UA127738C2 - Проліки дантролену і способи їх застосування - Google Patents
Проліки дантролену і способи їх застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA127738C2 UA127738C2 UAA202002979A UAA202002979A UA127738C2 UA 127738 C2 UA127738 C2 UA 127738C2 UA A202002979 A UAA202002979 A UA A202002979A UA A202002979 A UAA202002979 A UA A202002979A UA 127738 C2 UA127738 C2 UA 127738C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- aspects
- compound
- dantrolene
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 title claims abstract description 162
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 title claims abstract description 162
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 269
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 88
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 78
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 17
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 10
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims description 8
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000729 antidote Substances 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 claims description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 3
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003958 nerve gas Substances 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 97
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 69
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 M-methyl-3,4-methylenedioxyphenylisopropylamine Chemical compound 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 15
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 15
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 15
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N Soman Chemical compound CC(C)(C)C(C)OP(C)(F)=O GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L dantrolene sodium hemiheptahydrate Chemical group O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1 LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L 0.000 description 6
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 5
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 5
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 229960003710 dantrolene sodium Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121683 Acetylcholine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 2
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002779 cholinesterase reactivator Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N cyclosarin Chemical compound CP(F)(=O)OC1CCCCC1 SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940119321 dantrium Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- KSRLIXGNPXAZHD-HAZZGOGXSA-M sodium;3-[(e)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-oxo-4h-imidazol-2-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=NC(=O)CN1\N=C\C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)O1 KSRLIXGNPXAZHD-HAZZGOGXSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N (5r)-5-ethyl-1-methyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NEDVJZNVOSNSHF-UHFFFAOYSA-N (8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C[N+]1(C)C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 NEDVJZNVOSNSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNRHOAJIUSMOQ-UHFFFAOYSA-N Methylphosphonothioic acid o-ethyl ester Chemical compound CCOP(C)(O)=S XXNRHOAJIUSMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006898 SnSi Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 101100263413 Streptomyces hygroscopicus subsp. jinggangensis (strain 5008) valC gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N [dimethylamino(ethoxy)phosphoryl]formonitrile Chemical compound CCO[P@@](=O)(C#N)N(C)C PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N barbexaclone Chemical compound CN[C@@H](C)CC1CCCCC1.C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N 0.000 description 1
- 229960002910 barbexaclone Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M barbiturate Chemical compound O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005200 beclamide Drugs 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 208000021138 brain aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N ethotoin Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003533 ethotoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229950001981 nimetazepam Drugs 0.000 description 1
- GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N nimetazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- ANWPENAPCIFDSZ-BQBZGAKWSA-N seletracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1C[C@@H](C=C(F)F)CC1=O ANWPENAPCIFDSZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950000852 seletracetam Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 1
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N valnoctamide Chemical compound CCC(C)C(CC)C(N)=O QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001364 valnoctamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001930 valpromide Drugs 0.000 description 1
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується проліків дантролену, їх композицій і способів їх застосування для лікування захворювання.
Description
Проліки з плином часу ! Ж ВО0ЮЮЮ генннннярнт тн нт тт в о
ЕЕ 00 50 102 158 204 ВО
Час (години) "ее Лужна фосфатаза у РВ5 чееРВУ
Фіг. 1
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Даною заявкою запитується пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/575124, поданою 20 жовтня 2017 року, і попередньою заявкою США Мо 62/674422, поданою 21 травня 2018 року, зміст якої включений в даний опис як посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Винахід стосується проліків дантролену, їх композицій і способів їх застосування для лікування захворювання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Проліки, як правило, є альтернативними формами активних лікарських засобів, зворотно модифікованими або дериватизованими хімічною групою, яка робить проліки неактивними або забезпечує розчинність, стабільність або біодоступність, або змінює деяку іншу властивість активної лікарської речовини. Як правило, хімічна група проліків відщеплюється від проліків під дією нагрівання, кавітації, тиску, зміни рН, відновлення-окиснення, і/або ферментативної активності, яка діє на проліки, тим самим вивільняючи активний лікарський засіб. Відщеплення хімічної групи проліків може відбуватися до доставки лікарського засобу індивідууму, але, як правило, воно відбувається іп мімо за допомогою ферментативних процесів у індивідуума.
Дантролен (1-Ц5-(4-нітрофеніл)-2-фурил|метиліденаміно)імідазолідин-2,4-діон), має структуру формули (1): о
Оу г о хх м МН хи Єт о
Дантролен є переважним для вибору засобом порятунку при лікуванні злоякісної гіпертермії («МН»), і він широко доступний в більшості регіонів, в які постачаються анестетики. Уперше синтезований в 1967 році, дантролен спочатку використовували для лікування м'язових спазмів 1975 року, і пізніше в 1979 році він отримав схвалення ЕОА для лікування МН. Дантролен визнаний як потужний м'язовий релаксант і як засіб для лікування нервової спастичності. З його первинного відкриття дантролен був досліджений для профілактики і лікування інших станів, які загрожують життю, таких як передозування рекреаційних наркотиків, таких як «екстазі» (М- метил-3,4-метилендіоксифенілізопропіламін), тепловий удар, злоякісний нейролептичний
Зо синдром і ішемічне пошкодження периферичної нервової системи, і він може бути важливим для профілактики синдрому раптової дитячої смерті (5ІО5).
Дантролен дуже слабко розчинний у воді. Слабка розчинність дантролену значно впливає на його введення. Наприклад, ОАМТВІОМ'М являє собою дантролен натрій, що надається в 20- мг флаконах, який повинен бути розбавлений 60 мл стерильної води перед внутрішньовенним введенням. Рекомендована доза дантролену для лікування МН становить від 1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг. По суті, індивідууму масою 80 кг може бути потрібна швидка інфузія аж до 2400 мл для лікування МН.
На доповнення до його слабкої розчинності, розчини дантролену мають високе значення рН. рН РАМТАЇШМ"М становить приблизно 9,5. ЕХМАМООЕХФ), вдосконалений склад дантролену натрію, який можна розбавляти до 50 мг/мл, значно поліпшує швидкість, з якою можна вводити дантролен натрій. Однак розбавлений ЕХАМООЕХО також має високе значення рН - приблизно 10,3. Внаслідок їх високих значень рН сучасні склади дантролену не можна вводити підшкірно або внутрішньом'язово - тільки внутрішньовенно. Дійсно, необхідно попереджати екстравазацію в навколишні тканини для уникнення некрозу тканин.
Хоча проліки дантролену можуть бути корисними для вирішення проблем із розчинністю лікарського засобу і рН, ідентифікація придатної пролікарської частини ускладнена кількома факторами, властивими молекулі дантролену. Наприклад, передбачається, що низька розчинність дантролену пов'язана з його широкою ароматичною системою, яка може залучатися до гідрофобної пі-стекинг поведінки. Навіть заряджена нітрочастина дантролену не може підвищити розчинність сполуки у воді.
Дантролен включає гідантоїнову частину, яка присутня в інших фармацевтичних сполуках, наприклад, таких як фенітоїн. Однак, в той час як описані стратегії для підвищення розчинності у воді проліків у вигляді інших гідантоїн-вмісних сполук, незрозуміло, чи можна схожі стратегії успішно використовувати для дантролену, враховуючи його унікальну хімічну структуру і фізичні властивості.
Існує потреба в нових складах дантролену, які мають придатну концентрацію і рн, які роблять їх придатними для внутрішньом'язового або підшкірного застосування, а також перорального, трансмукозального (наприклад, інтраназального) і внутрішньокісткового введення.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується сполук формули о ол о М сутв
Х / ше о І, де К являє собою -Р(ІФ)ХОН)» або -Р(ІОХОН)ОН»); Ві являє собою Н, -Сі-гвалкіл, арил, Сч- валкС(0)О-Сі-валкіл, -«СлталкоС(О)С:-гвалкіл або СталкосС(О)Осі: гвалкіл; і В» являє собою -С..- гвалкіл, арил, Сі-валкС(0)О-Сі-гвалкіл, -СхалкоС(О)С:і-валкіл або СіалкоС(О)Осі:-валкіл, а також їх фармацевтично прийнятних солей. Також описані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І, а також способи їх застосування.
Також винахід стосується сполук формули ЇЇ о ол о х сут, хи р " о І. де Ез являє собою Н, -С(0)-2-М(Ва)(В5), -«С(0)2-С(0)-ОН або -С(0)-МН-У-СН2г-ОС(0)-2-6(0)-
ОН; 7 являє собою С:-валк; У являє собою арилен; Сі-валкіл; Н5 являє собою Н або С.-валкіл; або В; і В5, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; а також їх фармацевтично прийнятних солей. Також описані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули ЇЇ, а також способи їх застосування.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фіг. 1 представлена площа піку з плином часу для конвертування проліків за винаходом у дантролен лужною фосфатазою при 2576.
На фіг. 2 представлена площа піку з плином часу для конвертування проліків за винаходом (2а) у дантролен лужною фосфатазою при 25760.
Зо На фіг. З представлена площа піку з плином часу для конвертування проліків за винаходом у дантролен у плазмі щура при 2276.
На фіг. 4 представлена площа піку з плином часу для конвертування проліків за винаходом у дантролен у плазмі щура при 37"С.
На фіг. 5 представлене конвертування сполуки 2а у дантролен в плазмі щура. Плазму щура інкубували з 100 мкг/мл сполуки 2а при 37"С. Площа під піками проліків і дантролену на хроматограмах, отриманих при 385 нм, нанесена на графік проти часу реакції. Кола відповідають пролікам. Трикутники відповідають дантролену.
На фіг. 6 представлена середня концентрація дантролену в плазмі щура від тварин, яким дозували 7,5 мг/кг проліків 2а (п-5255ЕМ (стандартна помилка середнього значення)). Кількісне визначення з поглинання при 385 нм.
На фіг. 7 представлена середня концентрація дантролену в цільній крові щура від тварин, яким вводили 7,5 мг/кг проліків 2а (п--3). Кількісне визначення з поглинання при 385 нм.
На фіг. 8 представлена середня концентрація дантролену в плазмі щура від тварин, яким дозували 7,5 мг/кг проліків 2а (п-5 - 5ЕМ). Кількісне визначення з поглинання при 385 нм.
На фіг. 9 представлена середня концентрація дантролену в цільній крові щура від тварин, яким дозували 7,5 мг/кг проліків 2а (п-:5 - 5ЕМ). Кількісне визначення з поглинання при 385 нм.
На фіг. 10 представлене конвертування сполуки 265 у дантролен у плазмі щура. Плазму щура інкубували зі 100 мкг/мл сполуки 25 при 37"С. Площа під піками проліків і дантролену на хроматограмах, отриманих при 385 нм, нанесена на графік проти часу реакції. Кола відповідають пролікам. Трикутники відповідають дантролену.
На фіг. 11 представлена середня концентрація дантролену в плазмі щура від тварин, яким дозували 10,6 мг/кг 26 (п-5245ЄЕМ). Кількісне визначення з поглинання при 385 нм.
На фіг. 12 представлене конвертування 10с у дантролен в плазмі щура. Плазму щура інкубували зі 100 мкг/мл сполуки 10с при 37"С. Площа під піками проліків і дантролену на хроматограмах, отриманих при 385 нм, нанесена на графік проти часу реакції. Кола відповідають пролікам. Трикутники відповідають дантролену.
На фіг. 13 представлене конвертування 12а у дантролен у плазмі щура. Плазму щура інкубували з 100 мкг/мл 12а при 37"С. Площа під піками проліків і дантролену на хроматограмах, отриманих при 385 нм, нанесена на графік проти часу реакції. Кола відповідають пролікам. Трикутники відповідають дантролену.
На фіг. 14 представлена середня концентрація дантролену у цільній крові від тварин, яким дозували 4 мг/кг проліків 12а (п-3 - 5ЕМ). Кількісне визначення з поглинання при 385 нм.
На фіг. 15 представлена версія конвертування 176 у дантролен в плазмі щура. Плазму щура інкубували зі 100 мкг/мл 175 при 37"С. Площа під піками проліків і дантролену на хроматограмах, отриманих при 385 нм, нанесена на графік проти часу реакції. Кола відповідають пролікам. Трикутники відповідають дантролену.
На фіг. 16 представлене конвертування 22с у дантролен в плазмі щура. Плазму щура інкубували зі 100 мкг/мл 22с при 37"С. Площа під піками проліків і дантролену на хроматограмах, отриманих при 385 нм, нанесена на графік проти часу реакції. Кола відповідають пролікам. Трикутники відповідають дантролену.
На фіг. 17 представлена середня концентрація дантролену в цільній крові від тварин, яким дозували 4 мг/кг проліків 22с (п-З3 хх БЕМ). Кількісне визначення з поглинання при 385 нм.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
Даний винахід може стати більш зрозумілим за допомогою наведеного нижче детального опису спільно з прикладеними кресленнями і прикладами, які формують частину даного винаходу. Потрібно розуміти, що даний винахід не обмежується конкретними композиціями, пристроями, способами, застосуваннями, умовами або параметрами, описаними і/або
Зо представленими в даному описі, ії що термінологія, яка використовується в даному описі, призначена для опису конкретних варіантів здійснення тільки за допомогою прикладу і не призначена для обмеження заявленого винаходу.
Як використовують в описі, зокрема в прикладеній формулі винаходу, форма однини включає форму множини, і вказівка на конкретну числову величину включає щонайменше цю конкретну величину, якщо контекст явно не вказує на інше.
Коли наведений діапазон величин, ілюстративний варіант здійснення включає діапазон від однієї конкретної величини і/або до іншої конкретної величини. Всі діапазоні є інклюзивними і комбінованими. Крім того, вказівка на величини, вказані в діапазонах, включає кожну величину в цьому діапазоні. Коли величини виражені у вигляді наближених значень із використанням попереднього слова «приблизно», буде зрозуміло, що ця конкретна величина становить інший варіант здійснення. Термін «приблизно», як використовують в рамках винаходу, при вказівці на величину, що піддається вимірюванню, таку як кількість, період часу і т. п., охоплює прийнятне коливання даної величини, наприклад, таке як 51095, від вказаної величини. Наприклад, вираз «приблизно 5095» може включати 1095 від 50, або від 4595 до 5595, включаючи 5095.
Повинно бути зрозуміло, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в даному описі в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути надані в комбінації в одному варіанті здійснення. Навпаки, різні ознаки винаходу, які скорочено описані в контексті одного варіанта здійснення, також можуть бути надані окремо або в будь-якій підкомбінації.
Як використовують у межах винаходу, як само по собі, так і спільно з іншим терміном або термінами, потрібно розуміти, що вираз «спосіб проведення лікування» і «спосіб лікування» можуть використовуватися взаємозамінно з виразом «для застосування для лікування» конкретного захворювання.
Як використовують у межах винаходу, як само по собі, так і спільно з іншим терміном або термінами, «фармацевтично прийнятний» вказує на те, що об'єкт, що вказується, наприклад, такий як фармацевтично прийнятний ексципієнт, є в основному хімічно і/або фізично сумісним з іншими інгредієнтами в композиції, і/або загалом фізіологічно сумісним із його реципієнтом.
Як використовують у межах винаходу, «фармацевтична композиція» стосується композиції, отриманої шляхом комбінування будь-якого зі складів, включаючи суспензії, або дисперсій, описаних в даному описі, з одним або кількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. бо «Фармацевтично прийнятний ексципієнт» стосується розріджувача, ад'юванта, ексципієнта або носія, з яким вводять сполуку за винаходом. «Фармацевтично прийнятний ексципієнт» стосується речовини, яка є нетоксичною, біологічно переносимою і іншим чином біологічно придатною для введення індивідууму, такого як інертна речовина, що додається в фармакологічну композицію або іншим чином використовується як наповнювач, носій або розріджувач для полегшення введення засобу, і яка сумісна з ним. Приклади ексципієнтів наведені, наприклад, в Кептіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, 17 ейд., Маск Рибіїєпіпд Со. (1985).
Як використовують у межах винаходу, як само по собі, так і спільно з іншим терміном або термінами, «суб'єкт(и)», «індивідуум(и)» і «пацієнт(и)» стосуються ссавців, зокрема - людини.
Термін людина(люди) стосується і включає людську дитину, підлітка або дорослого.
Як використовують у межах винаходу, як само по собі, так і спільно з іншим терміном або термінами, «лікувати», «що лікує», «підданий лікуванню» і «лікування» стосуються і включають застосування для пом'якшення, тимчасового полегшення і/або лікування, або будь-яку їх комбінацію, або його результат. У інших варіантах здійснення способи, описані в даному описі, можна використовувати профілактично. Потрібно розуміти, що «профілактика» або профілактичне застосування або результат не стосуються і не вимагають абсолютного або повного попередження (тобто 10095 превентивне або захисне застосування або результат). Як використовують у межах винаходу, профілактика або профілактичне застосування або результат стосуються застосувань і результатів, при яких введення сполуки або композиції зменшує або знижує тяжкість конкретного стану, симптому, порушення або захворювання, описаного в даному описі; зменшує або знижує імовірність бути підданим конкретному стану, симптому, порушенню або захворюванню, описаному в даному описі; або сповільнює виникнення або рецидив (повторне виникнення) конкретного стану, симптому, порушення або захворювання, описаного в даному описі; або будь-якої комбінації вищезгаданих.
Як використовують у межах винаходу, як само по собі, так і спільно з іншим терміном або термінами, «терапевтичний» і «терапевтично ефективна кількість» стосуються кількості сполуки або композиції, що (а) лікує конкретний стан, симптом, порушення або захворювання, описаний в даному описі; (5) послаблює, пом'якшує або усуває один або кілька симптомів конкретного стану, порушення або захворювання, описаного в даному описі; (с) сповільнює виникнення або
Зо рецидив (повторне виникнення) конкретного стану, симптому, порушення або захворювання, описаного в даному описі. Потрібно розуміти, що терміни «терапевтичний» і «терапевтично ефективний» охоплюють будь-який з вищезазначених ефектів (а)-(с), або окремо, або в комбінації з будь-яким з інших (а)-(с).
Термін «С:і-Свалк» стосується аліфатичного лінкеру, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, і він включає, наприклад, -СНе-, -СН(СНз)-, -«СН(СНз)-СнНе- і -«С(СНз)2-. Термін "-Соалк-" стосується зв'язку.
Термін «алкіл» стосується прямої або розгалуженої вуглеводневої групи, що має від 1 до 12 атомів вуглецю ( «С1-Сі2г»), переважно від 1 до 6 атомів вуглецю («С:1-Св»), в групі. Приклади алкільних груп включають метил (Ме, Сзіалкіл), етил (Еї, Сгалкіл), н-пропіл (Сзалкіл), ізопропіл (Сзалкіл), бутил (Сзалкіл), ізобутил (Сзалкіл), втор-бутил (Сзалкіл), трет-бутил (Сзалкіл), пентил (Свалкіл), ізопентил (Свалкіл), трет-пентил (Свалкіл), гексил (Свалкіл), ізогексил (Свалкіл) і т. п.
Термін «гетероциклоалкіл» стосується будь-якого від три- до десятичленної моноциклічної або біциклічної насиченої кільцевої структури, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, М і 5. Приклади придатних гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, азепаніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл і т. п.
Термін «арил», коли його використовують окремо або як частину групи замісника, стосується моно- або біциклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої структури, що має 6 або 10 атомів вуглецю в кільці. Переважні арильние частини включають феніл і нафтил.
Термін «арилен» стосується моно- або біциклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої структури, що має 6 або 10 атомів вуглецю в кільці. Переважні ариленові частини включають фенілен і нафтилен. Сполуки за винаходом можуть бути хіральними і в результаті можуть існувати як єдиний енантіомер або суміш енантіомерів. Всі енантіомери і їх суміші охоплюються даним винаходом.
Також в обсяг винаходу входять ізотопні варіанти сполук формули І і ІІ. Як використовують у межах винаходу, термін «ізотопний варіант» стосується сполуки, яка містить частки ізотопів одного або кількох атомів, які складають сполуку, в кількості що перевищує природну.
Наприклад, «ізотопний варіант» сполуки може бути радіоактивно міченим, тобто може містити один або кілька радіоактивних ізотопів або може бути міченим не радіоактивними ізотопами, 60 наприклад, такими як дейтерій ("Н або 0), вуглець-11ї (С), вуглець-13 (19303, азот-15 (15М),
фторид-18 (Р) і т. п. Буде зрозуміло, що в сполуці, де вносять таку ізотопну заміну, наступні атоми, коли вони присутні, можуть варіюватися, так що, наприклад, будь-який водень може являти собою "Н/О, будь-який вуглець може являти собою "С або "З3С, будь-який азот може являти собою ""М, або будь-який фторид (за наявності) може являти собою "ЗЕ, і що присутність і знаходження таких атомів можна визначати способами, відомими в даній галузі.
Сполуки формули І! ії І конвертуються у дантролен іп мімо. У деяких аспектах сполуки формули І і ІЇ конвертуються у дантролен іп мімо з часом напівжиття від приблизно 1 секунди або менше до приблизно від 1 хвилини до 90 хвилин. У деяких аспектах, сполуки формули | і ІЇ конвертуються в дантролен іп мімо з часом напівжиття менше 1 секунди. У інших аспектах, сполуки формули І ї ІЇ конвертуються у дантролен іп мімо з часом напівжиття, що становить секунди, тобто з часом напівжиття менше однієї хвилини, наприклад, з часом напівжиття приблизно 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, АЗ, 44, 45, 46, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 або приблизно 59 секунд. У інших аспектах сполуки формули І і ІЇ конвертуються у дантролен іп мімо з часом напівжиття від приблизно 1 до приблизно 5 хвилин, наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4 або приблизно 5 хвилин. У інших аспектах сполуки формули | і 1 конвертуються у дантролен іп мімо з часом напівжиття від приблизно 1 до приблизно 10 хвилин.
У інших аспектах сполуки формули І і ІЇ конвертуються у дантролен іп мімо з часом напівжиття від приблизно 5 до приблизно 10 хвилин. У деяких аспектах сполуки формули | і 1Ї конвертуються в дантролен іп мімо з часом напівжиття приблизно від 1 хвилини до 60 хвилин. У деяких аспектах сполуки формули І і ІЇ конвертуються в дантролен іп мімо з часом напівжиття приблизно від 1 хвилини до 45 хвилин. У деяких аспектах сполуки формули І і ІЇ конвертуються у дантролен іп мімо з часом напівжиття приблизно від ї хвилини до 30 хвилин. У деяких аспектах сполуки формули І і Ії конвертуються в дантролен іп мімо з часом напівжиття приблизно від 1 хвилини до 20 хвилин. У деяких аспектах сполуки формули І і ІЇ конвертуються в дантролен іп мімо з часом напівжиття приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 або приблизно 90 хвилин.
Винахід стосується проліків дантролену формули І: о ол о М о-в
Х / ве о де ЕВ являє собою -РІОХОН)» або -РІОХОВ ОН»);
Ві являє собою Н, -Сі-валкіл, арил, С:і-алкС(0)О-С:-валкіл, -СзалкоС(О)С:-гвалкіл або
СтіалкоС(О)Ос гвалкіл; і
Аг являє собою -Сі-гвалкіл, арил, Сі-валко(0)О-С:і-валкіл, -С1іалкоС(О)С:-валкіл. або
СтіалкоС(О)Ос гвалкіл; або їх фФармацевтично прийнятних солей.
У деяких аспектах проліки дантролену за винаходом являють собою проліки детролену, де
К являє собою -Р(ФО)(ОН)», івони мають формулу 1-А: о ом о о г о--в7
Х / Ки / "он но о ІА
Також в обсяг винаходу входять фармацевтично прийнятні солі сполук формули І1-А.
Переважні солі включають, наприклад, натрієві солі сполук формули І-А. Також в обсяг винаходу входять солі сполук формули 1-А з літієм, магнієм, кальцієм і калієм. Альтернативні сольові форми включають солі амонію, холіну і трометаміну. Переважною сіллю сполуки формули 1-А є сіль мононатрію. Іншою переважною сіллю сполуки формули 1-А є сіль динатрію.
Іншою переважною сіллю сполуки формули І-А є сіль монотрометаміну. Іншою переважною сіллю сполуки формули І-А є сіль дитрометаніну. Також в обсяг винаходу входять фармацевтично прийнятні органічні солі сполук формули 1І-А.
У деяких аспектах проліки дантролену за винаходом являють собою проліки, де К являє собою -РІФОХОН ОВ»), і вони мають формулу І-В: о
ОМ г / о о Оо--р 4
ТИ З у- - ов,
Ж ко о І-В
У деяких аспектах К: являє собою Н. В цих аспектах Во являє собою -С:-гвалкіл, арил, Сі- валкС(0)О-Сі-валкіл, -СіалкоС(О)Сівалкіл або СтіалкОС(О)ОСі-валкіл. Також в обсяг винаходу входять фармацевтично прийнятні солі таких сполук формули І-В. Переважні солі включають, наприклад, натрієві солі сполук формули І-В. Інші солі включають солі сполук формули І-В з літієм, магнієм, кальцієм і калієм. Альтернативні форми солей включають солі амонію, холіну і трометаміну. Також в обсяг винаходу входять фармацевтично прийнятні органічні солі сполук формули І1-В.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою Н і В» являє собою -С:-гвалкіл.
Наприклад, у деяких аспектах В: являє собою Н і В2 являє собою -С:-валкіл. У інших аспектах В. являє собою Н і Вг являє собою -С.-1галкіл. У інших аспектах В: являє собою Н і Рг являє собою -С1ізвалкіл. У інших аспектах НВ: являє собою Н і Р» являє собою -С:вгвалкіл. У інших аспектах
В: являє собою Н і В2 являє собою -Сго-гвалкіл. У деяких аспектах В: являє собою Н і В2 являє собою -Сіалкіл. У деяких аспектах Ні являє собою Н і В» являє собою -Сгалкіл. У деяких аспектах НВ: являє собою Н і В являє собою -Сзалкіл. У деяких аспектах Ні: являє собою Н і В2 являє собою -Салалкіл. У деяких аспектах Ві являє собою Н і В2 являє собою -Сзалкіл. У деяких аспектах НВ: являє собою Н і В являє собою -Свалкіл. У деяких аспектах Ні: являє собою Н і В2 являє собою -С7алкіл. У деяких аспектах Ві являє собою Н і В2 являє собою -Свалкіл. У деяких аспектах НВ: являє собою Н і В являє собою -Сгзалкіл. У деяких аспектах Ні: являє собою Н і В2 являє собою -С:іоалкіл. У деяких аспектах НН: являє собою Н і Р2 являє собою -Сзалкіл. У деяких аспектах В: являє собою Н і В» являє собою -Сігалкіл. У деяких аспектах Н;: являє собою Н і В2 являє собою -Сізалкіл. У деяких аспектах Ні: являє собою Н і Р2 являє собою -С:4алкіл. У деяких
Зо аспектах В; являє собою Н і В2 являє собою -С:валкіл. У деяких аспектах В: являє собою Н і В» являє собою -Сзівалкіл. У деяких аспектах Ні: являє собою Н і Р2 являє собою -С7алкіл. У деяких аспектах В; являє собою Н і В2 являє собою -С:валкіл. У деяких аспектах В: являє собою Н і В» являє собою -Сзгалкіл. У деяких аспектах НН: являє собою Н і Р2 являє собою -Сгоалкіл. У деяких аспектах В: являє собою Н і В» являє собою -Сгіалкіл. У деяких аспектах Н;: являє собою Н і В2 являє собою -Сггалкіл. У деяких аспектах Ні: являє собою Н і Р2 являє собою -Сгзалкіл. У деяких аспектах В: являє собою Н і В» являє собою -Сглалкіл. У деяких аспектах Н;: являє собою Н і В2 являє собою -Сгзалкіл. У деяких аспектах В: являє собою Н і В2 являє собою Сгвалкіл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою Н і КЕ» являє собою арил. Наприклад, в деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою Н і Е2 являє собою феніл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою Н і В2 являє собою Сі-валкс(0)0-С.- гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах В: являє собою Н і В2 являє собою СіалкС(0)О-Сі-гвалкіл.
У інших аспектах В: являє собою Н і Рг являє собою СгалкС(0)О-С: гвалкіл. У інших аспектах В. являє собою Н і В2 являє собою СзалкС(0)О-С:-гвалкіл. У інших аспектах Ні являє собою Н і Рг являє собою Слалкс(0)О-С:і-гвалкіл. У інших аспектах Р: являє собою Н і В? являє собою
СвалкС(0)О-Сі-гвалкіл. У інших аспектах В: являє собою Н і В2 являє собою СвалкС(0)0О-Сч- гвалкіл. У інших аспектах В: являє собою Н і Рг являє собою С:і-валкс(0)О-Сі-валкіл. У інших аспектах Ні являє собою Н і Р2 являє собою С:валкс(0)0О-С:-1ігалкіл. У інших аспектах Ні являє собою Н і Аг являє собою СівалкС(0)О-Сіз-гвалкіл. У інших аспектах Ні являє собою Н і В2 являє собою С:-валкс(0)0О-Сиів-гвалкіл. У інших аспектах В: являє собою Н і В2 являє собою С.- валкс(0)О-Сго-гвалкіл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою Н і В? являє собою -С1алкосС(О)Сз- гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах НВ: являє собою Н і В2 являє собою -С1алкоС(О) Сі -валкіл.
У інших аспектах Ні являє собою Н і Рг являє собою -С1талкоС(О)С:-1ігалкіл. Ві являє собою Н і
Аг являє собою -С1іалкоС(О)Сіз-івалкіл. Ні являє собою Н і В» являє собою -С1іалкоС(О)Ств- б гвалкіл. В: являє собою Н і Рг являє собою -С1талкоС(О)Сго-валкіл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, В: являє собою Н і В» являє собою -Схталкос(0)ОсС- гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах Рі являє собою Н і В? являє собою -С1їалкос(0)Ос.- валкіл. У інших аспектах В: являє собою Н і В? являє собою -С1талкосС(0)ОсС.-ігалкіл. У деяких аспектах АВ: являє собою Н і В? являє собою -СхалкосС(0)ОсСіз-валкіл. У деяких аспектах В. являє собою Н і В2 являє собою -С1талкоС(О)ОсСв-гвалкіл. У деяких аспектах Ні являє собою Н і
Аг являє собою -С1талкоС(0)ОсСго-гвалкіл.
У інших аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою -Сі-гвалкіл, арил, Сі-єалкС(0)0-Сч- гвалкіл, -Счл-алкос(О)С:-гвалкіл, або СталкосС(О)Ос. -гвалкіл і В» являє собою -Сі-гвалкіл, арил, Сч- валкС(0)0-Суі-валкіл, -СталкосС(О)Сі-гвалкіл або СталкосС(О)Ос. -гвалкіл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою -Сі-гвалкіл і В?2 являє собою -С.- гвалкіл, арил, СівалкС(0)О-Сі-валкіл, -С1іалкоС(О)Сі-валкіл або СтіалкоС(О)Осі.-гвалкіл.
Наприклад, в цих аспектах Ні може являти собою -С:-валкіл. У інших аспектах В: являє собою -
Сі-ігалкіл. У інших аспектах Ні являє собою -Сіз-гвалкіл. У інших аспектах АН: являє собою -Сів- гвалкіл. У інших аспектах Ні являє собою -Сгогвалкіл. У деяких аспектах Рі являє собою -
С:алкіл. У деяких аспектах НВ: являє собою -Сгалкіл. У деяких аспектах НВ: являє собою -Сзалкіл.
У деяких аспектах Рі являє собою -Слалкіл. У деяких аспектах Ві являє собою -Сзалкіл. У деяких аспектах Ві являє собою -Свалкіл. У деяких аспектах НВ: являє собою -С7алкіл. У деяких аспектах Ні являє собою -Свалкіл. У деяких аспектах Ні являє собою -Сеалкіл. У деяких аспектах ФНї являє собою -Сіоалкіл. У деяких аспектах Ні являє собою -С:ізалкіл. У деяких аспектах Ф:ї являє собою -С:ігалкіл. У деяких аспектах Ні являє собою -С:ізалкіл. У деяких аспектах Фї являє собою -С:і4алкіл. У деяких аспектах Ні являє собою -С:ізалкіл. У деяких аспектах ФНї являє собою -Сівалкіл. У деяких аспектах Ні являє собою -С:і7алкіл. У деяких аспектах Ві -Сзівалкіл. У деяких аспектах НВ: являє собою -С:ігалкіл. У деяких аспектах В: являє собою -Сгоалкіл. У деяких аспектах Ві являє собою -С-залкіл. У деяких аспектах НВ: являє собою -Сггалкіл. У деяких аспектах Рі являє собою -Сгзалкіл. У деяких аспектах Ні являє собою -
Сг«алкіл. У деяких аспектах Ві являє собою -Сг5алкіл. У деяких аспектах Ві являє собою -
Сгвалкіл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою арил і В» являє собою -С:-гвалкіл, арил, Сі-валкС(0)О-С:-гвалкіл, -«Схалкос(О)С:-гвалкіл, або Сталкос(О)Ос;. гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах Ні являє собою феніл і В2 являє собою -С:-валкіл, арил, СіалкС(0)0-С- гвалкіл, -халкосС(О)С: -валкіл або Сталкос(0)Ос. гвалкіл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою С:і-валкс(0)О-Сі-гвалкіл і В» являє собою -Сі-гвалкіл, арил, СівалкС(0)0-С:і-валкіл, -С3лалкосС(О)С:-гвалкіл, або Сталкос(0)0с- гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах Ві являє собою СтіалкС(0)О0-С.:-гвалкіл. У інших аспектах
А: являє собою СгалкС(0)0О-С: гвалкіл. У інших аспектах ВР: являє собою СзалкС(0)О-С: гвалкіл.
У інших аспектах Рі являє собою СзалкС(0)О-С:-валкіл. У інших аспектах Ві являє собою
СвалкС(0)О-С:і-валкіл. У інших аспектах Ні являє собою СвалкС(0)О-Сі-гвалкіл. У інших аспектах Ні являє собою Сі-валкС(0)О-Сівалкіл. У інших аспектах Ні являє собою (С- валкС(0)О-Сі-галкіл. У інших аспектах Ні являє собою Сі-валкС(0)О-Сізговалкіл. У інших аспектах Ні являє собою Сі-валкС(0)О-Стівовалкіл. У інших аспектах Ні являє собою С- валкс(0)О-Сго-валкіл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою -СталкосС(О)С:-валкіл і В2 являє собою -Сі-гвалкіл, арил, СівалкС(0)0-С:і-валкіл, -С3лалкосС(О)С:-гвалкіл, або Сталкос(0)0с- гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах Ні являє собою СталкоС(О) С. -валкіл. У інших аспектах Ві являє собою -С1їалкос(О)С:-ігалкіл. У інших аспектах Ні являє собою -С1талкосС(О)Сіз-івалкіл. У інших аспектах Рі являє собою -Сх1талкосС(О)Стівгвалкіл. У інших аспектах Ні являє собою -
Сіалкос(О)Сго-валкіл.
У деяких аспектах сполук формули І-В, Ві являє собою -С1талкосС(0)ОсС. гвалкіл і В2 являє собою -Сі-гвалкіл, арил, Сі-алкс(0)О-Сі-валкіл, -СзалкосС(О)С:і-валкіл або СтіалкосС(0)Ос.- гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах Ві являє собою СталкоС(О)Осі.валкіл. У інших аспектах
Ві являє собою -С1алкОоС(0)ОсС:-1галкіл. У інших аспектах Рі являє собою -С1алкоС(О)Осіз.- твалкіл. У інших аспектах Ві являє собою -Сї:алкосС(О)ОсСв-гвалкіл. У інших аспектах Ні являє собою -Схталкос(О)ОсСго-гвалкіл.
У деяких аспектах Ні являє собою -Сі-валкіл і В? являє собою -С:-гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах кожний з В: і В? незалежно являє собою -С:.-валкіл, -С:-12алкіл, -Сіз-гвалкіл, -Ст1в- гвалкіл, -Сгогвалкіл, -Сзалкіл, -Сгалкіл, -Сзалкіл, -С4алкіл, -Схалкіл, -Свалкіл, -С7алкіл, -Свалкіл, -
Сгалкіл, -Стоалкіл, -Сіталкіл, -Счігалкіл, -Сізалкіл, -Счі4алкіл, -Сі5алкіл, -Ствалкіл, -С-17алкіл, -
Сзвалкіл, -Сізалкіл, -Сгоалкіл, -Сгзалкіл, -Сггалкіл, -Сгзалкіл, -Сгаалкіл, -Сг5;алкіл або -Сгвалкіл. 60 У деяких аспектах Ні являє собою арил (наприклад, феніл) і В? являє собою арил
(наприклад, феніл).
У деяких аспектах В: являє собою С:-валкс(0)О-Сі-гвалкіл і В? являє собою С:-валкС(0)0-Сч- гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах кожний з В: і В» незалежно являє собою СтіалкС(0)0-С.- гвалкіл, Сгалкс(0)О-С:-гвалкіл, СзалкС(0)О-С:-валкіл, Слалкс(0)О-Сі-валкіл, Свалкс(0)0-С- гвалкіл, Свалкс(О)О-Сі-гвалкіл, СіалкС(0)0О-С:-валкіл, СівалкС(0)0-С:-галкіл, Сі-валкс(0)0-
Сіз-гвалкіл, Сі-салкС(0)О-Св-гвалкіл або Сі-валкС(0)О-Сго-гвалкіл.
У деяких аспектах Ві являє собою -С1талкосС(О)Сі-гвалкіл і В2 являє собою -Сталкос(О)С:- гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах кожний з В: і В2 незалежно являє собою СталкосС(О)Сч- валкіл, -СхзалкосС(О)С:і-галкіл, -СталкОС(О)Сіз-валкіл, -СіалкОС(О)Сівовалкіл або -
СталкосС(О)Сго-валкіл.
У деяких аспектах Ні являє собою -СтьалкОС(О)ОСігвалкіл і Во являє собою -
Сіалкос(О)Ос. гвалкіл. Наприклад, у деяких аспектах кожний з В: і В2 незалежно являє собою
Сіалкос(О)Ос:-валкіл, -С1талкосС(0)ОсСі-ігалкіл,8 -Сх-алкос(О)ОсСіз-валкіл, -С1талкосС(О0)ОсСв- гвалкіл або -СталкосС(О)ОсСго-валкіл.
Сполуки формули І, які включають сполуки формули І-А і І-В, можуть бути надані як фармацевтично прийнятні солі, коли це застосовно. Ці солі включають солі натрію. Також передбачаються солі калію, літію, кальцію і магнію. Альтернативні форми солей включають солі амонію, холіну і трометаміну.
Також в обсяг винаходу входять проліки дантролену формули ЇЇ о о о ч о--в,
ХМ / але о І де
Аз являє собою Н, -2(0)-2-М(Ва)(В5), -«С(0)2-С(0)-ОН, або -2(0)-4-СН»-0О0(0)-2-С(0)-ОН; 7 являє собою Сз-валк;
У являє собою арил;
Ва являє собою Н або С .валкіл;
В5 являє собою Н або С .валкіл; або В; і В5, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл;
Зо або їх фармацевтично прийнятна сіль.
У переважних аспектах Кз являє собою Н і сполука формули ІЇ являє собою сполуку формули ІП-А о ом о ч он
М / ве о П-А або її фармацевтично прийнятну сіль.
У інших аспектах формули ЇЇ, Кз являє собою С(0)-2-М(Ва)(В5) і сполука формули ЇЇ являє собою сполуку формули 1І-В о в, ом г
М х Мм- Я-и йо
ЖК о и-в де
7 являє собою Сз-валк;
Ва являє собою Н або С .валкіл;
В5 являє собою Н або С .валкіл; або В; і В5, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль.
У цих аспектах формули 1ІІ-В, 7 може являти собою Сзалк, Сгалк, Сзалк, Слалк, Сзалк або
Свалк. У деяких аспектах 7 являє собою С: -галк. У деяких аспектах 7 являє собою С:алк.
В цих аспектах формули ІІ-В, Ва являє собою Н. У інших аспектах ВН. являє собою С:-валкіл, наприклад, Сзалкіл, Сгалкіл, Сзалкіл, Сл.алкіл, Свсалкіл або Свалкіл. В переважних аспектах Ва являє собою метил, етил або ізопропіл.
В цих аспектах формули ІІ-В, В5 являє собою Н. У інших аспектах Н5 являє собою С:-валкіл, наприклад, Сзалкіл, Сгалкіл, Сзалкіл, Сл.алкіл, Свсалкіл або Свалкіл. В переважних аспектах В5 являє собою метил, етил або ізопропіл.
В деяких з цих аспектів формули ІІ-В, Ва являє собою Н і РВ5 являє собою Н. У інших аспектах Ва являє собою Н і В5 являє собою Сі-валкіл, наприклад, Стіалкіл, Сгалкіл, Сзалкіл,
Слалкіл, Свалкіл або Свалкіл. У інших аспектах кожний з Ва: і В5 незалежно являє собою С. валкіл, наприклад, Сзалкіл, Сгалкіл, Сзалкіл, Слалкіл, Свсалкіл або Свалкіл.
У деяких з цих аспектів формули 1І-В, Ва і К5, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл. Переважні гетероциклоалкільні частини включають, наприклад, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, азетидиніл і азиридиніл.
Переважні сполуки формули ІІ-В включають, наприклад, о ом г щи о о 2 у М- ж о о о ол г сли о о о хх -М М- м й М,
ТИ М Ж о о і їх фармацевтично прийнятні солі.
У інших аспектах формули ЇЇ, Кз являє собою С(0)-2-С(0)-ОН і сполука формули ЇЇ являє собою сполуку формули 1І-С о он ом 7 о Хв в о о и-С де 7 являє собою Сз-валк; або її фармацевтично прийнятну сіль.
У цих аспектах формули 1ІІ-С, 7 може являти собою С:іалк, Сгалк, Сзалк, Слалк, Свалк або
Свалк. У деяких аспектах 7 являє собою С:і-галк. У деяких аспектах 7 являє собою Сзалк. У деяких аспектах 7 являє собою Сгалк.
Переважна сполука формули 1І-С являє собою о о о М о
КИ
Ж о і її фармацевтично прийнятні солі.
У інших аспектах формули ІІ Кз являє собою -С(0)-МН-У-СН2а-0ОС(0)-2-С(0)-ОН і сполука формули ІІ являє собою сполуку формули 1І-Ю о он у / о Н 2
У о М Ж
Х / ве о о и-о де
У являє собою арилен; і 7 являє собою Сз-валк; або її фармацевтично прийнятну сіль.
У цих аспектах формули ІІ-ЮО М може являти собою фенілен або нафтилен, переважно фенілен.
У цих аспектах формули 1І1-Ю 7 може являти собою Сзалк, Сгалк, Сзалк, Слалк, Сзалк або
Свалк. У деяких аспектах 7 являє собою С:і-галк. У деяких аспектах 7 являє собою Сзалк. У деяких аспектах 7 являє собою Сгалк.
Переважна сполука формули 1І-О являє собою но о
Р Н ол М о о х кт
Х / ве о о го о і її фармацевтично прийнятні солі.
У інших аспектах Кз являє собою -С2(0)-0О-У-СН»-ОС(0)-2-С(0)-ОН і сполука формули ЇЇ являє собою сполуку формули 1І-Е о он / о 2
У о М -Ж
Х / ве о о М-Е де
У являє собою арилен; і 7 являє собою Сз-валк; або її фармацевтично прийнятну сіль.
У цих аспектах формули ПІ-Е М може являти собою фенілен або нафтилен, переважно фенілен.
У цих аспектах формули ІІ1-Е 7 може являти собою Сзалк, Сгалк, Сзалк, Слалк, Сзалк або
Свалк. У деяких аспектах 7 являє собою С:і-галк. У деяких аспектах 7 являє собою Сзалк. У деяких аспектах 7 являє собою Сгалк.
Сполуки формули ІІ, які включають сполуки формули 1І-А, 1І-В, 11-С, 1І-О ї П-Е, можуть бути надані як фармацевтично прийнятні солі, у відповідних випадках. Вони включають солі натрію.
Також передбачаються солі калію, літію, кальцію і магнію. Альтернативні форми солей включають солі амонію, холіну і трометаміну. Також в обсяг винаходу входять фармацевтично прийнятні органічні солі сполук формули ЇЇ.
Сполуки формули І і Ії, які включають сполуки формули 1-А, І-В, ПІ-А, 1І-В, 11-С, 11-О ї П-Е ії їх фармацевтично прийнятні солі, можна отримувати як фармацевтичні композиції шляхом комбінування сполуки з фармацевтично прийнятним ексципієнтом. У деяких варіантах здійснення один або кілька додаткових фармацевтично прийнятних ексципієнтів вибрані з групи, яка складається з консервантів, антиоксидантів або їх сумішей. У інших варіантах здійснення винаходу додатковий фармацевтично прийнятний ексципієнт являє собою консервант, такий як, але не обмежуючись ними, фенол, крезол, складний ефір п- гідроксибензойної кислоти, хлорбутанол або їх суміші. У інших варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятний ексципієнт являє собою антиоксидант, такий як, але не обмежуючись ними, аскорбінова кислота, піросульфіт натрію, пальмітинова кислота, бутилований гідроксіанізол, бутилований гідрокситолуол, токофероли або їх суміші.
Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути надані як суспензії. У інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути надані як розчини.
У фармацевтичних композиціях за винаходом сполука за винаходом може бути присутня в концентрації від приблизно 1 мг/мл до приблизно 400 мг/мл, наприклад, від 1 мг/мл до приблизно 200 мг/мл, від 1 мг/мл до приблизно 300 мг/мл, від переважно 5 мг/мл до приблизно 125 мг/мл, переважно при фізіологічних значеннях рН. У конкретних варіантах здійснення винаходу сполука за винаходом присутня в концентрації що дорівнює або перевищує приблизно 5 мг/мл. У наступних варіантах здійснення сполука за винаходом присутня в концентрації приблизно від 10 до 25 мг/мл. У наступних варіантах здійснення сполука за винаходом присутня в концентрації приблизно 1 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл або 50 мг/мл. У наступних варіантах здійснення сполука за винаходом присутня в концентрації приблизно 125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл, 200 мг/мл, 225 мг/мл, 250 мг/мл, 275 мг/мл, 300 мг/мл, 325 мг/мл, 350 мг/мл, 375 мг/мл або приблизно 400 мг/мл.
У певних варіантах здійснення сполука за винаходом присутня в концентрації, що дорівнює або перевищує приблизно 55 мг/мл. У наступних варіантах здійснення сполука за винаходом присутня в концентрації приблизно від 55 до 125 мг/мл. У конкретних варіантах здійснення сполука за винаходом присутня в концентрації приблизно 75 мг/мл, 80 мг/мл, 85 мг/мл, 90 мг/мл, 95 мг/мл, 100 мг/мл, 105 мг/мл, 110 мг/мл, 115 мг/мл, 120 мг/мл або 125 мг/мл. У інших варіантах здійснення сполука за винаходом присутня в концентрації приблизно від 75 мг/мл до 95 мг/мл, від 80 мг/мл до 100 мг/мл, від 90 мг/мл до 110 мг/мл, від 95 мг/мл до 105 мг/мл, від 95 мг/мл до 115 мг/мл, від 100 мг/мл до 110 мг/мл, від 110 мг/мл до 125 мг/мл, включаючи всі діапазоні і піддіапазоні між ними.
У певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції за винаходом можуть додатково містити стабілізатор або два або більше стабілізаторів. У наступних варіантах здійснення винаходу стабілізатор вибраний з групи, яка складається з поверхнево-активних речовин, полімерів, зшитих полімерів, буферних речовин, електролітів і неелектролітів. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція містить комбінацію двох або більше стабілізаторів, вибраних із групи, яка складається з поверхнево-активних речовин, полімерів, зшитих полімерів, буферних речовин, електролітів і неелектролітів. У наступних варіантах здійснення винаходу стабілізатор являє собою поверхнево-активну речовину, таку як, але не обмежуючись ними, поліетиленоксид (РЕО), похідне РЕО, полісорбат 80, полісорбат 20, полоксамер 188, поліетоксиловані рослинні олії, лецитин, сироватковий альбуміном людини і їх суміші. У бо конкретних варіантах здійснення винаходу стабілізатор являє собою полімер, такий як, але не обмежуючись ними, полівінілліролідон (такий як, але не обмежуючись ними, повідон К12, повідон К17 і їх суміші), поліетиленгліколь 3350 і їх суміші. У інших варіантах здійснення винаходу стабілізатор являє собою електроліт, такий як, але не обмежуючись ними, хлорид натрію, хлорид кальцію і їх суміші. У інших варіантах здійснення винаходу стабілізатор являє собою неелектроліт, такий як, але не обмежуючись ними, декстроза, гліцерин, маніт або їх суміші. У інших варіантах здійснення винаходу стабілізатор являє собою зшитий полімер, такий як, але не обмежуючись ними, натрій карбоксиметилцелюлоза (СМС). У деяких варіантах здійснення винаходу стабілізатор являє собою СМС 71 Е, СМС 7МЕ, СМС 7НЕ або їх суміші.
У наступних варіантах здійснення винаходу можна використовувати комбінації неелектролітних стабілізаторів і електролітних стабілізаторів. У деяких варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити два або більше неелектролітних стабілізаторів. У інших варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити два або більше електролітних стабілізаторів. У наступних варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити один або кілька неелектролітних стабілізаторів і один або кілька електролітних стабілізаторів. У наступних варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити два або більше з маніту, декстрози і хлориду натрію.
У певних варіантах здійснення винаходу можна використовувати комбінації стабілізаторів на основі поверхнево-активних речовин і полімерних стабілізаторів. У деяких варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити два або більше стабілізаторів на основі поверхнево- активних речовин. У інших варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити два або більше полімерних стабілізаторів. У наступних варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити один або кілька стабілізаторів на основі поверхнево-активних речовин і один або кілька полімерних стабілізаторів. У наступних варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити два або більше з полісорбату 80, полісорбату 20 і полоксамеру 188. У наступних варіантах здійснення комбінація стабілізаторів може містити один або кілька з полісорбату 80, полісорбату 20 і полоксамеру 188 і один або кілька з повідону К1і2, повідону К17 і поліетиленгліколю 3350.
У певних варіантах здійснення винаходу композиція містить від приблизно 0,2 мг/мл до приблизно 75 мг/мл одного або кількох стабілізаторів і всі діапазоні і піддіапазоні між ними. У конкретних варіантах здійснення винаходу композиція містить приблизно від 0,2 до 0,7 мг/мл, від 0,5 до 1 мг/мл, від 1 до 5 мг/мл, від 2 до 8 мг/мл, від 5 до 6 мг/мл, від 5 до 10 мг/мл, від 8 до 12 мг/мл, від 10 до 15 мг/мл, від 15 до 20 мг/мл, від 20 до 30 мг/мл, від 30 до 40 мг/мл, від 40 до 50 мг/мл, від 45 до 55 мг/мл, від 50 до 60 мг/мл або від 60 до 75 мг/мл одного або кількох стабілізаторів і всі діапазоні і піддіапазоні між ними. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція містить приблизно 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, Зтад/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 12 мг/мл, 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл або 75 мг/мл одного або кількох стабілізаторів.
У конкретних варіантах здійснення винаходу композиція додатково містить один або кілька буферних засобів, таких як, але не обмежуючись ними, МанНегРО- НгО, МанНегРО4:2НгО, безводний МанНгРоОх, цитрат натрію, лимонна кислота, Тгі5, гідроксид натрію, НСІ або їх суміші.
У певних варіантах здійснення винаходу композиція містить приблизно від ї мМ до 20 мМ одного або кількох буферних засобів, і всі діапазоні і піддіапазоні між ними. У конкретних варіантах здійснення винаходу композиція містить приблизно від 1 до 2 мМ, від 1 до З мМ, від 1 до 5 мМ, від 2 до 8 мМ, від 5 до 6 мМ, від 5 до 10 мМ, від 8 до 12 мМ, від 10 до 15 мМ, або від 15 до 20 мм одного або кількох буферних засобів, і всі діапазоні і піддіапазоні між ними. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція містить приблизно 1 мМ, 2 мМ, З мМ, 4
ММ, 5 мМ, 6 мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ, 10 мМ, 11тМ, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мМ, 17 мМ, 18 мМ, 19 мм або 20 мм одного або кількох буферних засобів.
У певних варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція має рН приблизно 3-10, наприклад, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція має рН приблизно 5-9. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція має рН приблизно 6- 9. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція має рН приблизно 6-7. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція має рН приблизно 6-8,5. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція має рН приблизно 7-8,5. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція має рН від більш ніж 7 до 8,5. У певних варіантах здійснення винаходу композиція має рН приблизно від 6,0 до 8,0. У конкретних варіантах здійснення винаходу композиція має рН приблизно від 6,0 до 7,0, від 6,5 до 7,0, від 6,5 до 7,5, від б,7 до 7,2, від 7,0 до 7,2, від 7,0 до 7,5, від 7,0 до 8,0 або від 7,0 до 8,5. бо У певних варіантах здійснення винаходу фармацевтична композиція має осмолярність від приблизно 280 мосм/л до приблизно 310 мосм/л, наприклад, приблизно 280, 285, 290, 300, 305 або приблизно 310 мосм/л. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція має осмолярність від приблизно 290 мосм/л до приблизно 300 мосм/л. У наступних варіантах здійснення винаходу композиція має осмолярність приблизно 290 мосм/л. У деяких варіантах здійснення осмолярність може бути вибрана за допомогою застосування належних кількостей одного або кількох стабілізаторів, які виступають як засоби, які змінюють тонічність, в композиції, такі як, але не обмежуючись ними, неелектролітні стабілізатори і електролітні стабілізатори, описані в даному описі. У деяких варіантах здійснення осмолярність може бути вибрана за допомогою застосування належних кількостей одного або кількох буферних засобів, які виступають як засоби, які змінюють тонічність, в композиції, такі як, але не обмежуючись ними, буферні засоби, описані в даному описі.
Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити внутрішньовенно. Альтернативно фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити внутрішньом'язово. У інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції за винаходом вводять підшкірно. Фармацевтичні композиції за винаходом також можна вводити перорально. У інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції за винаходом вводять трансмукозальним шляхом, наприклад, за допомогою інтраназального введення. У інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції за винаходом вводять внутрішньокістковим шляхом.
Сполуки і фармацевтичні композиції за винаходом можна використовувати для лікування порушень, які відповідають на дантролен. Наприклад, індивідуумам, які потребують лікування, можна вводити терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом або її солі. У інших аспектах індивідуумам, які потребують лікування, можна вводити терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції за винаходом або її солі. У інших аспектах індивідуумам, які потребують лікування, можна вводити терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом, наприклад, сполуки формули 1-А, І-В, 1І-А, 1І-В, 1І-С, 1-0, П-Е або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, індивідууму, який потребує лікування, можна вводити терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом, наприклад, сполуки формули ПІ-А, або її рармацевтично прийнятної солі.
Порушення, які відповідають на дантролен, включають, наприклад, злоякісну гіпертермію,
Зо хронічну спастичність, тепловий удар внаслідок виснажливого фізичного навантаження, аритмії серця, тахікардії, фібриляцію передсердь, зупинку серця, інфаркт міокарда, серцеву недостатність, пошкодження міокарда, кардіоміопатію, хворобу центральних волокон, бічний аміотрофічний склероз, рабдоміоліз, м'язову дистрофію Дюшенна, атаксію, гіперактивність детрузора, гіперактивний сечовий міхур, судоми, епілепсію, нейролептичний злоякісний синдром, стрес-реакцію людини, хворобу Альцгеймера, хворобу Гентингтона, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Паркінсона, пошкодження при ішемії- реперфузії, нейрональне пошкодження при реперфузії, гіпоксію, аневризму головного мозку, субарахноїдальний крововилив, інсульт, гіпертермію, асоційовану з пристрастю до наркотиків, або гіпертермію, асоційовану з передозування наркотиків.
У переважних аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування злоякісної гіпертермії у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування хронічної спастичності у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування теплового удару внаслідок виснажливого фізичного навантаження.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування аритмій серця у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування тахікардій у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування фібриляції передсердь у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування зупинки серця у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування інфаркту міокарда у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування серцевої недостатності у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування пошкодження міокарда у індивідуума. бо У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування кардіоміопатії у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування хвороби центральних волокон у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування бічного аміотрофічного склерозу у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування рабдоміолізу у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування м'язової дистрофії Дюшенна у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування атаксії у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування гіперактивності детрузора у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування гіперактивного сечового міхура у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування епілептичних судом у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування епілепсії у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування нейролептичного злоякісного синдрому у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування стрес-реакції людини у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування хвороби Альцгеймера у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування хвороби Гентинітона у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування розсіяного склерозу у індивідуума.
Зо У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування хвороби Паркінсона у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування пошкодження при ішемії-реперфузії у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування нейронального пошкодження при реперфузії у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування гіпоксії у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування аневризми головного мозку у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування субарахноїдального крововиливу у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування інсульту у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування гіпертермії, асоційованої з пристрастю до наркотиків (наприклад, пристрастю до екстазі (3,4-метилендіоксиметамфетамін)) у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування гіпертермії, асоційованої з передозування наркотику (наприклад, передозування екстазі (3,4-метилендіоксиметамфетамін)) у індивідуума.
У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування накопичення ацетилхоліну у індивідуума. У інших аспектах сполуки і/або фармацевтичні композиції за винаходом використовують для лікування впливу нейротоксичної нервово-паралітичної речовини, наприклад, впливу нервово-паралітичного газу (наприклад, фосфорорганічні гази, такі як зарин, зоман і УХ) у індивідуума. Див., наприклад, попередню заявку США Мо 62/554049, подану 5 вересня 2017 року. Як використовують у рамках винаходу, «нейротоксична нервово-паралітична речовина» або «нервово-паралітична речовина» стосується сполук, які впливають на передачу нервових імпульсів у нервовій системі. Нервово- паралітичні речовини являють собою фосфорорганічні сполуки, тобто вони мають формулу (Е)зР(О), де всі групи К можуть бути однаковими або можуть відрізняватися. Нервово- бо паралітичні речовини «б»-типу включають О-пінаколілметилфосфонофлуоридат (зоман, СО),
етил М,М-диметилфосфорамідоціанідат (табун, СА), пропан-2-ілметилфосфонофлуоридат (зарин, СВ), циклогексилметилфосфонофлуоридат (циклозарин, СЕ) ії 2-(диметиламіно)етил (СМ). Нервово-паралітичні речовини «М»-типу включають О-циклопентил /-(5-(2- діетиламіноетилуметилфосфонотіолат (ЕА-3148), (5)-(етил/Ц2- (діеєтиламіно)детил|ісульфонілюетил)фосфонати), такі як (5)-(етил П2- (діеєтиламіно)етил|ісульфанілУетил)фосфінат) (МЕ), о, О-дієтил З-(2- (діетиламіно)етил|фосфоротіоат (МС), 5-(2-(діетиламіно)етил| О-етилметилфосфонотіоат (УМ),
М,М-діетил-2-(метил-(2-метилпропокси)фосфорил)сульфанілетанамін (УР) і етил((2-Ібіс(пропан- 2-іл)яаміно|етиліусульфаніл)ухметилуфосфінат (МХ). Способи, описані в даному описі, можна використовувати для лікування індивідуума, підданого впливу однієї нервово-паралітичної речовини. Способи, описані в даному описі, також можна використовувати для лікування індивідуума, підданого впливу двох або більше нервово-паралітичних речовин.
Як використовують у межах винаходу, вираз «внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини» і «внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини» стосуються ефектів, які є прямим налідком впливу нервово-паралітичної речовини, а також ефектів, які є вторинними наслідками впливу нервово-паралітичної речовини.
У деяких аспектах винахід стосується способів лікування індивідуума, підданого впливу нервово-паралітичної речовини, фармацевтичною композицією, яка містить певну кількість сполуки формули І, як описано в даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі.
Наприклад, в деяких аспектах описані способи перешкоджають неврологічному пошкодженню, вторинному для впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи забезпечують нейропротективні ефекти після впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи пом'якшують пошкодження тканини головного мозку, яке є вторинним після впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи пом'якшують пошкодження тканини головного мозку, що є вторинним для епілептичного статусу, що є вторинним для впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи перешкоджають нейрональному некрозу внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи пом'якшують нейрональний некроз внаслідок впливу нервово- паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи лікують перевантаження
Зо внутрішньоклітинним кальцієм внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи пом'якшують перевантаження внутрішньоклітинним кальцієм внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. У інших аспектах описані способи перешкоджають перевантаженню внутрішньоклітинним кальцієм внаслідок впливу нервово- паралітичної речовини.
Індивідууми, описані в даному описі, можуть піддаватися впливу нервово-паралітичної речовини за допомогою інгаляції. У інших аспектах індивідууми піддають впливу нервово- паралітичної речовини за допомогою черезшкірного перенесення речовини. У інших аспектах індивідууми піддають впливу нервово-паралітичної речовини за допомогою вживання рідини або їжі, контамінованної нервово-паралітичною речовиною. У інших аспектах індивідууми піддають впливу нервово-паралітичної речовини за допомогою підшкірного, внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення речовини індивідууму.
У деяких аспектах способи стосуються способів захисту індивідуума від нейронального некрозу після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини. У цих варіантах здійснення фармацевтичну композицію, яка містить певну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, вводять індивідууму після впливу на індивідуума нервово- паралітичної речовини. Як використовують у межах винаходу, «захист» від нейронального некрозу охоплює зменшення тяжкості ефектів нервово-паралітичної речовини або пом'якшення ефекту нервово-паралітичної речовини, або зменшення нейронального пошкодження внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах «захист» від нейронального некрозу охоплює попередження нейронального некрозу у індивідуума, підданого впливу нервово- паралітичної речовини. Таким чином, індивідууми, які «захищені» від нейронального некрозу за допомогою введення сполук і композицій, описаних в даному описі, краще проходять нейроповедінкові тести, порівняно з індивідуумами, підданими впливу нервово-паралітичної речовини, яким не вводили описані сполуки або композиції.
У деяких варіантах здійснення вся центральна нервова система індивідуума захищається від нейронального некрозу. У деяких варіантах здійснення від нейронального некрозу захищається лобно-тім'яна кора, гіпокамп і/або таламус. У інших аспектах від нейронального некрозу захищається лобно-тім'яна кора. У інших аспектах від нейронального некрозу захищається гіпокамп. У інших варіантах здійснення від нейронального некрозу захищається бо таламус.
Наявність і ступінь нейронального некрозу можна визначати з використанням способів, відомих у даній галузі, включаючи нейроповедінкові тести, радіологічні тести і патологічну оцінку.
Також винахід стосується способів захисту індивідуума від зниження функції центральної нервової системи внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. Ці способи включають введення індивідууму фармацевтичної композиції, яка містить певну кількість сполуки формули
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини.
Також винахід стосується способів захисту індивідуума від дисфункція центральної нервової системи внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. Ці способи включають введення індивідууму фармацевтичної композиції, яка містить певну кількість сполуки формули
Ї як описано в даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі, після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини.
Також винахід стосується способів лікування змін поведінки у індивідуума внаслідок впливу нервово-паралітичної речовини. Ці способи включають введення індивідууму фармацевтичної композиції, яка містить певну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини.
Як використовують у межах винаходу, «захист» від зниження функції центральної нервової системи охоплює зменшення тяжкості ефектів нервово-паралітичної речовини на центральну нервову систему або пом'якшення ефектів на центральну нервову систему нервово- паралітичної речовини, або зниження ефектів на центральну нервову систему нервово- паралітичної речовини. Отже, індивідууми, які «захищені» від зниження функції центральної нервової системи за допомогою введення описаних композицій, які містять сполуки формули Ї, краще проходять нейроповедінкові тести порівняно з індивідуумами, підданими впливу нервово-паралітичної речовини, яким не вводили описані композиції.
Також винахід стосується способів лікування судом, індукованих нервовопаралітичним засобом, у індивідуума, підданого впливу нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах судоми, що піддаються лікуванню, являють собою епілептичний статус (ЗЕ). Ці способи включають введення індивідууму фармацевтичної композиції, яка містить певну кількість
Зо сполуки формули І або ІІ або її фармацевтично прийнятної солі. Як використовують у межах винаходу, лікування припадків, індукованих нервово-паралітичною речовиною, приводить до зменшення тяжкості або тривалості судом. У інших аспектах лікування приводить до зниження як тяжкості, так і тривалості судом.
Кількість сполуки формули І або ІЇ або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для лікування індивідуума відповідно до будь-якого з описаних способів, повинна визначатися фахівцем у даній галузі. Терапевтично ефективна кількість може являти собою кількість, необхідну для лікування індивідуума в однократній дозі. Альтернативно терапевтично ефективна кількість може являти собою сукупну кількість дантролену, необхідну для лікування індивідуума протягом тривалого курсу лікування.
У варіантах здійснення, де індивідуумом є людина, ефективна кількість сполуки формули або Ії являє собою кількість сполуки, еквівалентну від 1 мг/кг до 100 мг/кг дантролену, що вводиться в одній або кількох дозах. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули або ІІ еквівалентна від 1 мг/кг до приблизно 90 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від 1 мг/кг до приблизно 80 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули | або Ії еквівалентна від 1 мг/кг до приблизно 70 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ЇЇ еквівалентна від 1 мг/кг до приблизно 60 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від 1 мг/кг до приблизно 50 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІЇ еквівалентна від 1 мг/кг до приблизно 40 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ЇЇ еквівалентна від 1 мг/кг до приблизно 30 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від приблизно 5 мг/кг до приблизно 30 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або
ІЇ еквівалентна від приблизно 10 мг/кг до приблизно 30 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від приблизно 15 мг/кг до приблизно
ЗО мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули ! або І еквівалентна від приблизно 20 мг/кг до приблизно 30 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІЇ еквівалентна від приблизно 5 мг/кг до приблизно бо 20 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули ! або І еквівалентна від приблизно 5 мг/кг до приблизно 15 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІЇ еквівалентна від приблизно 5 мг/кг до приблизно 10 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І! або І еквівалентна від приблизно 10 мг/кг до приблизно 20 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІЇ еквівалентна від приблизно 2 мг/кг до приблизно мг/кг, переважно від приблизно 2 мг/кг до приблизно 6 мг/кг, дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від приблизно 15 мг/кг до приблизно 20 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули ! або І еквівалентна від 10 мг/кг до 100 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки 10 формули І або ІІ еквівалентна від 20 мг/кг до 100 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від 30 мг/кг до 100 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від 40 мг/кг до 100 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ еквівалентна від 50 мг/кг до 100 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ЇЇ еквівалентна від 50 мг/кг до 75 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІЇ еквівалентна від 25 мг/кг до 75 мг/кг дантролену. У деяких аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ є приблизно еквівалентною 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 або приблизно 34 мг/кг дантролену. У деяких аспектах ефективна кількість сполуки формули І або ІІ для лікування людини еквівалентна приблизно 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або приблизно 100 мг/кг дантролену. У інших аспектах ефективна кількість сполуки формули | або І еквівалентна від приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 або приблизно 100 мг/кг дантролену.
У деяких аспектах винаходу час введення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І! або ІІ або її фармацевтично прийнятну сіль, індивідууму після впливу нервово- паралітичної речовини може впливати на величину захисту від нейронального некрозу, що надається індивідууму.
У деяких аспектах винаходу час введення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І! або ІІ або її фармацевтично прийнятну сіль, індивідууму після впливу нервово- паралітичної речовини може впливати на величину зниження функції центральної нервової системи, що надається індивідууму.
У деяких аспектах винаходу час введення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І! або ІІ або її фармацевтично прийнятну сіль, індивідууму після впливу нервово- паралітичної речовини може впливати на лікування індукованих нервово-паралітичною речовиною судом у індивідуума.
Що стосується часу введення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або І або її фармацевтично прийнятну сіль, в деяких аспектах щонайменше одну дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або Ії або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму через 24 години або менше після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах щонайменше одну дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму через 20 годин або менше після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах щонайменше одну дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму через 16 годин або менше після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах щонайменше одну дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму через 12 годин або менше після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах щонайменше одну дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму через 8 годин або менше після впливу на індивідуума нервово- паралітичної речовини. У деяких аспектах щонайменше одну дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму через 4 години або менше після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах щонайменше одну дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму через 2 години або менше після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах щонайменше одну бо дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму через 1 годину або менше після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини. У деяких аспектах щонайменше одну дозу фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, вводять індивідууму в межах приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 або в межах приблизно 24 годин після впливу на індивідуума нервово-паралітичної речовини.
У деяких аспектах фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І або ЇЇ або її фармацевтично прийнятну сіль, може доставляти ефективну кількість сполуки формули І або ІЇ індивідууму, підданому впливу нервово-паралітичної речовини, в одній дозі. Тим часом, в інших аспектах може бути необхідно дві або більше дози фармацевтичної композиції для доставки ефективної кількості сполуки формули І або Ії індивідууму, підданому впливу нервово- паралітичної речовини. Наприклад, може бути необхідно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 доз фармацевтичної композиції для доставки ефективної кількості сполуки формули | або Ії індивідууму, підданому впливу нервово-паралітичної речовини. Це додаткове дозування можна вводити по суті одночасно з першою дозою. У інших аспектах додаткове дозування відділене у часі від першої дози. У тих аспектах, в яких вводять З або більше дози, кожна доза може бути відділена за часом від введення будь-якої іншої дози. Інтервали між дозами можуть становити 1 або більше години, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 або 24 годин. У інших аспектах інтервали між дозами можуть становити 1 або кілька діб.
Відповідно до винаходу, введення сполуки формули І або ІІ індивідууму, підданому впливу нервово-паралітичної речовини, є допоміжною терапією при впливі нервово-паралітичної речовини. Індивідуумам, підданим впливу нервово-паралітичної речовини, також можна вводити один або кілька антидотів нервово-паралітичних речовин. Одним класом антидотів для впливу нервово-паралітичної речовини є реактиватори ацетилхолінестерази, наприклад, азоксиму хлорид (НІ-6). Іншим класом антидотів для впливу нервово-паралітичної речовини є оборотні антагоністи рецепторів ацетилхоліну, наприклад, атропіну метилнітрат. Індивідуумам, підданим впливу нервово-паралітичних речовин, також можна вводити протисудомний лікарський засіб.
Ілюстративні протисудомні лікарські засоби включають альдегіди (наприклад, паральдегід), ароматичні алілові спирти (наприклад, стирипентол), бензодіазепіни (наприклад, клобазам, клонезепам, клоразепат, діазепам, мідазолам, лоразепам, нітразепам, темазепам, німетазепам), барбітурати (наприклад, фенобарбітал, метилфенобарбітал, барбексаклон), броміди (наприклад, бромід калію), карбамати (наприклад, фелбамат), карбоксаміди (наприклад, карбамазепін, окскарбазепін, еслікарбазепіну ацетат), жирні кислоти (наприклад, вальпроєва кислота, вальпроат натрію, дивалпрекс натрій, вігабатрин, прогабід, тіагабиін), топірамат, аналоги САВА (наприклад, габапентин, прегабалін), гідантоїни (наприклад, етотоїн, фенітоїн, мефенітоїн, фосфенітоїн), оксазолідиндіони (наприклад, параметадіон, триметадіон, етадіон), пропіонати (наприклад, бекламід), піримідиндіони (наприклад, примідон), піролідини (наприклад, бриварацетам, левітирацетам, селетрацетам), сукциніміди (наприклад, етосуксимід, фенсуксимід, месуксимід), сульфонаміди (наприклад, ацетазоламід, султіам, метазоламід, зонісамід), триазини (наприклад, ламотригін), сполуки сечовини (наприклад, фенетурид, фенацемід), валпроїламіди (наприклад, вальпромід, валноктамід), перампанел і їх комбінації. У деяких аспектах протисудомний лікарський засіб являє собою бензодіазепін, наприклад, мідазолам. У інших аспектах протисудомний лікарський засіб являє собою барбітурат. У інших аспектах протисудомний лікарський засіб являє собою гідантоїн. У деяких аспектах протисудомний лікарський засіб являє собою паральдегід. У інших аспектах протисудомний лікарський засіб являє собою бромід калію. У деяких аспектах протисудомний лікарський засіб являє собою жирну кислоту. У інших аспектах протисудомний лікарський засіб являє собою топірамат.
У аспектах, де індивідууму, підданому впливу нервово-паралітичної речовини, вводять антидот, сполуку формули | або І вводять після введення антидоту. Наприклад, сполуку формули І або ІІ можна вводити після введення реактиватора ацетилхолінестерази і/або після введення оборотного антагоніста рецепторів ацетилхоліну.
У аспектах, де індивідууму, підданому впливу нервово-паралітичної речовини, вводять протисудомний засіб, сполуку формули І або Ії можна вводити одночасно з введенням протисудомного засобу. Сполуку формули І або І можна вводити по суті одночасно із введенням протисудомного засобу, а також, наприклад, в межах приблизно 5 хвилин після введення протисудомного засобу. У інших варіантах здійснення сполуку формули І або ЇЇ вводять до введення протисудомного засобу. У інших варіантах здійснення сполуку формули або ІІ вводять після введення протисудомного засобу. бо Фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або ЇЇ або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити внутрішньовенно. У інших аспектах фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або Ії або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити трансдермальним шляхом. У інших аспектах фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або ІІ або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити внутрішньом'язово. У інших аспектах фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули | або І або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити внутрішньокістковим шляхом. У інших аспектах фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або Ії або її фармацевтично прийнятну сіль, можна вводити підшкірно.
Переважні фармацевтичні композиції для застосування в описаних способах включають сполуку формули І або І або її фармацевтично прийнятну сіль, і один або кілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Переважні фармацевтичні композиції містять сполуку формули І або ІП або її фармацевтично прийнятну сіль, маніт, полісорбат (наприклад, полісорбат 80), повідон (наприклад, повідон К12), необов'язковий засіб для корекції рн (наприклад, Маон або НС), і воду.
Відповідно до винаходу, введення сполуки і/або фармацевтичної композиції, як описано в даному описі, може забезпечувати по суті еквівалентну АС у індивідуума порівняно з введенням еталонного продукту дантролену, такого як КУАМОЮОЕХФФ. У інших аспектах введення сполуки і/або фармацевтичної композиції, як описано в даному описі, може забезпечувати по суті еквівалентну АС у індивідуума порівняно з порівняльною композицією.
Наприклад, в деяких аспектах при введенні індивідууму 9090 довірчі інтервали (СІ) відносного середнього значення АОсСуіод ії АОСуо-«з дантролену описаної фармацевтичної композиції може становити в межах від 8095 до 12595 (наприклад, 8095, 8595, 9095, 9595, 10095, 10595, 110905, 11595, 12095 або 12595) від відносного середнього значення АШС(ою і АШОсСуо-г), відповідно, дантролену при введенні еталонного продукту дантролену, наприклад, КХАМООЕХФ). У деяких аспектах при введенні індивідууму 9090 довірчі інтервали (СІ) для відносного середнього значення АШС(ою і АОсС(о-гу дантролену описаної фармацевтичної композиції знаходиться в межах від 8095 до 12595 (наприклад, 8095, 8595, 9095, 9595, 10095, 10595, 11095, 11595, 12095 або 12595) від відносних середніх значень АсСуов і АОсСуо-«у, відповідно, дантролену при введенні порівняльного продукту.
Наведені нижче приклади надані для ілюстрації деяких з ідей, описаних в даному описі.
Хоча вважається, що кожний приклад відповідає конкретним індивідуальним варіантам здійснення винаходу, жоден із прикладів не треба вважати таким, що обмежує більш загальні варіанти здійснення, описані в даному описі. У наведених нижче прикладах були зроблені спроби забезпечити точність чисел, що використовуються (наприклад, кількості, температура і т. д.), однак потрібно враховувати деяку експериментальну похибку і відхилення.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. о
Ск к ато о
М, о бо
А бе корі й нн сяя- я ьо нс / Є
Суто в ча
Су» 1а 4
Натрій дантролен (1 екв.) розчиняли у безводному диметилформаміді. Додавали реагент З (1 екв.) і реакційну суміш перемішували при 60"С в атмосфері азоту. Через 4 год. додавали ще один еквівалент реагенту З і реакційну суміш перемішували при 60"С протягом ночі. Потім реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали два рази насиченим хлоридом натрію.
Шари розділяли. Органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищували з використанням хроматографії на силікагелі. Бажаний продукт виділяли з чистотою 90-9595. Дані "Н-'ЯМР узгоджувалися зі спрогнозованими для бажаного продукту.
Приклад 1, спосіб А: Та, сушили з Р2О5 протягом ночі. До суміші Та (500 мг, 1,48 ммоль) в
ОМЕ (10 мл) додавали З (0,84 мл, 3,72 ммоль), а потім Маї (245 мг, 1,63 ммоль) при 0"С.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 64 год. Суміш розбавляли
Ес (30 мл) і розсолом (20 мл). Органічний шар відділяли, промивали водою (2х15 мл), сушили над безводним Ма»5О4, фільтрували і упарювали. Неочищений залишок очищували флеш-хроматографією (два рази) елююючи 0-1095 МеоОнН/СНе2Сі» з отриманням бажаної сполуки 4 (355 мг, 4595) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 1, спосіб В: Та сушили з Рг2О5 протягом ночі. До суміші Та (8,0 г, 23,8 ммоль) в ОМЕ (160 мл) додавали З (6,5 мл, 28,79 ммоль), а потім Маї (4,28 г, 28,55 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 год. Суміш розбавляли ЕІЮАс (250 мл) і розсолом (60 мл). Органічний шар відділяли, промивали водою (2х75 мл), сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували і упарювали. Залишок розтирали з
СНеСі2-гексаном з отриманням жовтої твердої речовини (7 г). Цю тверду речовину очищували флеш-хроматографією (два рази, інактивований 5іО2), елююючи 0-1095 Меон/СНесСіг, з отриманням бажаної сполуки 4 (1,92 г, 1595) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 2. о ок р РК о / то З о « он
М. о /г І А: У -о7 о х ух хо о ХМ М ле
Суто МИ то 2 4
Зразок сполуки 4 обробляли 1 мл суміші 9/1 трифтороцтової кислоти/води протягом 20-30 хв. при температурі навколишнього середовища. Надлишок ТЕА відразу видаляли з використанням високого вакууму і отриману тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою (5 мл) і сушили повітрям. Вихідний матеріал, реакційну суміш і кінцевий продукт аналізували за допомогою І С/М5 для визначення того, чи конвертується 2 назад дантролен в умовах видалення захисної групи. Не спостерігали зворотного конвертування 2 в дантролен.
Дані "Н-ЯМР продукту узгоджувалися зі спрогнозованими даними для бажаного продукту.
Приклад 2, спосіб А: до суміші 4 (886 мг, 1,65 ммоль) в СНеоСі» (9 мл) додавали ТЕА (9 мл).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Розчинник випарювали на роторному випарнику до сухого стану. Отриманий залишок розтирали з гексаном протягом 1 год. і жовту тверду речовину фільтрували і сушили з отриманням бажаної сполуки 2 (660 мг, 94965).
Приклад 3. - мІд В он ох / Ма ох Р
Р о / томах о / Тон М о о
М, о /9 А: і
М - 7 о у -еВ86е- в: М. Ле
С о КИ ит 2а 2 50 мг 2 змішували з З мл метанолу (повне розчинення) і наносили на 1 г Ма. іонообмінної колонки. Сполуку елюювали метанолом і після ліофілізації забезпечило 18 мг (вихід - Зб) оранжевої твердої речовини. Цей матеріал розчиняли у воді і обережно титрували до рН 8,5 додаванням невеликих аліквот 0,1 М Мабн, при перемішуванні. Потім розчин ліофілізували з отриманням оранжевої твердої речовини, сполука 2а. Дані І С/М5 зразка до і після ліофілізації були ідентичними, що вказує на те, що не відбувається зворотного конвертування в дантролен у ході іонного обміну. Дані "Н-ЯМР продукту узгоджувалися зі спрогнозованими даними для бажаного продукту.
Приклад 3, спосіб А: до суспензії 2, що перемішується (500 мг, 1,17 ммоль), у воді (63 мл, категорія ВЕРХ) додавали 0,1 Н Маон (23,6 мл, 2,34 ммоль) при кімнатній температурі аліквотами по 650 мкл, після чого відразу проводили швидке струшування доти, поки значення рН не досягало 8,5. Розчин фільтрували і фільтрат ліофілізували протягом ночі з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2а (530 мг, 9695) у вигляді жовтої твердої речовини. М (СІ) т/2-424,9 МІ. "НН ММА (300 МГц, 020): б 8,08 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,72 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 6,98 (д, 9-3,6 Гу, 1Н), 6,86 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 5,19 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 4,32 (с, 2Н).
Приклад 4. Конвертування 2а у дантролен з допомогою лужної фосфатази при 2570
Інкубація з лужною фосфатазою
Проліки га інкубували з очищеною лужною фосфатазою при 25"С. Кінцева реакційна суміш містила приблизно 20 мкг/мл проліків і 50 мкО/мкл лужної фосфатази (з кишечнику теляти, зідта Ж11097075001) в 1Х РВ5, рН 7,4. Також отримували контрольну суміш, що містила 20 мкг/мл проліків без ферменту в їХ РВЗ рН 7,4. Реакційну суміш з ферментом зберігали при 2576 і аліквоти 10 мкл інжектували і аналізували за допомогою ВЕРХ через 0,9 год., 3,2 год., 5,5 год., 7,7 год. і 19,9 год. Контрольну суміш також зберігали при 25"С і аліквоти 10 мкл інжектували для аналізу за допомогою ВЕРХ через 1,5 год., 3,8 год., 6,6 год., 8,3 год. і 20,4 год.
Аналіз зразків за допомогою ВЕРХ
Аналіз проводили із використанням системи УМаїег5 2695 АЙШапсе бузіет, обладнаної детектором РОА ї колонкою Кевїек Ойга С18 (5 мкм, 250х4,6 мм), що підтримується при 2576.
Зразки аналізували з використанням градієнтного способу з рухомою фазою А, яка містила ацетонітрил, і рухомою фазою В, яка містила ацетонітрил:фосфатний буфер рН 6,9 33:67.
Колонку урівноважували 10095 рухомою фазою В, а потім тримали в цій композиції протягом 19 хв. Потім кількість рухомої фази А збільшували до 5595 за 5 хв. Колонку промивали 5595 А протягом 2 хв., повертали до 10095 В протягом 2 хв., а потім повторно врівноважували 10095 В протягом 5 хв. протягом загального часу 33 хв. 10 мкл зразка інжектували, і детекцію сполук, що аналізуються, проводили за допомогою УФ при 375 нм. Проліки елюювалися приблизно через 3,1 хвилини і дантролен елюювався приблизно через 15, хвилини. Проводили моніторинг зміни площі піку з плином часу для визначення конвертування проліків у дантролен.
Графіки для площі піку з плином часу подані на фіг. 1 ї фіг. 2.
Приклад 5. Конвертування 2а у дантролен в плазмі щура при 227"С
Інкубація з плазмою
Експеримент іп міго проводили за допомогою додавання 40 мкл приблизно 10 мг/мл 2а,
Зо розчиненої в ОМЕ, до 360 мкл попередньо замороженої плазми самців щурів Зргадиє ОаулЛеу при 22"С. Плазму з доданою сполукою зберігали при 22" і аліквоти 50 мкл відбирали через 25 хв., З год. і 20 год. після додавання. Аліквоти відразу обробляли 50 мкл ацетонітрилу і перемішували струшуванням з подальшим центрифугуванням при 4000 об./хв. протягом 5 хв. при 25"С. 50 мкл супернатанту розбавляли 50 разів у суміші ацетонітрил:росфатний буфер рн 6,9 33:67 і переносили в скляний флакон для аналізу за допомогою ВЕРХ.
Аналіз зразків за допомогою ВЕРХ
Аналіз проводили з використанням системи УмМаїег5 2695 АПШапсе Зузіет, обладнаної детектором РОА ї колонкою Кевїек Ойга С18 (5 мкм, 250х4,6 мм), що підтримується при 2576.
Зразки аналізували з використанням градієнтного способу з рухомою фазою А, що містила ацетонітрил, і рухомою фазою В, що містила ацетонітрил:фосфатний буфер рН 6,9 33:67.
Колонку врівноважували 10095 рухомою фазою В, а потім тримали в цій композиції протягом 19 хв. Потім кількість рухомої фази А збільшували до 5595 за 5 хв. Колонку промивали 5595 А протягом 2 хв., повертали до 10095 В протягом 2 хв., а потім повторно врівноважували 10095 В протягом 5 хв. протягом загального часу 33 хв. 10 мкл зразка інжектували, і детекцію сполук, що аналізуються, проводили за допомогою УФ при 375 нм. Проліки елюювалися приблизно через 3,1 хвилини і дантролен елюювався приблизно через 15, хвилини. Проводили моніторинг зміни площі піку з плином часу для визначення конвертування проліків у дантролен.
Див. фіг. 3.
Приклад 6. Конвертування 2а у дантролен у плазмі при 377С
Інкубація з плазмою
Експеримент іп міго проводили за допомогою додавання 60 мкл приблизно 10 мг/мл 2а, розчиненоїв ОМЕ, до 690 мкл попередньо замороженої плазми самців щурів 5ргадие ОаулЛеу при 37"С. Плазму з доданою сполукою зберігали при 37"С і аліквоти 50 мкл відбирали через 5, 10 хв., 20 хв., 30 хв., 40 хв., 50 хв., 60 хв., 100 хв., 2,5 год., З,5 год., 4 год., 5 год. і 6,5 год. після додавання. Аліквоти відразу обробляли 50 мкл ацетонітрилу і перемішували струшуванням з подальшим центрифугуванням при 4000 об./хв. протягом 5 хв. при 25"С. 50 мкл супернатанту переносили у скляний флакон для аналізу за допомогою ВЕРХ.
Аналіз зразків за допомогою ВЕРХ
Аналіз проводили з використанням системи УмМаїег5 2695 АПШапсе Зуз(ет, обладнаної бо детектором РОА і колонкою КезієК ОПйга С18 (5 мкм, 250х4,6 мм), що підтримується при 2576.
Зразки аналізували з використанням градієнтного способу з рухомою фазою А, що містила 0,195 трифтороцтову кислоту у воді, і рухомою фазою В, що містила 0,195 трифтороцтову кислоту в ацетонітрилі при швидкості потоку 1,0 мл/хв. Колонку врівноважували 6795 рухомої фази А/3395 рухомої фази В, а потім тримали в цій композиції протягом 19 хв. Потім кількість рухомої фази В збільшували до 7095 за 5 хв. Колонку промивали 7095 В протягом 2 хв., повертали до 3395 В протягом 2 хв., а потім повторно врівноважували 3395 В протягом 5 хв. протягом загального часу 47 хв. 5 мкл зразка інжектували, і детекцію сполук, що аналізуються, проводили за допомогою УФ при 375 нм. Проліки елюювалися приблизно через 6,5 хвилини і дантролен елюювався приблизно через 18,5 хвилини. Проводили моніторинг зміни площі піку з плином часу для визначення конвертування проліків у дантролен. Графік площі піку для проліків з плином часу поданий на фіг. 4.
Приклад 7. Біодоступність дантролену після введення га щурам
Способи
Сполуку га складають у концентрації 8 мг/мл у 595 водному розчині маніту (як модифікатора тонічності) при рН 8,0. Склад вводять в/в, п/ш або в/м канюльованим щурам Напап бргадиє
Бамеу (З щури/групу) від Епмідо КМ5, Іпс. (Іпаіапароїїв, ІМ). У кожній групі вводять 7,5 мг/кг 2а, що дорівнює 5 мг/кг еквівалентів дантролену (ОЕ). Проводять взяття цільної крові (0,1 мл) через катетер у яремній вені через 0, 0,033 (тільки для в/в), 0,083, 0,167, 0,33, 0,66, 1, 3,6 і 9 годин.
Відразу після взяття 0,1 мл цільної крові додають до 0,3 мл ацетонітрилу для зупинки реакції біоконвертування проліків. Потім зразки вміщують на вологий лід до центрифугування для видалення преципітату. Преципітований матрикс цільної крові аналізують відносно 2а, дантролену і метаболіту 5-ОН дантролену з використанням колонки 4-мкм Роїаг ЕР 804, 75х2 мм РПпепотепех Зупегді на системі УМаїег5 Асдийу ОРІ С, приєднаній до системи І С/М5/М5
Арріїєд Віозухтет5/МО5 Зсіех АРІ 6500. Зразки кількісно визначають, виходячи зі стандартних кривих, отриманих для кожної сполуки, що аналізується, в преципітованому матриксі цільної крові.
Аналогічно, концентрацію дантролену в плазмі з плином часу визначають після введення
Еуаподех внутрішньовенно щурам в дозі 5 мг кг". Оскільки Куаподех являє собою 3,5 гідрат дантролену натрію, це еквівалентно дозі 3,9 мг кг" дантролену на молярній основі (тобто 3,9 мг
Зо кг" еквівалентів дантролену (ОЕ)).
Площу під кривою (АС) обчислюють із використанням правила трапеції з використанням програмного забезпечення ЗідтаРіої 12.5.
Результати
Введення га щурам в/в, в/м і п/ш шляхом приводить до швидкої появи дантролену в крові.
Приклад 8. Біодоступність дантролену після введення сполук за винаходом щурам
Способи
Сполуки за винаходом складають у 595 водному розчині маніту (як модифікатора тонічності). Склад вводять в/в, п/ш або в/м канюльованим щурам Напап бргадне бам/еу (З щури/групу) від Епмідо КМ, Іпс. (Іпаіапароїї5, ІМ). У кожній групі вводять кількість, еквівалентну 5 мг/кг еквівалентів дантролену (ОЕ). Проводять взяття цільної крові (0,1 мл) через катетер в яремній вені через 0, 0,033 (тільки для в/в), 0,083, 0,167, 0,33, 0,66, 1, 3, 6 і 9 годин. Відразу після взяття 0,1 мл цільної крові додають до 0,3 мл ацетонітрилу для зупинки реакції біоконвертування проліків. Потім зразки вміщують на вологий лід до центрифугування для видалення преципітату. Преципітований матрикс цільної крові аналізують відносно вихідних проліків, дантролену і метаболіту 5-ОН дантролену з використанням колонки 4-мкм Роїаг КЕР 80А, 75х2 мм Рпепотепех БЗупегді на системі УМаїег Асдийу ОРІ С, приєднаній до системи
ГС/М5/М5 Арріїей Віозуєтет5/МО5 Зсіех АРІ 6500. Зразки кількісно визначають, виходячи зі стандартних кривих, отриманих для кожної сполуки, що аналізується, в преципітованому матриксі цільній крові.
Аналогічно, концентрацію дантролену в плазмі з плином часу визначають після введення
Еуаподех внутрішньовенно щурам в дозі 5 мг кг". Оскільки Куаподех являє собою 3,5 гідрат дантролену натрію, це еквівалентно дозі 3,9 мг кг" дантролену на молярній основі (тобто 3,9 мг кг" еквівалентів дантролену (ОЕ)).
Площу під кривою (АС) обчислюють з використанням правила трапеції з використанням програмного забезпечення ЗідтаРіої 12.5.
Результати
Введення сполук за винаходом щурам в/в, в/м і п/ш шляхом приводить до швидкої появи дантролену в крові.
Приклад 9 60 Огляд дослідження
Задачею дослідження є визначення того, чи має сполука за винаходом (наприклад, сполука га) нейропротективні ефекти в моделі виживання у ссавців, наприклад, собак, свиней, кроликів, гризунів (наприклад, щурів, мишей, морських свинок) і приматів (наприклад, мавпи, шимпанзе).
Однією з ілюстративних моделей є модель виживання у щурів при введенні СО (зоман).
Однократні дози сполуки за винаходом вводять після початку індукованих нервово- паралітичною речовиною судом. Наприклад, вводять однократні дози сполуки, еквівалентні від 1 мг/мг до 30 мг/кг дантролену (наприклад, 10 мг/кг або 30 мг/кг). Введення сполуки за винаходом можна провести внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, трансдермальним шляхом, внутрішньокістковим шляхом. Наприклад, дозу можна вводити внутрішньовенно.
Виживанню можна сприяти за допомогою введення антидоту нервово-паралітичної речовини. Наприклад, азоксиму хлорид (НІ-6) можна вводити до впливу нервово-паралітичної речовини, наприклад, за тридцять хвилин до підшкірної ін'єкції (п/ш) зоману, атропіну метилнітрат можна вводити через одну хвилину після п/ш ін'єкції зоману і мідазолам можна вводити через двадцять хвилин після початку індукованих зоманом судом, які досягають показника Касіпе щонайменше 3.
Контролі включають одну групу тварин без введення (наївні), а в іншій групі вводять стерильну воду після початку індукованих нервово-паралітичною речовиною судом (наприклад, через 50 хвилин після початку індукованих нервово-паралітичною речовиною судом).
Проводять серію нейроповедінкових тестів протягом певного періоду часу, наприклад, приблизно через 28 діб після впливу однократної дози нервово-паралітичної речовини. Через день після періоду тестування (наприклад, на 29 добу) всіх тварин умертвляють під анестезією, наприклад, за допомогою кровопускання або інтракардіальної перфузії. Головний мозок витягують з кожної тварини для мікроскопічної оцінки нейропатології, і серце витягують з кожної тварини для дослідження можливої патології.
Матеріали
Зоман (20) - розбавлений 0,995 хлоридом натрію. Зоман являє собою фосфорорганічну нервово-паралітичну речовину, яка інактивує ацетилхолінестеразу (АСПЕ) шляхом утворення аддукту з ферментом. - Хімічна назва: пінаколілметилфосфонофлуоридат - Формула: С7НівбБО2Р - Молекулярна маса: 182,17 - МАІСіоваї партія Ж 50090415-600-1 - ІО первинного стандарту: 13972-49-3 - Чистота: 10090 - Умови зберігання « 47С
НІ-6: Хімічна назва: КЕ)-11-К4-карбамоїлпіридин-1-ій-1-ілуметоксиметилі|піридин-2- іліденіметилІоксоазанію метансульфонат (азоксиму хлорид)
Структура: її"
М й Кто тн сх
ХУ р о с" с
Мн,
Формула: С14НівєСі2МаОз
Молекулярна маса: 359,207
Атропіну метилнітрат: Хімічна назва: (8,8-диметил-8-азоніабіциклоЇ3.2.1|октан-З-іл) 3- гідрокси-2-фенілпропаноату нітрат
Структура:
«І.
М
Н о де
Формула: СівНовМгОвє
Молекулярна маса: 366,414 5 Мідазолам: хімічна назва: 8-хлор-6-(2-фторфеніл)-1-метил-4Н-імідазо|1,5- а|П1,бензодіазепін
Структура:
Со -М
А
М ке й
Формула: СівНізСТЕМз
Молекулярна маса: 325,771
Дози
НІ-Є6, зоман, атропіну метилнітрат і мідазолам: можуть бути вибрані однократні дози НІ-6 (в/ч, 125 мг/кг); зоману (п/ш, 154 мкг /кг, 1,4хІ О5о), атропіну метилнітрату (в/м, 2 мг/кг) і мідазоламу (в/м, 2 мг/кг). Очікується, що цей режим викличе судоми, які досягнуть показника
Васіпе щонайменше 3 і прийнятної кількості тих, що вижили, для випробування для спостереження.
Сполуки за винаходом: можна вводити сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, як описано в даному описі. Переважною сполукою є сполука га.
Отримання дози
У експериментах з використанням 50, 50 отримують в крижаному 0,995 хлориді натрію згідно з «ЗОР МКІ-5821 Ргерагайоп ої біапдагаз апа Затрієз пот Везєагсі ОемеІортепі апа
Тевііпд ЕмаїІпайоп (ВОТЕ) Оіїше ЗоіІшіоп5».
Шкала Касіпе 1-знерухомлення і погляд впритул 2-кивання головою, «обтрушування мокрої собаки»
З-клонус передньої кінцівки 4-двосторонній клонус передніх кінцівок
Зо Б-двосторонній клонус передніх кінцівок, піднімання на задні кінцівки і втрата рівноваги
Нейроповедінкові тести
Ділянки головного мозку, які пошкоджуються в результаті впливу зоману, можуть включати гіпокомп і енторинальну, лобну і тім'яну кору. Ці ділянки містять структури і нервові ланцюги для навчання, формування спогадів, переробки інформації й інших когнітивних процесів. Для оцінки потенційних нейропротективних ефектів сполуки за винаходом тварину оцінюють з використанням серії поведінкових тестів, які задіюють навчання, пам'ять, сенсорно-моторну інтеграцію і адаптивні відповіді. Приклади таких тестів включають: 1) тест на перевагу сахарози і 2) тест примусового плавання.
Тест на перевагу сахарози
У тесті на перевагу сахарози (5РТ) використовується природна схильність щурів віддавати перевагу солодкій воді над звичайною водою. Він є загальноприйнятим тестом для визначення поведінки прагнення задоволення (гедонія) або його відсутності (ангедонія) і вимагає, щоб тварина пристосовувалася до зміни розміщення зліва або справа пляшок, які містять водопровідну воду і воду з 195 сахарозою.
Щурів утримують окремо з доступом до їжі і води без обмежень (одна пляшка води в кожній клітці) перед 5РТ. Для акліматизаційної частини 5РТ 2 пляшки води вміщують у домашню клітку кожного зі щурів на 5-6 діб. Пляшки з водою обладнані напувалками, які мінімізують протікання, і їх зважують приблизно кожні 24 години. Після фази акліматизації одну пляшку для води заповнюють приблизно 200 мл 195 розчину сахарози, а іншу пляшку заповнюють приблизно 200 мл водопровідної води. Через двадцять чотири години кількість рідини, що залишилася в кожній пляшці, реєструють. Розміщення пляшок зліва/справа потім міняють і кількість рідини, що залишилася в кожній пляшці, знову реєструють через двадцять чотири години. Кількість (мл) вжитого розчину сахарози виражають як процент від загального об'єму вжитої рідини (вода з сахарозою плюс вода) протягом кожного з двох періодів по 24 години і порівнюють по групах і добах.
Тест примусового плавання
Тест форсованого плавання (Е5Т) був розроблений Рогзої в пізні 1970-ті як швидкий спосіб скринінгу ефективності антидепресантних лікарських засобів у гризунів. Збільшена знерухомленість, яка виникає в кінці 5-хвилинного Е5Т у гризунів без лікування («нормальних») інтерпретувалася як «поведінковий відчай» і вона поверталася назад антидепресантними лікарськими засобами, що корелювало з антидепресантною ефективністю цих засобів у людей.
Однак конструктивна валідність цього тесту була піддана сумніву з багатьох причин, що включають: 1) в Е5Т тестуються гострі ефекти антидепресантів, в той час як у пацієнтів з клінічною депресією лікарські засоби потребують 4-6 тижнів для клінічного поліпшення; 2) залежною змінною в Е5Т є гостра відповідь тварини на тест і не характеристику тварини; і 3)
Зо інтерпретація поведінки плавання як «поведінковий відчай» є антропоморфічною. Зараз вважається, що прогресуюча знерухомленість, що спостерігається у щурів без лікування, відображає адаптивну відповідь на гострий стрес внаслідок вміщення у контейнер без можливості вибратися.
При Е5Т активність плавання і знерухомленість визначають у скляній циліндричній камері (46 см Нх30 см 0), заповненою водою (висота 30 см, 25"С). Термометри використовують, щоб пересвідчитися в тому, що температура води є постійною 24-26"С для всіх тварин. Проводять два сеанси плавання, один як первинний «попередній тест» протягом 15 хв., за яким слідує другий «тест» протягом 5 хв. через 24 години. Сеанси тесту реєструють на відео. Час, витрачений на активне плавання, і час, витрачений в знерухомленому стані, оцінюють для кожної хвилини Е5Т.
Нейропатологія 7 зрізів головного мозку кожної тварини оцінюють мікроскопічно з використанням напівкількісної оцінної системи з б точок. Мікроскопічні вогнища пошкодження оцінюють за шкалою з 6 точок:
О-норма 1-1-5 уражених клітин на мікроскопічне поле 40Х 2-6-20 уражених клітин на мікроскопічне поле 40Х 3-21-50 уражених клітин на мікроскопічне поле 40Х 4-5096-8090 уражених клітин на мікроскопічне поле 40Х 5 - »8095 уражених клітин на мікроскопічне поле 40Х
Приклад 10. Отримання 2р
НА З око ори й 5 З о ї тон а и "он но Ах і . о о о и КД лу з, но о о М х / м но
Суп . 26 нм 2 но но
До суспензії 2, що перемішується (100 мг, 0,23 ммоль), у воді (12 мл, категорія ВЕРХ) краплинно додавали Тіз (5, 57 мг, 0,47 ммоль), розчинений у воді (5 мл), при кімнатній температурі. Значення рН кінцевого розчину становило 6,6. Розчин фільтрували і фільтрат ліофілізували протягом ночі з отриманням вказаної в заголовку сполуки 260 (150 мг, 95965) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 (СІ) т/2-424,9 МІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): 6 8,24 (м, 2Н), 7,93 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 5,20 (м, 2Н), 4,40 (м, 2Н), 3,63 (м, 15 Н).
Приклад 11.
М ЯВ-оі о
Мі / М хо о ХМ
Х / по 6
ЇЇ М І Ії о угон - о а о -
М У А МН К у о о о о --- о о. ен, Стадія 1 Су, Стадія 2 Х / 5 но а 7 з
М сі
М". 5 / ди / М
Стадія З " Су в
Стадія 1: Та сушили з Р2О5 протягом ночі. До суміші Та (1,0 г, 2,97 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали крижану оцтову кислоту (340 мкл, 5,95 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш переливали на роздроблений лід, тверду речовину відфільтровувати і промивали водою. Отриману вологу тверду речовину сушили над безводним Рг2О5 протягом ночі з отриманням бажаної сполуки 7 (920 мг, 9895) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: до суспензії 7 (1,35 г, 4,29 ммоль) у воді (45 мл) додавали формалін (4,35 мл, 57,45 ммоль, 3795 формальдегід у воді), а потім К»бОз (51 мг, 0,37 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Реакційну суміш фільтрували і жовту тверду речовину промивали 395 водним розчином формальдегіду і сушили повітрям протягом 24 год. з отриманням бажаної сполуки 9 (1,2 г, 8295).
Стадія 3: До розчину 9 (615 мг, 1,78 ммоль) в суміші ОМЕ:ацетон (40 мл, 15:25 мл) повільно додавали Рсіз (1,2 мл, 13,71 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв.
Зо при 0"С і протягом 2 год. при кімнатній температурі. Потім суміш переливали на роздроблений лід і отриману тверду речовину відфільтровувати, промивали водою (3х50 мл) і сушили над
Р2О5 у вакуумі протягом 16 год. з отриманням бажаної сполуки 6 (600 мг, 9295). "Н-ЯМР (300
МГц, ОМ50О-ав): 6 8,33 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 8,03 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-33 Гц, 1Н), 1,11 (д, 93,6 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н).
Приклад 12.
М он о /
МІ
/ М хо о ч
М / 1 ло 9
ЇЇ М І Ії о ул - о а о -
М У й МН М ух о о що о у стадят о ую, Стадія 2 Х Й но а 7 З
СТАДІЯ 1: Та сушили з РО протягом ночі. До суміші Та (1,0 г, 2,97 ммоль) в ОМЕ (20 мл) додавали крижану оцтову кислоту (340 мкл, 5,95 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш переливали на роздроблений лід, отриману тверду речовину фільтрували і промивали водою. Вологу тверду речовину сушили над безводним РгО5 протягом ночі з отриманням бажаної сполуки 7 (920 мг, 9895) у вигляді жовтої твердої речовини.
СТАДІЯ 2: До суспензії 7 (90 мг, 0,28 ммоль) у воді (2,6 мл) додавали формалін (0,29 мл, 3,83 ммоль, 3795 формальдегід у воді), а потім К»СОз (3,4 мг, 0,02 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Реакційну суміш фільтрували і жовту тверду речовину промивали 395 водним розчином формальдегіду і сушили на повітрі протягом 24 год. з отриманням бажаної сполуки 9 (86 мг, 8895). М5 (СІ) т/2-343 МІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-
Ов): б 8,32 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 8,03 (д, 9-91 Гу, 2Н), 7,83 (с,1Н), 7,47 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-3,6
Гц, 1Н), 6,52 (т, 1Н), 4,85 (д, 9-71 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н).
Приклад 13. о о М, о ММ о /-90
І М о о е НСІ 5 но
М / 10с і (7 но стадія 1 о /
Її. о ут о . Ї, о НИ ої о х ух 5 й Я /л о о . у
Сун» вч М / Суто 0оссякт 9 11 10
Стадія 2 ( о / ї о їд на пай
Суто 10с
СТАДІЯ 1: Безводний ЮОМЕ (0,8 мл, 10,33 ммоль) розчиняли в безводному тетрагідрофурані (13 мл). Цей розчин краплинно додавали до розчину, що перемішується, тіонілхлориду (0,75 мл, 10,33 ммоль) в тетрагідрофурані (9 мл) і охолоджували на крижаній бані. Після повного додавання і 30 хвилин на льоду крижану баню видаляли і додавали твердий М- гідроксисукцинімід (832 мг, 7,23 ммоль) (який повністю розчинявся), а потім відразу додавали тверду попередньо порошкованну морфоліноцтову кислоту (1,0 г, 6,88 ммоль).
Морфоліноцтова кислота розчинялася повільно з утворенням однорідного розчину, який швидко ставав каламутним. Реакційну суміш залишали енергійно перемішуватися у плині при кімнатній температурі. Білу тверду речовину промивали тетрагідрофураном і сушили у вакуумі з отриманням бажаної сполуки 11 (1,6 г, 9695) у вигляді білої твердої речовини.
СТАДІЯ 2: до розчину 9 (660 мг, 1,92 ммоль) і 11 (928 мг, 3,83 ммоль) у безводному ОМЕ (12 мл) додавали триєтиламін (0,39 мл, 2,8 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 60"С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і очищували обернено- фазовою колонковою хроматографією з використанням суміші ацетонітрил-вода як елюента.
Фракції колонки аналізували за допомогою ВЕРХ і фракції, що містили продукт, ліофілізували з отриманням неочищеної сполуки, що мала чистоту 5095. Цей неочищений продукт знову очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з використанням суміші ацетонітрил-вода.
Ліофілізація очищених фракцій дала вказану в заголовку сполуку 10 (100 мг, 10905) у вигляді жовтої твердої речовини.
СТАДІЯ 3: До розчину 10, що перемішується (75 мг, 0,16 ммоль), в безводному 1,4-діоксані (4 мл) додавали НСІ (0,3 мл, 4 Н в 1,4-діоксані) при кімнатній температурі і отриману суміш перемішували протягом 2 год. Розчинники випарювали на роторному випарнику до сухого стану. Отриманий залишок розчиняли у воді і ліофілізували протягом ночі з отриманням 10с (75 мг, 9496).
М5 (СІ) т/2-4721 (МІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 8,33 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 8,03 (д, 9-91
Гу, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-3,6 Гу, 1Н), 7,11 (д, 9-41 Гу, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,32-
Зо 3,81 (м, 10Н). "Н ММА (300 МГц, 020): б 8,17 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,81 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 6,88-6,92 (м, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,90-4,09 (м, 4Н), 3,30- 3,52 (м, 4Н).
Приклад 14.
ОМа о о о
М. о /,/79 / и 7 7 х Ф-
М
М ж о 12а х хи . жд р си ово о 7 ун А о У ул -ит у/ -Щн---0- 65 5654 - х З кно но 13 а 16 " он Ома о о,
У а у -- , ' -|ЦШ.ц-з- -ж - о ут М. о /7
Стадія З м о М Стою о о Ук ун, урн, 12 12а
СТАДІЯ 1: До суміші К»2СОз (4,0 г, 28,94 ммоль) і ТВАН5ЗО» (240 мг, 0,70 ммоль) у воді (8 мл) додавали 13 (2,0 г, 11,48 ммоль) в СНоСі» (8 мл) при 0"С. Отриману суміш перемішували протягом 20 хв. при 0"С, а потім додавали 14 (1,3 мл, 12,85 ммоль) і знову перемішували протягом З год. Органічний шар відділяли і промивали водою (2х5 мл) і насиченим водним розсолом (5 мл). Шар СНеСі» сушили над безводним Маг25О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений залишок очищували флеш-хроматографією, елююючи 0-100905
ЕОАс/гексаном з отриманням бажаної сполуки 15 (2,2 г, 8695) у вигляді безбарвної камеді.
СТАДІЯ 2: Та сушили з РО протягом ночі. До суміші 15 (2,2 г, 9,87 ммоль) в ОМЕ (35 мл) додавали а (1,66 г, 4,93 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Суміш розбавляли ЕАс (50 мл) і промивали водою (2х25 мл) і насиченим водним розсолом (15 мл). Шар ЕЮАс сушили над безводним Ма»5Ох, фільтрували і упарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищували флеш-хроматографією, елююючи 0-10095 ЕТОАсС/СНаСі» (два рази) з подальшим розтиранням з СНеСіг-гексаном з отриманням бажаної сполуки 16 (500 мг, 2095) у вигляді жовтої твердої речовини.
СТАДІЯ 3: до суміші 16 (340 мг, 0,68 ммоль) в СНоСі» (18 мл) додавали ТЕА (1,8 мл).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинники випарювали на роторному випарнику до сухого стану. Отриманий залишок розтирали з гексаном протягом 1 год. і жовту тверду речовину відфільтровувати і сушили з отриманням бажаної сполуки 12 (300 мг, 9995).
СТАДІЯ 4: До суспензії 6, що перемішується, (260 мг, 0,58 ммоль) у воді (36 мл, категорія
ВЕРХ) додавали 0,1 Н Маон (5,85 мл, 0,58 ммоль) при кімнатній температурі аліквотами по 400 мкл, а відразу після цього проводили швидке струшування. Значення рН кінцевого розчину становило 6,73. Розчин фільтрували і фільтрат ліофілізували протягом ночі з отриманням вказаної в заголовку сполуки 12а (150 мг, 5595) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 (СІ) т/2-445,1 (МІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 8,34 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 8,04 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н).
Приклад 15.
он о о о
ОО я о
У й о о о ен ом У- / и
М он он
Суто 175 отв5 отв5 ве о о он ол о і 18 о є х 7 5 но Стадія 1 ом о і " Х / Ще ло 19 он о о о о
М й В
Стадія 2 ОМ о 3 М Стадія З хх
М пи 20
Оу й Стадія 4 У Моди Се о, хі ; од. о к он х / м ва ух, 1ть
СТАДІЯ 1: До розчину сполука 9 (500 мг, 1,45 ммоль) в безводному ОМЕ (10 мл) додавали сполуку 18 (488 мг, 1,85 ммоль) в ОМЕ (2 мл), а потім ТЕА (0,3 мл, 2,2 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Суміш розбавляли ЕАс (50 мл), промивали водою (2х15 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і упарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували два рази флеш-хроматографією, елююючи 0-1095 МеОнН/СНесСІіг, з отриманням бажаної сполуки 19 (350 г, 4095) у вигляді жовтої твердої речовини.
СТАДІЯ 2: До розчину сполуки 19 (200 мг, 0,32 ммоль) в суміші МеОнН:1,4-діоксан (11, б мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (63 мг, 0,32 ммоль). Прозорий розчин перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Розчинники випарювали на роторному випарнику до сухого стану. Залишок очищували флеш-хроматографією, елююючи
Зо
0-1095 МеОН/СНегсСіг, з отриманням бажаної сполуки 20 (125 г, 7795) у вигляді жовтої твердої речовини.
СТАДІЯ 3: До розчину сполуки 20 (120 мг, 0,24 ммоль) і сполуки 21 (26,4 мг, 0,26 ммоль) в суміші м-ксилол:1,4-діоксан (171, 16 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (15 мг, 0,07 ммоль) і молекулярні сита 4А (100 мг). Отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли 1,4-діоксаном (30 мл) і фільтрували. Фільтрат випарювали і неочищений залишок очищували два рази флеш-хроматографією, елююючи 0-1095 Меон/сСНесСі», з отриманням бажаної сполуки 17 (16 мг, 1195) у вигляді жовтої твердої речовини.
СТАДІЯ 4: До суспензії 17, що перемішується (5 мг, 8,4 мкмоль), у воді (3 мл, категорія
ВЕРХ) краплинно додавали 0,1 Н Тгі5 (90 мкл, 8,9 мкмоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Розчин фільтрували і фільтрат ліофілізували протягом ночі з отриманням вказаної в заголовку сполуки 170 (6 мг, 10095) у вигляді жовтої твердої речовини. М5 (СІ) т/2-594,1 ІМ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 9,96 (ушир. с, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 8,05 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 7,5 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,29 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,12 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 3,23-3,32 (м, 9Н), 2,33-2,36 (м, 4Н).
Приклад 16. о МН,
Ті у о /-0
А М о о М і "неї
М
КИ є й 226 й к а у: зм о 7 х д - си о 0 НВос х М о о Ню-Вос у / 1а -- -- ---я-- : 17 ії Ш. дод Ав р
У Стадія 1 о Стадія 2
Но 23 КД
ОО НМ-Вос 9 Мн, о М / о и
М, о /-9 М. о уче в о ух --797 о х ух "Неї
Х / лк Стадія З Х / нин 26 226
СТАДІЯ 1: до суміші 23 (2,5 г, 14,28 ммоль) в ОМЕ (30 мл) додавали триєтиламін (3,47 мл, 25 24,93 ммоль), а потім 24 (3,92 мл, 53,9 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 год. Суміш розбавляли ЕІЮАс (100 мл) і водою (50 мл). Шар ЕІОАс промивали водою (2х25 мл), 595 МаНсСоО: (25 мл) і насиченим водним розсолом (15 мл). Шар ЕЮАс сушили над безводним Ма»25О: і концентрували у вакуумі.
Неочищений залишок очищували флеш-хроматографією, елююючи 0-10095 ЕАс/гексаном, з
Зо отриманням бажаної сполуки 25 (657 мг, 2195) у вигляді безбарвного масла.
СТАДІЯ 2: 1а сушили з Р»бО5 протягом ночі. До суміші Та (647 мг, 1,92 ммоль) в ОМЕ (12 мл) додавали 25 (647 мг, 2,89 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 110 год. Суміш розбавляли ЕАс (40 мл), промивали водою (2х15 мл) і насиченим водним розсолом (15 мл). Шар ЕЮАс сушили над безводним
Маг5О., фільтрували і упарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищували флеш- хроматографією, елююючи 0-10095 ЕТОАс/СНеСі2», з отриманням бажаної сполуки 26 (260 мг, 27906) у вигляді жовтої твердої речовини.
СТАДІЯ 3: До розчину 26, що перемішується (210 мг, 0,41 ммоль), в безводному 1,4-діоксані (4 мл) додавали НСІ (4 мл, 4 Н в 1,4-діоксані) при кімнатній температурі і отриману суміш перемішували протягом ночі. Розчинники випарювали на роторному випарнику до сухого стану.
Отриманий залишок розтирали з гексаном протягом 1 год. і жовту тверду речовину фільтрували і сушили з отриманням вказаної в заголовку сполуки 22с (153 мг, 8396). М5 (СІ) т/2-402,1 МІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 8,47 (ушир. с, ЗН), 8,34 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 8,04 (д, 928,6 Гц, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,50 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 7,12 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н).
Приклад 17. Основні матеріали і способи ОРІ С
Аналіз ГС-М5 проводили з використанням системи рідинної хроматографії Адієпі 1290
Іпїпйу Ії ОКга Регогтапсе Гідцідй Спготайїодгарпу Зузіет, обладнаної колонкою Адііепі 2ограх
Есіїрзхе Ріиз С18 Соїштп (2,1х50 мм, 1,8 мкм). Моніторинг елюювання проводили при 210 нм і 385 нм з використанням детектора діодних матриць. Рухома фаза А являла собою воду з 0,195 (о06б./06.) трифтороцтовою кислотою, і рухома фаза В являла собою ацетонітрил з 0,195 трифтороцтовою кислотою. Для кожного зразка ін'єктували 10 мкл і елюювання проводили з використанням лінійного градієнта, який починався з 2595 В і зростав до 4395 В протягом 4 хвилин при швидкості потоку 0,5 мл/хв. Система рідинної хроматографії була приєднана до триквадрупольного мас-спектрометра Адіїепі 6420.
Стандартні криві ВЕРХ для вимірювання концентрації
Приблизно 1 мг сполуки, яка становить інтерес, зважували і розчиняли до 1 мг/мл з використанням 2595 ацетонітрилу (у воді об./06.). Проводили 10-кратне розбавлення проліків з використанням 2595 ацетонітрилу з отриманням розчину 100 мкг/мл розчин. Серію 2-кратного розбавлення з використанням 2595 ацетонітрилу проводили для отримання розчинів 50, 25, 12,5 і 6,25 мкг/мл. Для кожного зразка аналізували 10 мкл з використанням обладнання і градієнта, описаних в розділі «Основні матеріали і способи ОРІ С». Стандартну криву для концентрації будували вручну, інтегруючи хроматограми при 385 нм і будуючи графік площі піку залежно від концентрації.
Фармакокінетичний аналіз
У кожний заданий момент часу проводили взяття 400 мкл в пробірку К2ЕОТА, а потім
Зо вміщували на лід до центрифугування. Після центрифугування 100 мкл плазми комбінували з
З00 мкл ацетонітрилу, а потім проводили центрифугування для видалення преципітованого матеріалу. Зразки аналізували з використанням градієнта, описаного в розділі «Основні матеріали і способи ОРІ С». Стандартну криву для дантролену будували для кожного експерименту шляхом розчинення 3,8 мг дантріуму в 14,9 мл 5095 метанолі (об./06.) у воді.
Дантріум розбавляли в супернатанті суміші преципітовані клітини крові щура:ацетонітрил 1:3 з отриманням зразків для стандартної кривої. Діапазон стандартної кривої становив від 5000 до 5 нг/мл. Моніторинг поглинання дантролену проводили при 385 нм з використанням детектора на діодній матриці ії функціональності моніторингу множинних реакцій мас-спектрометра.
Зворотне конвертування сполуки 2а в плазмі і фармакокінетика
Для визначення конвертування сполуки 2а в дантролену в плазму щура 1 мг сполуки га розчиняли до 1 мг/мл у воді. Аліквоту об'ємом 100 мкл сполуки 2а комбінували з 900 мкл плазми, взятої від щурів Зргадие Юаулеу. Потім реакційну суміш з плазмою вміщували на водяну баню при 37"С. Первинна концентрація сполуки 2а в плазмі становила 100 мкг/мл.
Первинний зразок отримували, відразу витягуючи 100 мкл з реакційної суміші з плазмою і перемішуючи їх зі 100 мкл ацетонітрилу для гасіння реакції, що викликало преципітацію.
Нерозчинний матеріал осаджували центрифугуванням при 15000 об./хв. протягом 5 хвилин при 25"С. Зразок для аналізу | С-М5 отримували шляхом комбінування 75 мкл супернатанту з 75 мкл води. Аналіз ЇС-М5 проводили шляхом інжектування 10 мкл і зразки елюювали з використанням обладнання і градієнта, описаних в розділі «Основні матеріали і способи
ОРІС». Додаткові зразки отримували через 10, 30, 45, 60, 120, 180 їі 240 хвилин. Втрату сполуки, що тестується, і збільшення рівня дантролену кількісно визначали шляхом інтеграції вручну піків на хроматограмах для 385 нм (фіг. 5). Час напівжиття сполуки 2а в цих умовах отримували шляхом апроксимації експонентної функції до цих даних. Час напівжиття сполуки 2а становив 82 хвилини. Також отримували негативний контроль, де замість плазми щура використовували фосфатно-сольовий буфер, і не спостерігали конвертування.
Фармакокінетику дантролену в плазмі після введення сполуки 2га живим щурам аналізували за допомогою введення щурам бЗргадие-Оаулеу з канюльованими венами і аналізу плазми на дантролен з використанням І С-М5 (фіг. 6 і таблиця 1). Дозування, взяття зразків і аналіз проводилися МРІ Кезеагсі. Внутрішньовенні дози вводили через канюлю в яремній вені. бо Внутрішньом'язові дози вводили шляхом ін'єкції половини дози у велику м'язову масу лівої задньої кінцівки, а іншу половину дози вводили в праву задню кінцівку. У кожної групи, що досліджується, було п'ять щурів. Сполуку 2а розчиняли до 8 мг/мл в підданому стерилізації фільтруванням 5595 маніті (мас./об.) з отриманням рівня дози 7,5 мг/кг і об'єму дози 0,94 мл/кг.
Збирання плазми проводили до введення і через 0,033, 0,083, 0,167 і 0,33, 0,66,1,2, 3,6, 9 годин після введення.
У кожному експерименті спостерігали тільки слідові кількості 2а після введення за допомогою в/в, в/м або п/ш шляхів. Отже, для визначення фармакокінетики відстежували тільки концентрацію дантролену.
Таблиця 1
Біодоступність дантролену в плазмі після введення сполуки 2а внутрішньовенним і внутрішньом'язовим шляхами
У другому аналізі проводили аналіз фармакокінетики сполуки 2 в цільній крові живих щурів (фіг. 7 і таблицю 2). Кожна група, що досліджується, включала трьох щурів. Сполуку га розчиняли до 8 мг/мл підданому стерилізації фільтруванням 595 маніті (мас./06б.) з отриманням рівня дози 7,5 мг/кг і об'єму дози 0,94 мл/кг. Взяття крові проводили до введення, через 0,033, 0,083,0,167 10,33, 0,66, 1, 2, 3, 6, 9 годин після введення. Зразки цільної крові розбавляли в 4 рази в ацетонітрилі і центрифугували для видалення преципітату.
Таблиця 2
Біодоступність дантролену в цільній крові після введення сполуки 2а внутрішньовенним і внутрішньом'язовим шляхами
Проводили інший фармакокінетичний аналіз сполуки га у живих щурів (фіг. 8 і 9, таблиці 3).
Кожна група, що досліджується, включала п'ять щурів. Сполуку 2а розчиняли до 8 мг/мл в підданому стерилізації фільтруванням 595 водному розчині маніту (мас./об.) до рівня дози 7,5 мг/кг і об'єм дози 0,94 мл/кг. Взяття крові проводили до введення і через 0,033, 0,083, 0,167 і 0,33, 0,66, 1, 2, 3, 6, 9 годин після введення. Зразки крові розбавляли в 4 рази в ацетонітрилі і центрифугували для видалення преципітату. Зразки плазми отримували шляхом віщення крові в пробірки К2ЕОТА, а потім центрифугування. Потім отриману плазму аспірували і розбавляли в 4 рази в ацетонітрилі перед іншим раундом центрифугування для видалення преципітованого матеріалу.
Таблиця З
Біодоступність дантролену після введення сполуки 2а внутрішньовенним, внутрішньом'язовим і підшкірним шляхами а Аналіз цільної крові ? Аналіз плазми
Зо Зворотне конвертування сполуки 260 в плазмі і фармакокінетика
Для визначення конвертування сполуки 205 у дантролен в плазмі щура 1 мг сполуки 205 розчиняли до 1 мг/мл у воді. Аліквоту 100 мкл сполуки 25 комбінували з 900 мкл плазми, взятої від щурів Зргадие Юам/леу. Потім реакційну суміш з плазмою вміщували на водяну баню при
37"С. Первинна концентрація сполуки 205 в плазмі становила 100 мкг/мл. Первинний зразок отримували, відразу витягуючи 100 мкл з реакційної суміші з плазмою і перемішуючи їх зі 100 мкл ацетонітрилу для гасіння реакції, що викликало преципітацію. Нерозчинний матеріал осаджували центрифугуванням при 15000 об./хв. протягом 5 хвилин при 25"С. Зразок для аналізу | С-М5 отримували шляхом комбінування 75 мкл супернатанту з 75 мкл води. Аналіз
ЇС-М5 проводили шляхом інжектування 10 мкл і зразки елюювали з використанням обладнання і градієнта, описаних в розділі «Основні матеріали і способи ОРІ С». Додаткові зразки отримували через 15, 30, 45, 60, 120, 180 і 240 хвилин. Втрату сполуки 2 і збільшення рівня дантролену кількісно визначали шляхом інтеграції вручну піків на хроматограмах для 385 нм (фіг. 10). Час напівжиття сполуки 20 в цих умовах отримували шляхом апроксимації експонентної функції до цих даних. Час напівжиття сполуки 205 становив 77 хвилин. Також отримували негативний контроль, де замість плазми щура використовували фосфатно- сольовий буфер, і не спостерігали конвертування.
Фармакокінетику дантролену в плазмі після введення сполуки 20 живим щурам аналізували за допомогою введення щурам бЗргадие-Оаулеу з канюльованими венами і аналізу плазми на дантролен з використанням І С-М5 (фіг. 11 і таблиця 4). Дозування, взяття зразків і аналіз проводилися МРІ Кезеагсі. Внутрішньовенні дози вводили через канюлю в яремній вені.
Внутрішньом'язові дози вводили шляхом ін'єкції половини дози у велику м'язову масу лівої задньої кінцівки, а іншу половину дози вводили в праву задню кінцівку. У кожної групи, що досліджується, було п'ять щурів. Сполуку 25 розчиняли до 11,4 мг/мл в підданому стерилізації фільтруванням 5595 маніті (мас./об.) з отриманням рівня дози 10,6 мг/кг і об'єму дози 0,94 мл/кг.
Збирання плазми проводили до введення і через 0,033, 0,083, 0,167 і 0,33, 0,66,1,2, 3,6, 9 годин після введення.
Таблиця 4
Біодоступність дантролену в плазмі після введення сполуки 26 внутрішньовенним і внутрішньом'язовим шляхами.
Приклад 18. Зворотне конвертування сполуки 10с в плазмі
Для визначення конвертування сполуки 10с у дантролен в плазмі щура 0,9 мг 10с розчиняли до 1 мг/мл у воді. Аліквоту 100 мкл сполуки 10с комбінували з плазмою, взятою від щурів
Зргадцие ЮаулЛеу. Потім реакційну суміш з плазмою вміщували на водяну баню при 37"С.
Зо Первинна концентрація сполуки 10с в плазмі становила 100 мкг/мл. Первинний зразок отримували, відразу витягуючи 100 мкл з реакційної суміші з плазмою і перемішуючи їх зі 100 мкл ацетонітрилу для гасіння реакції що викликало преципітацію. Нерозчинний матеріал осаджували центрифугуванням при 15000 об./хв. протягом 5 хвилин при 25"С. Зразок для аналізу | С-М5 отримували шляхом комбінування 75 мкл супернатанту з 75 мкл води. Аналіз
ЇС-М5 проводили шляхом інжектування 10 мкл і зразки елюювали з використанням обладнання і градієнта, описаних в розділі «Основні матеріали і способи ОРІ С». Додаткові зразки отримували через 10, 20, 35, 45 і 60 хвилин. Втрату сполуки 10с і збільшення рівня дантролену кількісно визначали шляхом інтеграції вручну піків на хроматограмах для 385 нм.
Протягом перших 10 хвилин інкубації з плазмою 10с повністю конвертувалася в дантролен.
Оцінений час напівжиття становив 1,9 хв. Також отримували негативний контроль, де фосфатно-сольовий буфер використовували замість плазми щура, і спостерігали повільне конвертування в дантролен. Час напівжиття 10с в фосфатно-сольовому буфері становив 294 хвилини. Див. фіг. 12.
Приклад 19. Конвертування сполуки 12а в плазмі і фармакокінетика
Для визначення конвертування сполуки 12а у дантролен в плазмі щура отримували розчин 12а 1 мг/мл у воді. Аліквоту 100 мкл 12а комбінували з плазмою, взятою від щурів бргадиє
БаулЛеу. Потім реакційну суміш з плазмою вміщували на водяну баню при 37"С. Первинна концентрація сполуки 12а в плазмі становила 100 мкг/мл. Первинний зразок отримували, відразу витягуючи 100 мкл з реакційної суміші з плазмою і перемішуючи їх зі 100 мкл ацетонітрилу для гасіння реакції що викликало преципітацію. Нерозчинний матеріал осаджували центрифугуванням при 15000 об./хв. протягом 5 хвилин при 25"С. Зразок для аналізу | С-М5 отримували шляхом комбінування 75 мкл супернатанту з 75 мкл води. Аналіз
ЇС-М5 проводили шляхом інжектування 10 мкл і зразки елюювали з використанням обладнання і градієнта, описаних в розділі «Основні матеріали і способи ОРІ С». Додаткові зразки отримували через 10, 20, 35, 45, 60, 75 і 150 хвилин. Втрату сполуки 12а і збільшення рівня дантролену кількісно визначали шляхом інтеграції вручну піків на хроматограмах для 385 нм (фіг. 13). Час напівжиття 12а в цих умовах отримували шляхом апроксимації експонентної функції до даних. Обчислений час напівжиття становив 12,2 хв. Для негативного контролю, де фосфатно-сольовий буфер використовували замість плазми щура, час напівжиття становив більше 150 хвилин.
Фармакокінетичні властивості 12а аналізували аналогічно тому, як і для 22с, за винятком того, що сполуку розчиняли до 5 мг/мл в 595 маніті з отриманням рівня дози 4 мг/кг і об'єму дози 0,8 мл/кг (фіг. 14).
Приклад 20. Конвертування сполуки 176 в плазмі
Для побудови стандартної кривої для обчислення концентрації 176 1 мг сполуки розчиняли в 200 мкл диметилформаміду з отриманням розчину 5 мг/мл. Розчин 5 мг/мл розбавляли в 5 разів у воді, а потім центрифугували при 15000 об./хв. 25"С, 5 хв. Супернатант використовували для отримання 10-кратного розбавлення в 2595 ацетонітрилі у воді з отриманням розчину 100 мкг/мл. Проводили серію 2-кратного розбавлення з використанням 2590 ацетонітрилу з отриманням розчинів 50, 25, 12,5 і 6,25 мкг/мл. Ці розчини аналізували, як описано в розділі «Основні матеріали і способи ОРІС» за винятком того, що градієнт продовжували до кінця з 9095 ацетонітрилом через 14,4 хвилини.
Для визначення конвертування 17р у дантролен в плазмі щура отримували розчин 17р 1 мг/мл у воді. Аліквоту 100 мкл 170 комбінували з 900 мкл плазми, взятої від щурів бргадиє
БаулЛеу. Потім реакційну суміш з плазмою вміщували на водяну баню при 37"С. Первинна концентрація сполуки 170 в плазмі становила 100 мкг/мл. Первинний зразок отримували, відразу витягуючи 100 мкл з реакційної суміші з плазмою і перемішуючи їх зі 100 мкл ацетонітрилу для гасіння реакції що викликало преципітацію. Нерозчинний матеріал осаджували центрифугуванням при 15000 об./хв. протягом 5 хвилин при 25"С. Зразок для аналізу | С-М5 отримували шляхом комбінування 75 мкл супернатанту з 75 мкл води. Аналіз
ЇС-М5 проводили шляхом інжектування 10 мкл і зразки елюювали з використанням обладнання і градієнта, описаних в розділі «Основні матеріали і способи ОРІ С». Додаткові
Зо зразки отримували через 15, 30, 45, 60, 180, 240 і 300 хвилин. Втрату сполуки 1765 і збільшення рівня дантролену кількісно визначали шляхом інтеграції вручну піків на хроматограмах для 385 нм (фіг. 15). Час напівжиття 176 в цих умовах отримували шляхом апроксимації експонентної функції до даних. Обчислений час напівжиття становив 94,5 хв. Для негативного контролю, де фосфатно-сольовий буфер використовували замість плазми щура, час напівжиття становив більше 447 хвилин.
Приклад 21. Конвертування сполуки 22с в плазмі і фармакокінетика
Для визначення конвертування 22с у дантролен в плазмі щура отримували розчин 22с 1 мг/мл у воді. Аліквоту 100 мкл 22с комбінували з 900 мкл плазми, взятої від щурів бргадиє
БаулЛеу. Потім реакційну суміш з плазмою вміщували на водяну баню при 37"С. Первинна концентрація сполуки 220 в плазмі становила 100 мкг/мл. Первинний зразок отримували, відразу витягуючи 100 мкл з реакційної суміші з плазмою і перемішуючи їх зі 100 мкл ацетонітрилу для гасіння реакції що викликало преципітацію. Нерозчинний матеріал осаджували центрифугуванням при 15000 об./хв. протягом 5 хвилин при 25"С. Зразок для аналізу | С-М5 отримували шляхом комбінування 75 мкл супернатанту з 75 мкл води. Аналіз
ЇС-М5 проводили шляхом інжектування 10 мкл і зразки елюювали з використанням обладнання і градієнта, описаних в розділі «Основні матеріали і способи ОРІ С». Додаткові зразки отримували через 10, 20, 35, 45, 60, 75 і 150 хвилин. Втрату сполуки 22с і збільшення рівня дантролену кількісно визначали шляхом інтеграції вручну піків на хроматограмах для 385 нм (фіг. 16). Час напівжиття 22с в цих умовах отримували шляхом апроксимації експонентної функції до даних. Протягом перших 10 хвилин інкубації з плазмою 22с повністю конвертувалася в дантролен. Оцінений час напівжиття становив 3,2 хв. Також проводили випробування негативного контролю, де фосфатно-сольовий буфер використовували замість плазми щура, і спостерігали 8595 зворотне конвертування через 150 хвилин.
Фармакокінетику 22с у живих щурів аналізували за допомогою дозування щурам 5ргадие-
Бамлеу з канюлей у вені і аналізу крові відносно дантролену з використанням І С-М5 (фіг. 17).
Внутрішньовенні дози вводили через канюлю в яремній вені. Підшкірні дози вводили за допомогою ін'єкції між шкірою і шарами тканини, які лежать нижче, в лівій задній кінцівці кожної тварини. Внутрішньом'язові дози вводили шляхом ін'єкції половини дози у велику м'язову масу лівої задньої кінцівки, а іншої половини дози в праву задню кінцівку. У кожній групі, що бо досліджується, було три щури. 22с розчиняли до З мг/мл підданому стерилізації фільтруванням
595 водному розчині маніту (мас./06.) з 1095 ОМ5О з отриманням рівня дози 4 мг/кг і об'єму дози 1,33 мл/кг. Взяття крові проводили до введення і через 0,167, 0,33, 0,66 і 1,33 годин після введення. У кожний момент часу проводили взяття 100 мкл крові у флакон, в який було вміщено 300 мкл ацетонітрилу. Зразки крові центрифугували для осадження якого-небудь нерозчинного матеріалу. Супернатанти швидко заморожували і зберігали на сухому льоду.
Зразки аналізували з використанням способів, описаних в розділах «Основні матеріали і способи ОРІ С» і «Фармакокінетичний аналіз».
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука формули І: о ом о М ех о-в Х / ле о ;() де ЕВ являє собою -РІОХОН)» або -РІОХОВ ОН»); Ві являє собою Н, -Сі-валкіл, арил, СівалкС(0)О-Сі-валкіл, -СтїалкоС(О)Сі-валкіл або Сіалкос(О)Ос гвалкіл; і Аг являє особою -Сі-гвалкіл, арил, СівалкС(0)О-С:і-валкіл, -СіїалкоС(О)С:і-валкіл або Схіалкос(О)ОС. гвалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.2. Сполука за п. 1, де К являє собою -Р(Ф)(ОН)».3. Сполука за п. 1, де К являє собою РІ(ІОХОК (ОН).4. Сполука за п. 3, де В: являє собою Н.5. Сполука за п. 3, де Кі являє собою -С1-гвалкіл.6. Сполука за п. 3, де К: являє собою арил.7. Сполука за п. 3, де Кі являє собою Сі-валкС(0)О-Сі-гвалкіл. Зо 8. Сполука за п. 3, де Кі являє собою -С1талкоС(О)Сі-гвалкіл.9. Сполука за п. 3, де Кі являє собою Стіалкос(Ф0)Ос -гвалкіл.10. Сполука за будь-яким із пп. 4-9, де ЕК» являє собою -Сі-гвалкіл, арил.11. Сполука за будь-яким із пп. 4-9, де К2 являє собою С:і-валкс(0)О-Сі-гвалкіл.12. Сполука за будь-яким із пп. 4-9, де Ко? являє собою -С1талкосС(О) Сі -гвалкіл.13. Сполука за будь-яким із пп. 4-9, де Ко? являє собою СталкосС(О)Ос.-гвалкіл.14. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів у формі фармацевтично прийнятної солі.15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтичну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт.16. Спосіб лікування порушення, яке відповідає на дантролен, у індивідуума, який включає введення індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі.17. Спосіб за п. 16, де порушення являє собою злоякісну гіпертермію, хронічну спастичність, тепловий удар внаслідок виснажливого фізичного навантаження, аритмії серця, тахікардії, фібриляцію передсердь, зупинку серця, інфаркт міокарда, серцеву недостатність, пошкодження міокарда, кардіоміопатію, хворобу центральних волокон, бічний аміотрофічний склероз, рабдоміоліз, м'язову дистрофію Дюшенна, атаксію, гіперактивність детрузора, гіперактивний сечовий міхур, судоми, епілепсію, нейролептичний злоякісний синдром, стрес-реакцію людини, хворобу Альцгеймера, хворобу Гентінггона, розсіяний склероз, хворобу Паркінсона, пошкодження при ішемії-реперфузії, нейрональне пошкодження при реперфузії, гіпоксію, аневризму головного мозку, субарахноїдальний крововилив, інсульт, гіпертермію, асоційовану зі зловживанням наркотиків, або гіпертермію, асоційовану з передозуванням наркотиків, вплив нервово-паралітичної речовини, вплив нервово-паралітичного газу або накопичення ацетилхоліну.18. Спосіб за п. 16 або 17, де введення являє собою внутрішньовенне введення. Зб19. Спосіб за п. 16 або 17, де введення являє собою внутрішньом'язове введення.20. Спосіб за п. 16 або 17, де введення являє собою пероральне введення.21. Спосіб за п. 16 або 17, де введення є підшкірним.22. Спосіб за п. 16 або 17, де введення є інтраназальним.23. Спосіб за п. 16 або 17, де введення є внутрішньокістковим.24. Сполука формули ІІ-А о ом о М он Х / ве о П-А або її фармацевтично прийнятна сіль.25. Сполука за п. 24, де сполука формули ІІ-А являє собою о ом о М он Х / ве о .26. Застосування сполуки формули ІІ-А о ом о М он Х / ве о П-А для лікування порушення, яке відповідає на дантролен. : Проліки зІлином часу : : їх муки ; : ма Ї зво п І : : в Од їх і : : ' ше я 00000 ве фуд нення вона в мання ня ЕЕ 00 Бо 100 150 200 250. : Час (години) : - Лужна фосфатаза у РВБ хе-РВЕФіг. 1Дантролен з плином часу ї в па г Е ' ; - ! ! т : ! ! | : ще сш : : І : і ! : : по- ї : : : : : : : 00 50 100 150 200 БО ! Час (години) : ! -е- Дужна фосфатаза у РВ5 «РВЕФіг. 2 Інкубація проліків із плазмою, 22" ! щ 230000. СКД 2оо90ю ще: | : Ге МОМЮ : Б захо. : : о 5 НЗ ГБ 20 ЗЕ Час (години) :Фіг. ЗКонвертування проліків у плазмі шура при 3776 ж Проліки 2а мо зев. КОХ Дантропен со | х - | Ж х. юю м : х !шов. и Е х ж Вей Е жа ! ХвилиниФіг. 4 1600. птн 1100, А ' 1800 е є зе в 1000 " А Я дня .ВО. г : - во. ь . й і 400 ак зп й 200, е 0 5щ 0 150 200 250 з00 Час (хв.)Фіг. 5- ВО. пре тт тт тт В т- С. І 1500 --й- В/М ИЙ т І 8 10000. Ох, ще і А ; У ! Е ож юю Й Ів. щ 00 й коня : я | Зк: СВснн . І ща і . на з і го й ще утекти фена коре отчет п 1 223456 789 Час (години)Фіг. 6 сет с ЗО пня - в бля ! Ж екпай яку що -й- В/М 20000 є 5 є -515000- да х 10000 - Ух б вою. 7 ш 0. сс : й 2 З і 012 34567859 Час (години)Фіг. 7 шо 25000 тен, т : ! 7 20000 5 й --- В/В оооошятях же П/К . З 15000 5. т ПК х дО д, | Я : хо 5000 ссср б щ у ши НИ : я и дров і 0 2 й б В о Час (години)Фіг. 8 зрананом . ке Тих . З Е щ їх сей ВД іх мая. еп ; я 9000, що , е ж ЕЗК. ! кв їх ї х х то БОро СЯЄ ов 0 1 2 53458789 Час (години)Фіг. 9 м1203 р 00 а я 800. е я 800 . 400 | х й а . 20 ! Ж, а ї о Бо 0 150 2300550 о Час (години)Фіг. 10 Фени 20000. --в-- ВІВ с : сей» В/М му ч Ї щ Ех г т я Же ще ї у в і ще -е Ж пк й : бовюрі й : Є: ше щ : : рем : : Я і : п 1 33345678 Час (години)Фіг. 11 до й Во тт Ж 1000. ве ча. я щю . о доп т 500 АЦО 1 і ОО ЇїЗ . а е а а . нн упав пономеіннокотві каток чинник інно 0 10 20 530 40 50 80 7 Час (години)Фіг. 12 1210 у ШО 1 ж к 1000 А і й » ВО | а в оц ж їдою А Е Ге З | е ШО 200 ) г, а Ї ФУ ва в нн орнннреснронннннн по 50 40 650 80 7100 120 40 1600 Час (години)Фіг. 13Її ЗО нн нн нн НП о : : - ОО Я : м ех ВІВ . х і г... : зекеннфення Вл ; Ї ї Я Й у що ; | а ее ПИЛИ і іх з м ї ї й их - 7 х о 2000 - х он щ : «В Ша і ї - їх і Кон ! т 1500. ше . - і вх ект Я по, ї ї Кк : й «фан те г - : у в я вною С ко й ї до 4 а в А | Пор оксонкжене | Покка й ї . оду хх Хеие сх ї що УМ .ї Ж Пк ннсн КЇ : У ' Е щ- ай. не ах і х рані Ї г з т о о КЗ ї а ? Пнхххндкю мк мм Кф и ик ми ки фа М УНК ю сн фани Ак н Ак р поси ах нн няні пух А Кхе одну ян мідкютннк зп 02 04 06 п 1019 14 СО Ко Ж Ж ж х х. хін х Час (години) їхФіг. 14 і : 1204 к ! В і : в й : 100» ок | е в Ва. . . що ї й й-к . 3 ; х вра їх і Ї рай ІЗ їх свв Н 3 особ ї ї : 0 50 00 150 500 250 30035 Час (години) -Фіг. 15Я ап дреннененннт нт нт вечер ннннсуеветтннте 1200 ! кА » ше ' 1000, є во В00. я - БО. я З «00 3 ї і200. " У ві а Ф з і 3 0 10 950 30 40 50 80 70 Час (хвилини)Фіг. 16 -к ! - 2500 сяк ВІВ Е | я пл 2000. ж пли З ; ту т я ї Ше І Н 5 1500. Ба се : і по ж ; і дн М: Е то : й мії - ех. | пр о дюефрннте нн т : я | " «рент фони о З ї : тв В нн и а Кк М и и М а и и КК ро 02 04 86 985 1015 14 Час(години)Фіг. 17
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762575124P | 2017-10-20 | 2017-10-20 | |
US201862674422P | 2018-05-21 | 2018-05-21 | |
PCT/US2018/056713 WO2019079721A1 (en) | 2017-10-20 | 2018-10-19 | DANTROLENE PRODRUGS AND METHODS OF USE |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA127738C2 true UA127738C2 (uk) | 2023-12-20 |
Family
ID=64277793
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202002979A UA127738C2 (uk) | 2017-10-20 | 2018-10-19 | Проліки дантролену і способи їх застосування |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11352347B2 (uk) |
EP (1) | EP3697779A1 (uk) |
JP (2) | JP7252963B2 (uk) |
KR (1) | KR102652642B1 (uk) |
CN (1) | CN111344286A (uk) |
AU (2) | AU2018351494B2 (uk) |
BR (1) | BR112020007858A2 (uk) |
CA (1) | CA3079558A1 (uk) |
CO (1) | CO2020006193A2 (uk) |
IL (1) | IL274045B2 (uk) |
MA (1) | MA50403A (uk) |
MX (2) | MX2020003400A (uk) |
SG (1) | SG11202003452XA (uk) |
UA (1) | UA127738C2 (uk) |
WO (1) | WO2019079721A1 (uk) |
ZA (1) | ZA202002779B (uk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2018351494B2 (en) * | 2017-10-20 | 2023-09-14 | Eagle Research Labs Limited | Dantrolene prodrugs and methods of their use |
US20220023319A1 (en) * | 2018-11-27 | 2022-01-27 | Eagle Research Labs Limited | Use of dantrolene and dantrolene prodrugs to treat radiation exposure |
EP3771711A1 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-03 | Bayer Animal Health GmbH | Pyrazole derivatives for controlling arthropods |
CN115361947A (zh) | 2020-04-10 | 2022-11-18 | 伊格尔制药公司 | 治疗SARS-CoV-2感染的方法 |
US20230149363A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-05-18 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating severe acute respiratory syndrome |
US20230143775A1 (en) | 2020-04-10 | 2023-05-11 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating coronavirus infections |
WO2021207446A1 (en) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating viral infections |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3415821A (en) * | 1965-09-07 | 1968-12-10 | Norwich Pharma Co | 1-(5-substituted)furfurylideneamino hydantoins and imidazolidinones |
US4137402A (en) | 1978-03-30 | 1979-01-30 | Morton-Norwich Products, Inc. | Quaternary ammonium salts of dantrolene and clodanolene |
JP5406197B2 (ja) | 2007-10-09 | 2014-02-05 | ユーエス ワールドメッズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | ダントロレン治療剤の送達を改善するための、共溶媒組成物および方法 |
WO2009067175A2 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-28 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-dantrolene conjugates and related compounds |
US20090306163A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-10 | Pamela Renee Lipkin | Topical compositions comprising imidazolidinedione analogs and their use to treat or prevent the appearance of skin wrinkling |
CN105209030B (zh) | 2013-03-15 | 2018-06-12 | 罗莎琳德富兰克林医科大学 | 用于稳定兰尼碱受体使其免于异常水平的钙释放的化合物 |
US9725429B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Rosalind Franklin University Of Medicine And Science | Furanyl-imine and thiofuranyl-imine compounds for stabilizing ryanodine receptors from aberrant levels of calcium release |
WO2014191837A2 (en) | 2013-05-06 | 2014-12-04 | University Health Network | Methods of administering dantrolene for the acute treatment of cardiac arrhythmias |
US9433608B2 (en) | 2013-05-08 | 2016-09-06 | Howard University | Compositions and method for treatment of ischemic neuronal reperfusion injury |
HUP1300720A2 (hu) | 2013-12-12 | 2015-06-29 | Univ Szegedi | Gyógyászati készítmények sebgyógyulás elõsegítésére |
WO2015182625A1 (ja) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | 国立大学法人京都大学 | Ras活性阻害薬及びその用途 |
WO2016077706A1 (en) | 2014-11-13 | 2016-05-19 | Washington University | Treatment for wolfram syndrome and other endoplasmic reticulum stress disorders |
AU2018351494B2 (en) * | 2017-10-20 | 2023-09-14 | Eagle Research Labs Limited | Dantrolene prodrugs and methods of their use |
-
2018
- 2018-10-19 AU AU2018351494A patent/AU2018351494B2/en active Active
- 2018-10-19 JP JP2020542711A patent/JP7252963B2/ja active Active
- 2018-10-19 US US16/755,255 patent/US11352347B2/en active Active
- 2018-10-19 BR BR112020007858-1A patent/BR112020007858A2/pt unknown
- 2018-10-19 KR KR1020207013964A patent/KR102652642B1/ko active IP Right Grant
- 2018-10-19 WO PCT/US2018/056713 patent/WO2019079721A1/en unknown
- 2018-10-19 EP EP18801102.7A patent/EP3697779A1/en active Pending
- 2018-10-19 MX MX2020003400A patent/MX2020003400A/es unknown
- 2018-10-19 SG SG11202003452XA patent/SG11202003452XA/en unknown
- 2018-10-19 CN CN201880068207.9A patent/CN111344286A/zh active Pending
- 2018-10-19 CA CA3079558A patent/CA3079558A1/en active Pending
- 2018-10-19 IL IL274045A patent/IL274045B2/en unknown
- 2018-10-19 UA UAA202002979A patent/UA127738C2/uk unknown
- 2018-10-19 MA MA050403A patent/MA50403A/fr unknown
-
2020
- 2020-05-14 ZA ZA2020/02779A patent/ZA202002779B/en unknown
- 2020-05-20 CO CONC2020/0006193A patent/CO2020006193A2/es unknown
- 2020-07-13 MX MX2023010501A patent/MX2023010501A/es unknown
-
2022
- 2022-05-24 US US17/751,806 patent/US20220324850A1/en active Pending
-
2023
- 2023-01-23 JP JP2023007969A patent/JP2023061949A/ja active Pending
- 2023-12-08 AU AU2023278113A patent/AU2023278113A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2020116367A (ru) | 2021-11-22 |
JP2023061949A (ja) | 2023-05-02 |
CN111344286A (zh) | 2020-06-26 |
MA50403A (fr) | 2021-04-28 |
MX2023010501A (es) | 2023-09-20 |
JP7252963B2 (ja) | 2023-04-05 |
SG11202003452XA (en) | 2020-05-28 |
IL274045A (en) | 2020-06-30 |
EP3697779A1 (en) | 2020-08-26 |
CO2020006193A2 (es) | 2020-08-21 |
AU2018351494B2 (en) | 2023-09-14 |
AU2018351494A1 (en) | 2020-04-30 |
US11352347B2 (en) | 2022-06-07 |
IL274045B2 (en) | 2023-09-01 |
US20220324850A1 (en) | 2022-10-13 |
RU2020116367A3 (uk) | 2021-11-26 |
WO2019079721A1 (en) | 2019-04-25 |
ZA202002779B (en) | 2023-10-25 |
IL274045B1 (en) | 2023-05-01 |
BR112020007858A2 (pt) | 2020-10-27 |
KR102652642B1 (ko) | 2024-04-01 |
MX2020003400A (es) | 2020-09-18 |
KR20200072514A (ko) | 2020-06-22 |
JP2021500405A (ja) | 2021-01-07 |
AU2023278113A1 (en) | 2024-01-04 |
US20200239455A1 (en) | 2020-07-30 |
CA3079558A1 (en) | 2019-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA127738C2 (uk) | Проліки дантролену і способи їх застосування | |
CA2994404C (en) | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof | |
Schacht | Interaction of neomycin with phosphoinositide metabolism in guinea pig inner ear and brain tissues | |
JP6010196B2 (ja) | オキサゾリジノン含有二量体化合物、組成物、ならびに作製および使用方法 | |
AU2021245185A1 (en) | Compositions for the treatment of fibrosis | |
IL294318A (en) | Nanomaterials | |
KR101838764B1 (ko) | (e)-4-카복시스티릴-4-클로로벤질설폰의 개선된 안정한 수성 제형 | |
JP2007510737A (ja) | 癌処置のためのセラミド異化阻害剤としてのppmp | |
US20210198234A1 (en) | Cocrystals, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving same | |
CN108250143A (zh) | 一类苄基异喹啉化合物、制备方法和用途 | |
US20130230458A1 (en) | Cell Permeable Inhibitors of Anaphase Promoting Complex | |
RU2815017C2 (ru) | Пролекарства дантролена и способы их применения | |
JP2015500244A (ja) | メタロポルフィリン神経学処置 | |
EP2568807B1 (en) | Phenoxyalkyl pyridinium oxime therapeutics for treatment of organophosphate poisoning | |
EP3057582A1 (en) | Catalytic scavengers of organophosphates to potentiate butyrylcholinesterase (bche) as a catalytic bioscavenger and methods for making and using them | |
AU2007316589B2 (en) | Use of tri-substituted glycerol compounds for the treatment of radiation injuries | |
WO2018156429A1 (en) | Compositions useful in therapy of autophagy-related pathologies, and methods of making and using the same | |
Lüllmann et al. | Comparison of atropine and dexetimide in treatment of intoxications by selected organophosphates | |
KR20220062368A (ko) | p-보로노페닐알라닌을 함유하는 주사액제의 석출 방지 방법 | |
WO2001010870A1 (en) | Transition metal complexes of n,n',n'-trialkyl- cis,cis-1,3,5-triaminocyclohexane and related compositions and methods of synthesis and use |