ES2224391T3 - Derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro(3,2)piridina. - Google Patents

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro(3,2)piridina.

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ES2224391T3
ES2224391T3 ES98921458T ES98921458T ES2224391T3 ES 2224391 T3 ES2224391 T3 ES 2224391T3 ES 98921458 T ES98921458 T ES 98921458T ES 98921458 T ES98921458 T ES 98921458T ES 2224391 T3 ES2224391 T3 ES 2224391T3
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Christopher John Love
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de fórmula **(Fórmula)** una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la cual: cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, C1-6alquilo, nitro, hidroxi o C1-4alquiloxi; Alk es C1-6alcanodiílo; n es 1 ó 2; D es 1- ó 2-bencimidazolilo, 2(3H)benzoxazolona-3-ilo o un radical de fórmula **(Fórmula)** en las cuales cada X representa independientemente O, S o NR12; R2 es hidrógeno, C1-6alquilo, arilo o aril-C1-6alquilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, amino o mono- o ddi(C1-6alquil)amino; R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R9 es hidrógeno, C1-6alquilo o arilo; o R3 y R4, considerados juntos, pueden formar un radical bivalente -R3-R4- de fórmula CH2 - CH2 - CH2 (a-1); -CH2 - CH2 - CH2 - CH2 (a-2); -CH = CH - CH2 (a-3); -CH2 - CH = CH (a-4).

Description

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[3,2-c]piridina.
La presente invención concierne a derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[3,2-c]piridina que tienen actividad central antagonista de los adrenoceptores \alpha_{2}. Aquélla concierne además a su preparación, composiciones que los contienen y su uso como medicina.
Se sabe que los antagonistas centrales de los adrenoceptores \alpha_{2} aumentan la liberación de noradrenalina por bloqueo de los receptores presinápticos \alpha_{2} que ejercen un control de inhibición sobre la liberación del neurotransmisor. Por aumentar las concentraciones de noradrenalina, los antagonistas \alpha_{2} pueden utilizarse clínicamente para el tratamiento o la profilaxis de la depresión, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e impotencia, presión intraocular elevada, y enfermedades relacionadas con la enteroquinesia alterada, dado que todas estas condiciones están asociadas con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen una afinidad de fijación específica y selectiva para los diferentes subtipos conocidos de los adrenoceptores \alpha_{2}, a saber el adrenoceptor \alpha_{2A}, \alpha_{2B}, y \alpha_{2C}.
La presente invención concierne a los compuestos de fórmula
1
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en la cual:
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1-6} alquilo, nitro, hidroxi o C_{1-4} alquiloxi;
Alk es C_{1-6} alcanodiílo;
n es 1 ó 2;
D es 1- ó 2-bencimidazolilo, 2(3H)benzoxazolona-3-ilo o un radical de fórmula
2
3
en las cuales
cada X representa independientemente O, S o NR^{12};
R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo o aril-C_{1-6} alquilo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6} alquiltio, amino o mono- o di(C_{1-6}alquil)amino;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6} alquilo;
R^{9} es hidrógeno, C_{1-6} alquilo o arilo; o
R^{3} y R^{4}, considerados juntos, pueden formar un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula
(a-1);-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2);-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}
(a-3);-CH=CH-CH_{2}-
(a-4) o-CH_{2}-CH=CH-
(a-5);-CH=CH-CH=CH-
en las cuales uno o dos átomos de hidrógeno de dichos radicales (a-1) a (a-5) pueden estar reemplazados cada uno independientemente por halo, C_{1-6}alquilo, aril-C_{1-6}alquilo, trifluorometilo, amino, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi o C_{1-10}alquil-
carboniloxi; o en caso de ser posible, dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por C_{1-6}alquilide-
no o aril-C_{1-6}alquilideno; o
-R^{3}-R^{4}- puede ser también
(a-6);-S-CH_{2}-CH_{2}-
(a-7);-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-8);-S-CH=CH-
(a-9);-NH-CH_{2}-CH_{2}-
(a-10);-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-11);-NH-CH=CH-
(a-12);-NH-CH=N-
(a-13) o-S-CH=N-
(a-14);-CH=CH-O-
en donde uno o en caso de ser posible dos o tres átomos de hidrógeno en dichos radicales (a-6) a (a-14) pueden estar reemplazados cada uno independientemente por C_{1-6} alquilo o arilo; y
arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo o C_{1-6}alquilo.
Tal como se utiliza en las definiciones que anteceden, el término halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. El término C_{1-6} alquilo define hidrocarburos saturados lineales y ramificados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, pentilo, hexilo y análogos. Debe entenderse que el término C_{1-10}alquilo incluye radicales C_{1-6} alquilo y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y análogos. El término C_{1-6}alcanodiílo define radicales alcanodiílo bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y análogos; el término C_{1-6}alquilideno define radicales alquilideno bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, 1-propilideno, 1-butilideno, 1-pentilideno, 1-hexilideno y análogos.
Debe entenderse que las sales de adición como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I) con ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.
Debe entenderse también que las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de base terapéuticamente activas y no tóxicas, en particular de metales o de aminas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Dichas sales pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de los compuestos de fórmula (I) que contienen átomos de hidrógeno ácidos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas tales como, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogos, sales con bases orgánicas, v.g. las sales con benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base o un ácido apropiados en la forma de ácido o base libre.
La expresión sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), y debe entenderse que dichos solvatos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos de tales solvatos son, v.g., los hidratos, alcoholatos y análogos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras, tal como se utiliza en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles en las cuales pueden existir los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que la expresión compuestos de fórmula (I) incluye también las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras.
Un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual n es 1 y R^{1} es hidrógeno, halógeno, C_{1-6}alquilo o nitro.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual n es 1 y R^{1} es hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o nitro, y más particularmente R^{1} es hidrógeno; o en la cual n es 2 y R^{1} es metoxi.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual Alk es metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo o 1,5-pentanodiílo.
Otro grupo interesante adicional de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en la cual D es 1-bencimidazolilo; 2(3H)benzoxazolona-3-ilo, o D es un radical de fórmula (a) en la cual R^{3} es C_{1-6}alquiltio y R^{4} es C_{1-6}alquilo; o en la cual R^{3} y R^{4} forman juntos un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-5) en la cual uno o dos átomos de hidrógeno de dichos radicales pueden estar reemplazados cada uno independientemente por halo, C_{1-6}alquilo, aril-C_{1-6}alquilo, trifluoro-metilo, amino, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi o C_{1-10}alquil-carboniloxi; o en caso de ser posible, dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por C_{1-6}alquilideno o aril-C_{1-6}alquilideno; o un radical bivalente de fórmula (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) o (a-14) en las cuales uno o en caso de ser posible dos o tres átomos de hidrógeno en dichos radicales pueden estar reemplazados cada uno independientemente por C_{1-6}alquilo o arilo; o D es un radical de fórmula (b) en la cual R^{5} y R^{6} son C_{1-6}alquilo; o D es un radical de fórmula (c) en la cual R^{7} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (d) en la cual R^{8} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o D es un radical de fórmula (e) en la cual R^{9} es arilo; o D es un radical de fórmula (f) en la cual X es S y R^{10} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (g) en la cual X es S y R^{11} es C_{1-6}alquilo.
Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual D es 2(3H)benzoxazolona-3-ilo, o D es un radical de fórmula (a) en la cual R^{3} es metiltio y R^{4} es metilo; o en la cual R^{3} y R^{4} forman juntos un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-5) en las cuales uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados independientemente por halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, aril-C_{1-6}alquilo, trifluorometilo, amino o hidroxi, o en las cuales dos átomos de hidrógeno geminales están reemplazados por aril-C_{1-6}alquilideno; o R^{3} y R^{4} forman juntos un radical bivalente de fórmula (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) o (a-14) en las cuales uno o en caso ser posible dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados por C_{1-6}alquilo; o D es un radical de fórmula (b) en la cual R^{5} y R^{6} son metilo; o D es un radical de fórmula (c) en la cual R^{7} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (d) en la cual R^{8} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (e) en la cual R^{9} es arilo conectado a Alk en la posición 4 del resto piperidina; o D es un radical de fórmula (f) en la cual X es S y R^{10} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (g) en la cual X es S y R^{11} es metilo.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual n es 1, R^{1} es hidrógeno y D es un radical de fórmula (a) en la cual R^{3} y R^{4} considerados juntos forman un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-5) en las cuales uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados cada uno independientemente por halo, metilo, metoxi, arilmetilo, trifluorometilo, amino o hidroxi, o en las cuales dos átomos de hidrógeno geminales están reemplazados por arilmetileno; o R^{3} y R^{4} considerados juntos forman un radical bivalente de fórmula (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) o (a-14) en las cuales uno o en caso de ser posible dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados por metilo.
Compuestos muy preferidos son:
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
6-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
6-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-3,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2,7-dimetil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; los N-óxidos,
las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar generalmente por alquilación en N de un derivado de 1,2,3,4-tetrahidro-benzofurano[3,2-c]piridina de fórmula (II) con un reactivo de alquilación de fórmula (III) siguiendo el procedimiento descrito en los documentos EP-A-0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 y en EP-A-0.378.255.
4
En el compuesto intermedio (III), W^{1} representa un grupo reactivo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. cloro, bromo o yodo; sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi y 4-metilbencenosulfoniloxi.
En ésta y las siguientes reacciones, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Los compuestos de la fórmula (I) en la cual D es un radical de fórmula (e), que se representan por la fórmula (I-e), se pueden preparar por desprotección de un compuesto intermedio protegido en N de fórmula (IV), en el cual P es un grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo C_{1-4}alquiloxicarbonilo, y subsiguientemente acilación en N del compuesto intermedio resultante con un derivado de acilo de fórmula (V) en la cual W^{2} es un grupo reactivo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno.
5
Los compuestos de fórmula (I) en la cual D es un radical de fórmula (f), que se representan por la fórmula (I-f), se pueden preparar por alquilación en N de una amina de fórmula (VI) con un compuesto intermedio de fórmula (VII) en la cual W^{3} es un grupo reactivo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno.
6 
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Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse unos en otros siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción de material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo (v.g. hidroperóxido de terc-butilo). Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Cierto número de compuestos intermedios y materiales de partida están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica.
Por ejemplo, algunos de los compuestos intermedios de fórmula (III) y sus preparaciones se describen en los documentos EP-A-0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 y en EP-A-0.378.255.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar siguiendo los procedimientos descritos en Cattanach C. et al. (J. Chem. Soc. (C), 1971, p 53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1979 (9), p. 1178-1180) y Zakusov, V. et al. (Izobreteniya, 1992(15), p. 247).
Una ruta de síntesis particular para la preparación de los compuestos intermedios de fórmula (II) se representa en el esquema 1.
Esquema 1
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7 
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El paso a puede realizarse análogamente al procedimiento descrito en Tetrahedron (1981), 37, p. 979-982. Los benzofuranos resultantes del paso c se han utilizado como compuestos intermedios en el documento US 4.210.655. Los últimos pasos de reacción son análogos a los procedimientos de reacción descritos en el documento US 3.752.820.
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Alternativamente, los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar utilizando los pasos de reacción representados en el esquema 2.
Esquema 2
8
El paso a puede realizarse análogamente al procedimiento descrito en Heterocycles (1994), 39(1), p. 371-380. El paso b puede realizarse análogamente al procedimiento descrito en J. Med. Chem. (1986), 29(9), p. 1643-1650. Los pasos de reacción ulteriores pueden realizarse análogamente a los descritos en J. Heterocycl. Chem. (1979), 16, p. 1321.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios en la presente invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de las mezclas racémicas convirtiendo primeramente dichas mezclas racémicas con agentes de resolución apropiados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros; separando a continuación físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente, convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisómeros separados en los enantiómeros correspondientes.
Las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que tienen lugar ocurran estereoespecíficamente. Las formas estereoquímicamente isómeras puras y mixtas de los compuestos de fórmula (I) deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, bloquean los receptores \alpha_{2} presinápticos en las neuronas noradrenérgicas centrales incrementando con ello la liberación de noradrenalina. El bloqueo de dichos receptores suprimirá o aliviará una diversidad de síntomas asociadas con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico. Indicaciones terapéuticas para uso de los presentes compuestos son depresión, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e impotencia y presión intraocular elevada.
Se ha demostrado también que el bloqueo de los receptores \alpha_{2} en el sistema nervioso central aumenta la liberación de serotonina que puede añadirse a la acción terapéutica en la depresión (Mauro et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345: 410-416).
Se ha demostrado también que el bloqueo de los receptores \alpha_{2} con los presentes compuestos inducen un aumento de DOPAC (ácido 3,4-dihidro-fenilacético) extracelular, que es un metabolito de la dopamina y la noradrenalina.
Teniendo en cuenta la utilidad de los presentes compuestos en el tratamiento de enfermedades asociadas con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central, en particular depresión y enfermedad de Parkinson, la presente invención proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente que sufren tales enfermedades, en particular depresión y enfermedad de Parkinson, comprendiendo dicho método la administración sistémica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los presentes compuestos son también potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia, dado que se sabe que los antagonistas \alpha_{2} promueven la liberación de acetilcolina (Téllez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785).
En general se contempla que una cantidad diaria terapéutica eficaz estará comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal.
La presente invención se refiere también por tanto a compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente en esta memoria para uso como medicina. Adicionalmente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión o la enfermedad de Parkinson.
Estudios de transducción de señales de receptores y de fijación de receptores, tanto ex vivo como in vitro, así como la capacidad para invertir una reducción inducida por clonidina de la liberación de noradrenalina estimulada eléctricamente por la corteza cerebral del conejo pueden utilizarse para evaluar el antagonismo con respecto a los adrenoceptores \alpha_{2} de los presentes compuestos. Como índices de bloqueo de los adrenoceptores \alpha_{2} centrales in vivo, pueden utilizarse la inversión de la pérdida del reflejo de enderezamiento observada en las ratas después de inyección intravenosa de xilazina y la inhibición de los temblores inducidos por la reserpina en las ratas.
En el ensayo de dominancia social en el cual tienen que competir ratas para beber una solución de sacarosa, los compuestos de la presente invención fueron capaces de aumentar el comportamiento competitivo de las ratas sumisas.
Los presentes compuestos exhiben también efectos sobre el intestino; los mismos invierten el efecto antidiarreico de la clonidina y estimulan la excreción fecal en ratas que no están en ayunas. En los perros, aquéllos son capaces de acelerar el comienzo de la diarrea inducida por MgSO_{4} y, en un ensayo de vaciado gástrico en perros, aquéllos tienen capacidad para invertir el retraso del vaciado gástrico inducido por el agonista \alpha_{2} lidamidina. Los presentes compuestos son útiles también por consiguiente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la enteroquinesia alterada.
Los compuestos de la presente invención tienen también capacidad para penetrar rápidamente en el sistema nervioso central.
Para propósitos de administración, los presentes compuestos pueden formularse en diversas composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición o en forma de ácido o base libre, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en una forma unitaria de dosificación adecuada, preferiblemente, para administración por vía oral, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en la cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) pueden formularse en un aceite para acción prolongada. Aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causen efecto deletéreo significativo alguno sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g. como un parche transdérmico, como aplicación local por toque o como un ungüento. Las sales de adición de (I) debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma de base libre o de ácido libre correspondiente, son evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la presente invención.
Parte experimental
En lo sucesivo, "TA" significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano, "DMF" significa N,N,-dimetilformamida y "DIPE" significa diisopropil-éter.
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1
Una mezcla de hidrocloruro de O-fenilhidroxilamina (1:1) (0,625 mol) e hidrocloruro de 4,4-piperidinadiol (1:1) (0,682 mol) en 2-propanol (615 ml) se agitó a 20ºC. Se añadió gota a gota HCl (353 ml) a 20ºC. La mezcla de reacción se calentó suavemente a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPE, y se secó. Esta fracción se cristalizó en agua (1600 ml). El compuesto deseado se dejó cristalizar mientras se agitaba. El precipitado se separó por filtración, se lavó con 2-propanol y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 84 g (64%) de hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina (1:1) (compuesto intermedio 1).
Ejemplo A2
Se añadió gota a gota 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-decano (0,12 mol) a una mezcla de hidrocloruro de O-(4-fluorofenil)hidroxilamina (1:1) (0,1 mol) en una mezcla de HCl y 1,1-oxibisetano (150 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas y se enfrió luego. El precipitado se separó por filtración y se secó, después de lo cual se recristalizó en agua, obteniéndose 10 g (43,9%) de hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-8-fluorobenzofuro[3,2-c]piridina (compuesto intermedio 2; pf. >300ºC).
Ejemplo A3
a) 1,2,3,4-Tetrahidro-2-metil-6-nitrobenzofuro[3,2-c]piridina (0,0224 mol) preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. (C), 1971, p 53-60) se disolvió en 1,2-dicloroetano (40 ml), y se enfrió a 0ºC. A esta temperatura, se añadió gota a gota cloruro de (1-cloroetil)acetilo (0,0291 mol). La suspensión se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el 1,2-dicloroetano. La mezcla se disolvió en metanol, se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se filtró. Tanto el filtrado como los cristales se trataron con Na_{2}CO_{3} 2N y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,5 g de 1,2,3,4-tetrahidro-6-nitrobenzofuro[3,2-c]-piridina (compuesto intermedio 4).
b) Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-nitro-benzofuro[3,2-c]piridina (0,0215 mol) y trietilamina (2 g) en THF (200 ml) se hidrogenó con catalizador de paladio sobre carbón vegetal al 10% (2 g) como catalizador en presencia de tiofeno al 4% (2 ml). Después de la absorción de H_{2} (3 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 4,2 g de 1,2,3,4-tetrahidro-6-amino-2-metilbenzofuro[3,2-c]-piridina (compuesto intermedio 7).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (7) (0,0100 mol) en HCl (2 ml) se sometió a diazotación a -5ºC con NaNO_{2} (0,0105 mol) en agua (1,2 ml), durante 30 minutos. La solución se agitó durante 30 minutos a -5ºC. Se añadió una mezcla de CuCl (0,010 mol) en HCl (10,6 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 minutos a 80ºC, y se enfrió luego a 20ºC. Después de dilución con agua, se añadió un exceso de solución de K_{2}CO_{3} al 40%, y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,7 g (78%) de 1,2,3,4-tetrahidro-6-cloro-2-metilbenzofuro[3,2-c]-piridina (compuesto intermedio 8).
Ejemplo A4
a) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,03 mol), cloroacetonitrilo (0,04 mol), yoduro de potasio (0,1 g) y Na_{2}CO_{3} (5 g) en 4-metil-2-pentanona (180 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se filtró en caliente y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE/éter de petróleo 1:1. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5,74 g (90%) de 3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridina-2(1H)-aceto-nitrilo (compuesto intermedio 10; pf 78ºC).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (10) (0,027 mol) en CH_{3}OH/NH_{3} (200 ml) se hidrogenó con níquel Raney (2 g) como catalizador en presencia de tiofeno al 4% (1 ml). Después de la absorción de H_{2} (2 equivalentes) se filtró el catalizador sobre dicalita y se evaporó el filtrado, obteniéndose 5 g (85,6%) de 1,2,3,4-tetrahidro-2-(aminoetil)-benzofuro[3,2-c]piridina (compuesto intermedio 12).
Ejemplo A5
a) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,03 mol), (5-cloropentil)carbamato de etilo (0,04 mol), yoduro de potasio (0,1 g) y Na_{2}CO_{3} (5,7 g) en tolueno (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se agitó en agua (200 ml), y se separaron las capas. La fase orgánica se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 7 g de [5-(3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il)-pentil]carbamato de etilo (compuesto intermedio 15).
b) Una mezcla de compuesto intermedio (15) (0,021 mol) e hidróxido de potasio (12 g) en 2-propanol (120 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4 g de 3,4-dihidro-benzofuro[3,2-c]piridina-2(1H)-pentanamina (compuesto intermedio 16).
Ejemplo A6
a) Una mezcla de 3-hidroximetil-piperidina (0,6 mol) y Na_{2}CO_{3} (130 g) en CHCl_{3} (600 ml) y agua (600 ml) se agitó a 10ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (115 g) (la temperatura se mantuvo a 10ºC). Se agitó la mezcla hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió agua (500 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 110 g (98%) de (\pm)-3-(hidroxi-metil)-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 17).
b) Una solución de cloruro de metilfenilsulfonilo (0,79 mol) en piridina (200 ml) se añadió gota a gota a una solución del compuesto intermedio (17) (0,4 mol) en piridina (150 ml), agitada a 10ºC. La mezcla de reacción se agitó hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Bajo agitación continua, se vertió esta mezcla en agua (1000 ml) y se extrajo con metil-isobutil-cetona. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en una mezcla de diisopropil-éter y éter de petróleo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 96 g (70,3%) de (\pm)-3-[[[(4-metilfenil)sulfonil]-oxi]metil]-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 18).
c) Una mezcla de compuesto intermedio (18) (0,0088 mol), base libre del compuesto intermedio (1) (0,0080 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,016 mol) en DMF (25 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y una solución acuosa de NaCl al 50%. Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,5 g (55%) de 4-[[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)- il]metil]-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 19).
Los compuestos intermedios siguientes enumerados en las Tablas 1 y 2 se prepararon análogamente a uno de los ejemplos anteriores.
TABLA 1
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TABLA 2
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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1
a) Una mezcla de 3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,0050 mol) preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP 0.070.053, base libre del compuesto intermedio (1) (0,0040 mol), Na_{2}CO_{3} (0,008 mol) y yoduro de potasio (0,0040 mol) en 4-metil-2-pentanona (8 ml) se agitó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió. Se añadieron una solución acuosa de NaCl al 50% y CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: C_{2}H_{5}OH/CH_{2}Cl_{2} 5/95). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró y se trató por ultrasonidos bajo DIPE, después de lo cual se filtró y se secó, obteniéndose 0,9 g (63%) de 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 3; pf. 186,2ºC).
b) Se preparó 6-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-3,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-ona (compuesto 5) análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo B1a, excepto que no se añadió yoduro de potasio a la mezcla de reacción.
c) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,015 mol) y trietilamina (4 g) en 4-metil-2-pentanona (150 ml) se agitó durante 5 minutos. Se añadió 9-metoxi-2-metil-3-[2-[(metilsulfonil)oxi]etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,015 mol), preparada como se describe en el documento WO95/14691, y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se filtró en caliente y el filtrado se agitó en agua (100 ml). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE y una pequeña cantidad de CH_{3}CN. El producto se separó por filtración y se secó. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 92/8). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,6 g de 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]-piridin-2(1H)-il]etil]-9-metoxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona (compuesto 65; p.f. 151ºC).
Ejemplo B2
Una mezcla de compuesto intermedio (12) (0,0116 mol), 2-clorobenzotiazol (0,0118 mol) y NaHCO_{3} (2 g) en 2-etoxietanol (45 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (45 ml) mientras se agitaba. El sólido se separó por filtración con succión, se lavó con agua, se agitó en DIPE, se separó por filtración y se secó. Esta fracción se disolvió en una pequeña cantidad de metanol y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1), mientras se agitaba y se calentaba. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente con agitación, y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó, obteniéndose 3,4 g (63%) de N-(2-benzotiazolil)-3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-etanamina(E)-2-butenodioato (1:1) (compuesto 51; p.f. 210ºC).
Ejemplo B3
Se añadió hidróxido de potasio (0,088 mol) a una solución caliente de compuesto intermedio (19) (0,0044 mol) en 2-propanol (50 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (15 ml). Se añadió trietilamina (0,726 g). Se añadió cloruro de 4-metilbenzoílo (0,0075 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de NaOH al 50%. Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/C_{2}H_{5}OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se secó, obteniéndose 1,1 g (64%) de 4-[(3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il)metil]-1-(4-metilbenzoil)piperidina (compuesto 58; p.f. 140,3ºC).
Ejemplo B4
El compuesto (3) (0,0083 mol) se disolvió en 2-propanol a reflujo (80 ml). Se añadió gota a gota una mezcla de HCl y 2-propanol a la solución caliente mantenida en agitación, hasta que la misma se volvió ácida. Se dejó cristalizar el compuesto deseado. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 3,2 g de dihidrocloruro de 3-[2-(3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il)etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto 43).
Los compuestos siguientes enumerados en las Tablas 3 y 4 se prepararon análogamente a uno de los ejemplos anteriores.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 3
13
14
15
TABLA 4
16
17
18
La Tabla 5 enumera los valores de análisis elemental tanto experimentales (encabezamiento de columna "Exp") como teóricos (encabezamiento de columna "The") para carbono, hidrógeno y nitrógeno para los compuestos preparados en la parte experimental anteriormente en esta memoria.
TABLA 5
20
C. Ejemplos farmacológicos Ejemplo C1 Afinidad de fijación in vitro para los receptores \alpha_{2}
La interacción de los compuestos de fórmula (I) con los receptores \alpha_{2} se evaluó en experimentos de fijación de radioligandos in vitro.
En general, una baja concentración de un radioligando con una afinidad de fijación alta para un receptor particular se incuba con una muestra de una preparación de tejido enriquecida en un receptor particular o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados en un medio tamponado. Durante la incubación, el radioligando se fija al receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de fijación, la radiactividad fijada al receptor se separa de la radiactividad no fijada, y se somete a cómputo la actividad fijada al receptor. La interacción de los compuestos de ensayo con el receptor se evalúa en experimentos de competencia de fijación. Se añaden diversas concentraciones del compuesto de ensayo a la mezcla de incubación que contiene la preparación de receptor y el radioligando. La fijación del radioligando será inhibida por el compuesto de ensayo en proporción a su afinidad de fijación y su concentración.
El radioligando utilizado para la fijación del receptor \alpha_{2A} es ^{3}H-rauwolscina y la preparación de receptor utilizada es la célula de Ovario de Hámster Chino (CHO) que expresa los receptores \alpha_{2A} humanos clonados. Los compuestos con número 1 a 8, 10, 13 a 15, 17, 18, 23 a 25, 27 a 31, 33, 34, 36 a 38, 48, 49, 52, 53, 55, 56, 60, 62, 63, 65 y 66 producían una inhibición mayor que 50% a una concentración de ensayo de 10^{-8}M o menor; los compuestos con número 9, 11, 12, 16, 19, 20, 22, 26, 35, 41, 44, 51, 57, 58, 59 y 64 producían una inhibición mayor que 50% a una concentración de ensayo comprendida entre 10^{-6}M y 10^{-8}M, y los restantes compuestos producían una inhibición menor que 50% a una concentración de ensayo de 10^{-6}M.
El radioligando utilizado para fijación del receptor \alpha_{2B} es ^{3}H-rauwolscina y la preparación de receptor utilizada es la célula CHO que expresa los receptores \alpha_{2B} humanos clonados. Los compuestos con número 1 a 8, 10, 13 a 15, 23, 25 a 28, 30, 31, 33, 34, 38 a 40, 48 a 50, 52, 53, 55, 56, 62, 63 y 66 producían una inhibición mayor que 50% a una concentración de ensayo de 10^{-8}M o menor; los compuestos con número 9, 11, 12, 16 a 19, 24, 29, 35 a 37, 41, 44, 49, 51, 54, 57 a 61, 64 y 65 producían una inhibición mayor que 50% a una concentración de ensayo comprendida entre 10^{-6}M y 10^{-8}M, y los restantes compuestos producían una inhibición menor que 50% a una concentración de ensayo de 10^{-6}M.
El radioligando utilizado para la afinidad de fijación del receptor \alpha_{2C} es ^{3}H-rauwolscina y la preparación de receptor utilizada es la célula CHO que expresa los receptores \alpha_{2C} humanos clonados. Los compuestos con número 1 a 6, 8, 10, 13, 14, 23, 25, 27 a 31, 33, 34, 36 a 40, 48, 50, 52, 53, 55, 58, 62, 63, 65 y 66 producían una inhibición mayor que 50% a una concentración de ensayo de 10^{-8}M o menos; los compuestos con número 7, 9, 11, 12, 15 a 19, 22, 24, 26, 35, 41, 44, 49, 51, 56, 57, 59 a 61 y 64 producían una inhibición mayor que 50% a una concentración de ensayo comprendida entre 10^{-6}M y 10^{-8}M, y los restantes compuestos producían una inhibición menor que 50% a una concentración de ensayo de 10^{-6}M.
Ejemplo C.2 Pérdida del reflejo de enderezamiento inducida por xilazina en las ratas
Este ensayo está basado en el hecho de que los antagonistas de los adrenoceptores \alpha_{2} que actúan centralmente invierten la pérdida del reflejo de enderezamiento inducida por una inyección intravenosa del agonista \alpha_{2} de xilazina. Una hora antes de la inyección de xilazina (15 mg/kg, i.v.), se pretrataron ratas macho (200-250 g) con un compuesto de ensayo (per os (p.o.) o subcutáneamente (s.c.)) o disolvente. En las ratas tratadas con disolvente, la pérdida del reflejo de enderezamiento inducida por la xilazina se registró hasta 120 minutos después de la inyección. El criterio utilizado para un compuesto de ensayo activo fue la ausencia de pérdida del reflejo de enderezamiento. La dosis activa mínima (LAD) de los compuestos de ensayo para el antagonismo a la xilazina se define como la dosis mínima ensayada para la cual al menos 66% de los animales ensayados no exhibían pérdida alguna del reflejo de enderezamiento. La Tabla 6 enumera los resultados del ensayo para los presentes compuestos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6
21
D. Ejemplos de composición
"Ingrediente activo" (I.A.), tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, hace referencia a un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.
Ejemplo D.1 Cápsulas
20 g del I.A., 6 g de lauril-sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal, y 1,2 g de estearato de magnesio se agitan juntos enérgicamente. La mezcla resultante se introduce a continuación en 1000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas, cada una de las cuales contiene 20 mg del I.A..
Ejemplo D.2 Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mezcla de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla concienzudamente y se humidifica después con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.
Ejemplo D.3 Solución oral
Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada hirviente. En 3 l de esta solución se disolvieron primeramente 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxi-butanodioico y después 20 gramos del I.A.. Se combinó la última solución con la parte restante de la primera solución y se añadieron a ello 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 l de agua y se añadieron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella espinosa. Se combinó la última solución con la primera, y se añadió agua en cantidad suficiente hasta un volumen de 20 l, proporcionando una solución oral que contenía 5 mg del ingrediente activo por cucharadita de té (5 ml). La solución resultante se introdujo en envases adecuados.
Ejemplo D.4 Solución inyectable
Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC, se añadieron, mientras se agitaba, 4 gramos de ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del I.A.. Se enfrió la solución a la temperatura ambiente y se complementó con agua para inyección en cantidad suficiente hasta 1 l, dando una solución que contenía 4 mg/ml del I.A.. La solución se esterilizó por filtración y se introdujo en envases estériles.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula
22
una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la cual:
cada R^{1} es independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1-6}alquilo, nitro, hidroxi o C_{1-4}alquiloxi;
Alk es C_{1-6}alcanodiílo;
n es 1 ó 2;
D es 1- ó 2-bencimidazolilo, 2(3H)benzoxazolona-3-ilo o un radical de fórmula
23
en las cuales
cada X representa independientemente O, S o NR^{12};
R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo o aril-C_{1-6}alquilo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, amino o mono- o di(C_{1-6}alquil)amino;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{9} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilo; o
R^{3} y R^{4}, considerados juntos, pueden formar un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula
(a-1);-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-2);-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}
(a-3);-CH=CH-CH_{2}-
(a-4) o-CH_{2}-CH=CH-
(a-5);-CH=CH-CH=CH-
en las cuales uno o dos átomos de hidrógeno de dichos radicales (a-1) a (a-5) pueden estar reemplazados cada uno independientemente por halo, C_{1-6}alquilo, aril-C_{1-6}alquilo, trifluorometilo, amino, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi o C_{1-10}alquil-
carboniloxi; o en caso de ser posible, dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por C_{1-6}alqui-
lideno o aril-C_{1-6}alquilideno; o
-R^{3}-R^{4}- puede ser también
(a-6);-S-CH_{2}-CH_{2}-
(a-7);-S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-8);-S-CH=CH-
(a-9);-NH-CH_{2}-CH_{2}-
(a-10);-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-11);-NH-CH=CH-
(a-12);-NH-CH=N-
(a-13) o-S-CH=N-
(a-14);-CH=CH-O-
en donde uno o en caso de ser posible dos o tres átomos de hidrógeno en dichos radicales (a-6) a (a-14) pueden estar reemplazados cada uno independientemente por C_{1-6}alquilo o arilo; y
arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo o C_{1-6}alquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual D es 1-bencimidazolilo; 2(3H)benzoxazolona-3-ilo, o D es un radical de fórmula (a) en la cual R^{3} es C_{1-6}alquiltio y R^{4} es C_{1-6}alquilo; o en la cual R^{3} y R^{4} forman juntos un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-5) en la cual uno o dos átomos de hidrógeno de dichos radicales pueden estar reemplazados cada uno independientemente por halo, C_{1-6}alquilo, aril-C_{1-6}alquilo, trifluorometilo, amino, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi o C_{1-10}alquilcarboniloxi; o en caso de ser posible, dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por C_{1-6}alquilideno o aril-C_{1-6}alquilideno; o un radical bivalente de fórmula (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) o (a-14) en las cuales uno o en caso de ser posible dos o tres átomos de hidrógeno en dichos radicales pueden estar reemplazados cada uno independientemente por C_{1-6}alquilo o arilo; o D es un radical de fórmula (b) en la cual R^{5} y R^{6} son C_{1-6}alquilo; o D es un radical de fórmula (c) en la cual R^{7} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (d) en la cual R^{8} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o D es un radical de fórmula (e) en la cual R^{9} es arilo; o D es un radical de fórmula (f) en la cual X es S y R^{10} es hidrógeno; o D es un radical de fórmula (g) en la cual X es S y R^{11} es C_{1-6}alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual n es 1 y R^{1} es hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o nitro, o en el cual n es 2 y R^{1} es metoxi.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el cual R^{1} es hidrógeno y D es un radical de fórmula (a) en la cual R^{3} y R^{4} forman juntos un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-5) en las cuales uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados cada uno independientemente por halo, metilo, metoxi, arilmetilo, trifluorometilo, amino o hidroxi, o en las cuales dos átomos de hidrógeno geminales están reemplazados por arilmetileno; o R^{3} y R^{4} considerados juntos forman un radical bivalente de fórmula (a-6), (a-7), (a-8), (a-11) o (a-14) en las cuales uno o en caso de ser posible dos o tres átomos de hidrógeno están reemplazados por metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto es
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
6-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-7-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
6-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-3,7-dimetil-5H- tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2,7-dimetil-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona; un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicina.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para tratamiento de la depresión o la enfermedad de Parkinson.
8. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con la reivindicación 8 por combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por,
a) someter a alquilación en N un derivado de 1,2,3,4-tetrahidro-benzofurano[3,2-c]piridina de fórmula (II) con un reactivo de alquilación de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
24
en donde W^{1} representa un grupo reactivo lábil apropiado, y D, Alk, R^{1} y n son como se define en la reivindicación 1;
b) desproteger un compuesto intermedio de fórmula (IV) protegido en N y someter subsiguientemente a acilación en N el compuesto intermedio resultante con un acil-derivado de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
25
en donde P es un grupo protector, W^{2} es un grupo reactivo lábil apropiado y R^{1}, R^{9}, n y Alk son como se define en la reivindicación 1; formándose así un compuesto de fórmula (I-e);
c) someter a alquilación en N una amina de fórmula (VI) con un compuesto intermedio de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
26
en donde W^{3} es un grupo reactivo lábil apropiado y X, Alk, R^{1}, n y R^{10} son como se define en la reivindicación 1; formándose así un compuesto de fórmula (If);
d) y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras o N-óxidos de aquél.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
UA70334C2 (en) 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
EE04680B1 (et) * 1998-10-06 2006-08-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Tritsklilised 3-piperidiinid, nende valmistamismeetod, kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod
ID28967A (id) * 1998-12-21 2001-07-19 Janssen Pharmaceutica Nv Benzisoksazol dan fenon sebagai alfa 2-antagonis
WO2003004501A2 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Pharmacia & Upjohn Company (hetero) aryl substituted benzofurans as 5-ht ligands
CA2480266C (en) * 2002-04-03 2011-07-12 Orion Corporation Use of an alpha2-adrenoreceptor antagonist for cns-related diseases
CA2500952C (en) * 2002-10-04 2011-04-26 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
AU2005233456A1 (en) * 2004-04-12 2005-10-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amine compound
EP2077262A4 (en) * 2006-10-23 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical IMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE
NZ588909A (en) * 2008-04-23 2012-08-31 Takeda Pharmaceutical Iminopyridine derivatives and use thereof
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US8575186B2 (en) * 2009-10-05 2013-11-05 Albany Molecular Research, Inc. Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof
US9067949B2 (en) 2011-01-19 2015-06-30 Albany Molecular Research, Inc. Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2570701B1 (fr) * 1984-09-27 1987-05-22 Synthelabo Derives de furo(3,2-c)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4686226A (en) * 1985-09-03 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines
US4985422A (en) * 1988-04-27 1991-01-15 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
UA52681C2 (uk) * 1997-04-08 2003-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
AU7430798A (en) 1998-10-30
CZ68299A3 (cs) 2000-08-16
EP1019408B1 (en) 2004-06-30
HUP0003624A3 (en) 2002-09-30
CA2264598C (en) 2006-10-24
NO990859D0 (no) 1999-02-23
NO990859L (no) 1999-09-30
ID22131A (id) 1999-09-09
AU727599B2 (en) 2000-12-14
EE9900114A (et) 1999-12-15
PL189549B1 (pl) 2005-08-31
CN1237179A (zh) 1999-12-01
BR9806263A (pt) 2000-04-04
TR199900644T2 (xx) 2000-09-21
ATE270294T1 (de) 2004-07-15
HUP0003624A2 (hu) 2001-04-28
SK28799A3 (en) 2001-03-12
ZA982969B (en) 1999-10-07
PL332382A1 (en) 1999-09-13
UA52681C2 (uk) 2003-01-15
US6156757A (en) 2000-12-05
JP2000505115A (ja) 2000-04-25
NZ334501A (en) 2000-06-23
BG63848B1 (bg) 2003-03-31
CZ290008B6 (cs) 2002-05-15
JP3287577B2 (ja) 2002-06-04
RU2198175C2 (ru) 2003-02-10
AR012576A1 (es) 2000-11-08
AP9901650A0 (en) 1999-09-30
EP1019408A1 (en) 2000-07-19
NO322826B1 (no) 2006-12-11
BG103213A (en) 2000-05-31
DE69824872T2 (de) 2005-09-01
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WO1998045297A1 (en) 1998-10-15
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