル基又は
アリール基である）である］からなる群から選択される。｝で示されるベンゾフロキサン化合物又はその医薬的に許
容されうる塩。
【請求項２】式(I)で示される化合物が5(6)位で置換
されていることを特徴とする、請求項1に記載の化合
物。
【請求項３】 Xが−NHC(O)−であり； R′が、炭素数１〜８の低級アルキル基、ヘテロ芳香族
基、窒素原子及び酸素原子からなる群から選択される1
又は2個のヘテロ原子を有する低級アルキル基で置換さ
れていてもよい飽和ヘテロ環基であり；及び nが1又は2であることを特徴とする、請求項1又は2に記
載の化合物。
【請求項４】該化合物が (a) 5(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボニ
ル)ベンゾフロキサン塩酸塩、 (b) 5(6)−(3−ピリジンメトキシカルボニル)ベンゾフ
ロキサン、 (c) 5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
（dioxalane）−4−メチルオキシカルボニル)ベンゾフ
ロキサン、 (d) 5(6)−(2−ピロリジノンエチルオキシカルボニル)
ベンゾフロキサン、 (e) 5(6)−(2−イソニコチンアミドエチルオキシカルボ
ニル)ベンゾフロキサン塩酸塩、 (f) 5(6)−(2−エトキシエチルオキシカルボニル)ベン
ゾフロキサン、 (g) 5(6)−(2−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル)
ベンゾフロキサン、 (h) 5(6)−(イソソルビドモノニトレートオキシカルボ
ニル)ベンゾフロキサン、 (i) 5(6)−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニ
ル)ベンゾフロキサン、 (j) 5(6)−(2−メチルオキシエチルオキシカルボニル)
ベンゾフロキサン、及び (k) 5(6)−(2−モルホリノエチルオキシカルボニル)ベ
ンゾフロキサンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1
に記載の化合物。
【請求項５】 a)塩化メチレン中で、カルボキシベンゾ
フロキサンと、 N−（２−ヒドロキシエチル）−ニコチンアミド、N−
（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド、N−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン、N−
（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、プロピレングリ
コール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ピリジ
ン−３−メタノール、ソルケタール（solketal）及びイ
ソソルビド−５−モノニトレートからなる群から選択さ
れるアルコールの当量とを反応させ； b)撹拌下に4−ジメチルアミノピリジン及びN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを添加し、２〜１６時間室
温で撹拌を続けて反応を完結させ； c)反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生
成物を得て； d)得られた生成物をカラムクロマトグラフィーによって
精製することを含む、請求項1で定義した式(I)で示されるベンゾ
フロキサン化合物の製造方法。
【請求項６】 a)テトラヒドロフラン中室温で、クロロ
カルボニルベンゾフロキサンと、 N−（２−ヒドロキシエチル）−ニコチンアミド、N−
（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド、N−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン、N−
（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、プロピレングリ
コール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ピリジ
ン−３−メタノール、ソルケタール及びイソソルビド−
５−モノニトレートからなる群から選択されるアルコー
ルとを反応させ； b)塩基であるトリエチルアミン又はトリメチルアミンを
反応混合物に添加し； c)反応が完結するまで反応混合物を還流し； d)溶媒を除去し、水を添加し、生成物を含む溶媒層及び
水層を形成するための、ジクロロメタン、クロロホルム
及び酢酸エチルからなる群から選択される有機溶媒で抽
出し； e)ステップ(d)で得られた溶媒層から有機溶媒を除去
し；そして f)カラムクロマトグラフィーによって精製することを含む、請求項1で定義した式(I)で示されるベンゾ
フロキサン化合物の製造方法。
【請求項７】減圧下に、ステップ(d)で得られた溶媒
層から有機溶媒を除去することを含む、請求項６に記載
の方法。
【請求項８】カルボキシベンゾフロキサンと、対応す
るアルコール性塩酸溶液（ここで、該アルコールは、プ
ロピレングリコール、メチルセロソルブ及びエチルセロ
ソルブからなる群から選択される。）とを反応させるこ
とを含む、請求項1で定義した式(I)で示されるベンゾフ
ロキサン化合物の製造方法。
【請求項９】溶媒中、緩和な酸性条件下で、ケタール
である、5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−メチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサンを
開裂することを含む、請求項1で定義した式(I)で示され
る5(6)−ベンゾフロキサンの製造方法。
【請求項１０】得られた化合物に酸を添加して、その
医薬的に許容可能な塩を製造することを含む、請求項
5、6、7、8又は9に記載の方法。
【請求項１１】請求項１記載の式(I)で示される化合
物又はその医薬的に許容可能な塩の有効量を含む哺乳動
物の心臓血管性疾患の治療剤。
【請求項１２】該化合物が耐性抵抗性（tolerance re
sistant）抗狭心症化合物として用いられることを特徴
とする、請求項１１に記載の治療剤。
【請求項１３】該化合物が、 (a)5(6)−(2−ニコチンアミドエチルオキシカルボニル)
ベンゾフロキサン塩酸塩、 (b)5(6)−(3−ピリジンメトキシカルボニル)ベンゾフロ
キサン、 (c)5(6)−((±)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−
4−メチルオキシカルボニル)ベンゾフロキサン、 (d)5(6)−(2−ピロリジノンエチルオキシカルボニル)ベ
ンゾフロキサン、 (e)5(6)−(2−イソニコチンアミドエチルオキシカルボ
ニル)ベンゾフロキサン塩酸塩、 (f)5(6)−(2−エトキシエチルオキシカルボニル)ベンゾ
フロキサン、 (g)5(6)−(2−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル)ベ
ンゾフロキサン、 (h)5(6)−(イソソルビドモノニトレートオキシカルボニ
ル)ベンゾフロキサン、 (i)5(6)−(2,3−ジヒドロキシプロピルオキシカルボニ
ル)ベンゾフロキサン、及び (j)5(6)−(2−メチルオキシエチルオキシカルボニル)ベ
ンゾフロキサンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１
１又は１２に記載の治療剤。
【請求項１４】請求項１記載の一般式(I)で表される
化合物の医薬的活性量及び医薬的に許容可能なキャリア
を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】経口剤形の形態であることを特徴とす
る、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】医薬的に許容されうるキャリアが、澱
粉、乳糖、ポリビニルピロリドン（k-30）、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムからなる群から選択されるこ
とを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】非経口製剤の形態であることを特徴と
する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】一般式(I)で示される有効成分を、ポ
リエチレングリコール400に溶解し、得られた溶液を等
張溶液又は水で所望の濃度に希釈することを含む、請求
項１７に記載の非経口製剤の製造方法。
【請求項１９】請求項1記載の式(I)で示される化合物
又はその医薬的に許容可能な塩の有効量を含む哺乳動物
の冠状動脈性心臓病の治療剤。