JP2006523704A

JP2006523704A - ケモカイン受容体活性ヘテロサイクリックシクロペンチルテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロピリドピリジンのモジュレーター

Info

Publication number: JP2006523704A
Application number: JP2006510018A
Authority: JP
Inventors: ブートラ，ガボール; ゴーブル，ステイーブン・デイ; パスターナク，アレクサンダー; ヤン，リフー; チヨウ，チヤンユウ; モイーズ，クリストフアー・アール
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-04-17
Filing date: 2004-04-14
Publication date: 2006-10-19
Also published as: CN1805965A; CN100384856C; EP1622916A2; AU2004232939A1; WO2004094371A2; WO2004094371A3; CA2521625A1; EP1622916A4

Abstract

本発明は式（Ｉ）の化合物を対象とする。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｘ、ｎおよび破線は明細書中に記載されたものであり、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用である。特に、これらの化合物はケモカイン受容体ＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。

Description

ケモカインは小さくて（７０〜１２０アミノ酸）強力な走化活性を有する炎症性サイトカインのファミリーである。ケモカイン類は単核白血球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球などの様々な細胞を炎症部位に遊走させるために広範な細胞によって放出される走化性のサイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３（１９９１）およびＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、１２、５９３〜６３３（１９９４）による総説）。これらの分子は元来４つの保存されたシステインによって定義されており、最初のシステインのペアの配列によって２つのサブファミリーに分けられる。ＣＸＣ−ケモカインファミリーにはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０が含まれ、これら２個のシステインは１つのアミノ酸によって隔てられているが、一方ＣＣ−ケモカインファミリーには、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシンが含まれ、これら２種の残基は隣接している。

インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、黒色腫成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは主に好中球に対して走化性であり、他方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核白血球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、エオタキシンなどのβ−ケモカインはマクロファージ、単核白血球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６（１９９６））。

ケモカインは広範なタイプの細胞によって分泌され、白血球や他の細胞に存在する特異的Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋによる総説、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９〜１６５（１９９４））。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲサブファミリーを形成し、現在では、１５種類の特定されたメンバーと数多くの孤立したメンバーとでで構成されている。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４など、***雑走化性物質の受容体と違って、ケモカイン受容体はより選択的に白血球のサブセット上に発現する。したがって、特異的なケモカインが発生すると特異な白血球のサブセットが補充される機序が提供される。

同族リガンドと結合すると、ケモカイン受容体は会合した三量体Ｇタンパクを通して細胞内の信号を変換し、その結果、細胞内カルシウム濃度が急速に増大する。β−ケモカインに結合または応答するヒトケモカイン受容体は少なくとも７種類あり、以下の特徴的パターンを有する：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅら、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓら、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−ｌα、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓら、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；およびダッフィー血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、７８３５〜７８３８（１９９４））。β−ケモカインには他のケモカイン類の中でも殊にエオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球走化性因子タンパク質」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化時調節、正常なＴ細胞発現および分泌」）が含まれる。

ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー性疾患を含む炎症性および免疫調節障害および疾患ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫性の病理の重要な仲介物質であると指摘されてきた。ＣＣＲ−５遺伝子における３２−塩基対の欠損における同形接合のヒトの場合、慢性関節リウマチにはあまり感受性でないことが明らかになってきた（Ｇｏｍｅｚら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性の炎症における好酸球の役割の総説がＫｉｔａ，Ｈ．らによって、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１〜２４２６（１９９６）に提供されている。アレルギー性の炎症におけるケモカインの役割の一般的総説はＬｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．によって、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５（１９９８）に提供されている。

ケモカインのサブセットは単核白血球およびマクロファージに対する強力な走化性物質である。これらの内で最もよく明らかにされているのはＭＣＰ−１（単核白血球走化性タンパク質−１）であり、その主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は齧歯類の動物およびヒトを含めて様々な種において様々な型の細胞中で炎症性の刺激に反応して産生され、単核白血球およびリンパ球サブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１の産生は炎症性の部位における単核白血球およびマクロファージの浸潤と関連がある。マウスにおける相同的組換えによってＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかが欠損すると、チオグリコール酸塩の注射およびリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｎｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染症に対する反応において単核白血球の供給が著しく減弱する（Ｌｕｅｔら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７、６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａら．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８６、１７５７〜１７６２（１９９７）；ＢｏｒｉｎｇらＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００、２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９４、１２０５３〜１２０５８（１９９７））。さらに、これらの動物では住血吸虫またはミコバクテリウムの抗原性薬剤の注射によって引き起こした肉芽腫性の病変への単核白血球の浸潤が減少することが見られた（Ｂｏｒｉｎｇｅｔａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１００、２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎｅｔａｌ．ＡｍＪ．Ｐａｔｈ．、１５４、１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータはＭＣＰ−１によって誘起されるＣＣＲ２の活性化が炎症部位への単核白血球の供給に主要な役割を果たすこと、およびこの活性の拮抗によって免疫反応が十分抑制され、それが免疫炎症性および自己免疫性疾患の治療の助けになることを示唆している。

したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤があればそういった障害および疾患に有用となるはずである。

さらに、脈管壁の炎症性病変への単核白血球の供給は、アテローム発生性斑点形成の病因論の主要な要素である。高コレステロール血症の状況において脈管壁に障害が起こると、内皮性の細胞および脈管内膜の平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生され、分泌される。傷害部位に供給された単核白血球は脈管壁に浸潤し、放出されたＭＣＰ−１に対して反応して泡沫細胞に分化する。現在ではいくつかのグループが、ＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはＡｐｏＢ遺伝子組み替えマウスに戻し交配し、高脂肪食餌を続けたＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて大動脈の病変サイズ、マクロファージ含量および壊死が弱められることを示している（Ｂｏｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９４、８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０３、７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗薬があれば、単核白血球の供給および動脈壁における分化を減じることによって、アテローム性動脈硬化症の病変の形成および病理学的進行を阻害することができるかも知れない。

本発明はさらにケモカイン受容体活性のモジュレーターとなり、ある種の炎症性障害および疾患、免疫調節障害および疾患、アレルギー性疾患やアレルギー性の鼻炎、皮膚炎、結膜炎、喘息を含むアトピー性の状態、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫性の病理を防いだり治療するのに有用な化合物を対象としている。本発明はまた、これらの化合物を含む薬剤組成物およびケモカイン受容体が関与する疾患の防御または治療にそれらの化合物および組成物を使用することを対象としている。

本発明は式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容される塩ならびにそれらの各ジアステレオマーを対象とするものである。

式中、
ＸはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ_２から選択され、
ＹはＮまたはＣから選択され、
Ｒ^１は水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ_０〜６アルキル）−（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−（Ｃ_０〜６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２およびフェニルから選択されるものであり、
Ｒ^１１は独立にヒドロキシ、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルから選択され、ここでアルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は非置換でも１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ^１２は水素、Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は非置換でも１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ^１３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルから選択され、ここでアルキル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキル基は非置換でも１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ^１４はヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_３〜６シクロアルキルから選択され、ここでアルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル基は非置換でもよいし、１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチルから選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは非置換であるかまたは１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ^１１、
（ｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１４、
（ｊ）−ＮＨＣＯＣＨ_３、
（ｋ）−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、
（ｌ）−複素環、
（ｍ）＝Ｏ、
（ｎ）−ＣＮ
から選択され、
フェニルおよび複素環は非置換であるかまたは１〜３個の置換基で置換されており、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ^２は
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル（アルキルは非置換でも独立にフルオロ、およびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されたものでもよい）、
（ｅ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｆ）−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｈ）−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｊ）−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｎ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−Ｒ^１４、
（ｏ）−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｐ）＝Ｏ（Ｒ^２は二重結合経由で環に結合している）
から選択され、
Ｒ^３は酸素であるかＹがＮの場合は不在であり、
Ｒ^３はＹがＣの場合、以下のリストから選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル（アルキルは非置換でも独立にフルオロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ^１１から選択される１〜６個の置換基で置換されたものでもよい）、
（ｅ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｆ）−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｈ）−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｊ）−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｎ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−Ｒ^１４、
（ｏ）−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｐ）ニトロ；
Ｒ^４は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）トリフルオロメトキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモおよび
（ｈ）フェニル
から選択され、
Ｒ^５は
（ａ）Ｃ_１〜６アルキル、（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよく、場合によってはヒドロキシルで置換されたものでもよい）、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜６アルキル、（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）、
（ｄ）−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）、
（ｅ）−ピリジル、（非置換であるかまたは、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている）、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）−Ｃ_４〜６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ_４〜６シクロアルキル、
（ｋ）フェニル（非置換であるかまたはハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている）、
（ｌ）−Ｏ−フェニル（非置換でもハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたものでもよい）、
（ｍ）−Ｃ_３〜６シクロアルキル（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮおよび
（ｑ）−ＣＯＲ^１１
から選択され、
Ｒ^６は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）クロロおよび
（ｆ）ブロモ
から選択され、
Ｒ^７は
不在（Ｘ＝Ｏの場合）、水素、（Ｃ_０〜６アルキル）−フェニル、（Ｃ_０〜６アルキル）−複素環、（Ｃ_０〜６アルキル）−Ｃ_３〜７シクロアルキル、（Ｃ_０〜６アルキル）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０〜６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０〜６アルキル）−ＳＯ_３Ｈ、（Ｃ_０〜６アルキル）−Ｗ−Ｃ_０〜４アルキル、（Ｃ_０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ^１２−フェニル、（Ｃ_０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ^１５−Ｖ−ＣＯＲ^１１、不在（ＸがＯ、Ｓ、またはＳＯ_２の場合）から選択され、
ここでＶはＣ_１〜６アルキルまたはフェニルから選択され、
Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＣＯＮＲ^１２−および−ＮＲ^１２−から選択され、
Ｒ^１５は水素、Ｃ_１〜４アルキルであるか、Ｒ^１５は１〜５個の炭素結合を経由してＶの炭素の１つに結合して環を形成し、Ｃ_０〜６アルキルは非置換であるかまたは１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ_０〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチルおよび
（ｆ）−Ｃ_０〜２アルキル−フェニル、
から選択され、
ここで前記フェニル、複素環、シクロアルキル、およびＣ_０〜４アルキルは非置換または〜１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｃ_０〜３−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｊ）−Ｃ_０〜３−複素環
から選択され、
あるいは前記フェニルおよび複素環は別の複素環に縮合していてもよく、その環自体は非置換でも独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ^１１、および−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されたものでもよく、
アルケンは非置換でも１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）フェニルおよび
（ｅ）複素環
から選択され、
Ｒ^８は
（ａ）水素、
（ｂ）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ_２またはＮのいずれかの場合あるいは二重結合がＲ^７およびＲ^１０が付いている炭素に結合している場合不在、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｅ）Ｃ_１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯＲ^１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｉ）−ＣＮ
から選択され、
あるいはＲ^７とＲ^８が一緒に結合して
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、
（ｇ）６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール、
（ｈ）シクロペンタンおよび
（ｉ）シクロヘキサン
から選択される環を形成し、
ここで形成された環は非置換であるかまたは独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｃ_０〜３−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｊ）−Ｃ_０〜３−複素環
から選択される１〜５個の置換基で置換されており、
あるいはここでＲ^７とＲ^９またはＲ^８とＲ^１０は一緒になってフェニルまたは複素環である環を形成していてもよく、その環は非置換でも〜１〜７個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
から選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ_１〜６アルキル−ＣＯＲ^１１、
（ｅ）Ｃ_１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）＝Ｏ、（Ｒ^９またはＲ^１０は二重結合経由で環に結合している）
（ｈ）ハロ
から選択され、
ｎは０、１および２から選択され、
破線は単結合または二重結合を表す。

本発明の別の実施形態は式Ｉａの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーを含む。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｙ、およびｎは本明細書で定義の通りであり、
Ｒ^１６およびＲ^１７は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｃ_０〜３−ＣＯ_２Ｈ、
（ｈ）−Ｃ_０〜３−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル、
（ｉ）−ＣＮおよび
（ｊ）−Ｃ_０〜３−複素環
から選択されるか、
あるいはＲ^１６およびＲ^１７が一緒に結合してフェニル環に縮合した複素環を形成し、その環は非置換でもまたは独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ^１１、−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されたものでもよい。

本発明の別の実施形態は、式ｌｂの化合物および製薬上許容されるそれらの塩ならびにその各ジアステレオマーも含む。

式中、破線は単結合または二重結合を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｙ、ｎは本明細書で定義の通りである。

本発明のさらなる実施形態には式Ｉｃの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーが含まれる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｙ、ｎは本明細書で定義の通りであり、Ｈは複素環である。

本発明の別の実施形態には式Ｉｄの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーが含まれる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｙ、Ｗ、ｎは本明細書で定義の通りであり、
またＣ_１〜４炭素鎖は非置換でも独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ_０〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチルおよび
（ｆ）−Ｃ_０〜２アルキル−フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されたものでもよく、
あるいはＣ_１〜４炭素鎖はＣ_３〜７シクロアルキル環に含まれていてもよい。

本発明のさらなる実施形態には式Ｉｅの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーが含まれる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｘ、Ｙ、ｎは本明細書で定義の通りであり、破線は単結合または二重結合のいずれかを表すことができ、
ｏは１または２であり得、
Ａ、Ｂ、Ｄは独立にＣ、Ｎ、ＯまたはＳから選択されて、フェニル環（Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄ、のすべてがＣであり、ｏ＝２の場合）を作るか、あるいは複素環を作る（Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄのうちの少なくとも１つがＮ、Ｏ、またはＳであってＣでない場合）。

本発明のさらなる実施形態には式Ｉｆの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーが含まれる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｙ、ｎは本明細書で定義の通りであり、ＸはＮか、Ｏ（この場合Ｒ^７は不在である）のいずれかである。

本発明の別の実施形態には式Ｉｇの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーが含まれる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＹは本明細書で定義の通りであるか、
あるいはＲ^１６およびＲ^１７は一緒になってフェニル環に縮合した複素環を形成し、その環は非置換でも独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ^１１、および−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されたものであってもよい。

本発明のさらなる実施形態には式Ｉｈの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーが含まれる。

式中、破線は単結合または二重結合を表し、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｙは本明細書で定義の通りである。

本発明の追加の実施形態には式Ｉｉの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーが含まれる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｙは本明細書で定義の通りであり、Ｈは複素環である。

本発明のさらなる実施形態には式Ｉｊの化合物および製薬上許容されるそれらの塩ならびにそれらの各ジアステレオマーが含まれる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｙ、Ｗは本明細書で定義の通りであり、
またＣ_１〜４炭素鎖は非置換でも独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ_０〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチルおよび
（ｆ）−Ｃ_０〜２アルキル−フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されたものでもよい。

本発明の別の実施形態には式Ｉｋの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマーが含まれる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｙは本明細書で定義の通りである。

本発明のさらなる実施形態においては、ＸはＣ、ＯまたはＮである。

本発明の別の実施形態においては、ＸはＣまたはＯである。

本発明の別の実施形態においては、Ｒ^１は−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−（Ｃ_０〜６アルキル）−（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−（Ｃ_０〜６アルキル）から選択され、
ここでアルキルおよびシクロアルキルは非置換であるかまたは１〜７個の置換基で置換されたものであり、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ^１１、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｋ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
から選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ^１は
（１）非置換のまたは１〜６個の置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキル、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチルおよび
（ｅ）−ＣＯＲ^１１
から選択され、および
（２）非置換のまたは１〜６個の置換基で置換された−Ｃ_０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチルおよび
（ｃ）−ＣＯＲ^１１
から選択され、および
（３）非置換のまたは１〜７個の置換基で置換された−（Ｃ_３〜５シクロアルキル）−（Ｃ_０〜６アルキル）、ただしその置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチルおよび
（ｅ）−ＣＯＲ^１１
から選択され、
から選択されるものである。

本発明のさらに別の態様において、Ｒ^１は
（ａ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシで置換されたＣ_１〜６アルキル、
（ｃ）１〜６個のフルオロで置換されたＣ_１〜６アルキル
から選択される。

本発明のさらに別の態様において、Ｒ^１は
（ａ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３および
（ｃ）−ＣＨ_２ＣＦ_３
から選択される。

本発明の別の態様においては、Ｒ^２は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）水素、
（ｃ）＝Ｏ（Ｒ^２は二重結合経由で環に結合している）
から選択される。

本発明の別の態様において、Ｒ^２は水素である。

本発明のさらに別の態様においては、ＹがＮの場合Ｒ^３は不在またはＯ（Ｎ−オキシドとなる）である。

本発明のさらなる態様においてはＹがＮの場合、Ｒ^３は不在である。

本発明のさらに別の態様においてはＹがＣの場合、Ｒ^３は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル（ただしアルキルは非置換または独立にフルオロおよびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯＲ^１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｇ）−複素環、
（ｈ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｉ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−Ｒ^１４、
（ｊ）−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｋ）−ニトロおよび
（ｌ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２
から選択される。

本発明の別の態様において、ＹがＣの場合、Ｒ^３は水素である。

本発明の別の態様において、Ｒ^４は水素である。

本発明の別の態様において、Ｒ^５は
（ａ）１〜６個のフルオロで置換されたＣ_１〜６アルキル、
（ｂ）１〜６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモおよび
（ｅ）フェニル
から選択される。

本発明の別の態様においては、Ｒ^５は
（ａ）トリフルオロメチル、
（ｂ）トリフルオロメトキシ、
（ｃ）クロロ、
（ｄ）ブロモおよび
（ｅ）フェニル
から選択される。

本発明の別の態様においては、Ｒ^５はトリフルオロメチルである。

本発明の別の態様においては、Ｒ^６は水素である。

本発明の別の態様においては、Ｒ^７はフェニル、複素環、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯＲ^１１および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ^１１（ただしＶはＣ_１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）であり、
前記フェニル、複素環、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルは非置換または１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−複素環および
（ｉ）−ＣＯＮＲ^２Ｒ^１２
から選択される。

本発明（ＸがＯでないとき）のさらに別の態様において、Ｒ^７はフェニル、複素環、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ^１１（ただしＶはＣ_１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）であり、
前記フェニル、複素環、およびＣ_１〜４アルキルは非置換または１〜３個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ^１１および
（ｆ）−複素環
から選択されるものである。

本発明（ＸがＣの場合）のさらに別の態様においては、Ｒ^７は表１の（ａ）〜（ｒ）から選択される。

本発明の別の態様においては、ＸがＣの場合、Ｒ^８は
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＮおよび
（ｄ）−Ｆ
から選択される。

本発明の別の態様においては、Ｒ^７およびＲ^８は一緒になって
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
から選択される環を形成し、
この場合形成された環は非置換でも独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯＲ^１１および
（ｆ）−複素環
から選択される１〜３個の置換基で置換されたものでもよい。

本発明の別の態様においては、Ｒ^９およびＲ^１０は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ_３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ_３および
（ｅ）＝Ｏ（Ｒ^９および／またはＲ^１０が結合して二重結合経由の環を形成するとき）
から選択される。

本発明のもっと別の態様においてはｎ＝１またはｎ＝２である。

本発明の典型的な化合物には実施例に示したものおよびその製薬上許容されるそれらの塩およびそれらの各ジアステレオマーが含まれる。

本発明の化合物は少なくとも２個の非対称中心をシクロペンチル環の１位および３位に有する。分子上の様々な置換基の性質によってはさらなる非対称中心が存在する可能性がある。かかる非対称中心はそれぞれ独立に２個の光学異性体をつくるが、可能な光学異性体およびジアステレオマーはすべて混合物でも純粋なまたは部分的に精製した化合物でも本発明の範囲に含まれるものである。シクロペンチル環上の置換基（アミドおよびアミンユニット）がシスである本発明の化合物の一態様の絶対配置は下記に示すものである。

本発明の化合物のさらなる態様の絶対配置は図示した配置のものである。

式中、アミン置換基の付いた炭素は（Ｒ）絶対配置となっており、アミドサブユニットの付いた炭素はＲ^１の優先順位次第で（Ｓ）絶対配置にも（Ｒ）絶対配置にもなる可能性がある。例えば、Ｒがイソプロピルであれば、シクロペンチル環上のアミドユニットとアミンユニットはシス配列となるのが好ましいのでアミドサブユニットの付いた炭素の絶対立体化学は（Ｓ）となる。

当業者に知られているように、本明細書に開示されている方法論を適当に改変することでジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立した合成またはそのクロマトグラフ分離を達成することができる。その絶対立体化学は知られている絶対配置を有する非対称中心を含む試薬を用いて誘導した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。

当業者には理解されることであるが、本明細者において使用するハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むものとする。

本明細書においては、「アルキル」は、二重結合または三重結合を有さない直線状構造、分岐構造および環式構造を意味するものとする。したがってＣ_１〜６アルキルはその群が１、２、３、４、５または６個の炭素を直線状または分岐状配列で有するものと定義され、したがってＣ_１〜６アルキルは具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「シクロアルキル」は、その部分または全体が３原子またはそれより多い原子の環を形成しているアルキルである。Ｃ_０またはＣ_０アルキルは直接共有結合が存在すると定義される。

本明細書において使用する「複素環」という用語は以下のものを含むものとする。ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モリホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド類。

「製薬上許容される」というフレーズは本明細書では、しっかりとした医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏症、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適していて、妥当な利益／危険比に見合うような化合物、物質、組成物、および／または投与形態のことをいう。

本明細書においては、「製薬上許容される塩」は母体化合物がそれらの酸または塩基の塩を作ることによって修飾されているような誘導体のことをいう。製薬上許容されるそれらの塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機の塩などが含まれるがそれに限定されるものではない。製薬上許容されるそれらの塩には通常の無毒性の塩または、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成された母体化合物の第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような無毒性の塩には塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、などの有機酸から調製した塩が含まれる。

本発明の製薬上許容されるそれらの塩は、塩基性または酸性の部分を含む母体化合物から常套的化学手法で調製することができる。一般に、こうした塩は、水または有機溶媒中または二者の混合物中で、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水溶媒を使用する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈｅｄ．、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８に適当な塩を見いだすことができる。

本発明の例は実施例および本明細書に開示した化合物の使用である。

本発明の具体的な化合物には実施例の標題化合物およびそれらの製薬上許容される塩ならびにその各ジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。

対象化合物は有効量の前記化合物を投与することを含むそのような調節の必要な患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。

本発明は上記の化合物をケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用することを対象とする。特に、これらの化合物はケモカイン受容体、殊にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。

本発明の化合物のケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての有用性は、ＶａｎＲｉｐｅｒら（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６（１９９３））によって開示されたケモカインの結合の評価など当業者に知られている方法論によって示し得る。この方法は容易にＣＣＲ−２結合の測定に適合させることができる。

ＣＣＲ−２結合における受容体親和性評価は、単核白血球、ＴＨＰ−１細胞などを含む、または真核細胞におけるクローン化受容体の異種発現の後を含む様々なタイプの細胞上の内因性ＣＣＲ−２受容体に対する^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって行った。これらの細胞を室温でバインディングバッファー（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＣａＣｌ_２、および０．５０％ＢＳＡ）中に懸濁し、試験化合物もしくはＤＭＳＯと、^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とに加え、１時間結合させた。次いでこれらの細胞をＧＦＢフィルター上に集め、５００ｍＭＮａＣｌを含む２５ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄し、細胞に結合した^１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。

化学走性評価において、化学走性は静脈血全体または白血球除去血液から単離し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ遠心分離によって精製し、次いでノイラミニダーゼ処理した羊の赤血球でロゼット形成し、Ｔ細胞を激減させたＰＢＭＣを使用して行った。一旦単離した後、その細胞は０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１×１０^７細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。細胞は２μＭＣａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）により、３７℃で３０分間、暗所で蛍光ラベル化した。ラベル化した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし）と共にＲＰＭＩ１６４０中に５×１０^６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ媒体中に１０ｎｇ／ｍｌで希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）または媒体単独をボトムウェル（２７μｌ）に加えた。単核白血球（１５０，０００細胞）をＤＭＳＯまたは各種濃度の試験化合物と共に１５分間プレインキュベーションした後に、フィルター（３０μｌ）の上端に置いた。拡散による希釈を防ぐために同じ濃度の試験化合物またはＤＭＳＯをボトムウェルに加えた。３７℃、５％ＣＯ_２で６０分培養した後、フィルターを取り除き、上端を０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、フィルター中に移動していない細胞を取り除いた。自発遊走（化学運動性）は、走化性物質不在下において決定した。

特に、以下の実施例の化合物は、前述の評価において、一般に約１μＭ未満のＩＣ_５０でＣＣＲ−２受容体に結合する活性を有していた。このような結果はそれらの化合物がケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用できる本質的な活性を有していることを示している。

哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物において、好酸球および／またはリンパ球機能を妨げあるいは促進するためのターゲットとなる。ケモカイン受容体機能を阻害あるいは促進する化合物は、治療目的で好酸球および／またはリンパ球の機能を調節するのに特に有用である。したがって、ケモカイン受容体機能を抑制あるいは促進する化合物があれば、アレルギー性の鼻炎、皮膚炎、結膜炎、および喘息、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫性の病理を含む広範な種類の炎症性および免疫調節障害および疾患、アレルギー性疾患、アトピー性の状態の、治療、予防、改善、調節またはリスクの低減に有用である。

例えば、本化合物が哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の機能を１種またはそれ以上阻害すれば炎症を抑制（すなわち、低減または予防）するのに投与することができる。結果として、白血球移動、化学走性、（例えば、酵素、ヒスタミンの）開口分泌あるいは炎症性のメディエーターの放出などの炎症性のプロセスが、１つまたは複数阻害される。

ヒトなどの霊長類に加え、本発明の方法に従って様々な他の哺乳動物を治療することができる。例えば、牛、羊、山羊、馬、犬、猫、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類またはネズミなどが含まれるが、これらに限定されるものではない哺乳動物を治療することができる。しかし、この方法は鳥類（例えば、ニワトリ）など他の種においても実施可能である。

炎症および感染症に関連する疾患および状況は、本発明の化合物を使用して治療することができる。１つの実施形態において、疾患または状況は炎症性の反応を調節するためにリンパ球の活動を阻害または促進する必要があるものである。

ケモカイン受容体機能の阻害剤で治療することのできるヒトまたは他の種の疾患状況には喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性の好酸球性肺炎）、遅効型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性の肺線維症、あるいは慢性関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、剛直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連したＩＬＤ）などの呼吸器系のアレルギー性疾患を含む炎症性またはアレルギー性疾患および状況、全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫針アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性の関節炎、多重硬化症、全身性ループスエリテマトーデス、重症筋無力症、若年発病性の糖尿病などの自己免疫性疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺、ベーチェット氏病；同種異系移植片拒絶または移植片対宿主疾患を含む移植片拒絶（例えば、移植術において）；クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；乾癬（Ｔ−細胞媒介乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚病；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または臓器の白血球浸潤を伴うガンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。阻害すべき好ましくない炎症性の応答を治療できる他の疾患または状況には、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化、ある種の血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘起性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎が含まれるが、これらに限定されるわけではない。

ケモカイン受容体機能のモジュレーターで治療することのできるヒトまたは他の種の疾患または状況には、ＡＩＤＳを有する人または他のウイルス性感染などの免疫不全症候群、免疫抑制を引き起こす、放射線治療、化学療法、自己免疫性疾患の治療あるいは薬物治療（例えば、コルチコステロイド治療）を行っている人などの免疫抑制；先天性の受容体機能欠乏症または他の原因による免疫抑制；および、線虫（回虫）、（鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、糞線虫症、フィラリア症）、吸虫（吸虫類）（住血吸虫症、肝吸虫症）、多節条虫類（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢尾虫症）、内蔵虫、内蔵幼虫偏頭痛（例えば、トキソカラ）などの蠕虫感染や好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキス種、Ｐｈｏｃａｎｅｍａｓｐ．）、および皮膚の移行性幼虫（ブラジル鉤虫、犬鉤虫）などを含むがそれに限定されない寄生虫症などの感染症疾患が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、ケモカイン受容体の内部化を引き起こしたりまたは化合物を、細胞の遊走の方向違いを引き起こすように配送したりして、細胞上の受容体発現の喪失を引き起こすのに十分な化合物を配送することを目論むならば前述の炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫性疾患の治療のためにケモカイン受容体機能の促進剤をもくろむことも可能である。

したがって、本発明の化合物は広範な種類の炎症性および免疫調節障害および疾患、アレルギーの状況、アトピーの状況、ならびに自己免疫性の病理の治療、予防、改善、調節またはリスクの低減に有用である。具体的な実施形態において、本発明は、対象の化合物を慢性関節リウマチまたは乾癬性の関節炎などの自己免疫性疾患の治療、予防、改善、調節またはリスクの低減に使用することに向けられている。

別の態様においては、本発明は推定上の特異性をもつＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体の作動薬または拮抗薬を評価するのに使用することができる。したがって、本発明はこれらの化合物を、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物のスクリーニング評価を準備し実施するのに使用することを対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物のための優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物はケモカイン受容体に対する他の化合物の結合部位を例えば、競合的阻害によって確立または決定するのに有用である。また本発明の化合物は推定上の特異性をもつＣＣＲ−２を含むケモカイン受容体のモジュレーターを評価するのに有用である。当業者には理解されていることであるが、上記ケモカイン受容体の特異的な作動薬および拮抗薬の十分な評価は、これらの受容体に対する高い結合親和性を有する非ペプチド性（代謝抵抗性）化合物が入手できないことによって妨害されてきた。したがって、本発明の化合物はこういった目的のために販売される商業的製品である。

本発明はさらに、本発明の化合物を薬剤担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒトおよび動物のケモカイン受容体活性を調節する薬剤を生産する方法も対象としている。

本発明はさらに本化合物をレトロウィルス、特に、ヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染の危険性を治療、予防、改善、調節または低減し、またそれによって起こるＡＩＤＳなどの病理学的状況を治療し、発病を遅延するのに使用することを対象としている。ＡＩＤＳを治療しあるいはＨＩＶによる感染症を予防または治療するということはＡＩＤＳもＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合症）も、症状のあるものもないものも、またＨＩＶに対して実際に曝されたものも潜在的に曝されたものもＨＩＶ感染症の広範な状態を治療することを含むと定義されるが、これに限定されるわけではない。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、針刺し事故、あるいは外科手術中の患者血液への暴露によるＨＩＶへの過去の暴露が疑われるＨＩＶ感染症の治療に有用である。

本発明の一態様においては、対象の化合物は、ケモカインがＣＣＲ−２などのターゲット細胞のケモカイン受容体に結合するのを、妨げる方法に使用することができ、この方法は、ターゲット細胞がケモカインがケモカイン受容体に結合するのを妨げるに有効な量の前記化合物と接触することを含む。

上の方法で治療される対象は、ケモカイン受容体活性の調節が期待される哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。本明細書で使用する「調節」は拮抗、作動、部分的拮抗、逆作動および／または部分的作動を包含するものとする。本発明の一態様においては、調節はケモカイン受容体活性の拮抗のことをいう。用語「治療的に有効な量の」は研究者、獣医、医学ドクターまたは他の臨床医が求めようとする組織、システム、動物またはヒトに生物学的反応または医学的反応を引き起こす対象化合物の量を意味する。

本明細書で使用する用語「組成物」は特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分を特定の量で直接的にまたは間接的に組み合わせてできる生成物を包含するものとする。「製薬上許容される」とは担体、希釈剤または賦形剤は、その調合の他の成分と適合性があり、投与対象者に無害でなければならないということを意味している。

化合物「の投与」およびまたは「を投与すること」という用語は、本発明の化合物を治療を必要とする個人に供することを意味すると理解すべきである。

本明細書においては、「治療」という用語は上述の状況の治療および防止または予防治療のことをいう。

アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環、あるいは何らかの他の化学群の置換に関係して「置換された」という用語は、記載した置換基によるその１置換乃至多置換が記載の化学基に化学的に許される範囲内で１個乃至複数個置換されたことを含むものとする。

ある分子の特定の位置への置換基の定義はその分子の他の位置の定義から独立したものであると理解される。したがって、例えば、Ｒ^３＝１〜５個のＲ^１２（別途定義）で置換されたアルキルの場合、各Ｒ^１２は独立にその可能な意味から選択される、すなわち、各Ｒ^１２は他のＲ^１２と同じでもよいし、他のどのＲ^１２とも違っていてもよい。

「場合によって置換された」という用語は置換および非置換の両方を含むものとする。したがって、例えば、場合によって置換されたアリールはペンタフルオロフェニルを表してもよいしフェニル環を表してもよい。

喘息およびアレルギー性疾患、さらには（慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの）自己免疫性病理などを含む炎症性および免疫調節の障害および疾患ならびに上に述べた病理の治療、予防、改善、調節またはリスクの低減を行うための、ケモカイン受容体活性を調節する組合せ治療は、本発明の化合物とそのような使用が知られている他の化合物を組み合わせによって示される。

例えば、治療、予防、改善、調節または炎症の危険性を減少させるために、本化合物は抗炎症剤、鎮静作動薬などの鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡｈ拮抗薬、酸化窒素阻害剤または酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤と共に、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（ｅｍｂｒｅｌ）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダック（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップなどの化合物と共に使用してもよい。同様に、これらの化合物は鎮痛薬；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デソキシエフェドリンなどの充血緩和剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などのせき止め（ａｎｔｉｉｔｕｓｓｉｖｅ）；利尿剤；および鎮静性抗ヒスタミンまたは鎮静作用の少ない抗ヒスタミンと一緒に投与してもよい。

同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効な疾患または体調の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と共に使用してもよい。そのような他の薬剤は一般に使用する経路および量で投与することができ、したがって同時投与しても、あるいは本発明化合物と順次投与してもよい。本発明の化合物１種または複数の他の薬剤と同時に使用するとき、そのような他の薬剤を含む薬剤組成物は本発明の化合物に追加して普通に使用される。したがって、本発明の薬剤組成物は１種または複数の他の有効成分を含む組成物を、本発明の化合物に追加して含む。

別々に投与するか、あるいは同じ薬剤組成物で、本発明の化合物と組み合わすことのできる他の有効成分の例には以下のものが含まれるが、これに限定されるものではない。（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際特許公開ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４２６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７、ＷＯ９８／５８９０２に記載されているようなＶＬＡ−４拮抗薬、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベータメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド、（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６タイプの他の免疫抑制剤などの免疫抑制剤、（ｄ）ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、（ｅ）β２−作動薬ｓ（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロマイド、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬、（ｆ）プロピオン酸誘導体類（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体類（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク）、フェナミン酸誘導体類（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸およびトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体類（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤類、（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の他の拮抗薬、（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤類（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、抑制剤類（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコールなどのコレステロール低下剤、（ｋ）インシュリン、スルホニルウレア類、ビグアニド類（メトフォルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、グリタゾン類（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）などの抗糖尿病治療薬、（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンベータ−ｌα、インターフェロンベータ−１β）の調剤、（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの抗代謝拮抗剤、ならびに細胞毒性の癌化学治療剤などの他の化合物
本発明の化合物の第２の有効成分についての重量割合は各成分の有効投与量によって変えることができる。一般に、それぞれの有効投与量を使用する。したがって、例えば、本発明のある化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、あるいは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せの場合も一般に上に述べた範囲内であるが、それぞれの場合において各有効成分の有効投与量で使用すべきである。

このような組合せにおいて本発明の化合物およびほかの有効な薬剤は別々に投与してもよいし一緒に投与してもよい。さらに、一方の要素の投与を他方の薬剤の投与に先行して行ってもよいし、同時でも、引き続いてでもよい。

本発明の化合物は経口でも、非経口（例えば、筋肉内の、腹膜内の、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射、埋め込み）でも、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、あるいは局所的な投与経路で投与してもよく、単独でも、それぞれの投与経路に適した通常の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む適当な投与単位の配合で調合してもよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル、などの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトへの使用に有効である。

本発明の化合物の投与のための薬剤組成物は投与単位の形態が便利であり、製薬業界においてよく知られているいずれかの方法で調製することができる。どの方法でも有効成分を１種または複数の副成分からなる担体と一緒にするステップが含まれる。一般に、薬剤組成物は有効成分を液体担体または細かくした固体担体またはその両方と均一に密接に一体化し、次いで、必要ならば、生成物を所望の処方に賦形して調製される。この薬剤組成中には有効物体化合物がその方法または疾患の状態で所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において、「組成物」という用語は特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の成分を特定の量で直接的にまたは間接的に組み合わせてできる何らかの生成物を包含している。

有効成分を含む薬剤組成物は、経口用途に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳液、ハードカプセル、ソフトカプセル、シラップまたはエリキシールとすることができる。経口用途のための組成物は、薬剤組成物を生産するための当業者に知られているどの方法でも調製することができ、このような組成物には薬剤としてエレガントで口当たりのよい処方を提供するために甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含ませることができる。錠剤は有効成分を、錠剤を生産するのに適した無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、顆粒化および崩壊剤例えば、トウモロコシ澱粉あるいはアルギン酸、結着剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。前記錠剤は被覆していないものでもよいし、胃腸消化管中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続的作用をもたらすための知られている技術によって被覆していてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間を遅らせる物質を使用してもよい。また米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載された技術によって被覆して、放出を調節するための浸透性治療錠剤を形成してもよい。

経口用途のための調合はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混和性の場合硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分が水性または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混和性である場合軟質ゼラチンカプセルとして、存在してもよい。

水性懸濁液は、有効物質を水性懸濁液を作るのに適した賦形剤との混合物として含む。かかる賦形剤は懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルローズナトリウム、メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は天然に存在するリン脂質、例えば、レシチンでもよく、またアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルでも、あるいはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいは脂肪酸とヘキシトールの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸エステル、あるいは脂肪酸とヘキシトール無水物の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルでもよい。水性懸濁液はまた１種または複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味料、ならびに蔗糖またはサッカリンなどの１種または複数の甘味料を含んでいてもよい。

油状懸濁液は有効成分を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの植物油あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁することによって調合することができる。この油状懸濁液は増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。上に説明したもののような甘味料および香味料を添加して口当たりのよい経口剤を提供することができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。

水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または複数の保存剤と混ぜたものである。適当な分散剤または湿潤剤および分散剤は既に上に述べたもので例示される。追加の添加剤；例えば、甘味料、香味料および着色料が存在してもよい。

本発明の薬剤組成物は水中油滴型エマルジョンの形態でもよい。油相は植物油であってもよい。例えば、オリーブ油もしくは落花生油または鉱物油、例えば、液状パラフィンあるいはそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は天然に存在するガム、例えば、アカシアガムもしくはトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とのエステル類または部分エステル類、例えば、ソルビタンモノオレイン酸エステル、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルでもよい。乳液には甘味料および香味料も含まれていてよい。

シラップおよびエリキシールは甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖と共に調剤することができる。このような調合には緩和剤、保存剤および香味料および着色料も含まれていてよい。

本薬剤組成物は水性または油性の懸濁液の無菌の注射可能な形態とすることができる。この懸濁液は上に述べたような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する知られている技術に従って調合することができる。無菌の注射用調製は無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてでもよい。使用することのできる許容される媒体および溶媒には水、リンゲル液および等浸透圧の食塩溶液がある。さらに、無菌の、固定性の油が溶媒または懸濁媒体として便利に使用できる。この目的のためには合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めていかなるブランドの固定性の油でも使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用できる。

本発明の化合物は薬物の直腸投与のための座薬形態で投与することもできる。これらの組成物は薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融けて薬物を放出するような適当な非刺激性の賦形剤と混合して調製することができる。このような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。

局所的使用のためには、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される（このような適用のためには、局所適用には口腔洗浄液およびうがい薬が含まれる）。

本発明の薬剤組成および方法は上記の病理学的な状況の治療に通常適用される本明細書で言及したような治療的に有効な他の化合物をさらに含んでいてもよい。

ケモカイン受容体の調節を必要とする状況の治療、予防、改善、調節または危険の低減において、適切な投与レベルは、一般に患者体重ｋｇあたり１日あたり約０．０１〜５００ｍｇであり、１回投与でもよく多数回投与でもよい。投与レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ・日；または約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ・日である。適切な投与レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ・日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、あるいは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ・日でよい。この範囲内で、投与は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ・日としてもよい。経口投与用には、治療すべき患者への投与量を症状に合わせるためにこの組成物は１．０〜１０００ｍｇの有効成分を含む錠剤形態で、２．０〜５００、３．０〜２００、あるいは１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および／または１０００ｍｇの有効成分量で提供することができる。これらの化合物は１〜４回／日、好ましくは１回／日または２回／日の投薬計画で投与することができる。

しかし、特定の患者に対する具体的な投与濃度および投与頻度は変えることができ、使用する具体的な化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与モードおよび回数、***速度、薬物の組合せ、特定の条件の厳しさ、および治療対象者を含めて様々な因子に依存することは理解される。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下のスキームおよび実施例で例示する。出発物質は市場で入手可能であり、知られている手順で作られ、あるいはここで説明するようにして調製される。

本発明の範囲内の１，１，３−トリ置換シクロペンタン骨格１−５を有する化合物を調製するのに使用する主要な経路の１つをスキーム１に描写した。この経路によれば、ケト酸１−１（調製はスキーム２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、および２Ｄに記載）をアミン１−２（調製はスキーム３Ａ−Ｇに記載）と結合させる。これは様々なやり方で達成される。まず前記酸をシュウ酸クロライドなどの試薬で酸クロライドに変換し、次いでトリエチルアミンなどの塩基の存在下にアミン１−２と結合させることが含まれる。例えば、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３ＨもしくはＮａＢＨ_３ＣＮを還元剤として使用して、１−３をアミン１−４で還元アミノ化してケモカイン受容体モジュレーター１−５とする。化合物１−９はスキーム１に記載した化学に従って合成できるが、それは立体異性体混合物である（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｅ．、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ）。特に、化合物１−５はシスおよびトランス異性体の混合物として得られることが多い。１−１が単一の立体異性体（１−ｌａ）である場合、１−５の可能な異性体としては２種類のみが生ずる（シスおよびトランス）。これらは、プレパラティブＴＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、ＭＰＬＣ、あるいはキラルな固定相を有するカラムを用いたＨＰＬＣを含めて、様々な方法で分離することができる。１−１がラセミ体である場合、１−５の４種の可能な異性体がすべて得られる可能性がある。キラルな固定相を備えたカラムを使用するＨＰＬＣによるか、上述の方法の組合せによってこれらを再度分離してもよい。ラセミの１−１の合成はスキーム２Ａに詳述してあり、一方キラルな１−ｌａの合成はスキーム２Ｂおよび２Ｃに記載してある。

さらに、化合物１−５自体を修飾して新しいケモカイン受容体モジュレーター１−５．１とすることもできる。例えば、化合物１−５のエステル官能基を加水分解して対応するカルボン酸とすることができるが、それもケモカイン受容体モジュレーターとなる可能性がある。

スキーム１Ａに図示したように、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの様々な条件下で、ケトエステル１−６をアミン１−４と還元的アミノ化することでアミノエステル１−７を形成することができる。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適当な塩基の存在下で塩化アルキル、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのアルキル化試薬を用いてエステル１−７をアルキル化することにより、中間体エステル１−８が得られる。上記変換で形成されるこれらのエステルは、一般に、１，３−シス−および１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物となるが、これらはカラムクロマトグラフィーを用いて各ジアステレオ異性体の対に分けることができる。エステル１−８を加水分解により開裂して各々の酸１−９を得た後、その後で同様のジアステレオ異性体の分割を行うこともできる。この加水分解は、エステル基および置換基Ｒ^１の性質に応じて、室温から高温で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの通常の条件下で容易に行われた。シス−ジアステレオ異性体の酸がそれらのトランスエピマーと比較して溶解度が小さいという結果を利用して、これらのジアステレオ異性体を様々な溶媒から結晶化させることで分離することができる。

次いで、式１−５の化合物を、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＡＴまたはＨＯＢＴなどの触媒を含む、標準的なアミド結合形成反応条件下で酸１−９およびテトラヒドロイソキノリン誘導体１−２から形成する。

中間体１−３はキラルＨＰＬＣで分割して、１−３ａおよび１−３ｂを得ることもできる（スキーム１Ｂ）。その後、これからシス／トランス異性体１−５ａおよび１−５ｂが得られ得る。

中間体１−１および中間体１−６の調製に用いられる主要経路の１つをスキーム２Ａに概説する。この経路に従って、既知の手順（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．、Ｋｕｈｌｍａｎ，Ｈ．、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｉｍ．、１９７９、９４４）により合成することができる３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２−１）を、標準条件下でエステル化する。Ｒ^１８がｔｅｒｔ−ブチル基を示す場合は、各エステル１−６は適当なアルコール、この場合ｔｅｒｔ−ブタノールを、硫酸の存在下で酸２−１と反応させることにより調製することができる。２−１のオキソ基の保護は、多くの方法で行うことができる（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ１９９１）。特に適切なジメチルアセタール保護基を、ジクロロメタンおよびメチルアルコールなどの適切な溶媒中で、酸性触媒の存在下、試薬としてオルトギ酸トリメチルを用いて導入することができる。または、Ｒ^１８がメチル基の場合は、酸２−１をオルトギ酸トリメチルとパラトルエンスルホン酸などの酸性触媒とを用いて２−３に直接変換することができる。リチウムジイソプロピルアミドなどの適当な塩基の存在下で、塩化アルキル、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのアルキル化試薬を用いてエステル２−３をアルキル化することにより、中間体２−４を調製する。２−４に含まれるエステル保護基は、エステルの性質に応じて多くの方法で除去することができる。メチルエステル（Ｒ^ｌ８＝メチル）は、酸または塩基の存在下、周囲温度または高温で加水分解することができるが、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ^１８＝ｔｅｒｔ−ブチル）は酸性条件下で容易に開裂できる。これらの条件下、ジメチルアセタールは同時に脱保護されて１−１が得られる。

中間体１−１は、スキーム２Ｂおよび２Ｃに図示される方法を含む様々な方法で単独の立体異性体（１−ｌａ）として調製することができる。スキーム２Ｂによれば、ラセミの１−１をベンジルエステルに変換し得る。多くの方法によりこのエステル化を実施でき、そのうちの１つとして、例えば、塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物へ変換し、次いで、トリエチルアミンなどの塩基存在下でベンジルアルコールと処理するなどの手順によるものがある。その後、ラセミのベンジルエステル２−５はキラル分取ＨＰＬＣにより分離することができ、単独の立体異性体として２−５ａが得られる。いくつかの方法で、ベンジル基を除去してキラルなケト酸１−１ａを得ることができる。１つの便利な方法としては、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下で水素添加分解することによるものがある。

スキーム２Ｃによれば、キラルなケト酸中間体１−１ａを市販の光学的に純粋なアミノ酸２−６から出発して調製することができる。カルボン酸基の保護は、様々な方法で達成できる。Ｒ^ｌ８がメチルである場合は、ＨＣｌなどの酸触媒の存在下、メタノールで処理することによりエステル化することができる。Ｂｏｃ_２Ｏで処理することにより、２−７のアミン基が保護される。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適当な塩基の存在下で、塩化アルキル、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのアルキル化試薬を用いてエステル２−８を立体選択的にアルキル化することにより、中間体２−９が得られる。Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下で水素化することにより、２−１０が得られる。Ｒ^ｌ８基にもよるが標準条件下で、エステルを加水分解することにより２−１１を得ることができる。例えば、Ｒ^ｌ８がメチル（メチルエステル）である場合、加熱下または非加熱下で、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムなどの塩基で処理することにより加水分解を行うことができる。Ｂｏｃ保護基は、ＴＦＡを用いるか、またはジオキサンなどの溶媒に溶かしたＨＣｌを用いるなどの標準的酸性条件下で除去することができる。２−１２を酸化して１−ｌａ（成分Ｒ^１がアキラルであれば単独の立体異性体として、または成分Ｒ^１がキラル中心を有していれば立体異性体の混合物として）を得る方法は、いくつかの方法で行うことができ、例えば、ＮＢＳで処理し、次いで、ナトリウムメトキシドで処理する方法も含まれる。

リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下で（Ｒ^１８がベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である）エステル２−３から生じたエノラートをアルデヒド（Ｒ^１ａＣＨＯ）またはケトン（Ｒ^１ａＲ^２ａＣＯ）と反応させることにより、スキーム２Ｄに示したような適当なヒドロキシアルキルで置換された中間体２−４．１を製造することができる。得られたヒドロキシ基は様々な方法で保護することができ、例えば、トリエチルアミンなどの塩基存在下、無水酢酸で処理し、中間体２−４．２を得る方法も含まれる。再度、エステル保護基を特定の保護基に適した条件下で除去する。ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ^１８はｔ−ブチルである）の場合、脱保護は酸性条件下で達成される。後者は通常、アセタール保護基の開裂も同様に誘導し、ケト酸１−１．１をこのようにワンポット手順で調製することができる。ケモカイン活性を有する最終的なモジュレーター１−９への変換は、１−１．１の保護されたヒドロキシ基に適応するよう微変更することで前述のように達成することができる。

アミン１−２は、スキーム３Ａ〜３Ｇに示したようないくつかの方法で調製することができる。５−アザ−テトラヒドロイソキノリン断片は、ＭａｒＣｏｕｘ，Ｊ−Ｆ．ら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００、２（１５）、２３３９〜２３４１）の文献の方法に従って調製することができる。または、スキーム３Ａに概説されたように調製することができる。化合物３−１は、通常、商業的供給源から入手され、臭素化（Ｂｒ_２、ＡｃＯＨ）することにより３−２が得られる。金属ハロゲン交換（ＮａＨ、ｔ−ブチルリチウム）し、その後ＤＭＦで処理することで、アルデヒド３−３が得られる。アルデヒド基のニトリルへの変換はギ酸ナトリウム、塩酸ヒドロキシルアミンおよびギ酸を用いて達成することができる。得られたニトリル３−４をオキシ塩化リンで処理することにより２−クロロピリジン３−５を得ることができる。塩素基の置換は、マロン酸ジアルキルのナトリウム塩を用いて行うことができる。水素およびラネーＮｉ触媒を用いた３−６のニトリル基の還元は環化により行われ、化合物３−７が得られる。脱カルボン酸化はそのエステルに応じて様々な方法で行うことができる。スキーム３Ａに示されるケースでは、ｔ−ブチルエステルをＴＦＡで脱カルボン酸化して３−８を得た。還元（ＢＨ_３）し、次いで得られたアミンをＢｏｃ_２Ｏで保護することにより３−９が得られる。これは便宜的に精製してもよい。様々な方法によりＢｏｃ保護基を除去して１−２ａを得ることができ、例えば、無水ＨＣｌのジオキサン溶液または他の溶媒で処理する方法も含まれる。

１−２ａタイプの化合物はスキーム３Ｂに従って調製することもできた。市販の３−１０をＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、ヨウ化メチルを用いてメチル化することにより３−１１を得ることができる。ＮＨ_３のメタノール溶液の存在下で保護されたピペリジノンと共に付加環化することにより５−アザテトラヒドロイソキノリン３−１２（Ｒ^１０ｃは、ベンジルまたはベンゾイルなどの様々な保護基であってもよい）を得た。水素およびＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて化合物３−１２のニトロ基を水素化することにより３−１３が得られる。ジアゾニウム塩を形成し、次いで硫酸と共に加温することで５−アザ−７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン３−１４を得た。保護基Ｒ^１０ｃの除去はＲ^１０ｃの性質に応じて異なる方法で行われる。Ｒ^１０ｃがベンジルであれば、ＨＣｌおよびＰｄ／Ｃなどの触媒存在下で水素化を行うことができる。Ｒ^１０ｃがベンゾイルであれば、濃ＨＣｌ溶液中で加熱することにより加水分解を行うことができる。３−１５へのＢｏｃ保護基の導入は、Ｂｏｃ_２Ｏを用いて容易に行うことができ、３−１６が得られる。次いで、様々なＲ^１０ｄを導入してエステルを生じることができる（スキーム３Ｃ参照）。得られた化合物３−１７のＢｏｃ保護基は、最終的にＨＣｌまたはＴＦＡで除去し、１−２ｂを得ることができる。または、化合物３−１４自体をエーテルに変換させてもよい（スキーム３Ｃに従う）。得られたエーテル３−１８を、上述のようにＲ^１０ｃを除去することにより化合物３−１９に変換してもよい。

スキーム３Ｂの５−アザ−７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン３−１４および３−１６を様々なエーテルに変換してもよい（スキーム３Ｃ参照）。アルキルエーテルはハロゲン化アルキルおよび塩基（Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、またはＮａＨなど）から調製することができ、化合物３−１９および３−２２が得られる。トリフルオロメチルエーテルは、最初にメチルキサンテートを形成し（ＮａＨ、ＣＳ_２；ＭｅＩ）、次いで１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（またはＮＢＳ）およびＨＦ／ピリジン溶液で連続的処理をすることにより調製することができ、３−２０が得られる。アリールエーテルは、酢酸銅（ＩＩ）およびトリエチルアミンの存在下でのアリールボロン酸の反応などの多くの方法で調製することができ、化合物３−２１が得られる。

Ｒ^５がハロゲン化物（ＩＶｃ）である化合物１−２ｃはスキーム３Ｄに従って調製できる。化合物３−１３は、古典的手法に従ってジアゾニウム塩を介してハロゲン化物３−２２に変換することができる。または、適切に保護されたピペリジノンへの既知の付加環化反応を利用してもよい。保護基Ｒ^１０ｃの除去は前述のように達成できる。

進行した中間体に導入後、断片１−２ｃをさらに修飾し、７−アリール−５−アゾテトラヒドロイソキノリン含有類似体を調製してもよい。これは、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２などの遷移金属触媒で媒介して５−アザ−７−ハロテトラヒドロイソキノリン中間体をアリールボロン酸（またはアリールスタンナン）に結合させることにより行うことができる。

テトラヒドロイソキノリンアミン成分の調製をスキーム３Ｅ〜３Ｇに概説する。１−５のアミド部位に導入されたテトラヒドロイソキノリンは、しばしば様々な位置に１つまたは２つの置換基を含む。これらの大半は市販されていないが、合成により得ることができ、その代表的な例がスキーム３Ｆおよび３Ｇに示されている。

単純なテトラヒドロイソキノリン（１−２ｄ）の合成例をスキーム３Ｅに図示する。これによれば、市販の４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（３−２３）を、Ｒａ−Ｎｉ存在下、水素化を利用して対応するアミン（３−２４）に変換し、次いで、トリフルオロ酢酸無水物を用いてアミンを保護する。得られたアミド（３−２５）を硫酸存在下、ホルムアルデヒドで処理することにより、環化化合物（３−２６）が得られ、これをさらにテトラヒドロイソキノリン（１−２ｄ）に変換する。

多くの５位が置換されたテトラヒドロイソキノリンもまた、３−２６（スキーム３Ｆ）をベースにして調製することができる。５位のヨウ素化により中間体３−２８が得られる。パラジウム（０）触媒条件下でシアノ化合物（３−２９）に変換後、アミドをアミン３−３０に開裂する。これは、２つの連続ステップでアミノエステル１−２ｅに高収率で変換することができる。実施例の項に示されるようにヨード化合物３−２８を他の化合物に変換することもできる。これらの置換体の修飾を最終構造（１−５）の形成後に行うこともでき、１−５．１型の新規ケモカインモジュレーターが形成される（スキーム１参照）。この例としてはメチルエステル（１−２ｅからの）の加水分解があり、対応カルボン酸が形成されると思われる（実施例参照）。

複素環の７位が置換されたテトラヒドロイソキノリンは、市販のテトラヒドロイソキノリンを利用して得ることができた。スキーム３Ｇに記載するように、テトラヒドロイソキノリン（３−３２）を濃硫酸の存在下、硝酸カリウムで処理することによりニトロ化する。７−ニトロ−テトラヒドロイソキノリン３−３３をトリフルオロ酢酸無水物で処理してアミンを保護し、次いで、得られたアミドを、水素下、圧力５０ｐｓｉで、１０％パラジウム担持炭素を用いて水素化することにより、アニリン誘導体３−３４が得られる。塩基加水分解により、７位のアミノ基が置換されたテトラヒドロイソキノリン（３−３５）が得られる。これはさらにＣＣＲ２アンタゴニストまたは他のテトラヒドロイソキノリン誘導体の合成に使用することができた。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルを用いて３−３５を保護することにより、カルバミン酸エステル３−３７が得られる。この中間体を利用してテトラゾールおよび１−２ｇなどの置換されたテトラゾールが得られた。中間体３−３７をトリフルオロ酢酸無水物で処理して、トリフルオロアセチル基で保護されたアミドを調製し、その後、これをトリフェニルホスフィンと反応させ、１５時間加熱還流し、次いで室温でアジ化ナトリウムのＤＭＦ溶液と連続的に反応させることによりトリフルオロメチルで置換されたテトラゾールに変換する。水素雰囲気下、１０％パラジウム担持炭素を用いた水素化により、複素環で置換されたテトラヒドロイソキノリン１−２ｇが得られる。

または、図のように、トルエンスルホン酸などの触媒量の酸存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジンを用い、２４〜４８時間加熱還流して、３−３４を直接トリアゾール３−３６に誘導体化してもよい。この中間体の塩基加水分解により、アミン成分１−２ｆが得られる。

本発明の範囲に含まれる化合物のアミド部位に導入されるテトラヒドロイソキノリンのさらなる例を、その合成法と一緒に実施例の項でさらに説明する。

アミン１−４は様々な供給源から得た。大半は市販されており、文献から知ることができたものもあり、公開された手順に従って調製できたものもあり、本明細書に記載したように調製したものもあった。これらの構造および調製方法は様々なので、この項では２つのスキームのみ概説する。アミン１−４の個別の合成については、実施例の項で見ることができる。スキーム４Ａに、４位がアリールで置換されたピペリジンの合成のための一方法を示す。エノールトリフレート４−１（Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９１）、９９３〜９９５に従って調製）を、ＷｕｓｔｒｏｗおよびＷｉｓｅに記載のようにボロン酸４−２に結合することができた。４−３のオレフィンの水素化を、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃなどの触媒の存在下、水素を用いて行うことができた。Ｂｏｃ保護基の除去はＨＣｌのジオキサン溶液またはＴＦＡ／ＤＣＭなどの標準的酸性条件を用いて行うことができ、ピペリジン１−４．１を得た。

スキーム４Ｂにアミン１−４の合成法の他の例を示す。市販のアルコール（４−５）を最初に塩化メタンスルホニルでスルホニル化することにより、中間体４−６が得られる。これは直接テトラゾールで置換することができ、ヘテロアリールピペリジン４−７が得られる。標準条件下、Ｂｏｃ保護基の除去によりアミン塩酸塩４−８が得られる。

ケモカイン受容体モジュレーターの合成法の他の主要経路をスキーム５に図示する。この経路によれば、中間体２−１１（スキーム２Ｃに記載）を、ＥＤＣなどのペプチド結合試薬を用いてアミン１−２（スキーム１に記載）と縮合することにより、５−１が得られる。Ｂｏｃ保護基をジオキサンなどの溶媒に溶かしたＨＣｌを用いるなどの標準条件下で除去し、次いで、得られたアミン５−２を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、ジアルデヒド５−３で処理することにより、付随的環化を伴う２つの連続した還元的アルキル化が生じ、１−５．２が得られる。スキーム１と同様に、１−５．２内にあるエステル基の加水分解などのさらなる修飾を行うことができ、新たなケモカイン受容体モジュレーター１−５．３が得られる。

ジアルデヒド５−３の１つの調製方法をスキーム６に概説する。この経路によれば、シクロアルカン６−１を例えば、オゾン、次いでジメチルスルフィドを用いて酸化的に開裂させることにより、ジアルデヒドが得られる。または、ジアルデヒド５−３の代わりに、中間体オゾニド６−２自体を直接還元アミノ化反応に用いて１−５．２を生じさせてもよい。

場合によっては前述の反応スキームを実行する順序を変えてもよく、これにより反応が容易になり、または望まない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、さらに説明するだけの目的で提供するものであり、開示した発明に限定することを意図するものではない。

溶液の濃縮は、通常、減圧下、ロータリーエバポレーターで行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーをいい、特に断りのない限り、シリカゲル固定相で行った。ＮＭＲスペクトルは、特に断りのない限り、ＣＤＣｌ_３溶液で得た。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。

以下は、後述の実施例で用いる化合物または後述の実施例で用いる化合物の代わりに用いてもよい、市販されていない可能性のある化合物の代表的な調製方法である。

溶液の濃縮は、通常、減圧下、ロータリーエバポレーターで行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＮＭＲスペクトルは、特に断りのない限り、ＣＤＣｌ_３溶液で得た。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。

中間体１

ステップＡ：

エタノール（１００ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２０ｍＬの２９．３％水溶液）の混合液中に４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を含む溶液をラネーニッケル（１ｇ）で１６時間水素化した。触媒をセライトによるろ過により除去し、ろ液を蒸発し、乾燥させた。ニート残渣を、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸無水物（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に滴下して加え、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。この反応混合物を氷（２５０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を３０分間攪拌し、その後、沈殿をろ過により除去し、空気乾燥して生成物を白色固体として得た（１３．４ｇ、９０％）。

ステップＢ：

ステップＡから得られた生成物（１３．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（９０ｍＬ）および氷酢酸（６０ｍＬ）の混合物を一度に加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を氷と水の混合物（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を水（３×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーで、１０％Ｅｔ_２Ｏのヘキサン溶液を用いて溶離して精製し、生成物を得た（８．２９ｇ、６０％）。

ステップＣ：

ステップＢで調製したトリフルオロアセトアミド（８．２９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を還流しながら１時間攪拌した。エタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、水（１５０ｍＬ）を残渣に加えた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて生成物（５．２ｇ、９１％）を得た。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

中間体２

ステップＡ：

５−トリフルオロメチル−２−ピリジノール（５１．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２６．２ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）溶液に、臭素（１６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却させ、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて７４．４５ｇ（９８．７％）の粗生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ：

窒素下で、ステップＡに記載の置換ピリジン（４８．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（８．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）懸濁液に少量ずつ加えた。中間体の添加完了後、反応混合物を−７８℃に冷却し、シリンジで滴下したｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２６０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）で処理した。５分間の攪拌後、−５０℃未満の温度に維持するように、ＤＭＦ（５０ｍＬ、７０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次いで、得られた混合物を１０時間攪拌し、室温に加温した。この混合物を２ＮＨＣｌで失活させ、次いで酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で蒸発させた。所望の生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから沈殿させ、ろ過して薄茶色固体を得た（２８．５５ｇ、７３．８％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，２Ｈ）。

ステップＣ：

ステップＢから得られる中間体（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（７．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、およびギ酸（１５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、一晩還流した。反応混合物を冷却し、室温で７日間放置した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して所望の生成物を茶色粉末として得た（１７．８４ｇ、８９．８％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｑ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，０．３？？／Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＤ：

オキシ塩化リン（１３．４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびキノン（８．７ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ステップＣから得られた生成物（２４．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間還流した。この反応物を１００℃に冷却し、その後水（７０ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物をさらに室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く中和した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物（２３．５ｇ、８７．０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＥ：

ＮａＨ（７．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、窒素下でマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をシリンジで滴下して加えた。反応混合物を０．５時間攪拌し、その後、ステップＤで調製した中間体（２０．１ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をシリンジでゆっくり加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で失活させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより３１．７６ｇ（９４．６％）の純粋な所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。

ステップＦ：

ラネーＮｉ（１ｇ）およびステップＥから得られた生成物（１８．２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）懸濁液をＰａｒｒＡｐｐａｒａｔｕｓに入れ、４０ｐｓｉで一晩水素化した。懸濁液をセライトでろ過し、ろ液を真空で蒸発させて１６．３５ｇ（９７．８％）の粗生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。

ステップＧ：

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中にステップＦから得られた生成物（１６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えることにより中和し、有機層を除去した。水層をＤＣＭ（４×）で抽出し、次いで全有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて所望の生成物１０．４２ｇ（９５．２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）。

ステップＨ：

ステップＧから得られた生成物（１８．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１．０ＭボランのＴＨＦ（４１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）溶液を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、次いで残渣を１％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液で処理し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱して、ボラン錯体を壊した。酸性メタノールを用いた処理を２回繰り返すことにより、ボラン錯体を確実に壊した。その後、この反応から得られた粗生成物を直接次の反応に用いた。

直上に記載の粗生成物（８３．３ｍｍｏｌ、１００％変換と仮定）およびＤＩＥＡ（４３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＤＣＭ（２×）で逆洗した。次いで、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよびＭＰＬＣで精製して黄色固体として得た（最後の２ステップで１１．８９ｇ、４７．２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップＩ：

ステップＨに記載の生成物（１１．８９ｇ）を４ＭＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、真空で蒸発させ、中間体２（１０．８５ｇ、９９％）を黄色粉末として得た。Ｃ_９Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２［Ｍ^＋Ｈ^＋］のＬＣ−ＭＳ計算値２０２．０７、測定値２０３．０。

中間体３

ステップＡ：

３−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（８５ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣をエーテル（６００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、前述同様溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：２５％エーテル／ペンタン）による精製により２１．５２ｇ（７３％）の所望の生成物を透明油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８９（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。

ステップＢ：

火炎で乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬを加え、次いで、窒素下に置き、アセトン／ドライアイス浴を用いて−７８℃に冷却した。ジイソプロピルアミン（１９．２ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をシリンジで冷却溶媒に加え、次いで、２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分の攪拌後、中間体３のステップＡに記載のメチルケタール（２１．５２ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ５０ｍＬをシリンジで滴下して加え、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、２−ヨードプロパン（３４．３ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加え、得られた混合物を一晩攪拌し、室温までゆっくり加温した。反応物を１０％クエン酸溶液で失活させ、有機層を分離した。水層をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、全有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を２０％エーテル／ペンタンを溶離液として用いてフラッシュカラム（ｆｌａｓｋｃｏｌｕｍｎ）で精製して所望の生成物１６．７４ｇ（６４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＣ：

エステル（中間体３のステップＢに記載、１６．７ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を５ＭＮａＯＨ（５５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を３日間加熱還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濃塩酸で酸性化した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、水層をＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて粗３−オキソシクロペンタンカルボン酸（１１．０７ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．７０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＤ：

手順Ａ：
酸（中間体３のステップＣに記載、２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１．５４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ２滴を加えた。この溶液を室温で８０分攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、準備していた中間体１（２．３６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にシリンジで加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で失活させた。有機層を分離し、１ＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を６０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてＭＰＬＣで精製し、中間体３（３．１８ｇ、７７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_２３Ｆ_３ＮＯ_２のＬＣ−ＭＳ計算値３５３．１６、測定値［Ｍ＋Ｈ^＋］３５４．２５。

手順Ｂ：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に中間体３のステップＣで調製した酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、中間体１（１．１８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を含む混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．２５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。純粋な化合物をＭＰＬＣ精製（溶離液６０％酢酸エチル／ヘキサン）により１．０８ｇ（５２％）得た。Ｃ_１９Ｈ_２３Ｆ_３ＮＯ_２のＬＣ−ＭＳ計算値３５３．１６、測定値［Ｍ＋Ｈ^＋］３５４．２５。

中間体４

酸（中間体３のステップＣに記載、５４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．８３４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ２滴を加えた。この溶液を室温で８０分間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、シリンジで準備していた中間体２（８８０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８２０ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で失活させた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をＭＰＬＣにより、０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを階段状勾配溶離液として用いて、中間体２（７２０ｍｇ、６４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳＣ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値３５４．１６、測定値３５５（Ｍ＋Ｈ）。

中間体５

中間体４の個別のエナンチオマーへの分割は、分取ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤカラムを備えたＨＰＬＣを用いてキラル分離することにより実施した。分離は、１００ｍｇ／回を注入し、流速９ｍＬ／分で、２５％イソプロパノールおよび７５％ヘプタンからなる溶離液を用いることにより達成した。

中間体６

ステップＡ：

手順Ａ：
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．、Ｋｕｈｌｍａｎｎ，Ｈ．ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１９７９、７、９４４〜９）（５．７２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルイソ尿素（２１．２ｍＬ、８９．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。沈殿したＮ，Ｎ’−ジイソプロピル尿素をろ別し、ろ液を真空で濃縮し、残渣を蒸留（１８ｍｍＨｇでｂｐ：１２５〜１２９℃）で精製して純粋な生成物４．７４ｇ（５８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．０２（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。

手順Ｂ：
２Ｌの丸底フラスコに無水硫酸マグネシウム（１１３ｇ、９４０ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（９４０ｍＬ）を加えた。攪拌しながら、懸濁液を濃硫酸（１２．５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１５分後に３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸（３０．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間の攪拌後、ｔｅｒｔ−ブタノール（８７ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。イソブチレンの保存に役立つように反応容器を栓で閉じ、周囲温度で７２時間攪拌した。固体をセライトの充填剤でろ別し、ろ液の体積を約５００ｍＬに減少させ、重炭酸ナトリウム（２×１５０ｍＬ）の飽和溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧（１８０ｍｍＨｇ）で蒸留することにより除去した。粗生成物を蒸留で精製し、３９．１２ｇ（９０％）の純粋な生成物を得た。

ステップＢ：

３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５４ｇ、６２．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（４００ｍｇ）の存在下、オルトギ酸トリメチル（４１．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間攪拌した。暗色の反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、粗生成物を蒸留（４ｍｍＨｇでｂｐ．：１０４℃）で精製し、所望の生成物１２．３２ｇ（８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１０から１．８０（ｂｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７４．９、１１１．２、８０．３、６７．８、４９．２、４２．５、３７．４、３３．８、２８．３、２２．０。

ステップＣ：

火炎で乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ１００ｍＬを加え、次いで、窒素下に置き、アセトン／ドライアイス浴を用いて−７８℃に冷却した。ジイソプロピルアミン（７．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）をシリンジで冷却溶媒に加え、次いで、２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２２．６ｍＬ、５６．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。５分の攪拌後、アセタール（中間体６のステップＢに記載、１０．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ５０ｍＬをシリンジで滴下して加え、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、アセチルアルデヒド（７．３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加え、得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応を、混合物を１０％クエン酸溶液（３００ｍＬ）に注ぐことにより失活させ、次いで、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。反応または後処理の間にいくらかのアセタールがケトンに加水分解されたので、粗混合物を精製することなく次のステップに用いた。

ステップＤ：

粗中間体（中間体６のステップＣに記載、ステップＣで１００％変換と仮定して５６．４５ｍｍｏｌ）を１０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて８．０４ｇ（８３％）の粗生成物を得た。これはさらに精製することなく用いた。

ステップＥ：

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に酸（中間体６のステップＤに記載、３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、中間体２（４８６、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２３７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を含む混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、６６７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５日間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物、中間体６を分取用プレート精製（溶離液１００％酢酸エチル）により２６０ｍｇ（４２％）得た。

中間体７

ステップＡ

エタノール（１００ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２０ｍＬの２９．３％水溶液）の混合物中に２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ラネーニッケル（１ｇ）で１６時間水素化した。触媒をセライトによるろ過で除去し、ろ液を蒸発させ、乾燥させた。ニート残渣を０℃に冷却したトリフルオロ酢酸無水物（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に滴下して加え、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷（２５０ｇ）に注ぎ、得られた混合物を３０分間攪拌し、その時間の後、沈殿をろ過により除き、空気乾燥して生成物を白色固体として得た（１３．４ｇ、９０％）。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

ステップＢ

ステップＡから得られた生成物（１３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（９０ｍＬ）および氷酢酸（６０ｍＬ）の混合物を一度に加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷と水の混合物（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を水（３×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーにより、１０％Ｅｔ_２Ｏのヘキサン溶液で溶離して精製し、生成物を得た（８．２９ｇ、６０％）。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝３．０１（２Ｈ，ｍ）、３．９１および３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．８３および４．８８（２Ｈ，ｓ）、７．２１〜７．２８（３Ｈ，ｍ）。

ステップＣ

ステップＢで調製されたトリフルオロアセトアミド（８．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を還流しながら１時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて生成物を得た（５．２ｇ、９１％）。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、７．０４〜７．１４（３Ｈ，ｍ）。

中間体８

ステップＡ

添加漏斗およびコンデンサーを備え、亜鉛粉（２．４５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）が入った３つ口丸底フラスコを火炎で乾燥させた。冷却後、この系に窒素ガスをパージし、ＴＨＦ６ｍＬ、次いで、１，２−ジブロモエタン（０．２９８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をヒートガンを用いて加温して激しく還流し、〜３０秒間還流しながら攪拌し（ガスの発生が観察された）、次いで、室温に冷却した。加熱と冷却をさらに２回繰り返した。次いで、クロロトリメチルシラン（０．４０２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヨードピペリジン（既知：Ｂｉｌｌｏｔｔｅ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９８）、３７９．、８．９７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ１５ｍＬを約１分かけて加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。同時に、トリ−２−フリルホスフィン（２６７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加化合物（２９８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下でＴＨＦ６ｍＬに溶解し、室温で１５分間攪拌し、有機亜鉛溶液に加えた。次いで、ＴＨＦ５８ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍＬの混合液中に２−ブロモピリミジン（５．５０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。反応混合物を８０℃に加温し、３．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、３６時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルでさらに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機層を合わせ、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、階段状勾配：２５％酢酸エチル／ヘキサン、４０％酢酸エチル／ヘキサン、６０％酢酸エチル／ヘキサン、８０％酢酸エチル／ヘキサン、１００％酢酸エチル）で精製し、４．９２ｇの純粋な４−（２−ピリミジル）ピペリジン生成物を得た（６５％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ａｐｐｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｂｒｍ，２Ｈ）、２．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ

ステップＡで調製したＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（４．６４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌのジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２．２５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ピペリジン塩酸塩４．１６ｇを得た（１００％）。これは、さらに精製する必要はなかった。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｂｒｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１〜２．２０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳＣ_９Ｈ_１３Ｎ_３の計算値：１６３、測定値：１６４（Ｍ＋Ｈ）。

中間体９

この中間体を、２−ブロモピリミジンの代わりに４−ブロモピリミジンを用いた以外は、中間体８に記載の手順を用いて調製した。Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_３のＬＣ−ＭＳ計算値１６３．２８、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋１６４。

中間体１０
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩

ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

攪拌している４−ヒドロキシピペリジン（６０．８ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒ−ブチルジカルボネート（１９ｇ、０．５５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を非常にゆっくり加えた。１時間かけて添加した後、得られた混合物を周囲温度で５時間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、３ＮＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを高粘度の油状物として得た（９０ｇ）。

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート

攪拌している０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２ｍＬ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（９．０ｍＬ、１．１当量）をゆっくり加えた。得られた混合物をさらに１時間攪拌し、この間に白色固体が形成された。次いで、混合物を３ＮＨＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た（２９．２ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．９２〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
周囲温度で攪拌しているｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（１．８ｇ、２５ｍｍｏｌ当量）のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で５日間攪拌し、ＴＬＣは出発のメシレートが残存していないことを示した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させてシリカフラッシュカラムで、０〜１０％メタノールの酢酸エチル溶液を用いて溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。次いで、この固体を塩化水素のジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）溶液で２時間処理した。次いで、この混合物を蒸発させ、大半のジオキサンを除去して白色固体を得た。これを酢酸エチルで洗浄し、所望の４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩を得た（５．５５ｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，４Ｈ）。

以下の中間体１０〜１６を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび適切な複素環化合物を用い、中間体１０と同様の方法で調製した。

中間体１１
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩

中間体１０の手順に従ってピラゾールを用いて調製した。

中間体１２
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩

中間体１０の手順に従ってイミダゾールから調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、４．９〜４．８（ＣＤ_３ＯＤのピークに隠れている、１Ｈ）、３．６１〜３．６１（ｂｒ．ｄ．，２Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．４５（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）、２．３９〜２．２８（ｍ，２Ｈ）。

中間体１３
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩

中間体１０の手順に従って１，２，３−トリアゾールから調製した。

４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、５．２６〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．３９（ｍ，２Ｈ）。

中間体１４
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩：

４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７２（ｓ，２Ｈ）、４．９４〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ，４Ｈ）。

中間体１５
４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩

中間体１０の手順に従ってテトラゾールから調製した。

４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、５．３０〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ，２Ｈ）。

中間体１６
４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩

中間体１０の手順に従ってテトラゾールから調製した。

４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ，２Ｈ）。

中間体１７

中間体１０の手順に従って５−メチルテトラゾールから調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．０８〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）。

中間体１８

ステップＡ

ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．２６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５０ｍＬ中で混合した。懸濁液をろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液をある程度濃縮してＴＨＦを除去した。次いで、市販の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペリジン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液に加え、得られた反応混合物を７５℃で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を水で４回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物３．５１ｇを得た。

ステップＢ

ＴＨＦ２０ｍＬ中にステップＡから得られた中間体（１．０２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、チオカルボニルジイミダゾール（８９７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）で処理したところ、ガスの発生および発熱が観察された。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、５：１のＣＨＣｌ_３／メタノール１８０ｍＬ中にシリカゲル＃６０（２０ｇ）を含む懸濁液に移した。反応混合物を室温で５日間攪拌し、その後ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製することでチオジアゾロン１４３ｍｇを得た。

Ｂｏｃ中間体、^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ４．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。

Ｂｏｃ中間体（１３９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を４ＮＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ピペリジン塩酸塩生成物９４．３ｍｇを得た。

中間体１９
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン

ステップＡ：４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン
無水ベンゼン（１Ｌ）中に４−アセチルピリジン（７５ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）およびギ酸エチル（１０９ｍＬ）を含む混合物に、ナトリウムメトキシド（７３ｇ）を加え、得られた混合物を１８時間還流した。この混合物を冷却し、反応の間に形成された粘性固体からベンゼンをデカンテーションした。粗生成物を水（７００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン二塩酸塩を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を、５ＮＮａＯＨを加えて再溶解した。沈殿が形成し、これをろ過で除去し、乾燥して４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンを得た（３５ｇ）。

ステップＢ：１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
熱い（８０℃）４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（９．６ｇ）の２−プロパノール（６０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（２０ｍＬ、２．５当量）を加え、得られた混合物を還流しながら１０分間加熱した。氷浴で冷却後、沈殿をろ過し、さらに２−プロパノールで洗浄し、空気乾燥した。この固体を、０℃でエタノールに懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｇ）を３０分かけて数回に分けて加え、この混合物をさらに３０分間攪拌した。反応物を注意深く水に加えて失活させ、エタノールを蒸発させて除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１６ｇ）を得た。

ステップＣ：４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン
１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１６ｇ）の溶液をパラジウム担持炭素（１０％、１ｇ）により４０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒をセライトによるろ過により除き、ろ液を蒸発させた。ＮＭＲは、生成物が１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジンであることを示している（１６ｇ）。

１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン（１６ｇ）およびギ酸（３０ｍＬ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、パラジウム担持炭素（１０％、２ｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発させた。生成物を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）のジクロロメタン溶液を加えることにより精製し、Ｂｏｃで保護された中間体を得た。蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより、２０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離して精製することにより、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。次いで、このＢｏｃ中間体をメタノール性ＨＣｌで処理し、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（３．５ｇ）を得た。ジ−Ｂｏｃ生成物が形成されたために材料が損失し、回収しなかった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７〜１．８５（ｍ，２Ｈ）。

中間体２０

ステップＡ：

０℃に冷却した臭化水素酸４−ブロモフェネチルアミン（２５ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３６ｍＬ、４４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（１８．８ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加終了後、混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで、氷（５００ｇ）に注いだ。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を１ＮＨＣｌ（４×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて生成物（２６．１３ｇ、１００％）を得た。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）□＝２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

ステップＢ：

ステップＡから得られた生成物（２６ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物に、濃硫酸（１３０ｍＬ）および氷酢酸（１９５ｍＬ）の混合物を一度に加え、得られた混合物を室温で１７時間攪拌した。この反応混合物を氷／水（１．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を水（２×６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をエタノール（４５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を１時間加熱還流し、その後冷却し、真空で蒸発させた。水（５００ｍＬ）を残渣に加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより、０．５％ＮＨ_４ＯＨを含む５％ＣＨ_３ＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶離して精製し、生成物を得た（１０ｇ、５４％）。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２および８．２Ｈｚ）。

中間体２１

ステップＡ

３−シクロペンタン−１−カルボン酸（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．７５、ｌ９５〜２００頁、１９９８）（３１．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（９７ｇ、７１０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３５ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（１Ｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせたジエチルエーテル層を水（３×５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、３４ｇ（９６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ５．６４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．１１（五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）。

ステップＢ

冷却した（−７８℃）ジイソプロピルアミン（３４．４ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。この混合物にメチル−３−シクロペンテンカルボキシレート（２５．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、さらに１５分間の攪拌した後、２−ヨードプロパン（４１ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、＋４℃に上昇させ、この温度で７２時間維持し、放置した。反応混合物を５％クエン酸（７００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたジエチルエーテル層を水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を真空蒸留（５ｍｍＨｇで５０℃）で精製して２８．９ｇ（８６％）の生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ５．５４（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＣ

冷却した（０℃）ボラン−メチルスルフィド（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で両頭針を用い、ステップＢで調製したシクロペンテンエステル（２８．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。添加終了後、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物を氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｎの溶液６０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）、次いで、３０％過酸化水素（６５ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合物を４０℃で１時間攪拌した。この混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせたジエチルエーテル層を水（３×５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製し、１８．５ｇ（５８％）の生成物を得た。

ステップＤ

塩化オキサリル（５５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液（−７８℃）に、窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド（１５．５ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を滴下により添加して、得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。この混合物に、両頭針を用いて、ステップＣから得られた生成物（１８．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（６９ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間かけて室温に上昇させた。反応混合物を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して生成物１８ｇを得た。これをさらに精製することなく次のステップに用いた。

ステップＥ

ステップＤで調製したシクロペンタノン（１８ｇ、９８ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．４ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｇ、５３１ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（粉末１０ｇ）を加えた。この混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して生成物２８ｇ（８２％）を得た。この材料をさらに精製することなく次のステップに用いた。

ステップＦ
１−イソプロピル−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−ｌ−イル）シクロペンタンカルボン酸

ステップＥで調製したシクロペンタンメチルエステル（２８ｇ、８１ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３０ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を還流しながら１８時間加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮してエタノールを除去し、水（２００ｍＬ）を残渣に加えた。この混合物をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、水層を濃塩酸を加えて中和した。この混合物を９／１のクロロホルム／２−プロパノール（３×１５０ｍＬ）混合液で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣にアセトン（７０ｍＬ）を加え、混合物を短時間加熱還流し、次いで＋５℃で１６時間維持して放置した。アセトンを白色固体からテカンテーションし、残った固体を乾燥させて生成物１１．５ｇ（４３％）を得た。これは１０：１のシスおよびトランス異性体の混合物であった。

ＥＳＩ−ＭＳＣ２０Ｈ２８ＦＮＯ２の計算値：３３３、測定値：３３４（Ｍ＋Ｈ）。

中間体２２

２，５−ジメチル−３−ピロリン（３．１２８ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８．９７ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。カルボベンジルオキシクロリド（１０．１１ｍＬ、７０．８３ｍｍｏｌ）を含む少量のジクロロメタンを滴下して加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、４８時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で失活させ、次いで、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液から１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配溶媒系を用いて精製することにより、中間体１（３．８４４ｇ）を収率５２％で得た。ＥＳＩ−ＭＳＣ_ｌ４Ｈ_ｌ７ＮＯ_２の計算値：２３１．２９、測定値：２３２（Ｍ＋Ｈ）。

中間体２３

手順Ａ：
ステップＡ

（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（１０．３ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、室温で水素化した。２４時間後、反応混合物をろ過し、蒸発させたところ、生成物１０．４ｇ（１００％）が残った。これをメタノール２５０ｍＬおよびＨＣｌ（１２Ｍ、６ｍＬ）に入れた。得られた混合物を、反応が完了するまで（７２時間）室温で攪拌した。メタノールを蒸発させ、次いで、高真空下で乾燥させて表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１６．０ｇ、９６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜１．７３（ｍ，６Ｈ）。

ステップＢ

ステップＡから得られた中間体（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１０．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２４時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させたところ黄色油状物が残った。これをエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、蒸発させた。この操作を２回繰り返し、確実に生成物に塩化アンモニウム不純物が含まれないようにした。得られた油状物を真空で完全に乾燥したところ表題化合物（１８．０３ｇ、＞１００％）が得られ、さらに精製する必要はなかった。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜７．１８（ｍ，１０Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜１．７１（ｍ，６Ｈ）。

ステップＣ

−７８℃のリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン（７．７ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（３０．４ｍＬ、２．５Ｍ）のヘキサン溶液、７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）から調製）溶液に、ステップＢから得られたエステル（１８．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤紫色に着色した溶液を２０分間攪拌し、その後、それを２−ヨードプロパン（１４．９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）で失活させた。この反応混合物を３時間かけて徐々に０℃に加温し、さらに３時間、この温度を維持した。反応物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。粗シッフ塩基（２０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５．０ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌させた。すべての揮発性物質を除いた後、塩酸塩をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に入れ、重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）の飽和溶液および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．０ｇ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩激しく攪拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル１９：１）による精製により、所望の生成物が得られた（４．９１ｇ、３０％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．７９（ｂｒ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＤ

ステップＣから得られたエステル（４．９１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、８５ｍｍｏｌ）を含む水（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで（１８時間）８０℃で加熱した。メタノールを真空で除去し、粗生成物を水／酢酸エチル（２００ｍＬ、１：４）で処理し、０℃に冷却した。この混合物の酸性度をｐＨ６に調整した。酢酸エチル層を分離して水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル１：１＋２％ＡｃＯＨ）により精製して中間体１１（３．９ｇ、８４％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

手順Ｂ：
ステップＡ：

市販の（ｌＲ，４Ｓ）−４−アミノシクロペント−２−エン−１−カルボン酸を古典的手順でそのメチルエステル塩酸塩に変換した。

ステップＢ：

ステップＡから得られたアミン（６．３１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を含むアセトン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の懸濁液に、固体ＮａＨＣＯ_３（６．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、アセトンを真空で除去し、残渣をエーテル（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２０ｍＬ）に分配した。エーテル層をさらにＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して生成物（７．２５ｇ、８５％）を得た。

ステップＣ：

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ステップＢから得られた中間体（６．７１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分かけて加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、ヨウ化イソプロピル（３．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を−２５℃に加温し、この温度を一晩維持した。次いで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）で失活させた。有機層を分離し、水層をさらにジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（５．６６ｇ、７２％）を透明油状物として得た（シス／トランス＝４．３／１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｃｉｓ異性体：δ５．７９（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｄｄ，Ｊ＝１５，４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップＤ：

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中にステップＣから得られた生成物（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（４００ｍｇ）を加え、ＴＬＣが反応が終了したことを示すまで反応物を一晩加熱還流した。有機溶媒を真空で除去し、水層をエーテル（１×）で洗浄し、次いで、ｐＨが４になるまで濃ＨＣｌでゆっくり酸性化した。得られた懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物を２つのシス／トランス異性体（１．５ｇ）の混合物として黄色泡状固体として得た。この固体を酢酸エチル（２ｍＬ）に加熱しながら溶解し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈して透明な溶液を得た。この溶液を１時間かけて室温にゆっくり冷却し、次いで−２５℃の冷凍庫に一晩保管した。トランス異性体が一部の所望のシス異性体と共に結晶化された（全５００ｍｇ）。母液を回収し、濃縮して表題化合物を得た（１ｇ、６６％、シス異性体のみ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｃｉｓ異性体：δ５．８０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，９Ｈ）、１．０〜０．８（ｍ，３Ｈ）。

ステップＥ：

ステップＤから得られた生成物（１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、得られた混合物を、Ｈ_２圧５０ｌｂで一晩ＰａｒｒＡｐａｒａｔｕｓで激しくかき混ぜた。この混合物をセライトでろ過し、真空で濃縮して表題化合物を得た（１ｇ、９９％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｂｒ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２４

ステップＡ

中間体２（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）および中間体２３（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）をトルエン（３×５０ｍＬ）との共沸蒸留で乾燥し、高真空下に３０分間置いた。窒素下で、４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を続けて加えた。中間体を溶解した後、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（６．８０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、直ぐさらにジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３で失活させた。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で逆洗し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（階段状勾配０〜６０％、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（４．８０ｇ、７４％）を黄色泡状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．１２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９２〜０．８２（ｍ，６Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３０_３のＬＣ−ＭＳ計算値４５５．２４、測定値［Ｍ＋Ｈ］^＋４５６．２。

ステップＢ

ステップＡから得られた生成物（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌのジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて生成物（９０４ｍｇ、９７％）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_１８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値は３５５．２０であり、測定値は［Ｍ＋Ｈ］^＋３５６．２である。

中間体２５

ステップＡ

中間体２３（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、中間体１（０．９４４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（１．８５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）をフラスコに加えた。得られた混合物を窒素下で３６時間攪拌した。全混合物をシリカゲルカラムにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。所望のＢｏｃ−アミドを粘着性固体（１．５ｇ、８２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２４Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値：４５４、測定値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＢ

ステップＡから得られたＢｏｃアミノアミドを４ＮＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬで１時間処理した。反応混合物を蒸発させ、生成物を真空下で乾燥させた。中間体２５を黄色固体として得た（１．２ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳＣ_１９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏの計算値：３５４、測定値３５５（Ｍ＋Ｈ）。

中間体２６

ステップＡ

中間体１（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、７０％硝酸３０ｍＬを加えた。この混合物を０℃に冷却し、濃硫酸３０ｍＬを３０分かけて加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、氷−水の混合物に注ぎ、固体ＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏで０℃でｐＨ＞１０に調整した。激しく攪拌しながら、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５００ｍＬ中に含む溶液を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物を白色固体として得た（１７．０ｇ、９８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップＢ

ステップＡから得られた上記中間体（１７．０ｇ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン１００ｍＬに溶解し、一時間攪拌し、蒸発させ、真空下で乾燥させた。中間体２６を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体２７

ステップＡ

中間体２７（１．１０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、中間体２３（１．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（１．８５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）をフラスコに加えた。得られた混合物を窒素下で３６時間攪拌した。全混合物をシリカゲルカラムにかけて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して表題化合物を粘着性固体として得た（１．５ｇ、７５％）。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_５の計算値：４９９、測定値：５００（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＢ

前ステップから得られたカップリング生成物（１．５ｇ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬで１時間処理し、蒸発させ、真空下で乾燥して表題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（幅広，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄｄ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．１５〜２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳＣ_１９Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：３９９、測定値：４００（Ｍ＋Ｈ）。

中間体２８

ステップＡ

ステップＢの中間体１から得られたＮ−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の攪拌している混合物に、濃硫酸（１．５ｍＬ）を滴下して加えた。大量の固体が形成された。この混合物を室温で一晩攪拌し、氷−水の混合物に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製した。合わせた画分を飽和ＮａＨＳＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、真空下で乾燥して表題化合物を白色固体として得た（５．０ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５，４．７９（ｓｓ，２Ｈ）、３．９５，３．９０（ｔｔ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳＣ_１２Ｈ_８Ｆ_６ＩＮＯの計算値：４２３、測定値：４２４（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＢ

ＤＭＦ５０ｍＬ中にヨード化合物（ステップＡ、４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス−トリフェニルホスフェンパラジウム（０）錯体（０．４ｇ）を含む混合物を、窒素を数回パージし、次いで、窒素下、８５℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳは完全に変換されたことを示した。不溶性物質をろ過により除去した。このろ液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。この酢酸エチル層を合わせて、セライトでろ過し、次いで、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（２．５ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１、４．８６（ｓｓ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳＣ_１３Ｈ_８Ｆ_６Ｎ_２Ｏの計算値：３２３、測定値：３２３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＣ

ステップＢから得られたアミド中間体（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ）、エタノール（２０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、ＴＬＣが完全に開裂したことを示すまで８０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、真空下で乾燥した。表題生成物を白色固体として得た（０．４１ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳＣ_１１Ｈ_９Ｆ_３Ｎ_２の計算値：２２６、測定値：２２７（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＤ

ステップＣから得られた上記シアノ中間体（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ水溶液５０ｍＬで４８時間還流した。ＬＣ−ＭＳは完全に加水分解したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿をろ過により回収し、濃ＨＣｌ水溶液で洗浄した。高真空下で乾燥後、所望の生成物をそのＨＣｌ塩（１．７５ｇ、７３％）として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳＣ_１１Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ_２の計算値：２４５、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４６。

ステップＥ

メタノール５０ｍＬ中にステップＤから得られた上記アミノ酸ＨＣｌ塩（１．７５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、塩化アセチル（５ｍＬ）のニート溶液をゆっくり加えた。ＬＣ−ＭＳが完全にエステル化されたことを示すまで（〜３時間）得られた混合物を還流し、次いで、
溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して表題化合物を白色固体として得た（１．８５ｇ、１００％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳＣ_１２Ｈ_１２Ｆ_３ＮＯ_２の計算値：２５９、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６０。

中間体２９

手順Ａ：
ステップＡ：

Ｈ_２ＳＯ_４（濃、１５．３ｇ、８．３０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しているＭｇＳＯ_４（７５ｇ、６２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５０ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。この混合物を０．５時間攪拌し、次いで、既知のシクロペンタノン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、次いで、ｔ−ブタノール（５８ｇ、７８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を堅く密封し、この混合物を室温で一晩攪拌した。次の朝、さらにｔ−ブタノール３０ｍＬを加えた。再び反応容器を堅く密封し、反応混合物を週末にかけて攪拌した。次いで、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を２ＮＮａＯＨで洗浄した。水層をＤＣＭで逆洗した。有機層を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンタンカルボキシレート１９．９ｇ（６９％）を得た。反応の進行は、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、アニスアルデヒド染色したＴＬＣで観察した（出発物質および生成物は紫色に染まる）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．０２（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２１７．００、１７３．４７、８０．９９、４１．８８、４１．１４、２７．９４、２６．５７。

ステップＢ：

ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１９．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＭ／メタノール（１５０ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリメチル（４６．８ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）、次いでＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（〜０．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、さらにＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（〜０．２５ｇ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を室温で濃縮し、得られた残渣をエーテルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いでブラインで洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート２２．２ｇ（９０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１０から１．８０（ｂｍ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１７４．９、１１１．２、８０．３、６７．８、４９．２、４２．５、３７．４、３３．８、２８．３、２２．０。

ステップＣ：

冷却した（−７８℃）ＬＤＡ（１．５Ｍのシクロヘキサン溶液、４１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１０分かけてｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート（９．３７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２５ｍＬを滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２−ヨードプロパン（１６．３ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。さらに１０分間の攪拌後、反応混合物を室温に加温した。一晩攪拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を真空下で一晩保管した後、それをＭＰＬＣ（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製してｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート８．３２ｇ（７５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ａｐｐｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．８９（ｍ，３

ステップＤ：

ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート（８．３２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、４Ｎ無水ＨＣｌを含むジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸５．４４ｇを得た（精製することなく用いた）。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．７０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．９Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップＥ：

冷却した（０℃）１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（５．４４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（８．３６ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ３滴で処理した。反応混合物を室温に加温して、１．７５時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、真空下で３０分間保管した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ベンジルアルコール（８．２８ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（８．９２ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ、滴下）で処理した。次いで、ＤＭＡＰ約１００ｍｇを加え、反応混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル６．１１ｇ（７３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８〜２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，６Ｈ）。ラセミ生成物の分割をｃｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラムを用いたキラルＨＰＬＣにより、１５％２−プロパノール／ヘキサン（１００ｍｇ／注入；プログラムされたＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣシステムを用いて実施）を用いて溶離して行った。所望の早く溶離する異性体、（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル２．１１ｇが得られた。

ステップＦ：

（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸ベンジル（１．２７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｄｅｇｕｓｓａ、５００ｍｇ）を含むメタノール２０ｍＬと混合し、水素雰囲気下（バルーン）で２時間攪拌した。反応は部分的にしか進行しなかったので（〜３０％変換）、反応混合物をろ過し、さらにＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で５時間攪拌した。この反応は直ぐに終了するので、反応混合物をセライトでろ過し、濃縮して（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸７０４ｍｇを得た。これはさらに精製する必要はなかった。キラル分離後に得られるエステルは不純物で汚染されていたに違いないので、大量の触媒を用いたことを指摘しておく。これはこの特定の試料に特有であった。通常は、より少量の触媒が用いられる。^１ＨＮＭＲが上記ラセミの酸（ステップＤ）のものと一致した。

手順Ｂ：

（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（７．４６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、４ＮＨＣｌのジオキサン（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、真空で濃縮して対応するアミノ酸の塩を白色固体として得た。次いで、この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＨＣＯ_３（７．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、ＮＢＳ（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液を４時間かけてゆっくり反応物に加えた。添加後、反応物を濃縮し、真空で乾燥させ、次いで、エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。このエタノール溶液にＮａＯＭｅ（４．４５ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流した。１時間還流後、反応物を０℃に冷却し、２ＮＨ_２ＳＯ_４水溶液（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後真空で濃縮して体積約６０ｍＬにした。残った混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。水層をさらに酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１Ｓ）−１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（３．００ｇ、６４％）を得た。

中間体３０

ステップＡ：

攪拌している４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９００ｍＬ）溶液に、酸化ルテニウム（ＩＶ）水素化物（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１５０ｇ、７００ｍｍｏｌ）の水（９００ｍＬ）溶液を加えた。得られた不均一の反応混合物を室温で１１日間攪拌し、その後セライトの短いカラムを通してろ過した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥＡ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート２２．５ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）を得た（２９％）。

ＥＳＩ−ＭＳＣ_１９Ｈ_２５ＮＯ_５の計算値：３４７．１７、測定値：３７０．１（Ｍ＋Ｎａ）。

ステップＢ：

カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４ｇ、７１ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬの火炎で乾燥した丸底フラスコ内でＴＨＦ３００ｍＬと混合し、得られた混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ１５０ｍＬに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２２．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加漏斗でこの混合物にゆっくり加え、得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（１２．１ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を−７８℃で４時間攪拌した後、室温で一晩加温した。反応物を飽和塩化アンモニウムで失活させ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥＡ／ヘキサン）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］−３−メチル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートのトランスラセミ化合物６．１ｇ（２６％）を得た。

ＥＳＩ−ＭＳＣ_２０Ｈ_２７ＮＯ_５の計算値：３６１．１９、測定値：３８４．２５（Ｍ＋Ｎａ）。

ステップＣ：

ステップＢから得られた生成物（６．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して所望の生成物を橙黄色固体として得た。これをさらに精製することなく直接次のステップに移した。

ＥＳＩ−ＭＳＣ_１５Ｈ_１９ＮＯ_３の計算値：２６１．１４、測定値：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＤ：

前ステップから得られた生成物（全量〜１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍボラン−メチルスルフィドのＴＨＦ溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、その後４℃で７２時間保管した。この溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を０．５ＭＨＣｌ（水溶液〜３８％）のエタノール溶液に溶解した。この溶液を５０℃に加熱し、４時間攪拌した。溶媒を除去し、この手順を再び繰り返し、ボラン錯体の分解を確実にした。溶媒を除去し、精製物をＭＰＬＣ（０〜１５％（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）で精製することにより、所望の生成物を得た。純度８０％であった。この粗物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。中間体をＭＰＬＣ（０〜４０％ＥＡ／ヘキサン）で精製した。得られた無色油状物を４．０ＭＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、得られた反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して乾燥し、所望のＨＣｌ塩２．１３ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）を得た。

ＥＳＩ−ＭＳＣ_１５Ｈ_２１ＮＯ_２の計算値：２４７．１６、測定値：２４８．１５（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１）

中間体３（１５０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、４−カルボエトキシピペリジン（１２５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を含む溶液に、モレキュラーシーブ（４Å）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、セライトでろ過し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、分取ＴＬＣ（３／９６．７／０．３、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ_４ＯＨ）で精製して実施例１（２２０ｍｇ、９７．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳＣ_２７Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ^＋Ｈ^＋］の計算値：４９５．２８、測定値４９５．２５。

多数の化合物を様々なアミンを用いて実施例１に詳述したように調製した。これらの化合物を下記表にまとめる。

（実施例７）

実施例１から得られた生成物（１８５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、５ＮＮａＯＨ（２００μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、６０℃で３時間加熱した後、４ＮＨＣｌのジオキサン溶液を加えてこの塩基を中和した。反応溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して実施例７（１１５ｍｇ、６５．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳＣ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ^＋Ｈ^＋］の計算値：４６７．２４、測定値：４６７．３５。

出発物質として実施例２〜６を用いて、実施例８〜１２を実施例７に記載したように調製した。これらの化合物を下記表にまとめる。

（実施例１３）

塩化メチレン（２０ｍＬ）の中間体４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、１−エトキシカルボニルピペラジン（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。粉末状の４Åモレキュラーシーブ（２５ｍｇ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（７／９２．３／０．７、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製して実施例１３を４つのジアステレオマーの混合物（５５ｍｇ、７９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＷの計算値４９６．２７、測定値４９７．３。

１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに様々なピペラジンを用い、多数の化合物を実施例１３に詳述したように調製した。各々４つのジアステレオマーの混合物として調製したこれらの化合物を下記表にまとめる。

（実施例１７）

中間体４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。４Åの粉末状モレキュラーシーブ（２５ｍｇ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（７／９２．３／０．７、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム）で精製して実施例１７（３０ｍｇ、４３％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。

ＥＳＩ−ＭＳ：ＭＷの計算値５２７．２８、測定値：５２８．２５。

（実施例１８）

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に中間体４（１７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、スピロピペリジン（ＨＣｌ塩として、１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、２００ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩攪拌した。この反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。固体をセライトによるろ過により除去した。粗生成物をジクロロメタンに抽出し、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９の水溶液］／ＤＣＭ）で精製した。表題化合物をシスおよびトランスラセミ異性体の混合物として得た（１５５ｍｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳＣ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４９２、測定値：４９３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｃ．ＺＨＯＵ

（実施例１９）

攪拌している中間体５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２８Ｌ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、４Åの粉末状モレキュラーシーブ（５０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３日間攪拌した後、セライトでろ過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗油状物を得た。これを分取ＴＬＣ（０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）で精製し、無色固体１６ｍｇを２つのジアステレオマーの混合物として得た。少量の遊離塩基を２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。

ＥＳＩ−ＭＳＣ_２３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：４２３．２５、測定値：４２４（Ｍ＋Ｈ）。

ピペリジンの代わりにアミン成分として様々な置換ピペリジンを用いた以外は実施例１９に記載の手順に従っていくつかの他の実施例を調製した。これらの実施例は表４の通りである。

（実施例２９および実施例３０）

実施例２２（５５ｍｇ）で調製した生成物の遊離塩基を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、２５％エタノール／ヘキサンで溶離して個々のジアステレオマーに分割した。各化合物を、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。先に溶離するジアステレオマー（実施例２９）２７ｍｇおよび後から溶離するジアステレオマー（実施例３０）２０ｍｇを回収した。

実施例２９：ＥＳＩ−ＭＳＣ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４９５．２７、測定値：４９６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３０：ＥＳＩ−ＭＳＣ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４９５．２７、測定値：４９６（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３１）

実施例２９（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。．得られた溶液を室温で１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製し、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換し、生成物６．８ｍｇ（７０％）を得た。

ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４６７．２４、測定値：４６８（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３２）

実施例３０（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製し、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換し、生成物３．８ｍｇ（３９％）を得た。

（実施例３３）

実施例３０（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、さらに水素化トリエチルホウ素リチウム（１００μＬ）を加え、得られた混合物を２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１ＮＨＣｌ水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、２ＮＨＣｌのエーテル溶液、次いでヘキサンで処理し、減圧下で濃縮して所望の生成物１．５ｍｇを塩酸塩（１１％）として得た。

ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４５３．２６、測定値：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３４および実施例３５）

実施例２０（６０ｍｇ）で調製した生成物の遊離塩基を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、２５％エタノール／ヘキサンで溶離して個々のジアステレオマーに分割した。各化合物を、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。先に溶離するジアステレオマー（実施例３４）２６ｍｇおよび後から溶離するジアステレオマー（実施例３５）１７ｍｇを回収した。

実施例３４：ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４８０．２７、測定値：４８１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３５：ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４８０．２７、測定値：４８１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３６および実施例３７）

実施例２２で調製した生成物の遊離塩基（５４ｍｇ）を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、１３％エタノール／ヘキサンで溶離して２つのジアステレオマーの２つの混合物に分割した。各化合物を、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。先に溶離するジアステレオマー（実施例３６）３３ｍｇおよび後から溶離するジアステレオマー（実施例３７）１０ｍｇを回収した。

実施例３６：ＥＳＩ−ＭＳＣ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４９５．２７、測定値：４９６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３７：ＥＳＩ−ＭＳＣ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４９５．２７、測定値：４９６（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３８〜４１）

実施例２４（４０ｍｇ）で調製した生成物の遊離塩基を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、２０％エタノール／ヘキサンで溶離して個々のジアステレオマーに分割した。各化合物を、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。最初に溶離するジアステレオマー（実施例３８）１５ｍｇ、ジアステレオマー２（実施例３９）１．５ｍｇ、ジアステレオマー３（実施例４０）７ｍｇ、最後に溶離するジアステレオマー（実施例４１）６ｍｇを回収した。

実施例３８：ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４３７．２７、測定値：４３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３９：ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４３７．２７、測定値：４３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４０：ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４３７．２７、測定値：４３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４１：ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４３７．２７、測定値：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４２〜４６）

実施例２５（４０ｍｇ）で調製した生成物の遊離塩基を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、２０％エタノール／ヘキサンで溶離して個々のジアステレオマーに分割した。各化合物を、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。６個のジアステレオマーすべてを分割したが、ピーク２および６を重複分離操作で合わせたので、純粋なジアステレオマー４個と、２個のジアステレオマーの混合物を１個得た。

実施例４２：ピーク１：ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４５１．２８、測定値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４３：ピーク２／６：ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４５１．２８、測定値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４４：ピーク３：ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４５１．２８、測定値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４５：ピーク４：ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４５１．２８、測定値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４６：ピーク５：ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４５１．２８、測定値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例４７および実施例４８）

実施例２７（２０ｍｇ）で調製した生成物の遊離塩基を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、２５％エタノール／ヘキサンで溶離して個々のジアステレオマーに分割した。各化合物を、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。先に溶離するジアステレオマー（実施例４７）７ｍｇおよび後から溶離するジアステレオマー（実施例４８）６ｍｇを回収した。

実施例４７：ＥＳＩ−ＭＳＣ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４３９．２４、測定値：４４０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４８：ＥＳＩ−ＭＳＣ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４３９．２４、測定値：４４０（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例４９）

攪拌している中間体５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、４Åの粉末状モレキュラーシーブ（５０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３日間攪拌した後、セライトでろ過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗油状物を得た。これを分取ＴＬＣ（０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）で精製し、無色固体５７ｍｇを２つのジアステレオマーの混合物として得た。少量の遊離塩基を２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。
ＥＳＩ−ＭＳＣ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４２５．２３、測定値：４２６（Ｍ＋Ｈ）。

モルホリンの代わりにアミン成分として様々な置換モルホリンを用いた以外は実施例４９に記載の手順に従って調製した。これらの実施例は表５の通りである。

（実施例５３および実施例５４）

実施例５０で調製した生成物の遊離塩基（６０ｍｇ）を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、２０％エタノール／ヘキサンで溶離して個々のジアステレオマーに分割した。各化合物を、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。先に溶離するジアステレオマー（実施例５３）２６ｍｇおよび後から溶離するジアステレオマー（実施例５４）２７ｍｇを回収した。

実施例５３：ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４５３．２６、測定値：４５４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５４：ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４５３．２６、測定値：４５４（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例５５および実施例５６）

実施例５２で調製した生成物の遊離塩基（４８ｍｇ）を、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、２５％エタノール／ヘキサンで溶離して個々のジアステレオマーに分割した。各化合物を、２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。先に溶離するジアステレオマー（実施例５３）１８ｍｇおよび後から溶離するジアステレオマー（実施例５４）２３ｍｇを回収した。

実施例５５：ＥＳＩ−ＭＳＣ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４３７．２３、測定値：４３８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５６：ＥＳＩ−ＭＳＣ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４３７．２３、測定値：４３８（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例５７）

攪拌している中間体５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、４Åの粉末状モレキュラーシーブ（５０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３日間攪拌した後、セライトでろ過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗油状物を得た。これを分取ＴＬＣ（０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）で精製し、高く出るジアステレオマー１５ｍｇと低く出る異性体３５．５ｍｇを得て、この両方を無色固体として回収した。少量の遊離塩基を２ＮＨＣｌのエチルエーテル溶液を加えることにより塩酸塩に変換した。

上：ＥＳＩ−ＭＳＣ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４０９．２３、測定値：４１０（Ｍ＋Ｈ）。

下：ＥＳＩ−ＭＳＣ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４０９．２３、測定値：４１０（Ｍ＋Ｈ）。

他のいくつかの実施例を、ピロリジンの代わりにアミン成分として様々な置換ピロリジンを用いた以外は実施例５７に記載の手順に従って調製した。これらの実施例は表６の通りである。

（実施例６３）

ジクロロメタン（５ｍＬ）中に中間体３（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−（−）２−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＨＢｒ塩として、８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、２５０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩攪拌した。この反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。固体をセライトによるろ過により除去した。粗生成物をジクロロメタンに抽出し、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン、５％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭ）で精製した。表題化合物をシスおよびトランスラセミ異性体の混合物として得た（７５ｍｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳＣ３０Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏの計算値：５２９、測定値：５３０（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６４）

ジクロロメタン（５ｍＬ）中に中間体３（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−（−）２−（２−メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（マレイン酸塩として、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、２５０ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩攪拌した。この反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。固体をセライトによるろ過により除去した。粗生成物をジクロロメタンに抽出し、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン、５％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭ）で精製した。表題化合物をシスおよびトランスラセミ異性体の混合物として得た（５２ｍｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳＣ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：５２５、測定値：５２６（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６５）

ステップＡ：

エチル（２−アミノチアゾール−４−イル）アセテート５４ｇ（０．２９ｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン５０ｇ（０．２７６ｍｏｌ）のニート混合物を１９０℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬで希釈した。全混合物をシリカゲルカラムに移し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。表題化合物を淡黄色固体（７０ｇ、６９％の収率）として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７７．２５〜７．８６（ｍ，１０Ｈ）；質量分析（ＮＨ_３−ＣＩ）：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１）。

ステップＢ：

ＤＭＥ５００ｍＬ中にステップＡから得られたシッフ塩基エステル３５ｇ（０．１０ｍｏｌ）、シス−１，３−ジクロロ−２−ブタン（１３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を含む混合物に、室温で多数回に分けて固体ＮａＨ（６０％油、１０．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２日間攪拌し、氷−水２０００ｍＬに注ぎ、エーテル１５００ｍＬで抽出した。エーテル層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。ＦＣ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を油状物（２４ｇ、５９％）として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２０（ｔ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，２Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．８１（ｍ，１０Ｈ）。質量分析（ＮＨ_３−ＣＩ）：ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）。

ステップＣ：

ステップＢから得られたシクロペンテンシッフ塩基２４．０ｇ（０．０５９ｍｏｌ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン１００ｍＬに溶解した。１時間後、水１．８ｍＬを加えた。混合物を３時間攪拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬに溶解し、ＤＩＥＡ１５ｍＬを加えた。全混合物をシリカゲルカラムに放出し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離してベンゾフェノンを除き、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して表題化合物を淡黄色固体（１２．０ｇ、８５％）として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，１２Ｈ）、３．１５（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、５．８２（幅広，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）。

ステップＤ：

ＤＣＭ２５０ｍＬ中にステップＣから得られたアミノチアゾール１２ｇ（５０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０．６ｇを含む混合物を、一晩攪拌し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、表題化合物（２１．０ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，１８Ｈ）、２．８８（ｄ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）。質量分析（ＮＨ_３−ＣＩ）：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋１）。

ステップＥ：

無水エーテル５０ｍＬ中にステップＤから得られたエステル１３．１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−７８℃でＢＨ_３−ＤＭＳのＴＨＦ（１４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。冷浴を除き、混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＣＭ２５０ｍＬで希釈し、酢酸ナトリウム２５ｇおよびＰＣＣ５５ｇを加えた。混合物を一晩攪拌した。全混合物をシリカゲルカラムにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。２つの成分が得られた。先に溶離した異性体（黄色油状物、６．０ｇ）を表題化合物として同定した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２１（ｔ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，１８Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．４２〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜３．１０（ｄｄ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，３Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）。質量分析（ＮＨ_３−ＣＩ）：ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋１）。

ステップＦ：

上記から得られた遅く溶離した成分が表題化合物であることが判明した（粘着性材料、１．８０ｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｔ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．２７（３，２Ｈ）、２．３８〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜３．００（ｄｄ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）。質量分析（ＮＨ_３−ＣＩ）：ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋１）。

ステップＧ：

ＭｅＯＨ２０ｍＬおよび水２ｍＬの溶液中にステップＦから得られたケトエステル１．４０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物０．８２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で一晩攪拌した。全混合物をシリカゲルカラムにかけ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離した。真空で蒸発させて淡黄色固体を得た。表題生成物１．３０ｇを綿毛状の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｔ，９Ｈ）、２．１０〜３．２０（ｍ，８Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）。

ステップＨ：

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中にステップＧで調製したケト酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、中間体１（ＨＣｌ塩として、０．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を２日間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（１５００ミクロン、１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭ）で精製して表題生成物を黄色固体（０．５２ｇ、３４％）として得た。ＬＣ−ＭＳＣ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：５０８、測定値：５０９（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＩ：

ステップＨから得られた生成物（５１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、３０分間、ＴＦＡ（１０ｍＬ）と混ぜた。ＴＦＡを除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭ）で精製して所望の生成物を白色固体（２２３ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣ−ＭＳＣ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：４０８、測定値：４０９（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＪ：

ジクロロメタン（１５ｍＬ）中にステップＩから得られた生成物（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、モルホリン（４４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、５００ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を一晩攪拌した。この反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。固体をセライトによるろ過により除去した。粗生成物をジクロロメタンに抽出し、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭ）で精製した。表題化合物をシスおよびトランスラセミ異性体の混合物として得た（２００ｍｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳＣ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：４７９、測定値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６６）

ＤＣＭ中に中間体３（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（２３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４μＬ、２００ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を含む混合物を５日間攪拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（３％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭで展開）で精製し、最終的表題化合物を遊離塩基として得た。そのＨＣｌ塩（６２．２ｍｇ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより形成した。ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４５２．２７、測定値：４５３（Ｍ＋Ｈ）。

ジアステレオ異性体を、ＨＰＬＣ（ＡＤカラム、５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）を用いて２つのシスジアステレオ異性体の混合物１つと、単独のジアステレオマー２つに分離した。

（実施例６７）

実施例６８を、実施例６６に詳述したように、中間体３および（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩から出発して調製した。シスおよびトランス異性体を分取ＴＬＣ（４／９５．６／０．４、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ_４ＯＨ）で分割した。上のスポット：ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４３６．２３、測定値：４３７（Ｍ＋Ｈ）。下のスポット：ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４３６．２３、測定値：４３７（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６８）

実施例６８を実施例４９に詳述したようにピペリジンおよび中間体３から出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２４Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_２Ｏの計算値：４２２．２５、測定値：４２３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６９）

中間体２２（５６３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。オゾンを、青色が消えずに残るまで溶液中でバブリングさせた。次いで、窒素ガスを青色が消えるまで溶液に通し、バブリングさせた。Ｎａ_２ＳＯ_４を攪拌している溶液に加えた。反応混合物を中間体２３が入ったフラスコにろ過した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１３６μＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）、およびＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（９２９ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えた。反応混合物を室温でＮ_２ガス下で２時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を３つのバッチに分けて３つのイオン交換カラムにかけた。不純物を４０％ＭｅＯＨ／ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて流した。次いで、所望の生成物を３０％の２ＮＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液を用いてカラムから溶離し、さらにジクロロメタンで希釈した。実施例６９（１３１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、４６％の収率）を、３２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて分取ＴＬＣで精製した。次いで、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて分取ＴＬＣでジアステレオマーを単離した（上の異性体：２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、７％の収率；真中の異性体：４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１６％の収率；下の異性体：５４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１９％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳＣ_３２Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５８６．６９、測定値：５８７（Ｍ＋Ｈ）。

他のいくつかのピペラジンおよびホモピペラジンを、実施例６９に記載のものと同様の手順に従って調製した。これらの化合物を表７にまとめる。

（実施例７３）

上記化合物を、実施例４９に記載の手順に従って、中間体５および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−］ピリジンから調製した。ＥＳＩ−ＭＳＣ２４Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：４６１．２４、測定値：４６２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７４）

上記化合物を、実施例４９に記載の手順に従って、中間体５および１，４−ジアゼパン−５−オンから調製した。ＥＳＩ−ＭＳＣ２３Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４５２．２４、測定値：４５３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７５）

上記化合物を、実施例５７に記載の手順に従って、中間体５および２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンズオキサゼピンから調製した。上のスポット：ＥＳＩ−ＭＳＣ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４８７．２４、測定値：４８８（Ｍ＋Ｈ）。下のスポット：ＥＳＩ−ＭＳＣ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４８７．２４、測定値：４８８（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７６）

炭素担持パラジウム触媒（上：６ｍｇ、真中：１８ｍｇ、下：２０ｍｇ）を実施例７０（上：２９．６ｍｇ、真中：８９．９ｍｇ、下：１０２．３ｍｇ）の３つのジアステレオマーのうちの１つを各々含む３つのフラスコに加えた。この混合物をＭｅＯＨ（３〜６ｍＬ）に溶解し、反応容器を水素ガスで繰り返し洗い流した。この混合物を水素雰囲気下、室温で４．５時間攪拌し、次いで、０．４５μｍのＰＴＦＥメンブランを有するＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）シリンジフィルターを通した。化合物７６（上の異性体：１６．０ｍｇ、０．０３５４ｍｍｏｌ、７１％の収率；真中の異性体：４２．７ｍｇ、０．０９４３ｍｍｏｌ、６２％の収率；下の異性体：３４．５ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ、４４％の収率）を、１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１：９）を含むジクロロメタン溶媒系を用いて分取ＴＬＣで単離した。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２４Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_４Ｏの計算値：４５２．５６、測定値：４５３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７７）

実施例７６（ＴＬＣで真中の立体異性体、１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰ（１〜２ｍｇ）を反応フラスコに加えた。反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。その後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。実施例７７（４．２ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ、３３％の収率）を、２％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１：９）を含むジクロロメタン溶媒系を用いて分取ＴＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２７Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５２４．６２、測定値：５２５（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７８）

実施例７６（ＴＬＣで真中の立体異性体、１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。無水酢酸（１１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰ（１〜２ｍｇ）を反応フラスコに加えた。反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下で２．５時間攪拌した。その後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。実施例７８（５．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、４５％の収率）を、２％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１：９）を含むジクロロメタン溶媒系を用いて分取ＴＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２６Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４９４．５９、測定値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７９）

ジクロロメタン（フラスコに付き、２〜３ｍＬ）を実施例７７（上：１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、真中：１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、下：１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の３つのジアステレオマーを含む３つの分離フラスコに加えた。イソシアン酸メチル（上：２１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、真中：１４μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、下：１９μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を各反応容器に加えた。反応物を３時間攪拌し、次いで、実施例７９（上の異性体：１２．８ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ、７２％の収率、真中の異性体：１０．４ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ、８９％の収率、下の異性体：１１．１ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ、７０％の収率）を、２％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ（１：９）を含むジクロロメタン溶媒系を用いて分取ＴＬＣで精製した。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２６Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５０９．６１、測定値：５１０（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例８０）

ステップＡ

シス−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（２．９８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（１．７８ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を一晩６５℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、粗メチルエステル（４．０８１６ｇ）を得て、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９．５９ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ニートクロロギ酸ベンジル（３．７１ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。０℃で３０分間攪拌した後、冷浴を除いた。反応物をクエン酸水溶液（１０％、５０ｍＬ）に注ぐことにより失活させ、生成物をジクロロメタンに抽出した。合わせた有機層をブラインで逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／４：６）で精製して純粋な生成物４．０７１７ｇ（６９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５ｍ（５Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）。

ステップＢ

ジクロロメタン４０ｍＬ中に前ステップから得られたアルコール（２．６３ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．２８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．５９６ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液５０ｍＬに注ぐことにより失活させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を真空で除去した。残渣（６．０ｇ）をさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／１：４）により精製し、純粋な生成物２．８３５５ｇ（７６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．３５ｍ（５Ｈ）、５．２０（ｍ＝２Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）０．８７（ｂｓ，９Ｈ）、０．０５（ｍ，６Ｈ）。

ステップＣ

前ステップから得られたエステル（２．８３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃で水素化ホウ素リチウム（２５０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。次いで、それをジエチルエーテルで希釈し、水および１Ｍリン酸溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空で除去した。粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／３：７）で精製して純粋な生成物１．５６３６ｇ（６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳＣ_１９Ｈ_３１ＮＯ_４Ｓｉの計算値：３６５．２０、測定値：３６６．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＤ

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に前ステップから得られたアルコール（１．５６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、０℃で塩化メタンスルホニル（４９６μＬ、６．４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１５分間冷却しながら攪拌し、次いで、室温でさらに３０分間攪拌した。それをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を得られたまま遅滞なく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳＣ_２０Ｈ_３３ＮＳＯ_６Ｓｉの計算値：４４３．１８、測定値：４４４．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＥ

前ステップから得られたＴＢＳ−エーテル（１．８２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．５１ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）で処理した。反応混合物を、ＬＣＭＳ分析によりＴＢＳ基が完全に除去されたことが示されるまで、約１５分、室温で攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、６０％懸濁液、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間室温で攪拌を続けた。反応物を水に注ぐことにより失活させ、粗生成物を酢酸エチルに抽出した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エーテル／７：３）で精製して５９５ｍｇ（５９％）の所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。

ステップＦ

前ステップから得られたＣＢＺ−アミン（５９０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（３０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１４２ｍｇ、１０％）の存在下、バルーンの圧力で水素化した。反応物を、出発物質が消えてトルエンが現れるまでＬＣで観察した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させて乾燥させ、所望の生成物３２１ｍｇ（９４％）を得た。

ステップＧ

中間体３（１２０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、前ステップから得られたアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（破砕、３６０ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、室温で２４時間攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぐことにより失活させ、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。揮発性物質を真空で除去し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル：エチルアルコール：水酸化アンモニウム／９０：８：２）により純粋な生成物（１１８ｍｇ、８０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳＣ_２４Ｈ_３１Ｎ_２Ｆ_３Ｏ_２の計算値：４３６．２３、測定値：４３７．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例８１）

中間体２１（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（４１４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および中間体１（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４日間攪拌した。反応物を水で失活させ、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液；１０％メタノール：８９．５％ジクロロメタン：０．５％ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、純粋な所望の最終的生成物４０ｍｇ（１７％）を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３０Ｈ_３６Ｎ_２ＯＦ_４の計算値：５１６．２８、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１７。

（実施例８２）

ピリミジルピペリジン塩酸塩（中間体８）（６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、中間体４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および４Åの粉末状モレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のＤＣＭ溶液と混合した。室温で１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３日間攪拌し、その後、セライトでろ過し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗油状物を得た。これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．３％ＮＨ_４ＯＨ／２．７％ＭｅＯＨ／９７％ＤＣＭ）で精製し、無色油状物１１０ｍｇを得た。個々のジアステレオマーの分割は、ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤカラムを用いたＨＰＬＣにより、３０％イソプロパノール／ヘキサンで溶離して行われ、単独のジアステレオマー２つと、２つの他のジアステレオマーの混合物１つを得た。

最初のピーク１０ｍｇ：ＥＳＩ−ＭＳＣ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：５００．２８、測定値：５０４（Ｍ＋Ｈ）。

第２のピーク１１ｍｇ：ＥＳＩ−ＭＳＣ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：５００．２８、測定値：５０４（Ｍ＋Ｈ）。

第３のピーク７．０ｍｇ：ＥＳＩ−ＭＳＣ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：５００．２８、測定値：５０４（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例８３〜９１）

他のいくつかの実施例を、異なるピペリジン中間体を用いて実施例８２と同様に調製した。これらの実施例（８３〜９１）を以下に示す。

（実施例９２）

この生成物を、中間体２１を市販の４−シアノ−４−フェニルピペリジンと置換された以外は、実施例８１のものと類似の方法で調製した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール：９４．５％ＤＣＭ：０．５％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例９２を４つの異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：５２３．２８、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５２４。

（実施例９３）

この生成物を、中間体２１を市販の４−フェニルピペリジンと置換された以外は、実施例８１のものと類似の方法で調製した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶離液：１０％メタノール：８９．５％ＤＣＭ：０．５％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例９３を４つの異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３０Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_２Ｏの計算値：４９８．２９、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４９９。

（実施例９４）

ステップＡ

シクロペンタノンカルボン酸（ステップＣからのもの、中間体３）（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ２滴を加えた。この溶液を室温で８０分間攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解して、シリンジで、調製した中間体３（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で失活させた。有機層を分離し、１ＮＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅＦｌａｓｈ４０（溶離液：４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）で精製し、表題化合物２．２ｇ（４３％）を得た。

ステップＢ

ステップＡに記載の生成物（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、市販の４−フルオロフェニルピペリジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および破砕したモレキュラーシーブ（４Å、１００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で失活させ、さらにＤＣＭ１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：８％エタノール：９０％酢酸エチル：２％ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、未知の絶対立体化学の２つの異性体、高い溶離物（２５ｍｇ、５％）および低い溶離物（３７．２ｍｇ、７．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３０Ｈ_３５Ｎ_２ＯＦ_５の計算値：５３４．２８、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３５。

（実施例９５）

この生成物を、４−フルオロフェニルピペリジン塩酸塩を中間体９と置換された以外は、実施例９４のものと類似の方法で調製した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶離液：９０％酢酸エチル：８％エタノール：２％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、表題生成物４５０ｍｇ（６６％）を４つの異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_２８Ｈ_３４Ｎ_４ＯＦ_４の計算値：５１８．２７、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１９。

他のいくつかの実施例を、異なるピペリジン中間体を用いて実施例９４と同様に調製した。これらの実施例（９６〜１０４）を以下に示す。

（実施例１０５）

中間体２１（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および中間体２１（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。反応物を水で失活させ、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：７％エタノール：９２％ジクロロメタン：１．０％ＮＨ_４ＯＨ）で精製し、所望の最終的生成物１２１ｍｇ（５０％）を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_２９Ｈ_３６ＢｒＦＮ_２Ｏの計算値：５２６．２８、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５２７および［（Ｍ＋２）＋Ｈ］^＋５２９。

（実施例１０６）

実施例１０５（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トルエン（１．４ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を高圧管で１２時間、８０℃で加熱した後、セライトでろ過し、濃縮して乾燥させた。この濃縮物をＤＣＭで希釈し、１ＮＮａＯＨ溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：５／９４．５／０．５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例１０６（６３．３ｍｇ、６３．３％）を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３５Ｈ_４１ＦＮ_２Ｏの計算値：５２４．２９、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５２５．４。

（実施例１０７）

この生成物を、フェニルボロン酸を４−ピリジルボロン酸と置換された以外は、実施例１０６のものと類似の方法で調製した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶離液：１０／８９／１．０、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例１０７を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３４Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏの計算値：５２５．２６、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５２６．３。

（実施例１０８）

この生成物を、フェニルボロン酸を３−ピリジルボロン酸と置換された以外は、実施例１０６のものと類似の方法で調製した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶離液：１０／８９／１．０、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例１０８を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３４Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏの計算値：５２５．２６、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５２６．３。

（実施例１０９）

この生成物を、フェニルボロン酸を２−ピリジルボロン酸と置換された以外は、実施例１０６のものと類似の方法で調製した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶離液：１０／８９／１．０、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例１０９を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３４Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏの計算値：５２５．２６、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５２６．３。

（実施例１１０）

ステップＡ

氷冷濃硫酸に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２３ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）、次いで、硝酸カリウム（１８．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を温度が５℃より高くならないような速度で滴下により添加した。添加終了後、混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、攪拌している氷（７００ｇ）およびＮＨ_４ＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物をＣＨＣｌ_３（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ_３層を飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２２ｍＬ）を加えながら氷浴で冷却した。形成した沈殿をろ過により除去し、メタノールから再結晶させて生成物（１２．４５ｇ、３４％）を得た。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．５Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）１０．０２（２Ｈ，ｂｒｓ）。

ステップＢ

０℃に冷却したステップＡから得られた生成物（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２３．７ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（１２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を滴下により添加して、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷（５００ｇ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を１ＮＨＣｌ（４×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させて生成物（１５．９２ｇ、８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝３．０７（２Ｈ，ｍ）、３．９１および３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．８５および４．８８（２Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および１１．９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．５Ｈｚ）、８．０１〜８．０８（２Ｈｍ）。

ステップＣ

ステップＢから得られた生成物（１６ｇ、５８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）を５０ｐｓｉ、ＰｔＯ_２下で水素の吸収が終わるまでＰａｒｒＡｐｐａｒａｔｕｓで水素化した。触媒を除き、セライトによるろ過により、ろ液を真空で濃縮して生成物（１４．２ｇ、１００％）を得た。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．８０および３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６４および４．６９（２Ｈ，ｓ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４および８．５Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

ステップＤ

ステップＣから得られた生成物（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびスパチュラの先端量のトルエンスルホン酸を加え、得られた混合物を還流しながら２４時間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、乾燥して生成物（１．０ｇ、３９％）を得た。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９０および３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８３および４．８９（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ，ｔ）、７．３８（１Ｈ，ｔ）８．４５（２Ｈ，ｓ）。

ステップＥ

ステップＤから得られた生成物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を還流しながら９０分間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、固体残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を真空で蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより、０．５％ＮＨ_４ＯＨを含む１０％ＣＨ_３ＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶離して精製し、生成物を得た（５５０ｍｇ、８２％）。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ，ｓ）。

ステップＦ

この生成物を、中間体１をステップＥに記載の生成物と置換された以外は、実施例８１のものと類似の方法で調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１０％メタノール：８９．５％ＤＣＭ：０．５％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例３０を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３１Ｈ_３８ＦＮ_５Ｏの計算値：５１５．３１、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１６。

（実施例１１１）

ステップＡ

実施例１１０のステップＣで調製したトリフルオロアセトアミド（７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を還流しながら９０分間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物（３．７６ｇ、８３％）を得た。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．９２（２Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。

ステップＢ

ステップＡから得られた生成物（３．７６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．２４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、全体を水（２５０ｍＬ）、５％クエン酸溶液（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して生成物（７．２ｇ、１００％）を得た。

ステップＣ：

氷浴で冷却したステップＢから得られた生成物（７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（５．３８ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を氷（１５０ｇ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を１ＮＨＣｌ（４×７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をＣＣｌ_４（２００ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流しながら１５時間加熱し、冷却し、真空で濃縮した。残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、この溶液をアジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ_２Ｏ層を、水（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（ｌ００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液から２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離して精製し、生成物を得た（３．４ｇ、３３％）。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．９９（２Ｈ，ｂｒｍ）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．４５（８Ｈ，ｍ）。

ステップＤ：

窒素を流したステップＣから得られた生成物（３．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム担持炭素（５００ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素のバルーン下で５時間攪拌した。触媒をセライトによるろ過により除去し、ろ液を真空で蒸発させて生成物（２．２ｇ、９７％）を得た。^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，１．８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

ステップＥ：

この生成物を、中間体１をステップＤに記載の生成物と置換された以外は、実施例８１のものと類似の方法で調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１０％メタノール：８９．５％ＤＣＭ：０．５％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例３１を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_６Ｏの計算値：５８４．２９、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５８５。

（実施例１１２）

この生成物を、中間体１を市販の６，７−ジエトキシ−テトラヒドロイソキノリンと置換された以外は、実施例８１のものと類似の方法で調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：５％エタノール：９４％ＤＣＭ：１．０％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例３２を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３３Ｈ_４５ＦＮ_２Ｏ_３の計算値：５３６．３４、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７。

（実施例１１３）

ステップＡ

この生成物を、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリルを３，４−ジ−フルオロメチルフェニルアセトニトリルと置換された以外は、中間体１と類似の方法で調製した。ＬＣ−ＭＳＣ_９Ｈ_９Ｆ_２Ｎの計算値：１６９．０７、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋１７０．１。

ステップＢ

この生成物を、中間体１をステップＡに記載の生成物と置換された以外は、実施例８１のものと類似の方法で調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：６％エタノール：９３％ＤＣＭ：１．０％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例３３を２つのシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_２Ｏの計算値：４８４．２７、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４８５。

（実施例１１４）

この生成物を、中間体８を市販の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンと置換された以外は、実施例８２のものと類似の方法で調製した。粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：１０％メタノール：８９％ＤＣＭ：１．０％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、実施例１１４を４つの異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３０Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２の計算値：５１４．２８、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５。

（実施例１１５および１１６）

中間体５（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルピペリジン塩酸塩（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および破砕したモレキュラーシーブ（４Å、５０ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で失活させ、さらにＤＣＥ１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液；０．５％ＮＨ_４ＯＨ：５％ＭｅＯＨ：９４．５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、７２．３ｍｇ（６３％）の最終的生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。分取ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムを備えたＨＰＬＣを用い、９ｍＬ／分の流速で１５％エタノールおよび８５％ヘキサンの溶離液で溶離して分離を行った。これにより、所望しないトランス異性体（３５ｍｇ、５０％）と所望のシス異性体（２５ｍｇ、３６％）を得た。全収量は８６％であった。ＬＣ−ＭＳＣ_２９Ｈ_３５Ｎ_３ＯＦ_４の計算値：５１７．２８、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．３。

実施例１１５：^１ＨＮＭＲ（最初の異性体、所望しないもの）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ａｐｐｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ａｐｐｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、［４．８８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）（ＡＢｘｑ）］４．０５〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ａｐｐｄｔ，Ｊ＝５．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、１．８６〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．０，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１１６：^１ＨＮＭＲ（２番目の異性体、所望のもの）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ａｐｐｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ａｐｐｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、［４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）（ＡＢｘｑ）］４．０５〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）１．７５（ｂｒｄ，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８０．（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１１７）

ピリミジルピペリジン塩酸塩（中間体８、１３３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の中間体５（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、および４Åの粉末状モレキュラーシーブ（２００ｍｇ）と混合した。室温で１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３日間攪拌し、その後セライトでろ過し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗油状物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、０．５％ＮＨ_４ＯＨ／４．５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）で精製して１２６ｍｇの無色油状物を得た。シス／トランス異性体の分割を、ＣｈｉｒａｌＰａｋＯＤカラムを用いたＨＰＬＣにより、２０％エチルアルコール／ヘキサンで溶離して行い、トランス異性体５７ｍｇおよびシス異性体４５ｍｇを得た。

最初のピーク５７ｍｇ：ＥＳＩ−ＭＳＣ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：５０１．２７、測定値：５０２（Ｍ＋Ｈ）。

２番目のピーク４５ｍｇ：ＥＳＩ−ＭＳＣ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：５０１．２７、測定値：５０２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１１８〜１２９）

他のいくつかの実施例を、異なるピペリジン中間体を用いて実施例１１７と同様に調製した。これらの実施例（１１８〜１２９）を以下に示す。

（実施例１３０）

ステップＡ

このケトンを、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ分取カラムで、１５％エチルアルコールのヘキサン溶液で溶離して、９．０ｍＬ／分で分割することにより、ラセミ中間体６から得た。最初の溶離エナンチオマーの保持時間は、類似の分析条件下（１．０ｍＬ／分）で１１．２５分であった。ＬＣ−ＭＳＣ_１７Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値：３５６．１３、測定値：３５７．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ

最終化合物を、実施例１９に記載の手順に従って、この実施例のステップＡに記載の先に溶離するケトンおよび中間体１０から出発して合成した。シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物を各々分取ＴＬＣにより分離した。ＬＣ−ＭＳＣ_２４Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４９２．２５、測定値：４９３．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１３１）

この化合物を、実施例１９に記載の手順に従って、実施例１３０のステップＡに記載のケトン調製物および中間体９から出発して合成した。ＬＣ−ＭＳＣ_２６Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５０３．２５、測定値：５０４．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（実施例１３２）

ステップＡ

このケトンを、中間体６のステップＣのアセトアルデヒドの代わりに塩化メトキシメチルを用いた以外は中間体６に記載の手順に従って調製した。各エナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ分取カラム（溶離液ヘキサン：エチルアルコール／８５：１５、９．０ｍＬ／分）を用いたＨＰＬＣ分離により得た。ＬＣ−ＭＳＣ_２６Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５０３．２５、測定値：５０４．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップＢ

最終化合物を、実施例１９に記載の手順に従って、ステップＡから得られたケトンおよび４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンから出発して調製した。各異性体を分取ＴＬＣ（溶離液酢酸エチル：エチルアルコール：水酸化アンモニウム／９０：９：１）により得た。ＬＣ−ＭＳＣ_２６Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５０３．２５、測定値：５０４．７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１３３）

ステップＡ

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に２−（トリフルオロメチル）アクリル酸（２０．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１４．８ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＥＤＣ（４０．９３ｇ、２１４．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、生成物を粘性油状物として得た（１３．７ｇ、４２％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）。

ステップＢ

火炎で乾燥したフラスコに、２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イルアセテート（１２．１８ｍＬ、５７．３５ｍｍｏｌ）および実施例５２のステップＡに記載の中間体（１３．２ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を窒素下で加えた。反応混合物を一晩還流させ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン〜２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（１１．６８ｇ、７１．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ，１Ｈ）。

ステップＣ

ステップＢに記載の生成物（１１．６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、窒素で飽和した。溶液が青くなるまで、オゾンを反応混合物中でバブリングし、次いで、トリフェニルホスフィン（１２．８ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物（８．４９ｇ、７２．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．５４（ｍ，４Ｈ）。

ステップＤ

ステップＣに記載の中間体（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＰａｒｒ−ｓｈａｋｅｒに入れ、５０ｌｂのＨ_２圧力下で１．５時間振とうさせた。この溶液をメタノールで希釈し、セライトでろ過し、真空下で蒸発させて酸（６９２ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ７Ｈ７Ｆ３Ｏ３の計算値：１９６．０３、測定値：１９７（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＥ

ステップＤに記載の生成物（６８４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、および中間体２（９１６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（６７０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．６４〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳＣ１６Ｈ１４Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値：３８０．１０、測定値：３８１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＦ

ＤＣＭ（５ｍＬ）中にステップＥに記載の化合物（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジンＨＣｌ塩（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、１８０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、セライトでろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン、溶離液；０．４％ＮＨ_４ＯＨ水溶液：４％ＭｅＯＨ：９５．６％ＤＣＭ）で精製し、シスおよびトランス異性体の混合物を遊離塩基として得た。シスおよびトランス異性体を分取キラルＨＰＬＣ（キラルＯＤカラム、溶離液：５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）により分離して最終生成物である表題化合物を所望のシス異性体として得た。そのＨＣｌ塩（２０．４ｍｇ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより形成した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ，５Ｈ）、２．４６〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜２．２２（ｍ，５Ｈ）、１．７０〜１．９１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳＣ２７Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏの計算値：５２５．２２、測定値：５２６（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３４）

ステップＡ

攪拌している、−７８℃のジクロロメタン１００ｍＬ中にシクロヘキセン（１５ｍＬ）を含む溶液を、淡青色が表れるまでオゾンでバブリングさせた。過剰のオゾンを窒素流で除去し、次いで、ジメチルスルフィド６０ｍＬを加えた。混合物を一晩放置し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒およびＤＭＳを低真空下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。

ステップＢ

ＤＣＭ（１０ｍＬ、粗物質）中に中間体２７（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ステップＡから得られた１，６−ヘキサン−ジアルデヒド（〜１００ｍｇ）、モレキュラーシーブ（４Å、５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で失活させ、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、この水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭで展開）で精製して最終生成物としての表題化合物を遊離塩基として得た。そのＨＣｌ塩（４２ｍｇ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより形成した。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２５Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４８１、測定値：４８２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３５）

実施例１３４（３５ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（５％、５ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物をＰａｒｒＡｐｐａｒａｔｕｓで１時間水素化した。触媒をろ過により除去した。ろ液を蒸発させて表題生成物を白色固体（３２ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳＣ２５Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４５１、測定値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３６）

ステップＡ

攪拌している、−７８℃のシクロヘプテン（５ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、淡青色が表れるまでオゾンでバブリングさせた。過剰のオゾンを窒素流で除去し、次いで、ジメチルスルフィド２０ｍＬを加えた。混合物を一晩放置し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒およびＤＭＳを低真空下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。

ステップＢ

ＤＣＭ（１０ｍＬ、粗物質）中に中間体２７（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ステップＡから得られた１，７−ヘプタン−ジアルデヒド（〜１００ｍｇ）、モレキュラーシーブ（４Å、５０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む混合物をを、５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で失活させ、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭで展開）で精製して最終生成物としての表題化合物を遊離塩基として得た。そのＨＣｌ塩（５０ｍｇ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより形成した。ＥＳＩ−ＭＳＣ２６Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４８５、測定値：４８６（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３７）

ステップＡ

５−ノルボルネン−２−カルボン酸（５．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（４．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れて計量した。ジクロロメタン５０ｍＬを加えた。この混合物を一晩攪拌し、２ＭＨＣｌ水溶液、水および飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をＭＰＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。表題化合物をエキソおよびエンド異性体の混合物として得た（５．２ｇ）。

ステップＢ

攪拌している、−７８℃の５−ノルボルネン−２−カルボキン酸ベンジル（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、淡青色が表れるまでオゾンでバブリングさせた。過剰のオゾンを窒素流で除去し、次いで、ジメチルスルフィド２０ｍＬを加えた。混合物を一晩放置し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒およびＤＭＳを低真空下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで用いた。

ステップＣ

ＤＣＭ（１０ｍＬ粗物質）中に中間体２７（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ステップＢから得られたジアルデヒドエステル（〜２００ｍｇ）、モレキュラーシーブ（４Å、５００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で失活させ、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、この水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭで展開）で精製し、最終生成物としての表題化合物を遊離塩基として得た。そのＨＣｌ塩（６２ｍｇ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより形成した。ＥＳＩ−ＭＳＣ３４Ｈ４０Ｆ３Ｎ３Ｏ５の計算値：６２７、測定値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。

ステップＤ

ステップＣから得られたアミノエステル（６０ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（５％、１００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物をＰａｒｒＡｐａｒａｔｕｓで５０ｌｂの水素下、１時間水素化した。触媒をろ過により除去した。ろ液を蒸発させ、残渣をろ過により除去した。ろ液を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（メタノールで展開）により精製して表題生成物を白色固体（１８ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２７Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_３Ｏの計算値：５０７、測定値：５０８（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３８）

ステップＡ

ジクロロメタン１０ｍＬ中に中間体２６（ＨＣｌ塩として、１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、中間体２３（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（１．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で一晩攪拌した。全混合物をシリカゲルカラムにかけて２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。表題化合物を白色固体として得た（１．７ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳＣ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５の計算値：５１２、測定値：［Ｍ＋Ｈ−１００］^＋４１３。

ステップＢ

ステップＡから得られた上記アミド（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬと混合した。得られた溶液を１時間攪拌し、蒸発させ、高真空下で乾燥して表題生成物を白色固体として得た（１．４５ｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳＣ_２１Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値：４１２、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１３。

ステップＣ

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中にステップＢから得られた上記中間体（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、グルタルアルデヒド（５０％Ｈ_２Ｏ、１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、１５００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む混合物を、５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で失活させ、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭで展開）で精製して最終生成物としての表題化合物を遊離塩基として得た。そのＨＣｌ塩（８０ｍｇ）を４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより形成した。ＥＳＩ−ＭＳＣ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４８０、測定値：４８１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１３９）

実施例１３８（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）、水（０．１ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌し、全混合物を分取ＴＬＣにかけ、メタノールで展開した。表題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳＣ_２５Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値：４６６、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４６７。

（実施例１４０）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に実施例１３８のステップＢから得られた中間体（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、実施例１３６のステップＡから得られた１，６−ヘキサンジアルデヒド（〜１００ｍｇ）、モレキュラーシーブ（４Å、５００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含む混合物を、５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）（１０％［ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ１／９水溶液］／ＤＣＭで展開）で精製して最終生成物としての表題化合物を遊離塩基として得た。そのＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を４ＭＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより形成した。ＥＳＩ−ＭＳＣ_２７Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値：４９４、測定値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１４１）

実施例１４０（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）、水（０．１ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌し、全混合物を分取ＴＬＣにかけ、メタノールで展開した。表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳＣ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４８０、測定値：４８１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１４２）

ステップＡ

ジクロロメタン１ｍＬ中に中間体２９（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、塩化オキサリル（２Ｍ、０．７０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液、次いで、微量のＤＭＦを加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、真空下で蒸発させて溶媒および過剰の試薬を除去した。残渣をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、中間体２（２９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加えた。この反応物を２時間攪拌した。全混合物を分取ＴＬＣプレート（１０００ミクロン）にかけて、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開した。表題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳＣ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４の計算値：４１１、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１２。

ステップＢ

ジクロロメタン１０ｍＬ中にステップＡから得られた上記ケトン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルピペリジン塩酸塩（２１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、５００ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で週末にかけて攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出し、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）で、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶離して精製した。表題化合物をシスおよびトランス異性体（２７０ｍｇ）の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳＣ_３２Ｈ_３８Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_３の計算値：５７４、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７５。

（実施例１４３）

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９／１、０．５ｍＬ）中に実施例１４２（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を含む混合物を６０℃で２時間攪拌し、全混合物を分取ＴＬＣプレートにかけ、メタノールで展開した。表題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳＣ_３１Ｈ_３４Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_３の計算値：５６０、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６１。

（実施例１４４）

ステップＡ：

中間体２９（１００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、続けて塩化オキサリル（１５３μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、その後、濃縮して乾燥させ、さらに高真空下で３０分間乾燥させた。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、中間体１（１７７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、重炭酸塩、１ＮＨＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物２３０ｍｇを得た。これを精製することなくさらに次のステップに用いた。

ステップＢ：

ジクロロメタン１０ｍＬ中に前ステップから得られた生成物（１１５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、３−ピペリジン−４−イル安息香酸エチルの塩酸塩（１３１ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å、１００ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含む混合物を、室温で週末にかけて攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、４０％ＴＨＦ／ヘキサンで溶離）で精製した。表題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た（２００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳＣ_３３Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値：５７０．３、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７１．６。

個々の立体異性体をＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤカラムで、１０％エタノール／ヘキサンを用いて溶離して分割することにより得た。

ピーク１：ＬＣ−ＭＳＣ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５７０．３、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７１．６。

ピーク２：ＬＣ−ＭＳＣ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５７０．３、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７１．６。

（実施例１４５）

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／１、４ｍＬ）中に実施例１４４のピーク２（８０ｍｇ）、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を含む混合物を、室温で一晩攪拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、通常の方法でＨＣｌ塩に変換した。表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳＣ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：５４２．２８、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３。

（実施例１４６）

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／１、４ｍＬ）中に実施例１４４のピーク１（７８ｍｇ）、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を含む混合物を、室温で一晩攪拌した。この生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、通常の方法でＨＣｌ塩に変換した。表題化合物を白色固体として得た（４９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳＣ_３１Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値：５４２．２８、測定値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４３。

（実施例１４７）

実施例１４７は、３−ピペリジン−４−イル安息香酸エチルの塩酸塩の代わりに中間体３０を用いる以外は実施例１４４に記載の手順に従って調製する。得られる４つの立体異性体はキラルクロマトグラフィーで分離する。

（実施例１４８）

実施例１４８は、実施例１４４から得られる生成物のうちの１つの代わりに実施例１４７から得られる立体異性体のうちの１つを用いる以外は実施例１４５に記載の手順に従って調製する。

（実施例１４９）

実施例１４９は、実施例１４４から得られる生成物のうちの１つの代わりに実施例１４７から得られる立体異性体のうちの１つを用いる以外は、実施例１４５に記載の手順に従って調製する。

（実施例１５０）

実施例１５０は、実施例１４４から得られる生成物のうちの１つの代わりに実施例１４７から得られる立体異性体のうちの１つを用いる以外は、実施例１４５に記載の手順に従って調製する。

（実施例１５１）

実施例１５１は、実施例１４４から得られる生成物のうちの１つの代わりに実施例１４７から得られる立体異性体のうちの１つを用いる以外は、実施例１４５に記載の手順に従って調製する。

Claims

式Ｉの化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、
ＸはＣ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ_２からなる群から選択され、
ＹはＮまたはＣであり、
Ｒ^１は水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ_０〜６アルキル）−（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−（Ｃ_０〜６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＣＯＲ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ^１１は独立にヒドロキシ、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は非置換でも１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ^１２は水素、Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は非置換でも１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_ｌ〜３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ^１３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は非置換でも１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ^１４はヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ_３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキル基は非置換でも１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−Ｃ_１〜６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
前記アルキルおよび前記シクロアルキルが非置換であるかまたは１〜７個の置換基で置換されており、前記置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ^１１、
（ｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１４、
（ｊ）−ＮＨＣＯＣＨ_３、
（ｋ）−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、
（ｌ）−複素環、
（ｍ）＝Ｏおよび
（ｎ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
また前記フェニルおよび複素環は非置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｒ^２は
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、（アルキルは非置換であるかまたは独立にフルオロおよびヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されている）
（ｅ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｆ）−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｈ）−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｊ）−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｎ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−Ｒ^１４、
（ｏ）−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｐ）＝Ｏ、（Ｒ^２は二重結合経由で環に結合している）
からなる群から選択され、
Ｒ^３は酸素であり、またはＹがＮの場合は不在であり、
Ｒ^３はＹがＣの場合は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル（アルキルは非置換であるかまたは独立にフルオロ、ヒドロキシおよび−ＣＯＲ^１１から選択される１〜６個の置換基で置換されている）
（ｅ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｆ）−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｈ）−ＮＲ^１２ＣＯＲ^１３、
（ｉ）−ＯＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｊ）−ＮＲ^１２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｋ）−複素環、
（ｌ）−ＣＮ
（ｍ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｎ）−ＮＲ^１２−ＳＯ_２−Ｒ^１４、
（ｏ）−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｐ）ニトロ
から選択され、
Ｒ^４は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）トリフルオロメトキシ、
（ｅ）クロロ、
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）ブロモおよび
（ｈ）フェニル
からなる群から選択され、
Ｒ^５は
（ａ）Ｃ_１〜６アルキル（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよく、場合によってはヒドロキシルで置換されたものでもよい）
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）
（ｃ）−ＣＯ−Ｃ_１〜６アルキル（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）
（ｄ）−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）
（ｅ）−ピリジル（非置換でもハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣＯＲ^１１からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたものでもよい）
（ｆ）フルオロ、
（ｇ）クロロ、
（ｈ）ブロモ、
（ｉ）−Ｃ_４〜６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｏ−Ｃ_４〜６シクロアルキル、
（ｋ）フェニル（非置換でもハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣＯＲ^１１からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換されたものでもよい）、
（ｌ）−Ｏ−フェニル（非置換でもハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣＯＲ^１１からなる群から選択される１種または複数の置換基で置換されたものでもよい）、
（ｍ）−Ｃ_３〜６シクロアルキル（アルキルは非置換でも〜１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）、
（ｎ）−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル（アルキルは非置換でも１〜６個のフルオロで置換されたものでもよい）、
（ｏ）−複素環、
（ｐ）−ＣＮおよび
（ｑ）−ＣＯＲ^１１
からなる群から選択され、
Ｒ^６は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）クロロおよび
（ｆ）ブロモ
から選択され、
Ｒ^７は水素、（Ｃ_０〜６アルキル）−フェニル、（Ｃ_０〜６アルキル）−複素環、（Ｃ_０〜６アルキル）−Ｃ_３〜７シクロアルキル、（Ｃ_０〜６アルキル）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０〜６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ^１１、（Ｃ_０〜６アルキル）−ＳＯ_３Ｈ、（Ｃ_０〜６アルキル）−Ｗ−Ｃ_０〜４アルキル、（Ｃ_０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ^１２−フェニル、（Ｃ_０〜６アルキル）−ＣＯＮＲ^１５−Ｖ−ＣＯＲ^１１、および不在（ＸがＯ、Ｓ、またはＳＯ_２の場合）から選択され、ここでＶはＣ_１〜６アルキルまたはフェニルであり、Ｗは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−ＣＯＮＲ^１２−および−ＮＲ^１２−からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^１５は水素、Ｃ_１〜４アルキルであってもよく、またはＲ^１５が１〜５個の炭素鎖を経由してＶの炭素の１つに結合して環を形成し、
Ｃ_０〜６アルキルは非置換でも１〜５個の置換基で置換されたものでもよく、前記置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ_０〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチルおよび
（ｆ）−Ｃ_０〜２アルキル−フェニル
から選択され、
前記フェニル、複素環、シクロアルキル、Ｃ_０〜４アルキルは非置換でも１〜５個の置換基で置換されたものでもよく、前記置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｃ_０〜３−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｊ）−Ｃ_０〜３−複素環
からなる群から選択され、
あるいはフェニルおよび複素環は別の複素環と縮合していてもよく、それ自体は非置換でも独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ^１１、−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されたものでもよく、
アルケンは非置換でも独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）フェニルおよび
（ｅ）複素環
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたものでもよく、
Ｒ^８は
（ａ）水素、
（ｂ）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ_２またはＮである場合あるいは二重結合がＲ^７およびＲ^１０が付いている炭素に結合している場合には不在、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｅ）Ｃ_１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯＲ^１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｉ）−ＣＮ
からなる群から選択され、
あるいはＲ^７とＲ^８は一緒になって、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロベンゾチオフラン、
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、
（ｇ）６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール、
（ｈ）シクロペンタンおよび
（ｉ）シクロヘキサン
からなる群から選択される環を形成し、
ここで形成された前記環は非置換でも独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｃ_０〜３−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｊ）−Ｃ_０〜３−複素環
からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されたものでもよく、
あるいはＲ^７とＲ^９またはＲ^８とＲ^１０は一緒になってフェニルまたは複素環となる環を形成していてもよく、前記環は非置換でも独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯＲ^１１、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
からなる群から選択される１〜７個の置換基で置換されたものでもよく、
Ｒ^９およびＲ^１０は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ_１〜６アルキル−ＣＯＲ^１１、
（ｅ）Ｃ_１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）＝Ｏ（Ｒ^９またはＲ^１０は二重結合経由で環に結合している）および
（ｈ）ハロ
からなる群から選択され、
ｎは０、１および２から選択され、
破線は単結合または二重結合を表す］。
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるそれらの塩および各ジアステレオマー

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｙおよびｎは請求項１に記載の通りであり、
Ｒ^１６およびＲ^１７は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｃ_０〜３−ＣＯ_２Ｈ、
（ｈ）−Ｃ_０〜３−ＣＯ_２Ｃ_１〜３アルキル、
（ｉ）−ＣＮおよび
（ｊ）−Ｃ_０〜３−複素環
からなる群から選択されるか、
またはＲ^１６とＲ^１７は一緒になってフェニル環に縮合した複素環を形成し、その環自体は非置換でも独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ^１１および−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されたものでもよい］。
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、破線は単結合または二重結合を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｙおよびｎは請求項１に記載の通りである］。
式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｙおよびｎは請求項１に記載の通りであり、Ｈは複素環である］。
式Ｉｄを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｙ、Ｗおよびｎは請求項１に記載の通りであり、
前記Ｃ_１〜４炭素鎖は非置換でも独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ_０〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチルおよび
（ｆ）−Ｃ_０〜２アルキル−フェニル
からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されたものでもよく、
または前記Ｃ_１〜４炭素鎖はＣ_３〜７シクロアルキル環に含まれていてもよい］。
式Ｉｅを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１に記載の通りであり、破線は単結合または二重結合のいずれかを表すものであり、ｏは１または２であり得、
Ａ、ＢおよびＤは、独立にＣ、Ｎ、ＯまたはＳから選択されて、フェニル環（Ｘ、Ａ、Ｂ、ＤのすべてがＣであり、ｏ＝２の場合）を作るか、または複素環を作る（Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｄの少なくとも１つがＮ、ＯまたはＳであってＣでない場合）］。
式Ｉｆを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｙおよびｎは請求項１に記載の通りであり、ＸはＮまたはＯ（この場合はＲ^７は不在である）のいずれかである］。
式Ｉｇを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＹは請求項１に記載の通りであり、
あるいはＲ^１６とＲ^１７が一緒になってフェニル環と縮合した複素環を形成し、その環自体は非置換でも独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ^１１および−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたものでもよい］。
式Ｉｈを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩ならびにその各ジアステレオマー

［式中、破線は単結合または二重結合を表し、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＹはここで定義されたものである］。
式Ｉｉを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＹは本明細書で定義の通りであり、
Ｈは複素環である］。
式Ｉｊを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各立体異性体

［式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｙ、Ｗは本明細書で定義の通りであり、
Ｃ_１〜４炭素鎖は非置換でも独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ_０〜６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｅ）トリフルオロメチルおよび
（ｆ）−Ｃ_０〜２アルキル−フェニル
からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されたものでもよい］。
式Ｉｋを有する請求項１に記載の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびその各ジアステレオマー

［式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＹは本明細書で定義の通りである］。
Ｒ^１が−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよび−（Ｃ_０〜６（アルキル）−（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−（Ｃ_０〜６アルキル）からなる群から選択されるものであり、
アルキルおよびシクロアルキルが非置換であるかまたは１〜７個の置換基で置換されたものであり、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ_１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯＲ^１１、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ^１２Ｒ^１２および
（ｋ）−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２
から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が下記（１）〜（３）
（１）非置換のまたは１〜６個の置換基で置換された−Ｃ_１〜６アルキル、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチルおよび
（ｅ）−ＣＯＲ^１１
からなる群から選択され、
（２）非置換のまたは１〜６個の置換基で置換された−Ｃ_０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル−、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチルおよび
（ｃ）−ＣＯＲ^１１
からなる群から選択され、ならびに
（３）非置換のまたは１〜７個の置換基で置換された−（Ｃ_３〜５シクロアルキル）−（Ｃ_０〜６アルキル）、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチルおよび
（ｅ）−ＣＯＲ^１１
からなる群から選択され、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、
（ａ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｂ）ヒドロキシで置換されたＣ_１〜６アルキルおよび
（ｃ）１〜６個のフルオロで置換されたＣ_１〜６アルキル
からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^１が、
（ａ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３および
（ｃ）−ＣＨ_２ＣＦ_３
からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
不活性な担体および請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるケモカイン受容体活性の調節を行う方法。
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、炎症性および免疫調節障害または疾患の治療、改善、調節またはリスクの低減のための方法。
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む慢性関節リウマチの治療、改善、調節またはリスクの低減のための方法。