JP2002516275A - 狭心症治療におけるベンゾフロキサン誘導体の使用 - Google Patents

狭心症治療におけるベンゾフロキサン誘導体の使用

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JP2002516275A JP2000550478A JP2000550478A JP2002516275A JP 2002516275 A JP2002516275 A JP 2002516275A JP 2000550478 A JP2000550478 A JP 2000550478A JP 2000550478 A JP2000550478 A JP 2000550478A JP 2002516275 A JP2002516275 A JP 2002516275A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式(I) 【化１】 ｛式中、Rはハロゲン、アセトキシ、-X-R'、-C(O)NR"R'''又は-C(O)Cl（Xは酸素、硫黄、-C(O)-又は-C(O)O-；R'は水素、直鎖状又は分岐状のC1-C8の低級アルキル；R"及びR'''は独立して水素、直鎖状又は分岐状のC1-C8の低級アルキル、又はR"及びR'''は、酸素又は水素若しくは低級アルキルで置換されていてもよい窒素原子等のヘテロ原子と一緒に、又はヘテロ原子なしで一緒に結合している）｝で示される心臓血管性疾患の治療のためのベンゾフロキサン系化合物及びその医薬的に許容されうる塩の使用を開示する。本発明はさらに、有効成分として一般式(I)の化合物を含む医薬組成物を開示する。本発明はまた、上記定義の一般式(I)の化合物の有効量を投与することによる冠状動脈性心臓病の、ヒトを含む、哺乳動物の治療方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、薬物療法学におけるベンゾフロキサン系化合物の使用に関する。よ
り詳細には、本発明は、有効成分としてベンゾフロキサン誘導体を含む医薬組成
物及び狭心症治療における耐性抵抗性一酸化窒素供与体（tolerance resistant
nitric oxide donors）としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 発明の背景 Furchgottら（1980）による内皮誘導性弛緩因子（endothelium-derived relax
ing factor；EDRF）の発見、及び多数の研究所（Ignarro, 1989；Vaneら, 1990
；Bassengeら, 1988；及びVanhoutte, 1989）によるEDRFの生化学の解明後、EDR
Fが内因性のニトロ血管拡張剤、一酸化窒素（NO）供与体であることは現在広く
受け入れられている。有機硝酸塩及びその関連化合物は、一酸化炭素の放出にそ
の薬理学的作用の恩恵を受けており、これらの化合物は、ニトロ血管拡張剤と総
称される。一酸化窒素は、血管平滑筋細胞中のグアニル酸シクラーゼ酵素を刺激
して、サイクリックGMP濃度の増加をもたらす。これは、平滑筋の弛緩をもたら
すミオシン軽鎖の脱リン酸化を導く（Murad, 1986）。一酸化窒素が、血管拡張
、血小板脱凝集（deaggregation）、血管平滑筋増殖などの多数の生体調節プロ
セスに関連していることは知られている。
【０００３】 有機硝酸塩は、狭心症を有する患者の予防、治療及び管理に用いられる。これ
らはまた、急性心筋梗塞と関係するうっ血性心不全、外科的処置と関係する高血
圧及び外科的処置の間の高血圧の制御にも有用である。有機硝酸塩のなかでも、
現在使用されているニトログリセリン（舌下）は、狭心症症状の即時的除去のた
めに選択される薬物である。安定した狭心症の予防的治療は、特に冠動脈攣縮を
起こす可能性のある患者では、イソソルビドジニトレート、βブロッカー及び／
又はカルシウムチャネル拮抗剤のような長期作用性硝酸塩などの１種以上の薬物
の使用を含む。ある場合には、この３種類の治療で充分に狭心症が抑制される。
それらは断続的に使用されるときにこれらの症状の治療に非常に有効である。
【０００４】 硝酸塩の頻繁な反復使用は、硝酸塩耐性としてよく知られる現象である、それ
らの薬理学的効果の低下をもたらす。耐性の機構は充分に明らかにはなっていな
い。早くも1973年には、Needleman及びJohnson（1973）が、ニトログリセリンに
対する耐性が、単離されたウサギの動脈で起き得ることを報告した。彼らによっ
て、メルカプト基（sulphydryl groups）の枯渇がニトログリセリンに対する耐
性の発達と関係していることが仮定された。これは、有機硝酸塩の臨床的使用に
おける大問題である（Framptonら, 1992）。現在、耐性の発達は、10〜12時間の
硝酸塩なしの間隔をおいた断続的投薬計画の使用によって低減されている。しか
しながら、この断続的使用は、最後の硝酸塩無しの間隔の間運動負荷試験の低下
（decreased exercise tolerance）と関係している。このことは、硝酸塩無し間
隔の狭心症の頻度又は重症性が増加する可能性を示唆している。これらの薬物が
、経口、経皮、並びに静脈内調製物及び徐放性調製物としても、このような種々
の投薬形態でより一般的に使用されるので、耐性の発達の重要性は、増加してき
た。有機硝酸塩に対する耐性の評価のために、運動持続時間、全身血圧、肺動脈
血圧及び肺動脈楔入圧のような幾つかの間接的指標が使用されてきた。しかしな
がら、硝酸塩に対する応答の低下が、血管平滑筋細胞の耐性によるものか、又は
神経液性因子の活性化、若しくは体液鬱滞のような調節因子の変化によるものか
は明らかではない（Armstrong及びMoffat, 1983）。耐性発達の機構のいかんを
問わず、臨床的に、耐性を発達させる傾向のない一酸化窒素供与体の開発は重要
である。
【０００５】 P B Ghoshら（Journal of Medicinal Chemistry, 1968）は、種々のベンゾ−2
,1,3−オキサジアゾール（ベンゾフラザン）類及びそれらのN−オキシド（ベン
ゾフロキサン）類の合成法及びそれらのin vitroでの抗白血病性及び免疫抑制性
薬物としての可能性を開示した。
【０００６】 P B Ghoshら（Journal of Medicinal Chemistry, 1972）は、in vitroで、潜
在的な抗白血病性及び免疫抑制性薬物として、（ニトロ基（NO2）に対して）5及
び6位に電子引抜き（withdrawing）置換基を有する4−ベンゾフラザン類及び4−
ニトロベンゾフロキサン類を試験した。
【０００７】 Nishikawaら（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
, 1982）は、新規な抗狭心症剤として、N−エトキシカルボニル−3−モルホリノ
シドノンイミン及びその代謝物である、3−モルホリノシドノンイミン、シアノ
メチレンアミノモルホリン、N−ニトロソ−N−モルホリノアミノアセトニトリル
の効果を開示した。
【０００８】 F. Murad（J. Clin. Invest., 1986）は、血管拡張のメディエーターとして、
サイクリックグアノシン１リン酸を開示した。
【０００９】 James Framptonら（Drug Evaluation, Adis International Limited, 1992）
は、狭心症におけるニコランジル（nicorandil）の薬理学及び治療効率について
の総説を示した。ニコランジルは、血管拡張性及び静脈拡張性の両方を有してお
り、安定した狭心症の長期治療における、従来の硝酸塩及びカルシウム拮抗剤に
よる確立された血管拡張治療に対する有効な代替手段（alternative）となるこ
とが見出された。
【００１０】 米国特許第5,272,164号明細書には、新規なカルボキシミダミド（carboximida
mide）誘導体類、特に、虚血性心疾患の治療に役立つ他の生理学的効果に加えて
静脈拡張効果及び降圧効果を有するN−シアノ−N1−置換ピリジンカルボキシミ
ダミド誘導体類が開示されている。
【００１１】 米国特許第5,424,326号明細書には、フェニル−1,2,5−オキサジアゾールカル
ボキサミド−2−オキシド及びその誘導体類が開示されており、それらは心臓血
管系の疾患の治療に有用である。
【００１２】 F Benediniら（J. Med. Chem., 1995）は、限定された全身性の血流力学的効
果のみを伴う、虚血誘導性心電図記録変化（ischemia-induced electrocardiogr
aphic changes）に対して顕著な阻害活性を示す、新規なニトロエステル−3−[(
ニトロキシ)アルキル]−2H−1,3−ベンズオキサジン−4(3H)−オン類を開示した
。顕著な抗狭心症活性を有するこれらの新規なニトロエステル誘導体は、同時に
発生する、明白な全身血圧の低下とは関係せず、大冠動脈血管に優先的な作用を
有する新規な分類の選択的ニトロ血管拡張剤であり、そしてそれは、冠動脈疾患
の治療において臨床的に適切であろう。
【００１３】 しかしながら、心臓病の治療のために血管拡張剤として特異的に使用される薬
物に関する上記の先行技術の開示には、一定期間の継続使用の後の患者での耐性
を発達させる従来の一酸化窒素供与体に関係する問題に取り組んでいるものはな
い。本発明は、ベンゾフロキサン誘導体類を、それらの一酸化窒素供与体活性、
特に薬物の継続適用に対する耐性発達の傾向を参照して評価する。特に、本発明
は、従来の一酸化窒素供与体とは異なる耐性を発達させる傾向のない血管拡張活
性を示す分子を同定する。
【００１４】 発明の概要 本発明は、第１に、冠状動脈性心臓病のような心臓血管性疾患での使用のため
のベンゾフロキサン誘導体及びその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１５】 そのような塩としては、これらに限定されないが、シュウ酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、メチルスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる
。
【００１６】 本発明はさらに、心臓疾患（cardiac disorders）の治療に用いられるベンゾ
フロキサン誘導体を含む医薬剤形を提供する。
【００１７】 本発明はまた、ベンゾフロキサン系化合物の投与による冠状動脈性心臓病（co
ronary heart diseases）のヒトを含む哺乳動物の治療方法を提供する。
【００１８】 図面の簡単な説明 図１は、試験化合物の１つ（化合物No.8）及びGTNの用量応答曲線を示す。 図２は、耐性発達前及び後のGTN並びに試験化合物の１つ（化合物No.8）の用
量応答曲線（弛緩％に対する濃度（M）の対数）を示す。
【００１９】 発明の詳細な説明 心臓血管性疾患に用いられるベンゾフロキサン系化合物及びその医薬的に許容
されうる塩は、一般式(I)で示される。
【００２０】
【化２】
【００２１】 ｛式中、 Rは、水素原子、アセトキシ基、−X−R'、−C(O)NR"R'''又は−C(O)Cl ［ここで、Xは、酸素原子、硫黄原子、−C(O)−又は−C(O)O−であり； R'は、水素原子、直鎖状又は分岐状のC1−C8の低級アルキル基であり； R"及びR'''は、独立して水素原子、直鎖状又は分岐状のC1−C8の低級アルキル
基であるか、又はR"及びR'''は、酸素原子、又は水素原子若しくは低級アルキル
基で置換されていてもよい窒素原子などのヘテロ原子と共に又はヘテロ原子無し
で一緒に結合している。］である。｝
【００２２】 前記定義の耐性抵抗性一酸化窒素（NO）供与体活性を示す本発明の代表的な化
合物を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【化３】
【００２５】 一般式(I)で示されるアルコキシカルボニルベンゾフロキサン誘導体、及びそ
れらの医薬的に許容されうる塩は、 (a)テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温で、クロロカルボニルベンゾフロ
キサン及びアルコールを反応させ； (b)トリエチルアミンなどの塩基を反応混合物に添加し； (c)反応完了まで反応混合物を還流し； (d)溶媒を除去し、次いで、水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し； (e)酢酸エチル層を濃縮し； (f)カラムクロマトグラフィーによって精製し；そして (g)任意に、対応する薬理学的に許容されうる塩に変換する ことを含む方法によって製造できる。
【００２６】 上記工程(f)及び(g)の生成物は、融点及び従来の分光学的方法によって特徴付
けられる。
【００２７】 一般式(I)で示されるアルコキシカルボニルベンゾフロキサン誘導体、及びそ
の医薬的に許容されうる塩は、 (a)カルボキシベンゾフロキサンとアルコール性塩酸（alcoholic HCl）の飽和
溶液とを反応させ； (b)減圧下に過剰のアルコールを除去して残渣を得て； (c) 0.2N NaOH水溶液で残渣を洗浄し、ジエチルエーテルなどの溶媒で抽出し
、ジエチルエーテル層を濃縮し； (d)カラムクロマトグラフィーによって精製し；そして (e)任意に、対応する薬理学的に許容されうる塩に変換する ことを含む方法によっても製造できる。
【００２８】 上記工程(d及び(e)の生成物は、融点及び従来の分光学的方法によって特徴付
けられる。
【００２９】 一般式(I)で示される5(6)−アルキルメルカプトベンゾフロキサン誘導体、及
びその医薬的に許容されうる塩は、 (a) 2−ニトロ−4−アルキルメルカプトアニリンと濃塩酸及び亜硝酸ナトリウ
ムとを反応させ； (b)工程(a)の反応生成物とアジ化ナトリウムとを反応させて2−ニトロ−4−ア
ルキルメルカプトフェニルアジドを得て； (c)トルエン、ベンゼン、又はキシレンなどの溶媒中で2−ニトロ−4−アルキ
ルメルカプトフェニルアジドを熱環化（thermal cyclization）させて5(6)−ア
ルキルメルカプトベンゾフロキサンを製造し； (d)カラムクロマトグラフィーによって精製し； (e)任意に、対応する薬理学的に許容されうる塩に変換する ことを含む方法によって製造できる。
【００３０】 上記工程(d及び(e)の生成物は、融点及び従来の分光学的方法によって特徴付
けられる。
【００３１】 一般式(I)で示されるアルコキシカルボニルベンゾフロキサン誘導体は、さら
に、 (a)塩化メチレン中で、カルボキシベンゾフロキサンと等モルのメタノール、
エタノール、イソプロパノール、t−ブタノールなどのアルコールとを反応させ
、 (b) 4−ジメチルアミノピリジン及びN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド
を撹拌下に加え、室温で2〜16時間撹拌を続けて反応を完結させ、 (c)反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、 (d)このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィーによて精製し
、そして (e)任意に、対応する薬理学的に許容されうる塩に変換する ことを含む方法によって製造できる。
【００３２】 上記工程(d及び(e)の生成物は、融点及び従来の分光学的方法によって特徴付
けられる。
【００３３】 一酸化窒素（NO）供与体分子の医薬組成物： 一般式(I)若しくはその塩によって示される本発明の化合物又は複合体（compl
ex）は、液状又は固体状の医薬製剤として、経口的、静脈内又は非経口的に投与
できる。また、局所、経皮、舌下、口内又は直腸内経路（例えば、座剤、軟膏、
クリーム、粉剤、経皮貼布、定量エアゾール又はスプレー）によって投与するこ
ともできる。
【００３４】 本発明の組成物中に存在する医薬的に許容されうるキャリアは、薬剤投与の目
的に推奨される物質である。これらは、液状又は固体状物質であってよく、そし
てそれらは不活性であるか又は医学的に許容され、有効成分と適合性である。
【００３５】 生物学的活性の評価 方法： a)一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニング Nishikawaら（1982）の修飾法を用いた。いずれかの性の白色種（albino）ウ
サギを気絶させ、全血を採取した。胸部大動脈を素早く取り外し、外膜の結合組
織を除去した後、幅4〜5mmで長さ25〜30mmのストリップに（45°の角度で）螺旋
状に切断した。クレブス液に浸した綿棒を用いて内皮細胞を穏やかにこすり落と
した。２つのストリップを、37℃に維持した20 mlのクレブス液を含む器官浴（o
rgan bath）中に垂直に固定し、酸素でバブリングした。4 gの静止張力を与え、
この調製物を30分間放置して平衡化した。各調製物を、2つのプライマー用量（p
rimer doses）のKCl（30 mM）に暴露した。収縮が最大に達した後、浴の水分を
排出し、新鮮なクレブス液で置換した。30分後、試験化合物の累積的な用量応答
曲線を１方の組織（試験）に関して記録し、そして他方（標準）ではグリセリル
トリニトレート（GTN）の累積的な用量応答曲線を記録した。使用した用量範囲
は、各用量に対して4分の接触期間で10-9 M〜10-3 Mであった。最後の用量によ
る最大弛緩に達した後、パパベリン（10-4 M）を添加して最大弛緩させた。
【００３６】 440μMのGTNを90分間添加することによって両組織に、耐性を誘導した。この
期間の間、浴液を30分毎に取り替え、440μMのGTNを置換した。その後、両組織
を十分に洗浄し、試験（test）及び標準の両方の用量応答曲線（DRC）を繰り返
した。それぞれの用量による弛緩％を、10-4 Mのパパベリンを100弛緩％として
最大弛緩をとることによって計算した。弛緩％に対する化合物濃度（M）の対数
（log）をとることによってグラフをプロットした。試験化合物の弛緩活性は、
下記に定義するように、耐性前及び後の両方の、平均相対作用強度（mean relat
ive potencies; MRP）及び平均活性比（mean activity ratio; MAR）を計算する
ことによって評価した：
【００３７】
【数１】
【００３８】 in vivo研究のための選択基準：耐性後に対し3より大きいMRP及び1.3より大きい
MARを有する化合物をin vivo研究のために選択した。化合物1の用量応答曲線を
、MRP及びMARの評価のための例として添付図面の図1及び2に示す。
【００３９】 b) In vivoでの薬理学的スクリーニング： 選択された化合物の抗狭心症効果の研究のためにBenediniら（1995）の修飾法
を適用した。体重約400〜600gの、いずれかの性のモルモットをこの研究のため
に使用した。動物をウレタン（1.25 g/kg, 腹腔内（i.p.））で麻酔し、薬物／
媒体（vehicle）の静脈内投与のために頸静脈にカニューレを挿入した。平均動
脈圧（MABP）を、右頸動脈に挿入され、圧力トランスデューサ（pressure trans
ducer）に接続されたカニューレによってモニターした。標準四肢誘導II型心電
図を継続的に記録した。全ての記録をMacLabシステム（AD Instruments社製、英
国）で行った。
【００４０】 試験化合物のバソプレッシン誘導性T波上昇を抑制する能力を、化合物の抗狭
心症効果を研究するためのモデルとして用いた。モルモットをこの研究のために
、i) コントロールグループ（化合物のための媒体で前処理されている）及びii) 薬物処理グループの２つのグループに分けた。
【００４１】 i) コントロールグループ このグループの動物には、試験化合物を溶解するために用いた溶媒を1 ml/kg
の容量で静脈内投与した。基底のT波高さ、心拍数及びMABP並びに媒体投与後の
変化を記録した（noted）。30秒後に1 国際単位（I.U.）/ ml/kgのバソプレッシ
ンを静脈内に投与した。T波高さ、心拍数及びMABP並びにバソプレッシン投与後
のそれらの変化も記録した。（バソプレッシン投与後の）T波上昇、MABPの最大
上昇、及び心拍数の変化を、上記データから計算し、平均±標準偏差で表した。
【００４２】 ii) 薬物処理グループ バソプレッシンによって引き起こされるT波上昇の抑制における、試験化合物
の効果を、少なくとも3つの用量レベルで評価した。6匹のモルモットからなるグ
ループを各用量に使用した。試験化合物は、バソプレッシン投与の30秒前に注射
した。MABP、心拍数及びT波の変化をコントロールグループで記載したように記
録した。バソプレッシン誘導性T波上昇の阻害％を、コントロールグループを100
％としたT波高さをとることによって各用量について計算した。用量対阻害％の
関係から、T波上昇の50％阻害（ED50）に必要な用量を推定した。
【００４３】 MABP低下に対するED20値の測定 動物の別個のグループにおいて、試験化合物（用量範囲0.1〜1000μg/kg、静
脈内（i.v.））投与後のMABPの低下を検討した。各用量に対して、少なくとも3
匹の動物を使用した。MABPが、前回の投薬の効果から安定化された後でのみ投薬
が行われるように注意した。全ての用量において、最終容量1 ml/kgで注射した
。試験化合物の増加する濃度に対してMABPの低下を記録し、用量応答曲線を描い
た。このグラフから、MABPの20％低下（ED20）を引き起こすのに必要な用量を計
算した。試験化合物の特異性は、下記に示すように計算された、選択性指数（se
lectivity index）によって定義した：
【００４４】
【数２】
【００４５】 GTNよりも30倍大きな選択性比（selectivity ratio）を有する化合物を、最初
の毒性評価のために選択した。GTNの選択性指数は、0.017と推定した。 一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニングの結果： 一酸化窒素供与体のin vitroスクリーニングの結果を下記表２に示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】 in vivo評価の結果： in vitro研究に基づいて選択された化合物を、in vivo研究に付し、それらの
抗狭心症作用を評価した。充分な選択性（すなわち、より低い低血圧（lower hy
potension））及び抗狭心症作用を有する化合物を表3に列挙する。
【００４８】
【表３】
【００４９】 化合物6、8、12及び13が、GTNに比べて高い選択性指数を有することが観察さ
れた。これらの化合物6、8及び13の場合、その指数は顕著に高い。この指数は、
これらの化合物が、最少の全身性効果を有する用量で、抗狭心症活性を引き出せ
ることを示した。冠状動脈を拡張させるそれらの選択性は、GTNのような従来の
薬物に比べて非常に高かった。
【００５０】 ニトログリセリンに比べて高いこれらの化合物の選択性指数は、それらが冠状
動脈を選択的に拡張し、臨床的使用の間に低血圧を引き起こす傾向がより低いこ
とを示す。例えば、最も低い選択性指数を有する化合物（化合物12）は、GTNに
比べて22倍選択的である。このことは、これらの化合物が、低血圧を引き起こす
傾向が非常に小さいことを示す。GTNのような従来の硝酸塩は、降圧効果の兆候
として、頻脈、胸骨不快感、動悸、虚脱、失神及び***性低血圧などを引き起こ
す。このことは、選択された患者でのそれらの使用を制限するだろう。しかしな
がら、本発明に記載された化合物は、低血圧を引き起こす傾向がより低いため、
従来の硝酸塩よりも優れている。
【００５１】 本発明に記載されるベンゾフロキサン類は、急性労作性狭心症、狭心症予防、
混合型（mixed）狭心症及び無症候性虚血、急性心筋梗塞、鬱血性心不全などの
ような心臓血管性疾患に使用できる。それらは、単独で又は、プロプラノロール
、アテノロール、カルベジロールなどのようなβアドレナリン作用性ブロッカー
及びベラパミル、ジルチアゼムなどのようなカルシウムチャネル拮抗剤との組み
合わせで使用することができる。
【００５２】 本発明による心臓疾患の治療に用いられる代表的な化合物の製造方法を下記実
施例に示す：
【００５３】 実施例１：5(6)−n−プロピルメルカプトベンゾフロキサン（化合物2）の製造： 250 mlの丸底フラスコに、2−ニトロ−4−チオプロピルアニリン10.0 gを添加
した。ここに、D.M.水50 ml及び濃塩酸40 mlを添加した。これを0〜10℃で1時間
撹拌した。次いで、0℃で、水10 ml中亜硝酸ナトリウム4.7 gの溶液を添加した
。10分後、水10 ml中のアジ化ナトリウム4.5 gを添加して2−ニトロ−4−チオプ
ロピルフェニルアジド6.2 gを黄色固体として得た。
【００５４】 乾燥トルエン12 mlを2−ニトロ−4−チオプロピルフェニルアジド2.0gと共に
入れた。形成された暗褐色の溶液を80℃で4時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去
して褐色の固体を得た。これをさらにエタノール：水（7:3）でチャコール化（c
harcoalized）し、濾過して、5(6)−n−プロピルメルカプトベンゾフロキサン80
0 mgを得た。
【００５５】 IR（KBr）：3092、2967、1605、1517、1456、1293、1125、1090 cm-1 PMR（CDCl3）δ：6.8-7.5(3H,m)、3.0(2H,t)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t) 質量分析（Mass）：210(M+)、150(M+−N2O2)
【００５６】 実施例２：5(6)−メチルメルカプトベンゾフロキサン（化合物4）の製造： メタノール20 ml中4−チオシアナト−2−ニトロアニリン2 gの撹拌混合物に、
メタノール10 ml中水酸化カリウム1.2 gの溶液を添加した。溶液は黒くなった。
混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル1 gを添加し、2分で透明
な溶液となり、これを20℃で1時間撹拌した。40℃のロータリーエバポレーター
でメタノールを除去した。次いで、残渣に水50 mlを添加し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルをロータリーエバポレーターで除去し、4−メチルメルカプト−2−ニトロアニ
リン1.2 gを得て、これをさらなる精製をすることなく次の工程に用いた。
【００５７】 4−メチルメルカプト−2−ニトロアニリン0.75 g及び濃塩酸5 mlの撹拌混合物
に、水20 mlを添加し、さらに5分間撹拌を続けた。混合物を0℃に冷却し、次い
で、水5 ml中亜硝酸ナトリウム1 gの溶液を添加し、0℃で2時間撹拌した。次い
で、これを素早く吸引濾過し、濾液を集めた。濾液に、水5 ml中アジ化ナトリウ
ム1.5 gの溶液を添加すると、泡立って固体が沈殿した。この固体を塩化メチレ
ンで抽出した（50 ml×2回）。有機抽出物を合わせたものを、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、4−メチルメルカ
プト−2−ニトロフェニルアジド0.5 gを得た。この固体をさらに精製することな
く、次の工程に用いた。
【００５８】 4−メチルメルカプト−2−ニトロフェニルアジド0.5 g及びトルエン10 mlの混
合物を撹拌しながら100℃で2時間加熱した。トルエンを減圧下60℃で除去し、ヘ
キサン：酢酸エチル（5:7）で再結晶を行い、5(6)−メチルメルカプトベンゾフ
ロキサン0.41 gを得た。
【００５９】 融点：114℃ IR（KBr）：2920、1600、1515、1460 cm-1
【００６０】 実施例３：5(6)−n−プロポキシカルボニルベンゾフロキサン（化合物12）の製
造： 5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（2.0g、0.11モル）を、n−プロパノール
性塩酸（n-propionolic HCl）の飽和溶液中で16時間乾留した。減圧下にn−プロ
パノールを除去し、残渣をジエチルエーテル（150 ml）に再溶解した。次いで、
この溶液をNaOH水溶液（50 ml、0.1モル）、次いで水（100 ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧下にジエチルエーテルを除去してオイルを得た。こ
れをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００６１】 収量：1.0 g（45％） 融点：30〜32℃ IR（KBr）：1725、1613、1585、1540、1490 cm-1 P.M.R.（200 MHz、CDCl3）δ：1.09-1.08(2H,t,J=7.4Hz)、1.58-2.17(2H,m)、4.
30-4.36(3H,t,J=6.6Hz)、7.36-7.86(3H,m) 質量分析：222(M+)．180、163、75
【００６２】 あるいはまた、化合物12は、以下の方法によっても製造できる： 5(6)−クロロカルボニルベンゾフロキサン（100 mg）及びn−プロピルアルコ
ール（150 mg）を室温でTHF（10 ml）に溶解した。この反応混合物に、トリエチ
ルアミン（0.1 ml）を添加し、反応混合物を24時間還流した。減圧下にTHFを除
去した。残渣に水10 mlを加え、酢酸エチル（3×20 ml）で抽出した。減圧下に
酢酸エチルを除去して粘着性の塊を得た。これを酢酸エチル：ヘキサン（1:9）
を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、65 mgの化合物12を得た。 化合物12はまた、化合物13の製造方法によっても製造できる。
【００６３】 実施例４：5(6)−イソプロポキシカルボニルベンゾフロキサン（化合物13）の製
造： 塩化メチレン（50 ml）中5(6)−カルボキシベンゾフロキサン（1.0 g、0.0055
モル）及びイソプロピルアルコール（0.9 ml、0.01モル）からなる溶液に、撹拌
しながら、4−ジメチルアミノピリジン（70 mg）及びN,N'−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（2.28 g、0.011モル）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌
した。これを濾過し、濾液を減圧下に蒸発させることによって粗生成物を得た。
これをカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン）によって精製し、標記化合物
を黄色固体として得た（0.7 g、57％）。
【００６４】 融点：65〜67℃ IR（KBr）：1716、1622、1585、1537 cm-1 PMR（200 MHz、CDCl3）δ：1.3-1.41(6H,d,J=6.2Hz)、5.15-5.37(1H,m)、7.51-8
.21(3H,m) 質量分析：222(M+)、180、163、103、75 化合物13は、化合物12の製造方法によっても製造できる。
【００６５】 経口剤形： それらは、例えば、小丸剤（pellet）、顆粒剤、粉剤、サシェット（sachet）
、として又は錠剤若しくはカプセル剤などの分別単位としての固体投薬形態で、
経口的に投与できる。他の経口的に投与される医薬製剤としては、すぐ使用でき
る形態、又は混合物、シロップ、懸濁液若しくはエマルジョンなどの再構成に好
適な形態のいずれかの単層及び2層の液体投薬形態が挙げられる。さらに製剤は
、希釈剤、分散剤、バッファー、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤、防腐剤、キ
レート剤及び／又は他の医薬添加物を含んでいてもよい。水性若しくは非水性媒
体又はそれらの組み合わせを使用することができ、所望ならば、適当な甘味料、
香味剤又は類似の物質を含んでいてもよい。懸濁液又はエマルジョンである場合
、好適な増粘剤、懸濁化剤又は乳化剤が存在していてもよい。医薬製剤は、マト
リックス（matrix）又は拡散制御システムによって提供される有効成分をゆっく
りと、遅延して又は制御して放出させることもできる。
【００６６】 非経口剤形： 非経口投与に関しては、化合物若しくはその塩又は好適な複合体は、水性若し
くは非水性媒体又はその組み合わせであり得る滅菌媒体中に存在させることがで
きる。媒体の例は、水、オレイン酸エチル、オイル並びにポリオール類、グリコ
ール類及びそれらの誘導体類の誘導体類である。それは、安定化剤、可溶化剤、
pH調整剤（pH modifiers）、バッファー、抗酸化剤、補助触媒（cosolvent）、
錯化剤、張度調整剤などのような注射可能製剤に共通の添加物を含んでいてもよ
い。幾つかの好適な添加剤は、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、若しくは類似の
バッファー、アルコール、塩化ナトリウム、デキストロース及び高分子量液状ポ
リマーである。もう１つの別の形態（alternative）は、再構成のための滅菌粉
剤である。化合物は、注射、静脈内注入／点滴、又は適当な蓄積製剤（depot pr
eparation）の形態で投与されてもよい。
【００６７】 本発明の化合物、その塩又は適当な複合体が、錠剤のような分別単位投薬形態
として提供される場合、それはさらに、当業界で用いられる医学的に不活性な賦
形剤を含んでいてもよい。澱粉、乳糖、リン酸二カルシウムなどの希釈剤、滑沢
剤又はタルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、脂肪酸及び誘導体、グリコール酸ナトリウム澱粉（sodium sta
rch glycollate）のような高分子物質（polymeric substances）などのような類
似の添加物も使用できる。
【００６８】 実施例５：表1に記載のベンゾフロキサン誘導体の経口投薬形態の製造： 表1に記載の化合物は、有効成分を1錠当たり0.03〜3 mgの範囲で含む、錠剤の
形態で製造できる。典型的な錠剤は、以下の組成を有する： 有効成分 上記のとおり 澱粉 27 mg 乳糖 70 mg ポリビニルピロリドン（k-30） 1.0 mg タルク 1.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
【００６９】 実施例６：表1に記載のベンゾフロキサン誘導体の非経口投薬形態の製造： 非経口投与に好適な製剤は、以下の組成を有する： 有効成分 1 mg ポリエチレングリコール−400 0.5 ml 等張生理食塩水 q.s. 又は注射用水 1 ml
【００７０】 これらの実施例は、説明のためのみの目的で提示されており、本発明の範囲を
何ら限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、試験化合物の１つ（化合物No.8）及びGTNの用量応答曲線を示す。
【図２】 図２は、耐性発達前及び後のGTN並びに試験化合物の１つ（化合物No.8）の用
量応答曲線（弛緩％に対する濃度（M）の対数）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 271/12 Ｃ０７Ｄ 271/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB02 AC04 AD03 AE03 AF04 FC10 4C086 AA01 BC50 BC71 BC73 GA09 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA36

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 ｛式中、 Rは、ハロゲン原子、アセトキシ基、−X−R'−、−C(O)NR"R'''、又は−C(O)C
    l ［ここで、Xは、酸素原子、硫黄原子、−C(O)−、又は−C(O)O−であり、 R'は、水素原子、直鎖状又は分岐状のC1−C8の低級アルキル基であり、 R"及びR'''は、独立して水素原子、直鎖状又は分岐状のC1−C8の低級アルキル
    基であるか、又はR"及びR'''は、酸素原子、又は水素原子若しくは低級アルキル
    基で置換されていてもよい窒素原子などのヘテロ原子と一緒に又はヘテロ原子な
    しで一緒に結合している。］である｝で示されるベンゾフロキサン系化合物及び
    その医薬的に許容されうる塩の、冠状動脈性心臓病のような心臓血管性疾患にお
    ける使用。
  2. 【請求項２】 置換基Rが5(6)位にあることを特徴とする、請求項１に記載
    の一般式(I)で示される化合物の使用。
  3. 【請求項３】 耐性抵抗性抗狭心症化合物としての、請求項１又は２に記載
    の化合物の使用。
  4. 【請求項４】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−イソプロポキシカル
    ボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使
    用。
  5. 【請求項５】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−n−プロポキシカル
    ボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使
    用。
  6. 【請求項６】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−メトキシカルボニル
    ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使用。
  7. 【請求項７】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−クロロカルボニルベ
    ンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−t−ブチルアミノカ
    ルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の
    使用。
  9. 【請求項９】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−エトキシカルボニル
    ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−ホルミルベンゾフ
    ロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−イソプロピルアミ
    ノカルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合
    物の使用。
  12. 【請求項１２】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−n−プロピルメル
    カプトベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使
    用。
  13. 【請求項１３】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−クロロベンゾフロ
    キサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−t−ブトキシカル
    ボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使
    用。
  15. 【請求項１５】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−アミノカルボニル
    ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−モルホリノカルボ
    ニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の使用
    。
  17. 【請求項１７】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−ジメチルアミノカ
    ルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物の
    使用。
  18. 【請求項１８】 上記耐性抵抗性抗狭心症化合物が5(6)−[(4−メチル)ピペ
    ラジン−1−イル]カルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項
    ３に記載の化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 医薬的有効量の請求項１に記載の一般式(I)で示される化
    合物及び医薬的に許容されうるキャリアを含むことを特徴とする、該一般式(I)
    で示される化合物からなる医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 経口剤形の形態であることを特徴とする、請求項19に記載
    の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 前記医薬的に許容されうるキャリアが、澱粉、乳糖、ポリ
    ビニルピロリドン（k-30）、タルク及びステアリン酸マグネシウムのような化合
    物の1種以上から選択されることを特徴とする、請求項19に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 非経口剤形の形態であることを特徴とする、請求項19に記
    載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 一般式(I)で示される有効成分をポリエチレングリコール4
    00に溶解すること及び得られた溶液を、等張溶液又は水によって所望の濃度に希
    釈することを含むことを特徴とする、請求項22に記載の非経口剤形の製造方法。
  24. 【請求項２４】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−イソプロポキ
    シカルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又
    は22に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−n−プロポキシ
    カルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は
    22に記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−メトキシカル
    ボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に
    記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−クロロカルボ
    ニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に記
    載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−t−ブチルアミ
    ノカルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又
    は22に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−エトキシカル
    ボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に
    記載の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−ホルミルベン
    ゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に記載の医薬
    組成物。
  31. 【請求項３１】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−イソプロピル
    アミノカルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21
    、又は22に記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−n−プロピルメ
    ルカプトベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22
    に記載の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−クロロベンゾ
    フロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に記載の医薬組
    成物。
  34. 【請求項３４】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−t−ブトキシカ
    ルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22
    に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−アミノカルボ
    ニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に記
    載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−メチルメルカ
    プトベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に記
    載の医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−モルホリノカ
    ルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22
    に記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−ジメチルアミ
    ノカルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又
    は22に記載の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−[(4−メチル)
    ピペラジン−1−イル]カルボニルベンゾフロキサンであることを特徴とする、請
    求項19、20、21、又は22に記載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−ヒドロキシベ
    ンゾフロキサン塩酸塩であることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に記
    載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−アセトキシベ
    ンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に記載の医
    薬組成物。
  42. 【請求項４２】 一般式(I)で示される活性化合物が、5(6)−n−カルボキシ
    ベンゾフロキサンであることを特徴とする、請求項19、20、21、又は22に記載の
    医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 ここで定義された一般式(I)で示される化合物の有効量を
    投与することを含むことを特徴とする、冠状動脈性心臓病の、ヒトを含む哺乳動
    物の治療方法。
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