EA021568B1 - Конденсированные гетероароматические пирролидиноны как ингибиторы syk - Google Patents

Конденсированные гетероароматические пирролидиноны как ингибиторы syk Download PDF

Info

Publication number
EA021568B1
EA021568B1 EA201290555A EA201290555A EA021568B1 EA 021568 B1 EA021568 B1 EA 021568B1 EA 201290555 A EA201290555 A EA 201290555A EA 201290555 A EA201290555 A EA 201290555A EA 021568 B1 EA021568 B1 EA 021568B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
pyridin
fluoro
methyl
ylamino
Prior art date
Application number
EA201290555A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290555A1 (ru
Inventor
Ясуёси Арикава
Бенджамин Джоунз
Бетти Лэм
Чжэ Не
Кристофер Смит
Масаси Такахаси
Цин Дун
Виктория Феер
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43618073&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021568(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201290555A1 publication Critical patent/EA201290555A1/ru
Publication of EA021568B1 publication Critical patent/EA021568B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

В изобретении раскрыты соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, где определены G, L, L, R, R, Rи R. Настоящее описание касается также материалов и способов получения соединений формулы 1, фармацевтических композиций, содержащих их, а также их применения для лечения расстройств, заболеваний и состояний, затрагивающих иммунную систему и воспаления, включая ревматоидный артрит, гематологические злокачественные опухоли, эпителиальные виды рака (то есть карциномы) и другие расстройства, заболевания и состояния, для которых показано ингибирование SYK.

Description

Изобретение относится к конденсированным пирролидиноновым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к использованию этих соединений для лечения расстройств и состояний, затрагивающих иммунную систему и воспаления, в том числе ревматоидный артрит. Гетероароматические пирролидиноны являются ингибиторами селезеночной тирозинкиназы.
Уровень техники
Селезеночная тирозинкиназа (8ΥΚ) является нерецепторной цитоплазматической тирозинкиназой размером 72 кДа. 8ΥΚ имеет такую же первичную аминокислотную последовательность, что и /е1аассоциированный белок-70 (ΖΑΡ-70) и участвует в опосредованной рецепторами сигнальной трансдукции. Ν-концевой домен 8ΥΚ содержит два домена §гс-гомологии 2 (8Н2), которые связаны с дифосфорилированными иммунорецепторными тирозиновыми активирующими мотивами (ΙΤΑΜ), расположенными в цитоплазматических сигнальных доменах многих иммунорецепторных комплексов. С-конец содержит каталитический домен и включает несколько каталитических петлевых центров аутофосфорилирования, которые отвечают за рецептор-индуцированную активацию 8ΥΚ и последующее нисходящее распространение сигнала. 8ΥΚ экспрессируется во многих типах клеток, участвующих в приобретенном и врожденном иммунитете, включая лимфоциты (В-клетки, Т-клетки и ΝΚ-клетки), гранулоциты (базофилы, нейтрофилы и эозинофилы), моноциты, макрофаги, дендритные клетки и мастоциты. 8ΥΚ экспрессируется в других типах клеток, включая эпителий дыхательных путей и фибробласты в верхних дыхательных путях. См., например, публикации Магйи Тигпег е! а1., 1ттиио1оду Тобау (2000) 21(3): 14854; и М1сЬае1 Ρ. 8аибег8ои е! а1., 1ийаттайои & А11егду - Эгид Тагде!8 (2009) 8:87-95.
Роль 8ΥΚ в ΙΤΑΜ-зависимой передаче сигналов и ее экспрессия во многих типах клеток позволяет предположить, что соединения, которые ингибируют активность 8ΥΚ, могут быть полезными для лечения расстройств, затрагивающих иммунную систему и воспаления. Такие расстройства включают реакции гиперчувствительности Ι типа (аллергический ринит, аллергическую астму и атопический дерматит); аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, псориаз и иммунную тромбоцитопеническую пурпуру); и воспаление легких (хроническое обструктивное заболевание легких). См., например, публикации Впап К. Аоид е! а1., Ехрег! Θρίη. 1иуе8Йд. Эгиде (2004) 13(7):743-62; §аибег8ои е! а1. (2009); 1аие Эеиуег & У1ри1 Ра!е1, Эгид №\у8 РегересДуе (2009) 22(3):146-50; Е8!еЬаи 8. Ма8иба & 1осЬеи 8сЬтП/. Ри1тоиагу РЬагтасо1оду & ТЬегареийсе (2008) 21:46167; МаЪш Ва|ра1 е! а1., Ехрег! Орш. 1иуе8Йд. Эгиде (2008) 17(5):641-59; и Аииа Робоктс/ик е! а1., В1ооб(2009) 113:3154-60. Другие расстройства включают гематологические злокачественные опухоли, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический лимфолейкоз В-клеток, лимфома В-клеток (например, лимфома клеток мантийной ткани) и лимфома Т-клеток (например, периферийная лимфома Тклеток); а также эпителиальные виды рака, такие как рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки. См., например, публикации С’уШ1иа Κ. НаЬи е! а1., Саисег Се11 (2009) 16:281-294; Э. Н. СЬи е! а1., 1ттио1 Кеу. (1998) 165:167-180; А. Ь. Ре1бтаи е! а1., Ьеикетза (2008) 22:1139-43; А. Кша1Ф е! а1., Вг. 1 Наета!о1. (2006) 132:303-316; В. 8!геиЬе1 е! а1., Ьеикетха (2006) 20:313-18; Ма1ке ВисЬиег е! а1., Саисег Ке8еагсЬ (2009) 69(13):5424-32; А. Э. Ваибо! е! а1., Оисодеие (2009) 28:3261-73; и Аиигад 8шдЬ е! а1., Саисег Се11 (2009) 15:489-500.
Различные ингибиторы 8ΥΚ были описаны в опубликованных патентных заявках. См., например, ЕР 1184376 А1, АО 01/83485 А1, АО 03/057695 А1, АО 2006/129100 А1, АО 01/09134 А1, АО 03/063794 А1, АО 2005/012294 А1, АО 2004/087699 А2, АО 2009/026107 А1, АО 2009/136995 А2 и АО 2009/145856 А1.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении представлены конденсированные гетероароматические пирролидиноновые производные, включая 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5-оны, 1Н-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-оны, а также их фармацевтически приемлемые соли. В настоящем изобретении представлены также фармацевтические композиции, содержащие гетероароматические пирролидиноновые производные, и применение гетероароматических пирролидиноновых производных для лечения расстройств и состояний, затрагивающих иммунную систему и воспаления, включая ревматоидный артрит.
В одном аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы 1 н1 ,
ΗΝ—
в4 в3 1 или их фармацевтически приемлемые соли, где С представляет собой С(К5);
каждый из Ь1 и Ь2 независимо выбран из -№Н- и связи;
каждый из К1 и К2 независимо выбран из водорода, галогена и С1.3 алкила или К1 и К2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
К3 выбран из 2-амино-С2-6-алк-1-ила, 2-амино-С3-8-циклоалк-1-ила и 3-аминотетрагидро-2Н-пиран- 1 021568
4-ила, каждый необязательно замещен заместителями в количестве от одного до четырех, независимо выбранными из галогена, оксо, -СЫ, К6 и К7;
К4 выбран из фенила, который необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из галогена, -СЫ, К6 и К7 и из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, изотиазолила, каждый необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СЫ, К6 и К7;
К5 выбран из водорода, галогена, -СЫ, С1-4 алкила, С2-4 алкенила и К10, где каждая алкиловая и алкениловая группа необязательно замещена оксогруппой;
каждый К6 независимо выбран из -ОК8, -Ы(К8)К9, -С(О)К8, -С(О)Ы(К8)К9, и -§(О)ПК8;
каждый К7 независимо выбран из С1-6 алкила, С3-6 циклоалкил-(СН2)т- и С6-14 арил-(СН2)т-, каждый необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из галогена, и К10;
каждый К8 и К9 независимо выбран из водорода и С1-6 алкила, необязательно замещенного заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из К10;
каждый К10 независимо выбран из -ОК11 и -Ы(К11)К12; каждый К11 и К12 независимо выбран из водорода и С1-6 алкила;
каждый η независимо выбран из 0, 1 и 2; и каждый т независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, которое выбрано из следующей группы соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
6-((1 Л, 25)-2-Аминоциклогексилам ино)-4-(м-толиламино)-17/-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Д)-она;
6-(( 1 7?,26)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-фтор-3-метилфениламино)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-(( 17?,25)-2-Аминоциклогексил амино)-7-фтор-4-(л«-толиламино)-177-пирроло[3,4с]пиридин-3 (2 77)-она;
6-((17?,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-177-пиразол-4-ил)-177-пирроло[3,4с]пяридин-3 (2//)-она;
6-((ЗД,4Д)-3-А\1инотетрагидро-2Л-пиран-4-лламино)-4-( 1 -метил- 17/-пиразол-4-ил )1#-пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((1 К, 25)-2-Аминоциклогексил амино)-7-фтор-4-(1-метил-177-пиразол-4-ил)-177пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((17?. 25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-хлор-4-{ 1 -метил-177-пиразол-4-ил)-177пирроло[3,4-с]пиридин-3(27/)-она;
6-((1 К,25)-2-Аминоциклогексил амино)-4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-177пирроло[3,4-с]пиридин-3(27У)-она;
6-((17?, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-177пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
(К.)-4-Метил-2-(4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-3-оксо-2,3-дигидро-177пирроло[3,4-<?]пиридин-б-иламино)пентан амида;
(К)-4-Метил-2-(4-(1-(метил-177-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-177-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)пентанамида;
6-(( 17?, 25)-2-Аминоциклогексил амино)-7-фтор-4-(1 -метил-177-пиразол-4-ил)-177пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
(К)-6-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(м-толиламино)-177-пирроло[3,4-с]пиридин3(277)-она;
(К)-б-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-7-фтор-4-(л<-толиламино)-177-пирроло[3,4с]пиридин-3 (277)-она;
6-(2-Амино-3,3,3-трифторпропиламино)-4-(л(-толиламино)-17/-пирроло[3,4с]пиридин-3(27/)-она;
(К.)-4-Метил-2-(3-оксо-4-(л<-толйламино)-2,3-дигидро-177-пиррояо[3,4-с]пиридин-6иламино)пентан амида;
6-(( 17?,25)-2-Аминоциклогексиламино-4-( 1 -этил- 177-пиразол-4-ил)-177-пирроло[3,4с]пиридин-3 (277)-она;
- 2 021568
6-((1 К, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-( 1 -этил-1 /7-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((1 К, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1 -циклопропил- 177-пиразол-4-ил)-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2/7)-она;
6-((1 К, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1 -(дифторметил )-1/7-пиразол-4-ил)-7-фтор177-пирроло(3,4-е]пиридин-3(2/7)-она;
6-((17?,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-циклопропил-177-пиразол-4-ил)-7-фтор1 /7-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (277)-она;
ц«с-6-(2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-( 1 -метил-1 Л'-пиразол-4-ил)-\Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((37?,4А)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(1-метил-177-пиразол4-ил)-1 77-пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-(г(ас-2-Амино-4,4-дифторциклопентиламино)-7-фтор-4-( 1 -метил-1 77-пиразол-4-ил)177-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (277)-она;
6-{^мс-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-177-пиразол-4-ил)177-пирроло [3,4-с]пириднн-3 (277)-она;
6- (г/мс-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(1-(дифторметил)-177-пиразол-4-ил)·
7- фтор-177-пирроло[ 3,4-с] пиридин-3 (277)-она;
6-( цис-2 -амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7фтор-1 Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-она;
(7ί)-2-(7-Φτορ-4-( 1 -метил-177-пиразол-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-1 /7-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентан амида;
(7?)-2-(4-( 1 -(Дифторметил)-177-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-177пирроло [3,4-с] пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида; (7()-2-(4-(1-Циклопропил-177-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-177пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида;
6-((1/{,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-хлор-4-(м-толиламино)-17/-пирроло[3,4с] пиридин -3 (2/7) -она;
6-((17?,25)-2-Аминоциклогексиламино)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-177пирро ло [3,4-с]пиридин-7-к арбо нитрила;
(7?)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(л(-толиламино)-177-пирроло[3,4с]пиридин-3(277)-она;
(^)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-177пирроло [3,4-с] пиридин-7-карбо нитрила;
- 3 021568 (7?)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-7-фтор-4-(л/-толиламино)-177-11Ирроло[3,4с]пиридин-3 (2Я)-она;
7-Акрилоил-6-(( 1К ,25)-2 -аминоциклогексиламино)-4-(д/ -толиламино)-1 Я-пирроло [3,4· с]пиридин-3(2Я)-она;
6-((17?,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-Йод-4-(л<-толиламино)-1Я-пирроло[3,4с]пиридин-3 (2Я)-она;
6-((17Ϊ,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-( 1 Я-пиразол-4-ил)-4-(л/-толил амино)- 1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
6-(1/мс-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(л1-толиламино)-1Я-пирроло[3,4с]пиридин-3(277)-она;
6-((377 ,477)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-4-(л<-толиламино)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
6-((177,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-метил-4-(л/-толиламино)-1Я-пирроло[3,4с] пиридин -3 (2Я)-она;
6-((377,47?)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(м-толиламино)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((177,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-метил-4-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
(7?)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((377,47?)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-4-( 1 -(дифторметил)-1Я-пиразол4-ил)-7-фтор-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
6-(( 1К ,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-( 1 -изопропил-1 Я-пиразол-4-ил)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она:
6-(( 1 77,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-бром-4-( 1 -метил-1 Я-пиразол-4-ил)-1Япирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Я)-о на;
(77)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-1Япирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Я)-она;
6-((377,477)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(тиофен-3-ил)-1Япирроло [3,4-с]пиридин-3 (277)-0на;
6-((377,477)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)1Я-пирроло [3,4-с] пиридин-3 (277)-она;
6-((177, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
- 4 021568
6-(( 1 Л, 25>-2-Аминоциклогексиламнно)-7-фтор-4-(тиофен-3-ил)- 1//-пирроло[3,4с] пиридин-3 (2//)-она;
(Л)-2-(7-Фтор-4-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1//-пирроло[3,4с]пирид1ш-6-иламино)-Лг,4-диметилпентанамида;
6-((1Д,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)-1//пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
(Л)-2-(7-Фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1//-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)-4-метилпентанамида;
(/?)-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(тиофен-3-ил)-2,3-дигидро-1//-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4 -метилпентанамида;
(7?)-2-(7-Фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1//-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)-4-метилпентанамида;
6-((1 Л, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-аминотиазол-5-ил)-7-фтор- 1/7пирроло[3,4-с]пиридин-3(2//)-она;
(Д)-2-(7-Фтор-4-(фуран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-метилпентанамида;
(7()-2-(7-Фтор-4-(фуран-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1//-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-метилпентанамида;
(Л)-2-(7-Фтор-4-(5-метилфуран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1//-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)-4-метилпентанамида;
(Л)-2-(4-(5-Цианотиофен-2-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1//-пирроло[3,4-с]пиридин· 6-иламино)-4-метилпентан амида;
(Л)-2-(4-(4-Цианотиофен-2-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин·
6-иламино)-4-метилпентанамида;
(Л)-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1//-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-метилпентан амида;
(Л)-2-(7-Фтор-4-(изотиазол-5-ил)-3-оксо-2,3-дигидро- 1//-иирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-мегилпентанамида;
6-(( 1 К,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-1,1 -диметил-4-( 1 -метил-1 //-пиразол-4ил)-1 /7-пирроло [3,4-г] пириди 11-3(2 /7)-она;
((1 /(,25)-2-Аминоцикл огексиламино)-7-фтор-4-( 1 -метил-1 //-пиразол-3 -ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2//)-она;
6-((1/?,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(2-метилтиазол-5-ил)-1/7Пйрроло[3,4-с]ггиридин-3(2/7)-она;
- 5 021568
6-((37(, 47()-3-Аминотетрагидро-277-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)177-пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((1 7(, 25)-2-Аминоциклогексил амино )-7-фтор-1-метил-4-(1 -метил-177-пиразол-4-ил)1 77-пирроло [3,4-с]пиридин-3(277)-она;
(7()-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(тиофен-2-ил)-2,3-дигидро-177-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-метилпентанамида;
6-((37(,47()-3-Аминотетрагидро-277-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(тиофен-2-ил)-177пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((37(,47()-3-Аминогетрагидро-277-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(тиазол-5-ил)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((17(,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(тиофен-2-ил)-177-пирроло[3,4с]пиридин-3(277)-она;
6-((37(,47()-3-Аминотетрагидро-27/-пиран-4-ил амино)-7-фтор-4-(4-(трифторметил)-177имидазол-1-ил)-177-пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((17(,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(4-метил-1 Я-имидазол-1 -ил)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((37(,47()-3-Аминотетрагидро-277-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(3-метилизоти азол-5ил)-177-пирроло[3,4-е]пиридин-3(277)-она;
6-((37(,47()-3-Аминотетрагидро-277-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(2-метилти азол-5-ил)177-пирроло [3,4-с] пиридин-3 (277)-она;
(7()-2-(7-Фтор-4-(2-метилтиазол-5-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-177-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)-4-метилпентанамида;
6-((3й, 47()-3-Аминотетрагидро-277-пир ан-4-иламино)-4 -(5-хлортиофен-2-ил)-7-фтор177-пирроло [3,4-с]пиридин-3(277)-она;
6-((37(,47()-3-Аминотетрагидро-277-пиран-4-иламино)-4-( 1 -циклопропил-177-пиразол4-ил)-7-фтор-177-пирроло[3,4-с]пиридин-3(277)-она;
и стереоизомеров любого из вышеупомянутых соединений и их фармацевтических приемлемых солей.
В следующем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, обладающая 8УК ингибирующей активностью, которая включает: соединение формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или соединение, выбранное из группы соединений, определенных в предыдущем параграфе, или их фармацевтически приемлемых солей; и фармацевтически приемлемое связующее средство.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлено применение в качестве лекарственного средства соединения формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения, выбранного из группы соединений, определенных выше, или их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения настоящего изобретения могут быть пригодны для лечения заболевания или состояния у пациентов, для которых показан ингибитор 8УК. путем введения пациенту эффективного количества соединения формулы 1, как определено выше, или соединения, выбранного из группы соединений, определенных выше, или их фармацевтически приемлемых солей.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения, выбранного из группы соединений, определенных выше, или их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболевания или состояния, выбранного из аллергического ринита, аллергической астмы, атопического дерматита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, псориаза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, воспалительной болезни кишечника, хронического воспалительного заболевания легких и тромбоза.
В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или соединения, выбранного из группы соединений, определенных выше, или их фармацевтически приемлемых солей, для лечения заболевания или состояния, выбранного из гематологической злокачественной опухоли и эпителиального рака.
В частности, гематологическая злокачественная опухоль выбрана из острой миеломной лейкемии, В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемии, В-клеточной лимфомы и Т-клеточной лимфомы.
- 6 021568
Эпителиальный рак выбран из рака легких, рака поджелудочной железы и рака толстой кишки.
В следующем аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний, выбранных из аллергического ринита, аллергической астмы, атопического дерматита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, псориаза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, воспалительной болезни кишечника, хронической обструктивной болезни легких, тромбоза, гематологической злокачественной опухоли и эпителиального рака.
Подробное описание изобретения
Стереоизомер и стереоизомеры соединения с данной стереохимической конфигурацией относятся к противоположному энантиомеру этого соединения и к любым диастереоизомерам, включая геометрические изомеры (Ζ/Е) этого соединения. Например, если соединение имеет стереохимическую конфигурацию δ.Β.Ζ. то его стереоизомеры будут включать его противоположный энантиомер, имеющий конфигурацию Κ,δ,Ζ, и его диастереомеры, имеющие конфигурацию δ,δ,Ζ, конфигурацию Κ,Κ,Ζ, конфигурацию δ,Κ,Ε, конфигурацию Κ,δ,Ε, конфигурацию δ,δ,Ε и конфигурацию К,К,Е. Если стереохимическая конфигурация соединения не указана, то стереоизомер относится к любой из возможных стереохимических конфигураций этого соединения.
В основном чистый стереоизомер и варианты этой фразы относятся к образцу, содержащему соединение, имеющее определенную стереохимическую конфигурацию и составляющее по меньшей мере около 95% образца.
Чистый стереоизомер и варианты этой фразы относятся к образцу, содержащему соединение, имеющее определенную стереохимическую конфигурацию и составляющее по меньшей мере около 99,5% образца.
Пациент относится к млекопитающим, включая человека.
Фармацевтически приемлемые вещества относятся к веществам, которые пригодны для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, которые соразмерны с разумным соотношением пользы и риска и эффективны для заданного применения в рамках обоснованной медицинской оценки.
Связующее средство относится к любому веществу, которое может влиять на биодоступность лекарства, но в остальном является фармакологически неактивным.
Фармацевтическая композиция относится к комбинации одного или более лекарственных веществ и одного или более связующих средств.
В настоящем описании используются следующие аббревиатуры: Ас (ацетил), АСЫ (ацетонитрил), ΑΙΒΝ (азо-бис-изобутиронитрил), АР1 (активный фармацевтический компонент), ад (водный), Вое (третбутоксикарбонил), ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин), СЬ/ (карбобензилокси), бЬа (дибензилиденацетон), ЭСС (1,3-дициклогексилкарбодиимид), ДХМ (дихлорметан), ДИПЭА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин, основание Хюнига), ДМА (Ν,Ν-диметилацетамид), ДМАП (4-диметиламинопиридин), ЭМАКЭ (противоревматическое лекарство, модифицирующее болезнь), ДМЭ (1,2-диметоксиэтан), ДМФ (Ν,Ν-диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), бррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), ДТТ (дитиотреитол), ЭДС (этоксилированный додециловый спирт, Βη®35), ЕЭС1 Щ-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид), ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), э.и. (энантиомерный избыток), экв. (эквиваленты), Εΐ (этил), Εΐ3Ν (триэтиламин), ЕЮАс (этилацетат), ЕЮН (этанол), РАМ (5карбоксифлуоресцеин), НАТи (2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат(У)), ΗΕΡΕδ (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота), НОАс (уксусная кислота), ΗΟΒΐ (1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ол), 1С50 (концентрация при 50% ингибировании), 1РА (изопропанол), 1РАс (изопропилацетат), ΙΡΕ (изопропиловый эфир), ЬЭА (лития диизопропиламид), ^^ΗΜ^δ (лития бис(триметилсилил)амид), тСΡΒΑ (м-хлорпероксибензойная кислота), Ме (метил), МеОН (метанол), МТБЭ (метил трет-бутиловый эфир), ΜΟΙ (множественность заражения), тр (температура плавления), ΝαΟΐ-Βιι (натрия третичный бутоксид), ΝΒδ (Ν-бромсукцинимид), NСδ (Ν-хлорсукцинимид), ΝΙδ (Ν-йодсукцинимид), РЕ (петролейный эфир), РН (фенил), р1С50 (-1о§10(1С50), где 1С50 дается в молярных (М) единицах), Рг (пропил), ί-Рг (изопропил), ПТФЭ (политетрафторэтилен), КТ (комнатная температура примерно от 20 до 25°С), δΥΚ (селезеночная тирозинкиназа), ТСЕР (трис(2-карбоксиэтил)фосфин), ТФУК (трифторуксусная кислота), ТФУКА (2,2,2-трифторуксусный ангидрид), ТГФ (тетрагидрофуран) и буфер Тг18 (2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диоловый буфер).
Настоящее изобретение касается соединений формулы 1, которая включает соединения, отдельно перечисленные выше, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы 1 включают соединения, в которых Ь1 является связью, а Ь2 является -ИН-; Ь1 является -ИН-, а Ь2 является связью; как Ь1, так и Ь2 являются связями или как Ь1, так и Ь2 являются -ИН-.
Соединения формулы 1 включают соединения, в которых Ь1 является -ИН-, а Ь2 является связью; С является С(К5); и К1, и К2 являются водородом; а К3 является 2-амино-С3-8 циклоалк-1-илом или, в частности, 2-аминоциклогекс-1-илом, необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до четырех, независимо выбранными из галогена, оксо, -СИ, К6 и К7.
Соединения формулы 1 также включают соединения, в которых Ь1 является -ХН-, а Ь2 является свя- 7 021568 зью; С является С(К5); и К1, и К2 являются водородом; а К3 является 2-амино-С2-6 алк-1-илом или, в частности, 2-аминоэтан-1-илом, или 2-амино-2-оксоэтан-1-илом, необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до пяти, от одного до четырех или от одного до двух, соответственно, независимо выбранными из галогена, оксо, -СЫ, К6 и К7.
Соединения формулы 1 дополнительно включают соединения, в которых Ь1 является -ΝΗ-, а Ь2 является связью; С является С(К5); и К1, и К2 являются водородом; а К3 является 3-аминотетрагидро-2Нпиран-4-ил, необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до пяти или от одного до четырех, соответственно, независимо выбранными из галогена, оксо, -СЫ, К6 и К7.
Соединения формулы 1 включают соединения, в которых Ь1 является -ΝΗ-, а Ь2 является связью; С является С(К5); и К1, и К2 являются водородом; а К4 является фенилом, необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из галогена, -СЫ, К6 и К7.
Соединения формулы 1 также включают соединения, в которых Ь1 является -ΝΗ-, а Ь является связью; С является С(К5); и К1, и К2 являются водородом; а К4 выбран из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, изотиазолила и тиазолила или, в частности, из тиофенеила, пиразолила, изотиазолила и тиазолила, каждый необязательно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из галогена, -СЫ, К6 и К7.
Соединения формулы 1 дополнительно включают соединения, в которыхявляется -ΝΗ-, а Ь2 является -ΝΗ- или связью; С является С(К5); и К1, и К2 являются К4 является пиразол-4-илом, необязательно замещенной заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из галогена, -ΟΝ, К6 и К7. Соединения формулы 1 включают соединения, в которых К4 замещен метилом, этилом, циклопропилом или С1-2 галоалкилом.
Все ссылки на соединения, включая соединения формулы 1 и соединения, перечисленные в настоящем описании, как правило, включают все соли этих соединений.
Соединения формулы 1, которые включают соединения, отдельно перечисленные выше, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Эти соли включают соли присоединения кислот (включая дикислоты) и соли оснований фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают нетоксичные соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, фтороводородная кислота и фосфорные кислоты, а также нетоксичные соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, и так далее. Такие соли включают ацетатные, адипатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бикарбонатные, карбонатные, бисульфатные, сульфатные, боратные, камзилатные, цитратные, цикламатные, эдизилатные, эзилатные, формиатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гексафторфосфатные, гибензатные, гидрохлоридные/хлоридные, гидробромидные/бромидные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, малатные, малеатные, малонатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтилатные, 2-напзилатные, никотинатные, нитратные, оротатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные, гидрофосфатные, дигидрофосфатные, пироглютаматные, сахаратные, стеаратные, сукцинатные, таннатные, тартратные, тозилатные, трифторацетатные и ксинофоатные соли.
Фармацевтически приемлемые соли оснований включают нетоксичные соли, полученные из оснований, включая катионы металлов, такие как катионы щелочных или щелочноземельных металлов, а также аминов. Примеры пригодных катионов металлов включают натрий (№+), калий (К'), магний (Мд2'), кальций (Са2'). цинк (Ζη2+) и алюминий (А13+). Примеры пригодных аминов включают аргинин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтиламин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, глицин, лизин, Ν-метилглюкамин, оламин, 2-амино-2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол и прокаин. Обсуждение пригодных солей присоединения кислот и оснований представлено в публикации 8. М. Вегде е! а1, 1. РЬатт. 8с1. (1977) 66:1-19; см. также публикацию 81аЫ апб ХУсгтШЬ ИапбЬоок о£ РЬагшасеиЬса1 8а118. РторетЪек, 8е1есЬоп, апб Ике (2002).
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными способами. Например, путем взаимодействия соединения формулы 1 с соответствующей кислотой или основанием для получения заданной соли. Можно также выполнить реакцию предшественника соединения формулы 1 с кислотой или основанием для удаления кислотной или основной подвижной защитной группы или для раскрытия лактоновой или лактамовой группы предшественника. Кроме того, можно осуществить превращение соли соединения формулы 1 в другую соль путем обработки соответствующей кислотой или основанием или взаимодействием с ионообменной смолой. После реакции можно выделить соль фильтрацией, если она выпала в осадок из раствора, или выпариванием для выделения соли. Степень ионизации соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной. Соединения формулы 1 могут существовать в непрерывном диапазоне твердых состояний от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин аморфный относится к состоянию, в котором у материала отсутствует пространственная упорядоченность на молекулярном уровне и, в зависимости от температуры, может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие материалы не дают харак- 8 021568 терных диаграмм рентгеновской дифракции и, несмотря на проявления свойств твердого вещества, более формально описываются как жидкость. При нагревании возникает изменение свойств от твердого вещества к жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка (стеклование). Термин кристаллический относится к твердой фазе, в которой материал имеет упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную диаграмму рентгеновской дифракции с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании также демонстрируют свойства жидкости, но изменение от твердого вещества к жидкости характеризуется фазовым изменением, обычно первого порядка (температура плавления).
Соединения формулы 1 могут также существовать в несольватированных и сольватированных формах. Термин сольват описывает молекулярный комплекс, включающий данное соединение и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя (например, ЕЮН). Термин гидрат является сольватом, в котором растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты включают сольваты, в которых растворитель может быть замещен изотопами (например, ЭЮ, ацетон-к6, ДМСО-к6).
Принятая в настоящее время классификация сольватов и гидратов органических соединений является классификацией, выделяющей сольваты и гидраты с изолированными центрами, канальные и металл-ионные координированные сольваты и гидраты. См., например, публикацию К. К. Моте (Н. С. БйИат ек.) Ро1утогрЙ15т ίη РЬагтасеи11са1 §ойк5 (1995). Сольваты и гидраты с изолированными центрами являются такими сольватами и гидратами, в которых молекулы растворителя (например, воды) изолированы от прямого контакта друг с другом за счет промежуточных молекул органического соединения. В канальных сольватах молекулы растворителя лежат в каналах решетки, где они расположены вслед за другими молекулами растворителя. В металл-ионных координированных сольватах молекулы растворителя связаны с ионом металла.
Если растворитель или вода прочно связаны, то комплекс имеет точную стехиометрию, не зависящую от влажности. Однако если растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и в гигроскопичных соединениях, то содержание воды или растворителя зависит от влажности и условий высушивания. В таких случаях обычно наблюдается отсутствие стехиометрии.
Соединения формулы 1 могут также существовать в виде многокомпонентных комплексов (отличных от солей и сольватов), в которых соединение (лекарство) и по меньшей мере один другой компонент присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Комплексы такого типа включают клатраты (комплексы-включения лекарства и носителя) и сокристаллы. Последние обычно определяются как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных компонентов, которые связаны посредством нековалентных взаимодействий, но могут также быть комплексом нейтральной молекулы с солью. Сокристаллы могут быть получены кристаллизацией расплава, перекристаллизацией из растворителей или совместным физическим измельчением компонентов. См., например, публикацию О. А1таг55оп апк М. 1. 2атеого1ко, Сйет. Соттип. (2004) 17:1889-1896. Общий обзор многокомпонентных комплексов представлен в публикации 1. К. На1еЪНап, 1. Рйагт. 8с1 (1975) 64(8):1269-88.
При воздействии соответствующих условий соединения формулы 1 могут существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл). Мезоморфное состояние находится между настоящим кристаллическим состоянием и настоящим жидким состоянием (расплав или раствор). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, описывается как термотропный, а мезоморфизм, возникающий в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описывается как лиотропный. Соединения, обладающие способностью образовывать лиотропные мезофазы, описываются как амфифильные и включают молекулы, которые имеют полярную ионную группу (например, -СОО-Ыа+, -СОО-К+, -8О3 -№+) или полярную неионную группу (такую как -Ν Ы+(СНз)з). См., например, публикацию Ν. Н. НагЫюгпе апк А. §1иап, Сгу51а1в апк Фе Ро1ап/тд Мюговсоре (4-е изд., 1970).
Все ссылки на соединения, включая соединения формулы 1 и соединения, перечисленные в настоящем описании, обычно включают все их полиморфы и кристаллические формы, стереоизомеры и таутомеры, а также их меченные изотопами соединения.
Некоторые соединения, описанные здесь, могут иметь стереоизомеры. Такие соединения могут существовать в виде единых энантиомеров (энантиочистые соединения) или смесей энантиомеров (обогащенные и рацемические образцы), что зависит от относительного избытка одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером в образце, могут обладать оптической активностью. Такие стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями, обладают стереогенной осью или одним или более стереогенных центров (то есть хиральностью). Другие соединения могут быть стереоизомерами, которые не являются зеркальными изображениями. Такие стереоизомеры, известные как диастереоизомеры, могут быть хиральными или ахиральными (не содержащими стереогенных центров). Они включают молекулы, содержащие алкениловую или циклиловую группу, так, что возможны цис/транс (или Ζ/Е) изомеры или молекулы, содержащие два или более стереогенных центров, в которых инверсия одного стереогенного центра образует соответствующий диастереоизомер. Если не указано или не очевидно иное (например, при использовании стереосвязей, дескрипторов стереоцентров и так далее), то в рамки настоящего изобретения и раскрытия, как правило, включены ссылки на соединения и их сте- 9 021568 реоизомеры, как чистые (например, энантиочистые), так и смеси (например, энантиомерно обогащенные или рацемические).
Геометрические (цис/транс) изомеры могут быть разделены обычными способами, такими как хроматография и фракционная кристаллизация. Отдельные энантиомеры соединений могут быть получены хиральным синтезом из соответствующих оптически чистых предшественников или могут быть выделены разделением рацемата (или рацемата соли, или производного) с использованием, например, хиральной ВЭЖХ. Альтернативно рацемат (или рацемический предшественник) может взаимодействовать с соответствующим энантиомерно чистым соединением (например, кислотой или основанием) для получения пары диастереоизомеров, каждый - состоящий из одного энантиомера, которые разделяются, например, фракционной перекристаллизацией или хроматографией. Заданный энантиомер затем выделяется из соответствующего диастереоизомера. Часто заданный энантиомер может быть дополнительно обогащен перекристаллизацией из соответствующего растворителя (например, ΑΟΝ), если он имеется в достаточном количестве (например, обычно немного меньше чем около 85% э.и., а в некоторых случаях немного меньше чем около 90% э.и.). Дополнительное рассмотрение способов разделения стереоизомеров представлено в публикации Е. Ь. Ейе1 апй δ. Н. \УПсп. 81егеосНеш181гу о£ Огдатс Сотроиийк (1994).
Термин таутомеры относится к структурным изомерам, которые являются взаимопревращающимися за счет низкого энергетического барьера. Таутомерный изомеризм (таутомеризм) может иметь форму протонного таутомеризма, в котором соединение содержит, например, имино, кето или оксимовую группу, или форму валентного таутомеризма, в котором соединение содержит ароматическую группу. Соединения, описанные здесь, включают также все фармацевтически приемлемые изотопные варианты, в которых по меньшей мере один атом замещен атомом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Изотопы, пригодные для включения в соединения формулы 1, включают, например, изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н; изотопы углерода, такие как 11С, 13С и 14С; изотопы азота, такие как 13Ν и 15Ν; изотопы кислорода, такие как 15О, 17О и 18О; изотопы серы, такие как 358; изотопы фтора, такие как 18Р; изотопы хлора, такие как 36С1; и изотопы йода, такие как I и I. Использование изотопных вариантов (например, дейтерия, Н) может давать определенные терапевтические преимущества за счет большей метаболической стабильности, например, увеличивать период полувыведения ίη у1уо или снижать необходимые дозы. Кроме того, некоторые изотопные варианты описанных соединений могут содержать радиоактивные изотопы (например, тритий, 3Н или 14С), что может быть полезным при изучении распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезным в исследованиях позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения степени занятости рецептора субстратом. Изотопно-меченные соединения могут быть получены по способу, аналогичному способам, описаным где-либо в настоящем раскрытии, с использованием соответствующего меченного изотопом реактива вместо реактива без метки. Соединения формулы 1 могут быть получены по способам, описанным ниже. В некоторых схемах и примерах могут быть опущены подробности обычных реакций, включая окисление, восстановление и так далее, способов разделения (экстракции, выпаривания, осаждения, хроматографии, фильтрации, растирания в порошок, кристаллизации и тому подобных), которые известны специалистам в области органической химии. Подробности таких реакций и способов представлены в ряде научных трудов, включая МсНагй Ьагоск, СотргеЬеи81уе Огдатс ТгаикГогтаНоик (1999), и многотомное издание под редакцией М1скае1 В. 8тНЬ и др., Сотреифцт о£ Огдатс 8уи1ЬеНс Ме1койк (1974 е! 5>ес].). Исходные материалы и реактивы могут быть получены из коммерческих источников или могут быть приготовлены с использование способов, описанных в литературе. В некоторых схемах реакций могут быть опущены побочные продукты, получающиеся в результате химических превращений (например, спирт в результате гидролиза сложного эфира, СО2 в результате декарбоксилирования дикислоты и так далее). Кроме того, в некоторых случаях промежуточные продукты реакции могут использоваться на следующих этапах без выделения или очистки (то есть ш 811и).В некоторых схемах реакций и примерах, представленных ниже, некоторые продукты могут быть получены с использованием защитных групп, предотвращающих нежелательные химические реакции у центров, которые иначе были бы активными. Защитные группы могут также использоваться для улучшения растворимости или другого изменения физических свойств соединения. Рассмотрение методик использования защитных групп, описание материалов и способов установки и снятия защитных групп, а также компиляция подходящих защитных групп для общих функциональных групп, включая амины, карбоновые кислоты, спирты, кетоны, альдегиды и так далее, представлено в публикациях Т. Огееие аий Р. О. ^и1к, Рго1есНид Огоирк ш Огдатс СкетМгу (1999) и Р. Коаеиккц Рго1есНуе Огоирк (2000).
Как правило, химические превращения, описанные в настоящем описании, могут быть выполнены с использованием, по сути, стехиометрических количеств реактивов, хотя для некоторых реакций может быть полезно использовать избыток одного или более реактивов. Кроме того, многие реакции, описанные в настоящем описании, могут быть выполнены примерно при комнатной температуре (КТ) и обычном давлении, но, в зависимости от кинетики реакции, выхода продуктов и так далее, некоторые реакции могут протекать при повышенных давлениях или с использованием более высоких температур (например, условия дефлегмации) или более низких температур (например, от -78 до 0°С). Любое упоминание в
- 10 021568 настоящем раскрытии стехиометрического диапазона, температурного диапазона, диапазона рН и так далее, независимо от того, четко ли использовано слово диапазон или нет, также включает указанные конечные точки. Во многих химических преобразованиях может использоваться также один или более совместимых растворителей, которые могут влиять на скорость и выход реакции. В зависимости от природы реактивов, один или более растворителей могут быть полярным протонным растворителем (включая воду), полярным апротонным растворителем, неполярным растворителем или какой-либо комбинацией. Типичные растворители включают насыщенные алифатические углеводороды (например, нпентан, н-гексан, н-гептан, н-октан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилолы); галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод); алифатические спирты (например, метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол, 2-метилпропан-1-ол, бутан-2-ол, 2-метилпропан-2-ол, пентан-1-ол, 3-метилбутан-1-ол, гексан-1-ол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2-бутоксиэтанол, 2-(2-метоксиэтокси)этанол, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, 2-(2-бутоксиэтокси)этанол; простые эфиры (например, диэтиловый эфир, ди-изопропиловый эфир, дибутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, 1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)этан, 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси) этан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон); сложные эфиры (метилацетат, этилацетат); азотсодержащие растворители (например, формамид, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, Ν-метилпирролидон, пиридин, хинолин, нитробензол); серосодержащие растворители (например, дисульфид углерода, диметилсульфоксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид); и фосфорсодержащие растворители (например, гексаметилфосфорной кислоты триамид). На представленных ниже схемах определители заместителей (например, К, К, К, К, К, К, К, Ь и Ь) являются такими, как определено выше для формулы 1. Однако, как упоминалось ранее, некоторые исходные материалы и промежуточные соединения могут включать защитные группы, которые удаляются перед получением конечного продукта. В таких случаях определитель заместителя относится к группам, определенным в формуле 1, и к этим группам с соответствующими защитными группами. Например, исходный материал или промежуточное соединение на схемах могут включать К3, который является группой, имеющей потенциально активный амин. В таких случаях К3 включает группу, имеющую, например, группу Вое или СЬ/. присоединенную к этому амину, или не имеющую такой группы.
На схеме 1 представлен способ получения соединения 1-5. Исходный материал 1-0 (например, метил 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат) хлорируется при повышенной температуре (например, 95-105°С) с использованием фосфорилтрихлорида в качестве растворителя реактива в присутствии каталитического количества Ν,Ν-диметиланилина для получения метил пиримидин карбо ксилата 1-1. Группы 2-хлор и 4-хлор промежуточного соединения 1-1 затем удаляются обработкой амином, замещенным соответствующим образом. Как показано на схеме 1, 2-хлор-группа взаимодействует с К4-ЫН2 (например, замещенным анилином) в полярном апротонном органическом растворителе (например, АСЫ или ТГФ) и в присутствии затрудненного основания, такого как Εΐ3Ν или ДИПЭА (2 экв.) для получения промежуточного соединения 1-2. Реакция может быть выполнена при повышенных температурах (например, от 90°С до состояния дефлегмации). Точно так же 4-хлор-группа замещается К3-ЫН2 для получения промежуточного соединения 1-3. Второе замещение выполняется при повышенных температурах (например, от 90°С до состояния дефлегмации) в полярном апротонном органическом растворителе (например, ДМА или ДМФ) в присутствии затрудненного основания (например, Εΐ3Ν или ДИПЭА).
- 11 021568
На схеме 1 показаны два способа циклизации промежуточного соединения 1-3. В одном способе соединение 1-3 окисляется §еО2 (2-4 экв.) в органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, при дефлегмации (например, около 100°С) для получения промежуточного кетона (или альдегида) (не показано). Следующая реакция с 2,4-диметоксибензиламином в присутствии мягкого восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия (1,5 экв.) или триацетокси-боргидрида натрия в МеОН, дает при восстановительном аминировании промежуточное амино-соединение, которое циклизуется в 1-4 или сразу, или при нагревании примерно до 50°С. Диметоксибензиловую группу можно удалить обработкой промежуточного соединения 1-4 кислотой (например, ТФУК) примерно при 60°С, что дает заданное соединение 1-5. Во втором способе промежуточное соединение 1-3 обрабатывается бромирующим реагентом, таким как ΝΒδ, в присутствии инициатора (например, дибензоилпероксида или ΑΙΒΝ) в СС14. Дефлегмация реакционной смеси дает промежуточное соединение 1-6, которое обрабатывается источником аммиака (например, гидроксидом аммония) в ТГФ для получения 1-5.
На схеме 2 представлен способ получения соединения 2-8. Исходный материал 2-0 (2-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)уксусная кислота) взаимодействует с 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (1-1,5 экв.) и 4-диметиламинопиридином (1-1,5 экв.) в присутствии ИСС (1-1,5 экв.) и органического растворителя, такого как дихлорметан, для получения промежуточного соединения 2-1. Последующая обработка соединения 2-1 2,4-диметоксибензиламином (1 экв.) в ЕЮН примерно при 50°С дает имин 2-2, который выделяют, повторно растворяют в органическом растворителе (например, ТГФ) и обрабатывают активированным карбонилизоцианатом (например, хлоридом карбонизоцианатидина, 1 экв.) примерно при 80°С для получения промежуточного соединения 2-3. В результате обработки 2-3 кислотой (например, ТФУК при температуре от комнатной до 60°С) удаляется диметоксибензиловая группа для получения промежуточного соединения 2-4, которое затем взаимодействует с хлорирующим агентом (например, РОС13) при дефлегмации (например, при около 100°С) для получения промежуточного соединения 2-5. Поэтапное замещение двух хлор-групп на соответствующие замещенные амины (Ρ4-ΝΗ2 и Ρ3-ΝΗ2) дает промежуточные соединения 2-6 и 2-7. Обработка промежуточного соединения 2-7 гидразингидратом (4-5 экв.) в ЕЮН при нагревании (например, при около 65°С) дает соединение 2-8.
- 12 021568
На схеме 3 представлен другой способ получения соединения 2-8. Исходный материал 3-0 (2,4,6трихлорпиримидин) обрабатывается сильным основанием, таким как ЬОА (свежим, полученным из диизопропиламина и η-ΒπΕί, или купленным) при -78°С в сухом ТГФ, а затем гасится сухим льдом. Нагревание смеси до комнатной температуры и перемешивание дает промежуточное соединение 3-1. Замена хлор-группы обработкой соответствующим замещенным амином (К4-НН2, 1 экв.) в присутствии затрудненного основания (например, Εΐ3Ν или ДИПЭА, 2 экв.) и полярного апротонного органического растворителя (например, ДМФ) дает промежуточное соединение 3-2. Последующая обработка соединением 3-2 Ме1 (1-1,5 экв.) и основанием (например, бикарбонатом натрия, 1,5-3 экв.) дает сложный эфир 3-3, который может быть превращен в соединение 2-8 двумя различными способами. В одном способе промежуточное соединение 3-3 обрабатывается соответствующим замещенным амином (К3-НН2, 1-1,1 экв.) в присутствии затрудненного основания (например, ДИПЭА) и полярного апротонного органического растворителя (например, ТГФ) для получения промежуточного соединения 3-4 и изомера. После выделения промежуточное соединение 3-4 реагирует с цианидом цинка (0,5-1 экв.) и каталитическим количеством (10%) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в ДМФ примерно при 90°С для получения нитрила 3-5. Восстановление нитрильной группы до амина путем гидрогенирования с Рб на углероде (5-10%) в ЕЮН и каталитическим количеством НС1 дает, при обработке бикарбонатом натрия, 2-8.
В альтернативном способе промежуточное соединение 3-3 сначала превращается в нитрил 3-6 путем цианирования на палладиевом катализаторе путем нагревания смеси 3-3, цианида цинка (0,5-1 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,1 экв.) и полярного апротонного растворителя (например, ДМФ) в микроволновой печи примерно при 120°С в течение около 1 ч. После выделения промежуточное соединение 3-6 превращается при комнатной температуре в 3-5 по реакции с соответствующим замещенным амином (К3-НН2, 1-1,5 экв.) в полярном апротонном растворителе (например, ДМФ) в присутствии затрудненного основания (например, ДИПЭА). Как описано выше, восстановление нитрильной группы 3-5 и последующая циклизация дает соединение 2-8. На схеме 4 представлен способ получения соединения 4-6. Лигирование исходного материала 4-0 (2,6-ди-гало-3-йодпиридина) направленным ортолитированием ЬОА в ТГФ при -78°С, с последующим погашением сухим льдом, дает 4-1, которое затем эстерифицируется при комнатной температуре с использованием Ме1 и основания (например, карбоната калия). Как и на схеме 3, йод-группа промежуточного соединения 4-2 превращается в нитрильную группу путем цианирования на палладиевом катализаторе для получения 4-3. Поэтапное замещение двух хлор-групп соответствующими замещенными аминами (К4-НН2 и К3-НН2) дает промежуточные соединения 4-4 и 4-5. Как и на этапе замыкания кольца, отображенном на схеме 3, гидрогенирование с последующей циклизацией дает соединение 4-6.
- 13 021568
На схеме 5 представлен способ получения соединения 5-4. Исходный материал 1-1 (метил 2,4дихлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилат) взаимодействует с ароматической бороновой кислотой или боратом (например, К4-В(ОК13)2, где К4 является С6-!4 арилом или С3-9 гетероарилом, и, например, каждый К13 является Н или С1.4 алкилом) в присутствии палладиевого катализатора (например, Рб(РРЬ3)4, (РРЬ3)2РбС12 и так далее), основания (например, КР или №-ьС.’О3) и органического растворителя (например, диоксана, ДМФ и так далее). Связывание типа Сузуки выполняется при повышенной температуре (например, при около 90°С) и дает промежуточное соединение 5-1. Замещение хлор-группы на соответствующий замещенный амин (Κ3-ΝΗ2) дает промежуточное соединение 5-2. Как и на схеме 1, метиловая группа пиримидина окисляется 8еО2 (2-4 экв.) в органическом растворителе (например, 1,4-диоксане) при дефлегмации для получения промежуточного альдегида, который затем реагирует с 2,4диметоксибензиламином в присутствии мягкого восстанавливающего агента (например, около 1,5 экв. ЫаСЫВИ3 или ЫаВИ(ОАс)3) в МеОН для получения, при восстановительном аминировании, промежуточного амино-соединения, которое циклизуется в 5-3 или сразу, или при нагревании примерно до 50°С. Обработка промежуточного соединения 5-3 кислотой (например, ТРА) примерно при 60°С дает соединение 5-4.
На схеме 6 представлен способ получения соединения 6-3. Исходный материал 6-0, который может быть получен из метил 2,4-дихлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата по способу, описанному выше, взаимодействует с ароматической бороновой кислотой или боратом (например, К3-В(ОК13)2, где К3 является С6-14 арилом или С3-9 гетероарилом, и, например, К13 является Н или С3-4 алкилом) в присутствии палладиевого катализатора (например, Рб(РРЬ3)4, (РРЬ3)2РбС12 и так далее), основания (например, КР или Ыа2СО3) и органического растворителя (например, диоксана, ДМФ, ДМЭ и так далее). Связывание типа Сузуки выполняется при повышенной температуре (например, при около 90°С) и дает промежуточное
- 14 021568 соединение 6-1. Метиловая группа пиримидина окисляется §еО2 (2-4 экв.) в органическом растворителе (например, 1,4-диоксане) при дефлегмации для получения промежуточного альдегида, который затем реагирует с 2,4-диметоксибензиламином в присутствии мягкого восстанавливающего агента (например, около 1,5 экв. Ναί'.’ΝΒΗ3 или ЫаВН(ОАс)3) в МеОН, для получения промежуточного соединения 6-2. Обработка 6-2 кислотой (например, ТФУК) примерно при 60°С дает соединение 6-3.
На схеме 7 представлены способы получения соединений 7-2, 7-3, 7-4, 7-5 и 7-6. Исходный материал 7-0, который может быть получен по способам, описанным выше, может взаимодействовать с ΝΒδ или ΝΙδ для получения гало-пиридинового промежуточного соединения (Υ1 является Вг или I). Как и на схеме 3, гало-группа 7-1 может быть превращена в нитрильную группу цианированием на палладиевом катализаторе для получения 7-2. Соединение 7-2 затем реагирует с реактивом Гриньяра (Р7-М§Вг) для получения промежуточного имина (не показан), который при кислотом гидролизе дает соединение 7-3. Альтернативно гало-пиридиновое промежуточное соединение 7-1 может реагировать с ΝΗΡ8Ρ9 в присутствии катализатора палладия (II) (например, РйС12(брр£)), стехиометрического количества основания (например, №Ю1-Ви) и органического растворителя (напрмер, диоксана, толуола и так далее) при повышенной температуре (например, при около 100°С). Сочетание Бухвальда-Хартвига дает гетероариловый амин 7-4. Кроме того, 7-1 может взаимодействовать с концевым алкином (НС^Р13, например, Р13 является Н или С1-4 алкилом) в присутствии катализатора палладия (II) (например, (РРЬ3)2Р6С12), сокатализатора меди (I) (например, СиЦ и аминного основания (например, Εΐ3Ν) при комнатной температуре. Последующее связывание Соногашира, восстановление алкиновой группы дает соединение 7-5, где Р5 является, например, С1.5 алкилом. Соединение 7-1 может взаимодействовать с ароматической бороновой кислотой или боратом (например, Р5-В(ОР13)2, где Р5 является С1-9 гетероарилом, и, например, Р13 является Н или С1-4 алкилом) в присутствии палладиевого катализатора (например, Рб(РРЬ3)4, (РРЬ3)2Р6С12 и так далее), основания (например, КБ или Ν;·ι3ί'Ό3) и органического растворителя (например, диоксана, ДМФ и так далее). Связывание типа Сузуки выполняется при повышенной температуре (например, при около 90°С) и дает соединение 7-5, где Р5 является С1-9 гетероарилом.
Как показано на схеме 7, соединение 7-0 может альтернативно быть обработано фторирующим агентом, таким как БЕЬЕСТРЬиОР® (1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан дитетрафторборат), в органическом растворителе (например, ДХМ) или в смеси органических растворителей (например, ДХМ и МеОН) для получения фтор-пиридинового производного 7-6 (Υ2 является Р). Точно так же 7-0 может быть обработан хлорирующим агентом, таким как Νί'.'δ. в апротонном растворителе (например, ДХМ) для получения хлор-пиридинового производного 7-6 (Υ2 является С1).
На схеме 8 представлен альтернативный способ получения соединения 4-6. Исходный материал 8-0
- 15 021568 (2-хлор-3-йодпиридин) подвергается орто-направленному литированию обработкой ГПА в ТГФ при 78°С. Погашение сухим льдом дает 8-1, которое затем эстерифицируется при комнатной температуре с использованием йодметана и основания (например, карбоната калия). Как и на схеме 4, йод-группа промежуточного соединения 8-2 превращается в нитрильную группу цианированием на палладиевом катализаторе или обработкой цианомедью или цианидом цинка в соответствующем растворителе (например, ДМФ, ДМА и так далее) при повышенной температуре. Заместитель К4 устанавливается на 8-3 по реакции Сузуки, что дает промежуточное соединение 8-4. Ν-оксидирование пиридиновой группы обработкой комплексом перекиси водорода и мочевины дает активированное промежуточное соединение 8-5, которое хлорируется по реакции с оксихлоридом фосфора при повышенной температуре (например, 90100°С). Замещение хлор-группы в соединении 8-6 по реакции с соответствующим замещенным амином (Κ3-ΝΗ2) дает промежуточное соединение 8-7. Последующее восстановление гидрогенированием на палладиевом катализаторе и циклизация дает соединение 4-6.
На схеме 9 представлен синтез соединения 9-5. Исходный материал 9-0 (2,6-дихлор-5фторникотиновая кислота) лигируется обработкой ГПА в ТГФ при -78°С. Погашение ДМФ дает промежуточный альдегид 9-1, который подвергается восстановительному аминированию по реакции с амином (например, 2,4-диметоксифенил)метанамином) и восстановительным агентом (например, №ВН(ОАс)з). Полученная аминокислота (не показана) циклизуется амидным связыванием, в котором используется соответствующий связывающий агент (например, ЕЭС1, ЭСС и так далее), катализатор (НОВ!, ДМАП и так далее) и растворитель (например, ДМФ, ДМСО, АС^ ТГФ, ДХМ и так далее). Как и на предыдущих схемах, замещение хлор-группы соединения 9-2 соответствующим амином (К3-ЫН2) дает промежуточное соединение 93, которое затем реагирует с ароматической бороновой кислотой или боратом (например, К4-В(ОК13)2 в присутствии палладиевого катализатора (например, Рк(РРНз).|, (РРНз)2РкС12 и так далее), основания (например, КГ или №2С'Оз) и органического растворителя (например, диоксана, ДМФ и так далее) при повышенной температуре (например, около 90°С) для получения 9-4. Последующее связывание Сузуки, обработка 9-4 при помощи ТФУК при повышенной температуре (например, 40-60°С) дает 9-5.
- 16 021568
На схеме 10 представлен другой способ получения соединения 1-5. Хлоргруппа соединения 1-2 сначала замещается метантиолатом натрия для получения 10-1. Как и на схеме 1, промежуточное соединение 10-1 окисляется 8еО2 для получения промежуточного кетона (или альдегида) (не показано), который реагирует с 2,4-диметоксибензиламином в присутствии восстанавливающего агента для получения, посредством восстановительного аминирования, промежуточной аминокислоты, которая циклизуется в 10-2. Метилтио-группа превращается в метилсульфонил при помощи тСРВА (м-хлорпероксибензойной кислоты), которая замещается соответствующим амином (^-N42) для получения промежуточного соединения 10-4. Обработка 10-4 кислотой (например, ТРА) при повышенной температуре (например, 4060°С) дает соединение 1-5.
На схеме 11 представлен альтернативный синтез соединения 9-5. Исходный материал 11-0 (2,6дихлор-5-фторникотинонитрил) гидролизуется обработкой концентрированной серной кислотой при повышенной температуре (например, около 65°С) для получения амида 11-1, который литируется обработкой ЫНМБЗ примерно при 0°С или взаимодействием с ЬБА в ТНР при -78°С. Погашение при помощи ДМФ дает промежуточный альдегид 11-2, который восстанавливается до лактама 11-3 обработкой восстанавливающим агентом (например, триэтилсиланом) и кислотой (например, ТФУК) в органическом растворителе (например, ДХМ). Последующая установка защитной группы Вос на лактам 11-3, замещение хлор-группы соединения 11-4 по реакции с соответствующим амином (^-Ν^) дает промежуточное соединение 11-5. Это промежуточное соединение затем реагирует с ароматической бороновой кислотой или боратом (например, К4-В(ОК13)2 в присутствии палладиевого катализатора (например, Рб(РРЬэ)4, (РРЬэ)2РбС12, Рб2(бЬа)э и так далее), необязательного лиганда (например, 2-(дициклогексилфосфино) бифенила), основания (например, ΚΡ или ШпССР) и органического растворителя (например, диоксана, ДМФ и так далее) для получения соединения 11-6. Реакция Сузуки выполняется при повышенной температуре (например, 90-160°С) обычным нагреванием или микроволновым излучением. Альтернативно
- 17 021568 соединение 11-5 может взаимодействовать с ароматическим реагентом олова (например, К4-§и(и-Ви)3) в присутствии палладиевого катализатора (например, Рй(РРЬ3)4) и органического растворителя (например, толула) при повышенной температуре (например, около 100°С). Последующее связывание Сузуки или Стилле, обработка 11-6 кислотой (например, ТФУК или НС1) при комнатной температуре или выше (например, около 20-60°С) дает 9-5.
Соединения формулы 1, которые включают соединения, перечисленные выше, и их фармацевтически приемлемые соли должны быть оценены по своим биофармацевтическим свойствам, таким как растворимость и устойчивость раствора в зависимости от рН, проницаемость и тому подобное, для выбора соответствующей лекарственной формы и способа введения. Соединения, предназначенные для фармацевтического использования, могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов и могут быть получены, например, в виде твердых пробок, порошков или пленок такими способами как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка, сушка выпариванием, микроволновая сушка или радиочастотная сушка.
Соединения формулы 1 могут вводиться самостоятельно или в комбинации с одним другим или с одним или более фармакологически активных соединений, которые являются отличными от соединений формулы 1. Как правило, одно или более этих соединений вводятся в виде фармацевтических композиций (рецептур) в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемых формообразующих средств. Выбор формообразующих средств зависит от конкретного режима введения, влияния формообразующего средства на растворимость и устойчивость, а также, помимо прочего, от природы лекарственной формы. Пригодные фармацевтические композиции и способы их получения представлены, например, в публикации А. К. Оеппаго (ей.), РепипдЮп ТЬе 8с1спес апй Ргасйсе о£ РЬагтасу (20-е изд., 2000).
Соединения формулы 1 могут вводиться перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, и в этом случае соединение поступает в кровоток через желудочно-кишечный тракт. Альтернативно или дополнительно пероральное введение может включать введение через слизистую оболочку (например, буккальное, сублингвальное, супралингвальное введение), так, что соединение поступает в кровоток через слизистую оболочку рта.
Композиции, пригодные для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; лепешки, которые могут быть наполнены жидкостью; жвачки; гели, быстро диспергирующиеся лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и буккальные или мукоадгезивные пластыри. Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут использоваться как наполнители в мягких и твердых капсулах (сделанных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно включают носитель (например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло) и один или более эмульгирующих агентов, суспендирующих агентов или их обоих. Жидкие композиции могут быть также получены восстановлением твердых форм (например, из саше).
Соединения формулы 1 могут также использоваться в виде быстрорастворимых, быстрорасщепляющихся лекарственных форм, таких как описно в публикации Ыап§ апй СЬеп, Ехрей Орпиоп ш ТЬегареиЬс Ра1ей8 (2001) 11(6):981-986.
Для таблеточных лекарственных форм, в зависимости от дозировки, активный фармацевтический компонент (АР1) может включать от около 1 вес.% до около 80 вес.% лекарственной формы или более типично от около 5 вес.% до около 60 вес.% лекарственной формы. Помимо АР1, таблетки могут включать один или более дезинтегрирующих средств, связующих веществ, разбавителей, поверхностноактивных веществ, глидантов, смазывающих веществ, антиоксидантов, красителей, ароматизаторов, консервативов и средств маскировки вкуса. Примеры дезинтегрирующих средств включают натрия гликолят крахмала, натрия карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кроспровидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, С1.6 алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, дезинтегрирующее средство составляет от около 1 вес.% до около 25 вес.% или от около 5 вес.% до около 20 вес.% лекарственной формы.
Связующие вещества обычно используются для сообщения когезивных свойств таблеточной композиции. Пригодные связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводная), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция. Таблетки могут также включать поверхностно-активные агенты, такие как натрия лаурилсульфат и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Если они есть, то поверхносто-активные агенты могут составлять от около 0,2 вес.% до около 5 вес.% таблетки, а глиданты могут составлять от около 0,2 вес.% до около 1 вес.% таблетки.
Таблетки могут также содержать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, натрия стеарилфумарат и смеси стеарата магния и натрия лаурилсульфата. Смазы- 18 021568 вающие вещества могут составлять от около 0,25 вес.% до около 10 вес.% или от около 0,5 вес.% до около 3 вес.% таблетки. Таблеточные смеси могут прессоваться напрямую или вальцеванием для формирования таблеток. Таблеточные смеси или порции смесей могут быть альтернативно гранулированы во влажном виде, в сухом виде или из расплава, заморожены из расплава или экструдированы перед таблетированием. При необходимости перед смешиванием один или более компонентов могут быть калиброваны просеиванием или измельчением, или и тем, и другим. Готовая лекарственная форма может содержать один или более слоев и может быть с покрытием, без покрытия или инкапсулирована. Примеры таблеток могут содержать примерно до 80 вес.% ΑΡΙ, от около 10 вес.% до около 90 вес.% связующего вещества, от около 0 вес.% до около 85 вес.% разбавителя, от около 2 вес.% до около 10 вес.% дезинтегрирующего средства и от около 0,25 вес.% до около 10 вес.% смазывающего вещества. Рассмотрение смешивания, гранулирования, измельчения, просеивания, таблетирования, нанесения покрытия, а также описание альтернативных способов получения лекарственных продуктов представлено в публикациях Α. К. Сеииаго (ей.), Кетш§1ои: Тке Зсьеисе апй Ргасйсе οί Ркагтасу (201Н ей., 2000); Η. Α. ЫеЬегшаи с1 а1. (ей.), Ркагшасеикса1 Эоваде Рогтв: ТаЬ1е1в. Уо1. 1-3 (2ий ей., 1990); и Ό. К. Рапкк & С. К. Рапкк. НаийЬоок оГ Ркагшасеикса1 Сгаии1акои Тескио1оду, Уо1. 81 (1997).
В пригодных к потреблению пероральных пленках для лечения людей или для ветеринарии используются гибкие водорастворимые или разбухающие в воде тонкие пленочные лекарственные формы, которые могут быстро растворяться или являются мукоадгезивными. Кроме АР1, типичная пленка включает один или более пленкообразующих полимеров, связующих веществ, растворителей, увлажнителей, пластификаторов, стабилизаторов или эмульгаторов, модификаторов вязкости и растворителей. Другие компоненты пленки могут включать антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители вкуса, консерванты, средства стимуляции слюновыделения, охлаждающие средства, совместные растворители (включая масла), мягчители, наполнители, антивспенивающие агенты, поверхностно-активные вещества и средства маскировки вкуса. Некоторые компоненты композиции могут выполнять более одной функции.
Помимо требований дозировки, количество АР1 в пленке может зависеть от его растворимости. Если он является водорастворимым, то АР1 обычно составляет от около 1 вес.% до около 80 вес.% компонентов, не являющихся растворителем (растворенных веществ), в пленке или от около 20 вес.% до около 50 вес.% растворенных веществ в пленке. Менее растворимый АР1 может составлять более значительную часть композиции, обычно примерно до 88 вес.% компонентов, не являющихся растворителем, в пленке. Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и обычно составляет от около 0,01 вес.% до около 99 вес.% или от около 30 вес.% до около 80 вес.% пленки. Пленочные лекарственные формы обычно получают испарительным высушиванием тонких водных пленок, нанесенных на легкоотслаивающуюся несущую подложку или бумагу, что может быть выполнено в сушильной печи или сушильной камере (например, в комбинированных аппаратах нанесения покрытия и высушивания), в лиофилизирующем оборудовании или в вакуумной печи.
Полезные твердые композиции для перорального введения могут включать композиции незамедлительного высвобождения и композиции с модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедленного, устойчивого, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения. Общее описание пригодных композиций с модифицированным высвобождением представлено в патенте США № 6106864. Подробности других пригодных технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, осмотические частицы и частицы с покрытием, представлены в публикации Уегша е1 а1, Ркагтасеийса1 Тескио1оду Ои-кие (2001) 25(2):1-14.
Соединения формулы 1 также могут вводиться прямо в кровоток, мышцы или внутренние органы пациента. Пригодные способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение. Приемлемые устройства для парентерального введения включают игловые шприцы, включая микроигловые шприцы, безигловые шприцы и устройства для инфузии.
Парентеральные композиции обычно являются водными растворами, которые могут содержать формообразующие средства, такие как соли, углеводы и буферные агенты (например, рН от около 3 до около 9). Однако для некоторых применений соединения формулы 1 могут быть более удобно составлены в композиции в виде стерильных неводных растворов или в виде высушенных форм для использования в комбинации с соответствующим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях (например, путем лиофилизации) может быть легко выполнено по стандартным фармацевтическим способам.
Растворимость соединений, используемых для получения парентеральных растворов, может быть увеличена за счет соответствующих методик составления композиций, таких как введение средств улучшения растворимости. Композиции для парентерального введения могут быть составлены для незамедлительного или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождени- 19 021568 ем включают композиции замедленного, устойчивого, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения. Так, соединения формулы 1 могут быть составлены в композиции в виде суспензий, твердых веществ, полутвердых веществ или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают стенты, покрытые лекарством, и полутвердые вещества и суспензии, включающие наполненные лекарством микросферы из поли(ИЕ-молочно-когликолевой)кислоты (РСЬЛ).
Соединения формулы 1 могут также вводиться местно, внутрикожно или трансдермально в кожу или слизистую оболочку. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, пылящие порошки, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут использоваться липосомы. Типичные носители могут включать спирт, воду, минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Композиции для местного применения могут включать также усилители проницаемости. См., например, Ρίηηίη апб Могдап, 1. Рйатш. §с1. 88(10):955958 (1999).
Другие средства местного введения включают доставку электропорацией, ионтофорезом, фонофорезом, сонофорезом и микроигловыми или безигловыми (например, Ро\убсг|сс!|Л1 и В|о|сс1™) инъекциями. Композиции для местного введения могут быть составлены для незамедлительного или модифицированного высвобождения, как описано выше.
Соединения формулы 1 могут также вводиться интраназально или путем ингаляций, обычно в форме сухого порошка, аэрозольного спрея или назальных капель. Ингалятор может использоваться для введения сухого порошка, который состоит только из АР1, порошковой смеси АР1 и разбавителя, такого как лактоза, или смешанных частиц компонентов, включающих АР1 и фосфолипид, такой как фосфатидилхолин. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивное средство, например хитозан или циклодекстрин. Аэрозольная тара, насос, распылитель, атомизатор или ингалятор могут использоваться для создания аэрозольного спрея из раствора или суспензии, включающей АР1, один или более агентов для диспергирования, солюбилизации или усиления высвобождения АР1 (например, ЕЮН с водой или без воды), один или более растворителей (например, 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан), которые служат как пропеллент, и, необязательно, поверхностно-активное вещество, такое как сорбиттриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Для получения мелкодисперсного тумана может использоваться электрогидродинамический атомизатор.
Перед применением в сухом порошке или в суспензионной композиции лекарственный продукт обычно измельчается до размера частиц, пригодного для доставки путем ингаляции (обычно 90% частиц в объемном выражении, которые имеют максимальный размер менее 5 мкм). Это может быть достигнуто любым соответствующим способом измельчения, таким как струйное измельчение, струйное измельчение с псевдоожиженным слоем, обработка сверхкритической жидкости, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка. Капсулы, блистеры и картриджи (сделанные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) для применения в ингаляторе и инсуфляторе, могут быть составлены в композиции, содержащие порошковую смесь активного соединения, соответствующей основы порошка, такой как лактоза или крахмал, и модификатора свойств, такого как Ь-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или моногидратом. Другие пригодные формообразующие средства включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Соответствующая композиция в растворе для применения в электрогидродинамическом атомизаторе для получения мелкодисперсного тумана может содержать от около 1 мкг до около 20 мг АР1 за одно нажатие, а объем, выделяемый при одном нажатии, варьируется от около 1 мкл до около 100 мкл. Типичная композиция может включать одно или более соединений формулы 1, пропиленгликоль, стерильную воду, ЕЮН и ИаС1. Альтернативные растворители, которые могут использоваться вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль. Композиции для введения ингаляцией, интраназального введения или их обоих, могут быть составлены для непосредственного или модифицированного высвобождения с использованием, например, РСЬА. Приемлемые ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия, могут добавляться в композиции, предназначенные для ингаляции/интраназального введения.
В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей единица дозирования определяется за счет клапана, через который происходит доставка отмеренного количества. Единицы дозирования обычно настроены на введение отмеренной дозы или струи, содержащей от около 10 мкг до около 1000 мкг АР1. Общая дневная доза обычно находится в диапазоне от около 100 мкг до около 10 мг, которая может вводиться единой дозой или, более часто, в виде отдельных доз в течение дня.
Активные соединения могут вводиться ректально или вагинально, например, в форме суппозиториев, пессариев или клизм. Масло какао является традиционной основой суппозиториев, но могут использоваться различные соответствующие альтернативы. Композиции для ректального или вагинального введения могут быть составлены для незамедлительного или модифицированного высвобождения, как описано выше. Соединения формулы 1 также могут вводиться напрямую в глаза или уши, обычно - в форме
- 20 021568 капель или микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным рН. Другие композиции, пригодные для введения в глаза и уши, включают мази, гели, биоразлагаемые имплантаты (например, абсорбирующиеся гелевые губки, коллаген), небиоразлагаемые имплантаты (например, силикон), пластины, линзы и дисперсные или пористые структуры, такие как ниосомы и липосомы. Композиция может включать один или более полимеров и консервантов, таких как бензалкония хлорид. Типичные полимеры включают поперечно сшитую полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, гиалуроновую кислоту, полимеры целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу) и гетерополисахаридные полимеры (например, геллановую камедь). Такие композиции также могут доставляться ионтофорезом. Композиции для введения в глаза или уши могут быть составлены для незамедлительного или модифицированного высвобождения, как описано выше.
Для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности или устойчивости соединения формулы 1 могут комбинироваться с растворимыми макромолекулярными элементами, включая циклодекстрин и его производные и полиэтиленгликольсодержащие полимеры. Например, комплексы АР1-циклодекстрина в основном являются полезными для большинства лекарственных форм и способов введения. Могут использоваться комплексы-включения и соединения, не являющиеся таковыми. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с АР1 циклодекстрин может использоваться как вспомогательная добавка, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. В большинстве случаев для этих целей используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины. См., например, АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148.
Как указано выше, одно или более соединений формулы 1, включая соединения, отдельно перечисленные выше, и их фармацевтически активные соли, могут комбинироваться друг с другом или с одним или более других активных фармацевтически активных соединений для лечения различных заболеваний, состояний и расстройств. В таких случаях активные соединения могут комбинироваться в единой лекарственной форме, как описано выше, или могут быть представлены в форме набора, который является пригодным для совместного введения композиций. Набор включает (1) две или более различных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы 1; и (2) устройство для раздельного хранения двух фармацевтических композиций, таких как секционная бутылка или секционный пленочный пакет. Примером такого набора является обычная блистерная упаковка, которая используется для упаковки таблеток или капсул. Такой набор пригоден для введения различных типов лекарственных форм (например, пероральных и парентеральных) или для введения различных фармацевтических композиций с разным интервалом дозирования, или для титрования различных фармацевтических композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения больными режима и схемы лечения набор включает указания по введению и может быть снабжен памяткой. Для введения пациентам, являющимся людьми, общая дневная доза заявленных и описанных соединений обычно находится в диапазоне от около 0,1 мг до около 3000 мг, в зависимости от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться общая дневная доза от около 1 мг до около 3000 мг, тогда как для внутривенного введения может потребоваться дневная доза лишь от около 0,1 мг до около 300 мг. Общая дневная доза может вводиться одноразово или в виде раздельных доз и, на усмотрение врача, может находиться за пределами представленных выше диапазонов. Хотя эти дозировки основаны на обычном пациенте, являющемся человеком с массой от около 60 кг до около 70 кг, врач может определить соответствующую дозу для пациента (например, ребенка), масса которого находится за пределами этого весового диапазона. Как указано выше, соединения формулы 1 могут использоваться для лечения расстройств, заболеваний и состояний, для которых показано ингибирование 8ΥΚ. Такие расстройства, заболевания и состояния обычно связаны с любым нездоровым или аномальным состоянием пациента, для которого ингибирование 8ΥΚ дает терапевтическую пользу. В частности, такие расстройства, заболевания и состояния могут затрагивать иммунную систему и воспаления, включая реакции гиперчувствительности (аллергические реакции) I типа (аллергический ринит, аллергическую астму и атопический дерматит); аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, псориаз и иммунную тромбоцитопеническую пурпуру); воспаление легких (хроническое обструктивное заболевание легких) и тромбоз. Соединения формулы 1 могут также применяться для лечения расстройств, заболеваний и состояний, связанных с аномальным клеточным ростом, включая гематологические злокачественные опухоли, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз В-клеток, лимфому В-клеток (например, лимфому мантийных клеток) и лимфому Т-клеток (например, периферийную лимфому Т-клеток), а также эпителиальные виды рака (то есть карциномы), такие как рак легких (мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак поджелудочной железы и рак толстой кишки. Помимо гематологических злокачественных опу холей и эпителиальных видов рака, указанных выше, соединения формулы 1 могут также использоваться для лечения других типов рака, включая, среди прочего, лейкоз (хронический миелогенный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз); рак молочной железы, рак мочеполовой системы, рак кожи, рак костей, рак предстательной железы и рак печени; рак мозга; рак гортани, желчного пузыря, прямой кишки, паращитовидных желез, щитовидной железы, надпочечников, нервной ткани, мочевого пузыря, головы,
- 21 021568 шеи, желудка, бронхов и почек; базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, метастатический рак кожи, остеосаркому, саркому Юинга, ретикулосаркому и саркому Капоши; миелому, гигантому, опухоль островковых клеток, острый и хронический лимфолейкоз и гранулоцитарные опухоли, опухоль ворсистых клеток, аденому, медуллярный рак, феохромоцитому, невриному слизистых оболочек, кишечную генглионейрому, гиперпластическую опухоль роговичного нерва, опухоль марфаноидного вида, опухоль Вильмса, семиному, опухоль яичников, лейомиому, дисплазию шейки матки, нейробластому, ретинобластому, миелодиспластический синдром, рабдомиосаркому, астроцитому, неходжкинскую лимфому, злокачественную гиперкальциемию, истинную полицитемию, аденокарциному, мультиформную глиобластому, глиому, лимфому и злокачественную меланому. Помимо рака, соединения формулы 1 могут использоваться также для лечения других заболеваний, связанных с аномальным клеточным ростом, включая, среди прочего, доброкачественные пролиферативные заболевания, такие как доброкачественная гипертрофия предстательной железы, рестиноз, гиперплазия, расстройства сингвиальной пролиферации, ретинопатия или другие неоваскулярные расстройства глаз. Соединения формулы 1 могут также использоваться для лечения аутоиммунных расстройств, помимо тех, которые перечислены выше. Такие расстройства, заболевания и состояния включают, среди прочего, болезнь Крона, дерматомиозит, сахарный диабет 1 типа, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, смешанное повреждение соединительной ткани, миастению гравис, нарколепсию, пузырчатку обыкновенную, злокачественную анемию, полимиозит, первичный билиарный цирроз печени, синдром Шегрена, височный артериит, язвенный колит, васкулит и гранулематоз Вегенера.
Кроме того, соединения формулы 1 могут использоваться для лечения воспалительных расстройств, включая астму, хроническое воспаление, хронический простатит, гломерулонефрит, гиперчувствительность, воспалительную болезнь кишечника (неспецифический язвенный колит, помимо болезни Крона), воспаление тазовых органов, реперфузинное повреждение, отторжение трансплантата, васкулит и синдром систематической воспалительной реакции.
Соединения формулы 1 могут также использоваться для лечения отдельных заболеваний, которые входят в рамки одного или более общих расстройств, описанных выше, включая артрит. Помимо ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, системной красной волчанки, СКВ у детей и подростков, соединения формулы 1 могут также использоваться для лечения других артритных заболеваний, включая, среди прочего, анкилозирующий спондилит, асептический некроз, болезнь Беше, бурсит, болезнь отложения кристаллического дигидрата пирофосфата кальция (псевдоподагра), синдром запястного канала, синдром Элерса-Данлоса, фибромиалгию, Пятую болезнь, гигантоклеточный артериит, подагру, ювенильный дерматомиозит, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спондилоартопатию, болезнь Лайма, синдром Марфана, миозит, остеоартроз, несовершенный остеогенез, остеопороз, болезнь Педжета, псориатический артрит, синдром Рейно, реактивный артрит, синдром рефлекторной симпатической дистрофии, склеродермию, стеноз позвоночного канала, болезнь Стилла и тендинит.
Заявленные и описанные соединения могут комбинироваться с одним или более других фармакологически активных соединений или терапий для лечения одного или более расстройств, заболеваний или состояний, для которых показана 8ΥΚ, включая расстройства, заболевания и состояния, затрагивающие иммунную систему, воспаления и аномальный клеточный рост. Например, соединения формулы 1, которые включают соединения, отдельно перечисленные выше, и их фармацевтически приемлемые комплексы, соли, сольваты и гидраты, могут вводиться одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более соединений или терапий для лечения артрита, включая ревматоидный артрит и остеоартрит, или для лечения рака, включая гематологические злокачественные опухоли, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз В-клеток, лимфома В-клеток и лимфома Т-клеток, а также карцином, таких как рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки. Такие комбинации могут давать существенную терапевтическую пользу, включая меньшее количество побочных эффектов, улучшенную доступность для неимущих пациентов или синергетическую активность.
Например, при использовании для лечения артрита соединения формулы 1 могут комбинироваться с одним или более нестероидных противовоспалительных лекарств (Ν8ΑΙΌ), анальгетиков, кортикостероидов, модификаторов биологической реакции и иммуносорбционной терапии белка-А. Альтернативно или дополнительно при лечении ревматоидного артрита соединения формулы 1 могут комбинироваться с одним или более антиревматических лекарств, модифицирующих болезнь (ΌΜΑΚΌ), а при лечении остеоартрита соединения формулы 1 могут комбинироваться с одним или более остеопорозных средств.
Типичные Ν8ΑΙΌ включают апазон, аспирин, целекоксиб, диклофенак (с мизопростолом или без него), дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамат натрия, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, холин и магния салицилаты, салсалат и сулиндак. Типичные анальгетики включают ацетаминофен и сульфат морфина, а также кодеин, гидрокодон, оксикодон, пропоксифен и трамадол, все с ацетаминофеном или без него. Типичные кортикостероиды включают бетаметазон, ацетат кортизона, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, приднизолон и преднизон. Типичные модификаторы биологической реакции включают ингибиторы ΤΝΡ-α, такие как адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб; селективные ингибиторы В-клеток, такие как ритуксимаб; ингибиторы 1Ь-1, такие как анакинра, и
- 22 021568 селективные модуляторы костимуляции, такие как абатацепт.
Типичные ЭМАКЭ включают ауранофин (пероральное золото), азатиоприн, хлорамбуцил, циклофозамид, циклоспорин, тиомалат золота-натрия (золото для инъекций), гидроксихлорохин, лефлуномид, метотрексат, миноциклин, миофенолят мофетил, пеницилламин и сульфазалазин. Типичные остеопорозные средства включают бисфосфонаты, такие как алендронат, ибандронат, ризедронат и золедроновая кислота; селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, такие как дролоксифен, лазофоксифен и ралоксифен; гормоны, такие как кальцитонин, эстрогены и паратироидный гормон; и иммуноподавляющие средства, такие как азатиоприн, циклоспорин и рапамицин. Особенно полезные комбинации для лечения ревматоидного артрита включают соединение формулы 1 и метотрексат; соединение формулы 1 и один или более модификаторов биологической реакции, таких как лефлуономид, этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб; или соединение формулы 1, метотрексат и один или более модификаторов биологической реакции, таких как лефлуономид, этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб.
Для лечения тромбоза и рестеноза соединения формулы 1 могут комбинироваться с одним или более сердечно-сосудистых средств, таких как блокаторы кальциевого канала, статины, фибраты, бетаблокаторы, ингибиторы АСЕ и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
Соединения формулы 1 также могут комбинироваться с одним или более соединений или терапий для лечения рака. Они включают химиотерапевтические средства (то есть цитотоксические или антинеопластические средства), такие как алкилирующие агенты, антибиотики, антиметаболические средства, производные растений и ингибиторы топоизомеразы, а также молекулярно направленные лекарства, которые блокируют рост и распространение рака за счет взаимодействия с определенными молекулами, участвующими в росте и развитии опухоли. Молекулярно направленные лекарства включают низкомолекулярные соединения и биопрепараты.
Типичные алкилирующие агенты включают бисхлорэтиламины (азотные иприты, например, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлоретамин, мелфалан и урациловый иприт); азиридины (например, тиотепа); алкилалконовые сульфонаты (например, бусульфан); нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и стрептозоцин); неклассические алкилирующие агенты (например, альтретамин, дакарбазин и прокарбазин); и соединения платины (например, карбоплатин, цисплатин, недаплатин, оксалиплатин, сатраплатин и триплатин тетранитрат). Типичные антибиотики включают антрациклины (например, акларубицин, амрубицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, пирарубицин, валрубицин и зорубицин); антрацендионы (например, митоксантрон и пиксантрон); и стрептомицеты (например, актиномицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин С и пликамицин).
Типичные антиметаболитические средства включают ингибиторы дигидрофолат-редуктазы (например, аминоптерин, метотрексат и пеметрексед); ингибиторы гимидилат-синтазы (например, ралтитрексед и пеметрексед); фолиновую кислоту (например, лейковорин); ингибиторы аденозин-дезаминазы (например, пентостатин); ингибиторы галогенированной/рибонуклеотид-редуктазы (например, кладрибин, клофарабин и флударабин); тиопурины (например, тиогуанин и меркаптопурин); ингибиторы тимидилат-синтазы (например, фторурацил, капецитабин, тегафур, кармофур и флоксуридин); ингибиторы ДНК-полимеразы (например, цитарабин); ингибиторы рибонкулеотид-редуктазы (например, гемцитабин); гипометилирующие агенты (например, азацитидин и децитабин); и ингибиторы рибонуклеотидредуктазы (например, гидроксимочевина); и средства истощения аспарагина (например, аспарагиназа).
Типичные производные растений включают алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин, винзолидин и винорелбин), подофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид) и таксаны (например, доцетаксел, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел и тезетаксел).
Типичные ингибиторы топоизомеразы Ι типа включают камптотецины, такие как белотекан, иринотекан, рубитекан и топотекан. Типичные ингибиторы топоизомеразы ΙΙ типа включают амсакрин, этопозид, этопозид фосфат и тенипозид, которые являются производными эпиподофиллотоксинов.
Молекулярно направленные терапии включают биологические средства, такие как цитокины и другие иммунорегулирующие средства. Полезные цитокины включают интерлейкин-2 (1Ь-2, альдеслейкин), интерлейкин 4 (1Ь-4), интерлейкин 12 (1Ь-12) и интерферон, который включает более 23 родственных подтипов. Другие цитокины включают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ί','δΡ) (филграстим) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (сарграмостим). Другие иммуномодулирующие средства включают бациллу Кальметта-Герена, левамизол и октреотид; моноклональные антитела против опухолевых антигенов, такие как траструзумаб и ритуксимаб; и противоопухолевые вакцины, которые вызывают иммунную реакцию на опухоль.
Кроме того, молекулярно направленные лекарства, которые взаимодействуют с определенными молекулами, участвующими в росте и развитии опухоли, включают ингибиторы эпидермального фактора роста (ЕСР), трансформирующего альфа-фактора роста (ТСРа), ТСРр, герегулина, инсулин-подобного фактора роста (1СР), фактора роста фибробластов (РСР), фактора роста кератиноцитов (КСР), колониестимулирующего фактора (С'ЪР), эритропоэтина (ЕРО), интерлейкина-2 (1Ь-2), фактора роста нервов ЩСР), фактора роста, полученного из тромбоцитов (РЭСР), фактора роста гетаптоцитов (НСР), васкулярного эндотелиального фактора роста (УЕСР), ангиопоэтина, рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК), рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (НЕК2), НЕК4, рецептора инсулин- 23 021568 подобного фактора роста 1 (1СР1К), 1СР2К, рецептора фактора роста фибробластов 1 (РСР1К), РСР2К, РСР3К, РСР4К, рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста (УЕСРК), тирозинкиназы с иммуноглобулин-подобными и подобными эпидермальному фактору роста доменами 2 (Т1е-2), рецептора фактора роста, полученного из тромбоцитов (РЭСРК), АЬ1, Всг-АЬ1, КаГ, РМ8-подобной тирозинкиназы 3 (РЬТ3), с-Κί!, 8гс, протеинкиназы с (РИС), тропомиозиновой рецепторной киназы (Тгк), Ке!, мишени рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК), киназы Аигога, ро1о-подобной киназы (РЬЕ), митогенактивированной протеинкиназы (МАРК), мезенхимно-эпителиального фактора перехода (с-МЕТ), циклин-зависимой киназы (СЭР), Ак!, внеклеточных сигнал-регулируемых киназ (ΕΕΚ), полимеразы поли (АДФ) рибозы (РАКР) и так далее.
Конкретные молекулярно направленные лекарства включают селективные модуляторы рецептора эстрогена, такие как тамоксифен, торемифен, фулвестрант и ралоксифен; антиандрогены, такие как бикалутамид, нилутамид, мегестрол и флутамид; и ингибиторы ароматазы, такие как экземестан, анастрозол и летрозол. Другие конкретные молекулярно направленные лекарства включают средства, которые ингибируют сигнальную трансдукцию, такие как иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, трастузумаб, гефитиниб, эрлотиниб, цетоксимаб, лапатиниб, панитумумаб и темсиролимус; средства, которые вызывают апоптоз, такие как бортезомиб; средства, блокирующие ангиогенез, такие как бевацизумаб, сорафениб и сунитиниб; средства, облегчающие разрушение раковых клеток иммунной системой, такие как ритуксимаб и алемтузумаб; и моноклональные антитела, которые доставляют токсичные молекулы к раковым клеткам, такие как гемтузумаб озогамицин, тозитумомаб, 1311-тозитумоаб и ибритумомаб тиуксетан.
Биологическая активность: ингибирование 8ΥΚ
Способность соединений ингибировать активность 8ΥΚ может быть оценена при помощи различных способов, включая анализы ш уйго и ш у1уо. В следующем анализе ш уйго измеряется способность исследуемого соединения ингибировать 8ΥΚ-опосредованное фосфорилирование РАМ-меченного 8ΥΚспецифичного субстрата (5РΑΜ-ΚΚΚΚΕΕIΥР'РРС-NН2).
Белок 8ΥΚ получили из кДНК, кодирующей селезеночную тирозинкиназу человека, и экспрессировали в клетках насекомых, используя экпрессирующий бакуловирусный вектор. кДНК (1МАСЕ: 3542895) закупили у компании Ореи Вю8у8!ет8. Домен 8ΥΚ киназы (остатки 356-635) амплифицировали при помощи РСК и клонировали в рРа8!Вас1 плазмид (1иу1!годеи) на сайтах ВатН1/ХЬа1. Рекомбинантную плазмиду, кодирующую Ме1-А1а-Еу8-8У1<(356-635)-НННННН секвенировали и трансформировали в штамм Е. сой ЭН10Вас. Рекомбинантную бакмиду ДНК выделили и трансфицировали в клетки насекомых 8Г9. Рекомбинантный вирус собрали через 72 часа после трансфекции. Исходный вирусный раствор с высоким титром получили путем инфицирования клеток 8Г9 при множественности заражения (МО1) около 0,01. Суспензию клеток 8Г9 (10 л) инфицировали рекомбинантным вирусом (МО1=5) и инкубировали в системе Аауе Вюгеас!ог (СЕ-НеаНЬсате) в течение 48 ч. Клетки собрали и хранили при -80°С. Для очистки экспрессированного белка замороженные клетки 8Г9 (10 л) разбили на небольшие (<1 см) части и суспендировали в лизисном буфере (300 мл), содержащем 20 мМ Тп8 (рН 7,6), 0,25 мМ ТСЕР, 100 мМ №С1, 5% глицерина и ингибитор протеазы. Суспензию перемешивали при комнатной температуре до полного растаивания, лизировали в течение дополнительных 2-4 мин на гомогенизаторе с ротационным ножом, затем центрифугировали при 4200 г в течение 1 ч. После центрифугирования надосадочную жидкость пролили через ситовую ткань и смешали с никелевой хелатирующей смолой (РгоЬоиб Ке8ш™, Ιπνί!годеи), которая была предварительно уравновешена в промывочном буфере, содержащем 10 мМ Тп8 (рН 7,6), 0,25 мМ ТСЕР, 300 мМ №С1, 5% глицерина и 20 мМ имидазола. Смесь встряхивали в течение 3 ч в холодном помещении, затем центрифугировали при 900 г в течение 10 мин. Смолу диспергировали в промывочном буфере (50 мл), центрифугировали в течение 10 мин при 900 г, повторно диспергировали в небольшом количестве промывочного буфера (5 мл), а затем перелили в одноразовую хроматографическую колонку Ро1у-Ргер, через которую самотеком пропускали промывочный буфер до исчезновения белка в буфере кумасси (около 120 мл промывочного буфера). Буфер для элюирования (30 мл), содержащий 10 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), 150 мМ №С1, 10% глицерина, 5 мМ ДТТ и 400 мМ имидазола, использовали для элюирования белка 8ΥΚ из смолы. Элюат концентрировали (5 мл) и дополнительно очистили на колонке 8ирегбех 200 (1,2 мл/мин, в течение 160 мин, 10 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), 10 мМ №С1, 10 мМ МдС1, 0,1 мМ ЭДТК и 0,25 мМ ТСЕР). Хроматографированные фракции обработали 8Э8-РАСЕ, а нужные фракции объединили и концентрировали. Буфер окончательного выпуска содержал 10 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), 10 мМ метиона, 150 мМ №С1, 10% глицерина, 5 мМ ДТТ.
Ингибирование 8ΥΚ определили при помощи черного формата 384-луночного планшета в буфере, содержащем 50 мМ НЕРЕ8, 10 мМ №С1, 10 мМ МдС12, 0,2 мМ ЭДТК, 0,01% ЭДС (Вту®35), 1 мМ ДТТ и 0,1 мг/мл В8А при рН 7,3. Каждое исследуемое соединение приготовили в ДМСО, используя 2-кратное серийное разбавление для 11 точек данных, которые добавили в буфер, так, что каждое разбавление содержало 3% ДМСО. В каждую лунку добавили 2 мкл 3 мкМ раствора 5РΑΜ-ΚΚΚΚΕΕΓУРРРС-NН2 (в буфере), 2 мкл разбавленного исследуемого соединения (3% ДМСО в буфере) и 2 мкл 2,4 нМ раствора 8ΥΚ и 45 мкМ АТФ (в буфере). Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин, затем погасили добавлением 50 мМ Нере8, 30 мМ ЭДТК, 0,1% Ттйои Х-100 (рН 7,3). Для количе- 24 021568 ственного определения субстрата с флуоресцентной меткой и продукта после реакции исследуемый планшет установили на Сакрег ЬС-3000, при помощи которого измерили процент превращения за счет микрожидкостного разделения. Соответствующие значения 1С50 рассчитали построением нелинейной кривой по концентрациям соединения и процентам ингибирования для стандартного уравнения 1С50 и записали как р1С50, то есть -1од(1С50), где 1С50 является молярной концентрацией.
Примеры
Представленные далее примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими, и отображают отдельные варианты воплощения настоящего изобретения.
Спектры Ή ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получили для многих соединений в следующих примерах. Характеристические химические сдвиги (δ) даны в миллионных долях, отнесенных к тетраметилсилану с использованием обычных аббревиатур для обозначения главных пиков, включая с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет), спт (септет) и ш (широкий). Масс-спектры (т/ζ) записали при помощи электрораспылительной ионизации (Е81) или химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1). Для обычных растворителей используются следующие аббревиатуры: СЭС13 (дейтерохлороформ), ДМСО-к6 (дейтеродиметилсульфоксид), СЭЮЭ (дейтерометанол) и ТГФ-к8 (дейтеротетрагидрофуран). Аммиак относится к концентрированному раствору аммиака в воде, обладающего удельным весом 0,88.
Если указано, продукты определенных препаратов и примеров очищены при помощи массактивированной ВЭЖХ (например, насос: \Уа1ег5т™ 2525; МС: Ζ0'™; программное обеспечение: Ма55Ьупх™), флэш-хроматографией или препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ). Препаративная ВЭЖХ выполняется в кислотных или щелочных условиях. Кислотные условия обычно являются градиентами в растворителе А (вода с 0,05% ТФУК) и растворителе В (ацетонитрил с 0,035% ТФУК); щелочные условия обычно являются градиентами в растворителе А (10 мМ NΗ4ΗСО3 в воде) и растворителе В (10 мМ NΗ4ΗСО3 в 20/80 (об./об.) вода/ацетонитрил). В упомянутых условиях препаративной ВЭЖХ используются кислотные условия, если не указаны щелочные условия. Препаративная ТСХ обычно выполняется на силикагелевых пластинах 60 Г254. После выделения хроматографией, растворитель удаляется, а продукт получается высушиванием в центрифужном испарителе (например, СепеУас™), ротационном испарителе, вакуумной колбе, лиофилизаторе и так далее. Реакции в инертной (например, азотной) или активной (например, Н2) атмосфере обычно выполняются при давлении от около 1 атмосферы (14,7 р51) или выше.
Препарат 1. Метил 2,4-дихлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилат
К суспензии метил 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (1 г, 5,43 ммоль) в РОС13 (10 мл) добавили 10 капель Ν,Ν-диметиланилина. Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 6 ч, пока она не стала прозрачным раствором. Затем смесь охладили, концентрировали под пониженным давлением, вылили на лед и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде зеленовато-желтого твердого вещества (940 мг, 78%). [М+Н], рассчитанное для С7Н6С12И2О2, 222; обнаруженное 221, 223.
Препарат 2. Метил 2-хлор-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат
Смесь метил 2,4-дихлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (940 мг, 4,25 ммоль), м-толуидина (0,461 мл, 4,25 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (1,481 мл, 8,51 ммоль) в СΗ3СN (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавили ЕЮАс и промыли насыщенным солевым раствором и водой. Органический экстракт высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г, 97%). [М+Н], рассчитанное для С14Н14^С1О2, 292; обнаруженное 292.
Пример 1. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4к] пиримидин-5 -он
«Ή Ή”'
А. Метил 2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-метил-6-(м-толиламино) пиримидин-5-карбоксилат
- 25 021568
Раствор метил 2-хлор-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (1,2 г, 4,11 ммоль), трет-бутил (15,2Р)-2-аминоциклогексилкарбамата (0,882 г, 4,11 ммоль) и триэтиламина (1,720 мл, 12,34 ммоль) в ДМА (10 мл) нагревали при 90°С в течение 4 ч. Затем раствор разбавили ЕЮАс, промыли насыщенным солевым раствором и водой. Органический экстракт высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения светло-желтого остатка; при растирании с АСЯ (5 мл) образовались белые кристаллы. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли АСИ и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1,2 г, 62%). [М+Н], рассчитанное для С25Н35К5О4, 470; обнаруженное 470.
В. трет-Бутил (15,2Р)-2-(6-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-ά] пиримидин-2-иламино)циклогексилкарбамат
Смесь метил 2-((1Р,25)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (500 мг, 1,065 ммоль) и диоксида селена (236 мг, 2,130 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч. Затем раствор охладили и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и высушили для получения коричневой пены (534 мг; по масс-спектроскопии наблюдали дигидроксильную форму), которую использовали на следующем этапе напрямую, без дополнительной очистки. Смесь неочищенного промежуточного соединения (534 мг, 1,065 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)метанамина (0,160 мл, 1,065 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавили цианоборгидрид натрия (100 мг, 1,597 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь нагрели до 50°С и перемешивали еще 2 ч до завершения реакции. Смесь охладили до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровали и промыли МеОН для получения указанного в заголовке соединения в виде розоватого твердого вещества (237 мг, 37%). [М+Н], рассчитанное для С33Н42К6О5, 603; обнаруженное 603.
С. 2-((1Р,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5-он.
Смесь неочищенного трет-бутил (15,2Р)-2-(6-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-2-иламино)циклогексилкарбамата (235 мг, 0,390 ммоль) в ТФУК (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч, а затем очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали, концентрировали под пониженным давлением, разбавили ЕЮАс и подщелочили насыщенным водным раствором КаНСО3. Органический экстракт высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (60 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррт 1.33-1.60 (т, 10 Н), 2.32 (8, 3Н), 3.16 (т, 2 Н), 3.92 (Ьг 8, 1 Н), 4.14 (8, 2 Н), 6.88 (ά, Σ=7.07 Ш, 1 Н), 7.13 (Ьг 8, 1 Н), 7.22 (ΐ, Σ=7.45 Ш, 1 Н), 7.34 - 7.55 (т, 1 Н), 7.70 (Ьг 8, 1 Н), 8.01 (Ьг 8, 1 Н), 8.58 (Ьг 8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н24К6О, 353; обнаруженное 353.
Приммер 2. 2-((1Р,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-фторфениламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-ά]пиримидин-5 -он
У сУ
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 1, по реакции метил 2,4-дихлор6-метилпиримидин-5-карбоксилата с 3-фторанилином вместо м-толуидина. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. В результате лиофилизации получили соль ТФУК указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. !Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-06) δ ррт 1.291.56 (т, 2 Н), 1.56-1.73 (т, 4 Н), 1.77-1.85 (Ьг 8, 2 Н), 4.22 (Ьг 8, 4 Н), 6.90 (Ьг 8, 1 Н), 7.25-7.44 (т, 2 Н), 7.48 (Ьг 8, 1 Н), 7.77 (Ьг 8, 3 Н), 8.20 (ά, Σ=13.64 Нг, 1 Н), 8.83 (ά, ί=14.40 Нг, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н21РЫ6О, 357; обнаруженное 357.
Пример 3. 2-((1Р,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-хлорфениламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло
- 26 021568 [3,4-6]пиримидин-5 -он
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 1, по реакции метил 2,4-дихлор6-метилпиримидин-5-карбоксилата с 3-хлоранилином вместо м-толуидина. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. В результате лиофилизации получили соль ТФУК указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.43 (Ьг 5, 2 Η), 1.67-1.96 (т, 6 Η), 4.20 (Ьг 5, 3 Η), 7.13 (6, 1=7.33 Ηζ, 1 Η), 7.36 (ΐ, 1=8.08 Ηζ, 1 Η), 7.48 (Ьг 5, 1 Η), 7.75 (Ьг 5, 2 Η), 8.16 (Ьг 5, 1 Η), 8.82 (Ьг 5, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для Οι8Η2ιΟ1Ν6Θ, 373; обнаруженное 373.
Пример 4. 4-(Ш-Индазол-6-иламино)-2-((1К,2§)-2-аминоциклогексиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-6] пиримидин-5 -он
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 1, по реакции метил 2,4-дихлор6-метилпиримидин-5-карбоксилата с 1Н-индазол-6-амином вместо м-толуидина. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. В результате лиофилизации получили соль ТФУК указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.43-1.92 (Ьг 5, 8 Н), 2.33 (5, 1 Н), 3.57 (т, 1 Н), 4.21 (Ьг 5, 2 Η), 6.94 (5, 1 Η), 7.07 (5, 1 Η), 7.14-7.31 (т, 1 Η), 7.43 (т, 1 Η), 7.71 (6, 1=8.59 Ηζ, 2Н), 8.01 (5, 1 Н), 8.14 (Ьг 5, 1 Η), 8.84 (5, 1 Η), 12.99 (Ьг 5, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для ^9Η22Ν8Θ, 379; обнаруженное 379.
Пример 5. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-6,7-дигидро5Н-пирроло [3,4-6] пиримидин-5 -он
А. Метил 4-(бромметил)-2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-6-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилат
Метил 2-((1К,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-метил-6-(3-(трифторметил) фениламино)пиримидин-5-карбоксилат (104 мг, 0,199 ммоль), который получили так же, как и метил 2((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксилат на этапе В примера 1, используя 3-(трифторметил)анилин вместо м-толуидина на этапе А этого примера, смешали с 1-бромпирролидин-2,5-дионом (53,0 мг, 0,298 ммоль) и бензоил пероксиангидридом (48,1 мг, 0,199 ммоль) в СС14 (10 мл), и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакцию остановили. Смесь концентрировали под пониженным давлением, разделили между водой и ЕЮАс. Органический экстракт высушили и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. [М+Н], рассчитанное для ^5Η31ΒγΝ5Θ4, 603; обнаруженное 604.
В. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-6] пиримидин-5 -он
Смесь метил 4-(бромметил)-2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-6-(3(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата (120 мг, 0,199 ммоль) в ТГФ обработали гидроксидом аммония. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выделили продукт реакции и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и концентрировали под пониженным давлением для получения остатка, который обработали ТФУК/ДХМ.
- 27 021568
Конечный продукт снова очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. В результате лиофилизации получили соль ТФУК указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (2,6 мг, 3%). [М+Н], рассчитанное для 019Η21Ρ3Ν6Ο, 407; обнаруженное 407.
Пример 6. цис-2-(2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(трифторметил)фениламино)-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-й] пиримидин-5 -он
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 5, используя метил цис-2-(2(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-метил-6-(3-(трифторметил)фениламино)пиримидин5-карбоксилат вместо метил 2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-метил-6-(3(трифторметил)фениламино)пиримидин-5-карбоксилата. Конечный продукт очистили обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ. В результате лиофилизации получили соль ТФУК указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. [М+Н], рассчитанное для 019Η21Ρ3Ν6Ο, 407; обнаруженное 407.
Пример 7. 2-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-5-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 1, используя 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо трет-бутил (18,2К)-2аминоциклогексилкарбамата. !Н ЯМР (500 ΜΗζ, ДМСО-й6) δ ррт 2.37 (8, 3Н), 3.93 (з, 3Н), 4.39 (з, 2 Н), 6.95 (й, I = 7.32 Ηζ, 1 Н), 7.32 (ΐ, I = 7.81 Ηζ, 1 Η), 7.62 (з, 1 Η), 7.77 (й, I = 8.30 Ηζ, 1 Η), 8.03 (з, 1 Η), 8.37 (з, 1 Η), 8.65 (з, 1 Η), 8.82 (з, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для Οι7Η16Ν6Ο, 321; обнаруженное 321.
Препарат 3. Этил 2,4-дихлор-6-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пиримидин-5-карбоксилат
А. Этил 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Η-изоиндол-2-ил)-3-оксобутаноат
К раствору 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)уксусной кислоты (3,01 г, 14,67 ммоль), 2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-диона (2,23 г, 15,47 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (2,73 г, 22,35 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавили раствор ЭСС (3,36 г, 16,28 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворимые материалы отфильтровали, а фильтрат промыли 5% водным раствором Ν;·ιΗ8Ο4. Органическую фазу высушили над безводным Να2δΟ4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток обработали ΕΐΟΗ (200 мл) и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч, а затем концентрировали под пониженным давлением. К остатку добавили воду и экстрагировали смесь ΕίΟΛο. Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над Μ§δΟ4 и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток промыли ΙΡΕ для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,43 г, 85%). !Η ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13) δ ррт 1.31 (ΐ, .1 6.81 Ιζ, 3Η,), 3.58 (з, 2Η), 4.24 (φ 1=6.8 Ηζ, 2Η), 4.67 (з, 2Η), 7.73-7.78 (т, 2Η), 7.86-7.91 (т, 2Η).
В. Этил 1-(2,4-диметоксибензил)-6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 -карбоксилат
Смесь этил 4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Η-изоиндол-2-ил)-3-оксобутаноата (249,8 мг, 0,908 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)метанамина (152 мг, 0,908 ммоль) в ΕΐΟΗ (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Полученное твердое вещество отделили фильтрацией и получили бесцветное твердое вещество (51,7 мг). К суспензии этого твердого вещества в ТГФ (4 мл) добавили хлорид карбонизоцианатидина (96 мг, 0,908 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной темпе- 28 021568 ратуры добавили воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕЮЛс. Органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №28О4 и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (8Ю2, гексан/Е!ОЛс=1/1) для получения указанного в заголовке соединения (56,2 мг, 13%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СИС13) δ ррт 1.28 (!, 1=7.2Ηζ, 3Н), 3.63 (к, 3Н), 3.81 (к, 3Н), 4.22 (φ 1=7.2Ηζ, 2Н), 4.95 (к, 2Н), 5.12 (к, 2Н), 6.18 (йй, 1=8.4, 6.4¾ 1Н), 6.23 (й, 1=6.4Ш. 1Н), 6.75 (й, 1=8.4¾ 1Н), 7.63-7.72 (т, 4Н), 8.23 (Ьг к, 1Н).
С. Этил 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
К трифторуксусной кислоте (2 мл, 26,0 ммоль) добавили этил 1-(2,4-диметоксибензил)-6-((1,3диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (198,9 мг, 0,403 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток промыли 1РЕ (5 мл) для получения указанного в заголовке соединения (183,3 мг). 1Н ЯМР (400 МК, СИС13) δ ррт 1.42 (!, 1=7.2Ш, 3Н), 4.45 (Я, 1=7.2½. 2Н), 4.98 (к, 2Н), 7.78 - 7.81 (т, 2Н), 7.91-7.93 (т, 2Н), 8.19 (Ьг к, 1Н), 8.96 (Ьг к, 1Н).
Ό. Этил 2,4-дихлор-6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пиримидин-5-карбоксилат.
Смесь этил 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5карбоксилата (96,1 мг, 0,280 ммоль) и оксихлорида фосфора (1 мл, 10,92 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 12 ч и оставили остывать. Смесь концентрировали под пониженным давлением для удаления избытка РОС13. Остаток обработали концентрированным водным раствором NаΗСО3 и экстрагировали ЕЮЛс. Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором NаΗСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №28О4, а затем отфильтровали через 8Ю2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (8Ю2, гексан/ЕЮЛс=4/1) для получения указанного в заголовке соединения (46,0 мг, 43%). 1Н ЯМР (400 МШ, СИСЕ) δ ррт 1.42 (!, 1=7.2¾ 3Н), 4.45 (φ 1=7.2¾ 2Н), 5.05 (к, 2Н), 7.76-7.80 (т, 2Н), 7.89-7.93 (т, 2Н).
Пример 8. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й] пиримидин-5-он (свободное основание)
А. Этил 2-хлор-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат
К раствору этил 2,4-дихлор-6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пиримидин-5-карбоксилата (45,3 мг, 0,119 ммоль) в ΜеСN (1 мл) добавили м-толуидин (0,020 мл, 0,187 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,037 мл, 0,212 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К смеси добавили насыщенный водный раствор NаΗСО3 и смесь затем экстрагировали ЕЮЛс. Органические слои снова промыли насыщенным водным раствором NаΗСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №-ь8О+ а затем отфильтровали через 8Ю2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток промыли 1РЕ для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (37,1 мг, 69%). Ή ЯМР (400 МК, СИС13) δ ррт 1.50 (!, 1=7.2½. 3Н), 2.36 (к, 3Н), 4.52 (ф 1=7.2¾ 2Н), 5.20 (к, 2Н), 6.97-6.98 (т, 1Н), 7.23-7.27 (т, 1Н), 7.33 (Ьг к, 1Н), 7.45-7.47 (т, 1Н), 7.73-7.78 (т, 2Н), 7.89-7.94 (т, 2Н), 10.67 (Ьг к, 1Н).
В. Этил 2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2ил)метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат
- 29 021568
Смесь этил 2-хлор-4-((1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-6-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксилата (96,3 мг, 0,214 ммоль), трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (58,14 мг, 0,271 ммоль) и Εΐ3Ν (0,030 мл, 0,214 ммоль) в ДМА (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. К смеси добавили насыщенный водный раствор NаНСО3 и экстрагировали смесь ЕЮАс. Объединенные органические слои промыли водным раствором NаНСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №28О4, а затем отфильтровали через δίθ2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (δίθ2, гексан/ЕЮАс=3/1) для получения указанного в заголовке соединения (123,8 мг, 92%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭСЕ) δ ррт 1.12-1.71 (т, 20Н), 2.33 (5, 3Н), 3.39-3.57 (т, 1Н), 3.84-3.99 (т, 1Н), 4.42 (д, Ι=7.2Ηζ, 2Н), 4.55-4.79 (т, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 5.41 (Ьг 5, 1Н), 6.87-6.89 (т, 1Н), 7.16-7.49 (т, 3Н), 7.74-7.75 (т, 2Н), 7.90-7.91 (т, 2Н), 10.68-10.81 (т, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С34Н4ТО6О6, 629; обнаруженное 629.
С. трет-Бутил (18,2К)-2-(5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-2иламино)циклогексилкарбамат
Смесь этил 2-((1К,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (109 мг, 0,174 ммоль) и гидразингидрата (36,5 мг, 0,729 ммоль) в ЕЮН ( 2 мл) перемешивали при 65°С в течение 12 ч. После охлаждения смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток обработали водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промыли водным раствором NаНСО3, водой и насыщенным солевым раствором, отфильтровали через δίθ2, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток перекристаллизировали из ЕЮЛс/гексанов и отфильтровали для получения указанного в заголовке соединения (34,8 мг). Фильтрат концентрировали и растерли с 1РЕ для получения второй порции (20,3 мг) указанного в заголовке соединения (в целом 65,1 мг, 83%). 1Н ЯМР (400 МЮ ДМСО-й6) δ ррт 1.24-1.79 (т, 17Н), 2.32 (5, 3Н), 3.84 (Ьг 5, 1Н), 4.06 (Ьг 5, 1Н), 4.14 (5, 2Н), 6.55-6.70 (т, 1Н), 6.87-7.04 (т, 2Н), 7.207.24 (т, 1Н), 7.40-7.48 (т, 1Н), 7.68-7.80 (т, 1Н), 8.01-8.06 (т, 1Н), 8.56-8.59 (т, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С24Н33ТОО3, 453; обнаруженное 453.
Ό. 2-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-5-он.
К раствору трет-бутил (18,2К)-2-(5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-2-иламино)циклогексилкарбамата (50,4 мг, 0,111 ммоль) в НОАс (2 мл) добавили хлороводородную кислоту (0,5 мл, 16,46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток обработали концентрированным водным раствором NаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаНСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №28О4, а затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (§Ю2, Е1ОАс/МеОН=20/1) для получения указанного в заголовке соединения (11,3 мг, 29%). !Н ЯМР (400 МШ, СОСЕ) δ ррт 1.48-1.80 (т, 10Н), 2.37 (5, 3Н), 3.24 (Ьг 5, 1Н), 4.07 (Ьг 5, 1Н), 4.20 (5, 2Н), 5.55 (Ьг 5, 1Н), 5.89 (Ьг 5, 1Н), 6.89-6.91 (т, 1Н), 7.22-7.24 (т, 1Н), 7.53-7.63 (т, 2Н), 8.49 (Ьг 5, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^ТОО, 353; обнаруженное 353.
Препарат 4. Метил 2,4-хлор-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат
А. 2,4,6-Трихлорпиримидин-5-карбоновая кислота о α ηού+ν
ΟΙ+Ν+ΟΙ
К раствору диизопропиламина (23,42 мл, 164 ммоль) в ТГФ (200 мл) медленно добавили бутиллитий (100 мл, 160 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. К этой смеси медленно добавили раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (20,06 г, 109 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавили сухой лед и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавили 1н. раствор НС1, а затем экстрагировали ЕЮАс. Органические слои подщелочили водным раствором NаНСО3 и промыли ЕЮАс. Затем водный слой подкислили 1н. раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промыли 1н. раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным М§§О4, а затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженнымм давлением. Остаток промыли гексаном для получения заданного продукта в виде
- 30 021568 бледно-коричневого твердого вещества (12,28 г, 49%). Ή ЯМР (500 ΜΗζ, СЭС13) δ ррт 7.65 (Ьг 8, 1Н).
В. 2,4-Дихлор-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоновая кислота
О С1
К раствору 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (5,69 г, 25,02 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавили Εΐ3Ν (8 мл, 57,4 ммоль) и м-толуидин (3,2 мл, 29,5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К смеси добавили 1н. раствор НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои подщелочили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и промыли водные слои ЕЮАс. Промытый водный слой подкислили 1н. раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промыли 1н. раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Να2δΟ+ а затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, растерли с гексаном и отфильтровали для получения первой порции указанного в заголовке соединения (4,36 г). Фильтрат концентрировали, растерли с гексаном и отфильтровали для получения второй порции (0,36 г) указанного в заголовке соединения (в целом 4,72 г, 63%). 1Н ЯМР (500 ΜΗζ, ДМСО-б6) δ ррт 2.30 (8, 3Н), 7.00-7.02 (т, 1Н), 7.25-7.28 (т, 2Н), 7.33-7.35 (т, 2Н), 10.13 (8, 1Н), 1Н не обнаружен. [М+Н], рассчитанное для С12Н10С1^3О2, 298; обнаруженное 298.
С. Метил 2,4-хлор-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат.
К раствору 2,4-дихлор-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (7,67 г, 25,7 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавили NаΗСО3 (3,30 г, 39,3 ммоль) и йодметан (1,605 мл, 25,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, после чего добавили насыщенный водный раствор NаΗСО3. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промыли водным раствором NаΗСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Να2δΟ+ а затем отфильтровали через δίΟ2. Фильтрат концентрировали под пониженнымм давлением. Остаток растерли с изопропиловым эфиром и отфильтровали для получения первой порции (5,28 г) указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали, растерли с ΙΡΕ и отфильтровали для получения второй порции (0,66 г) указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (в целом 5,94 г, 74%). Ή ЯМР (500 МШ, СПС13) δ ррт 2.38 (8, 3Н), 4.00 (8, 3Н), 7.02-7.03 (т, 1Н), 7.27-7.33 (т, 2Н), 7.44-7.46 (т, 1Н), 10.30 (Ьг 8, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С13Н12С1^3О2, 312; обнаруженное 312.
Пример 9. 2-(4-Этилпиперазин-1-ил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин5-он
А. Метил 4-хлор-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат
Смесь метил 2,4-дихлор-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (502,6 мг, 1,610 ммоль), Νэтилдиизопропиламина (0,3 мл, 1,718 ммоль) и Ν-этилпиперазина (0,21 мл, 1,653 ммоль) в ТГФ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавили насыщенный водный раствор ΝαНСО3 и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Να2δΟ4, а затем отфильтровали через δίΟ2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (δίΟ2, гексан/ЕЮАс=4/1) для получения указанного в заголовке соединения (152,6 мг, 24%). 1Н ЯМР (500 МШ, СПС13) δ ррт 1.12 (1, 1=6.5Ш, 3Н), 2.35 (8, 3Н), 2.48 (Ьг 8, 6Н), 3.823.97 (т, 7Н), 6.92-6.93 (т, 1Н), 7.21-7.22 (т, 1Н), 7.37-7.42 (т, 2Н), 10.45 (8, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^СР^, 390; обнаруженное 390.
Смесь метил 4-хлор-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (152,6
- 31 021568 мг, 0,391 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (40,8 мг, 0,035 ммоль) и цианида цинка (II) (25,2 мг, 0,215 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Добавили воду и экстрагировали полученную смесь ЕЮАс. Органические слои промыли водным раствором ЫаИСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ыа28О4, а затем отфильтровали через 8Ю2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (8Ю2, гексан/ЕЮАс=5/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (51,1 мг, 34%). 1Н ЯМР (500 ΜΗζ, СОСЕ) δ ррт 1.12 (ΐ, Ι=7.5Ηζ, 3Η), 2.35 (к, 3Н), 2.44-2.49 (т, 6Η), 3.81-3.98 (т, 7Η), 6.95-6.96 (т, 1Η), 7.23-7.26 (т, 1Η), 7.37-7.47 (т, 2Η), 10.46 (к, 1Η). [М+Η], рассчитанное для С20И25Ы6О2, 381; обнаруженное 381.
С. 2-(4-Этилпиперазин-1 -ил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-5-он. Смесь метил 4-циано-2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (49,8 мг, 0,131 ммоль) и палладия на углероде (10,1 мг) в ЕЮИ (3 мл) и 1н. растворе ИС1 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч под атмосферой водорода. Нерастворимые материалы отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором ЫаИСО3 и ЕЮАс в течение 3 ч. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промыли водным раствором ЫаИСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ыа28О4, а затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток дважды очистили колоночной хроматографией (8Ю2, ЕЮАс, затем ΌΜ1020, ЕЮАс/МеОН=20/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (19,8 мг, 43%). 1Н ЯМР (500 ΜΗζ, СОСЕ) δ ррт 1.19 (Ьг к, 3Н), 2.36 (к, 3Н), 2.5 (Ьг к, 6Η), 4.08 (Ьг к, 4Η), 4.23 (к, 2Η), 5.50 (к, 1Η), 6.91-6.92 (т, 1Η), 7.22-7.26 (т, 1Η), 7.49-7.54 (т, 2Η), 8.44 (к, 1Η). [М+Η], рассчитанное для С19И25Ы6О, 353; обнаруженное 353.
Пример 10. 2-(Циклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5он
А. Метил 2,4-дициано-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат
Смесь метил 2,4-дихлор-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (500,5 мг, 1,603 ммоль), цианида цинка (II) (100,7 мг, 0,857 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (187,3 мг, 0,162 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч в микроволновой печи. После охлаждения добавили насыщенный водный раствор ЫаИСО3, а затем экстрагировали смесь ЕЮАс. Органические слои промыли водным раствором ЫаИСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ыа28О4, а затем отфильтровали через 8Ю2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (8Ю2, гексан/ЕЮАс=4/1) для получения твердого желтого вещества (182,5 мг), которое промыли ГРЕ для получения указанного в заголовке соединения (117,5 мг). Ή ЯМР (500 ΜΗζ, СОСЕ) δ ррт 2.41 (к, 3Н), 4.12 (к, 3Н), 7.10-7.12 (т, 1Η), 7.31-7.35 (т, 2Н), 7.42-7.43 (т, 1Η), 10.65 (Ьг к, 1Η). [М+Η], рассчитанное для С^^^О^ 294; обнаруженное 294.
В. Метил 4-циано-2-(циклогексиламино)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат
Смесь метил 2,4-дициано-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (102,3 мг, 0,349 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,075 мл, 0,429 ммоль) и циклогексиламина (0,05 мл, 0,437 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Добавили насыщенный водный раствор ЫаИСО3 и экстрагировали смесь ЕЮАс. Органические слои промыли водным раствором ЫаИСО3, водой и насыщенным солевым раствором и отфильтровали через 8Ю2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (8Ю2, гексан/ЕЮАс=4/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (114,7 мг, 90%). Ή
- 32 021568
ЯМР (500 ΜΗζ, СПС13) δ ррт 1.19-1.45 (т, 5Н), 1.64-1.67 (т, 1Н), 1.73-1.80 (т, 2Н), 2.00-2.05 (т, 2Н), 2.38 (5, 3Н), 3.75-3.82 (т, 1Н), 3.98 (5, 3Н), 5.57-5.58 (Ьг б, .1=7.9¾ 1Н), 6.97-6.98 (т, 1Н), 7.27-7.29 (т, 1Н), 7.46-7.51 (т, 2Н), 10.62 (Ьг 5, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С20Н24Ы5О2, 366; обнаруженное 366.
С. 2-(Циклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5-он.
Смесь метил 4-циано-2-(циклогексиламино)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (112,6 мг,
0,308 ммоль) и палладия на углероде (26,4 мг, 0,248 ммоль) в МеОН (2 мл) и НС1 (1н., 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч под атмосферой водорода. Добавили насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и перемешивали смесь в течение 12 ч. Смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток экстрагировали Е1ОАс. Органические слои промыли водным раствором ЫаНСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ыа28О4, а затем отфильтровали через §Ю2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (§Ю2, Е1ОАс) для получения твердого белого вещества (72,2 мг, 69%). В результате перекристаллизации твердого белого вещества из Е1ОН получили указанное в заголовке соединение (35,2 мг). Ή ЯМР (500 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 1.14-1.17 (т, 1Н), 1.24-1.34 (т, 4Н), 1.62-1.63 (т, 1Н), 1.73-1.78 (т, 2Н), 1.89-1.97 (т, 2Н), 2.33 (5, 3Н), 3.74-3.83 (т, 1Н), 4.12-4.17 (т, 2Н), 6.86-6.88 (т, 1Н), 7.20-7.23 (т, 1Н), 7.42-7.52 (т, 2Н), 7.76 (5, 1Н), 8.00 - 8.05 (т, 1Н), 8.53 - 8.57 (т, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н24Ы5О, 338; обнаруженное 338.
Пример 11. цис-2-(2-Гидроксициклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4б] пиримидин-5 -он
Представленное выше соединение получили так же, как и пример 10, используя цис-2аминоциклогексанол вместо циклогексиламина. 1Н ЯМР (500 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 1.31-1.37 (т, 2Н), 1.46-1.78 (т, 6Н), 2.32 (5, 3Н), 3.82-3.96 (т, 2Н), 4.13-4.17 (т, 2Н), 4.66-4.71 (т, 1Н), 6.86-6.92 (т, 2Н), 7.20-7.23 (т, 1Н), 7.46-7.50 (т, 1Н), 7.71-7.77 (т, 1Н), 8.03-8.08 (т, 1Н), 8.58-8.59 (т, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н24Ы5О2, 354; обнаруженное 354.
Пример 12. 2-(3-Аминопиперидин-1-ил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5-он
Представленное выше соединение получили так же, как и пример 10, используя трет-битул пиперидин-3-илкарбамат вместо циклогексиламина. После циклизации трет-бутил 1-(5-оксо-4-(м-толиламино)6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат (20,00 мг, 0,046 ммоль) обработали 4 М раствором НС1 в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 ч для снятия защитной группы Вос. Затем смесь подщелочили 2н. раствором ЫаОН, экстрагировали Е1ОАс, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над М§§О4 и выпарили. Остаток очистили перекристаллизацией (Е1ОН-гексан) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (10 мг, выход 64,8%). !Н ЯМР (500 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 0.99 - 2.03 (т, 4 Н), 2.30 (5, 3Н), 2.57 - 3.07 (т, 3Н), 4.16 (5, 2 Н), 4.26 - 4.86 (т, 2 Н), 6.88 (б, 1=5.6 Н, 1 Н), 7.23 (5, 1 Н), 7.42 - 7.55 (т, 1 Н), 7.59 (5, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н22Ы6О, 339; обнаруженное 339.
Препарат 5. Метил 2,6-дихлор-4-цианоникотинат
А. Метил 2,6-дихлор-4-йодникотинат
Раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 120 мл, 192 ммоль) по каплям добавили к раствору диизопропиламина (31,2 мл, 219 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С и перемешивали смесь в течение 30 мин. Раствор 2,6-дихлор-3-йодпиридина (50,0 г, 183 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавили к реакционной смеси при -78°С и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. После добавления к реакционной смеси сухого льда смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь погасили Н2О и органическую фазу промыли Н2О. Объединенную органическую фазу подкислили НС1 и экстрагировали СНС13 (3х). Органические фазы объединили, промыли на- 33 021568 сыщенным солевым раствором, высушили над МдДО4 и выпарили. После растворения остатка в ДМФ (500 мл) добавили К2СО3 (39,2 г, 284 ммоль) и СН31 (17,73 мл, 284 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученной смеси добавили 1н. раствор НС1 и Εΐ2Ο. Водную фазу экстрагировали Εΐ2Ο, а и объединенные органические слои промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над МдДО4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на δίΟ2 для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (7,24 г, 11%). !Н ЯМР (500 МН/, СЭС13) δ ррт 3.99 (8, 3Н), 7.77 (8, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С7Н4С1ШО2, 332; обнаруженное 332.
В. Метил 2,6-дихлор-4-цианоникотинат.
Смесь тетракис(трифенилфосфин)палладия (34,8 мг, 0,03 ммоль), метил 2,6-дихлор-4-йодникотината (100 мг, 0,301 ммоль) и дицианоцинка (38,9 мг, 0,331 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи под атмосферой Ν2. К полученной смеси добавили Н2О и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, а объединенные органические слои промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над МдДО4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на δίΟ2 для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (28 мг, 40%). !Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-66) δ ррт 3.99 (8, 3Н), 8.44 (8, 1Н).
Препарат 6. Метил 6-хлор-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат
Раствор метил 2,6-дихлор-4-цианоникотината (455 мг, 1,97 ммоль), триэтиламина (0,549 мл, 3,94 ммоль) и м-толуидина (0,32 мл, 2,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К полученной смеси добавили воду и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединили, промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над МдДО4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на δίΟ2 для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (198 мг, 33,3%). !Н ЯМР (500 МН/, СЭС13) δ ррт 2.40 (8, 3Н), 3.99 (8, 3Н), 6.92 (8, 1Н), 7.05 -7.14 (т, 4Н), 7.33 (ΐ, 1=7.81 Щ 1Н).
Препарат 7. трет-Бутил (Щ,2К)-2-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
А. Метил 6-((1К,2δ)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(м-толиламино) никотинат
Раствор метил 6-хлор-4-циано-2-(м-толиламино)никотината (198 мг, 0,656 ммоль), трет-бутил (Щ,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (562 мг, 2,62 ммоль) и Εΐ3Ν (0,402 мл, 2,89 ммоль) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. К полученной смеси добавили Н2О и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над МдДО4 и выпарили. Остаток растерли с ЕЮАс. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли ЕЮАс и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (250 мг, 79%). 1Н ЯМР (500 МН/, СОС13) δ ррт 1.23-1.77 (т, 17 Н), 2.34 (8, 3Н), 3.94 (Ьг 8, 3 Н), 3.98 (Ьг 8, 1Н), 4.80 (8, 1Н), 6.15 (8, 1 Н), 6.91 (б, 1=5.37 Н/, 1 Н), 7.21 (ΐ, 1=7.81 Н/, 1Н), 7.29 (8, 1Н), 7.47-7.55 (т, 1 Н), 10.64 (Ьг 8, 1 Н).
В. трет-Бутил (Щ,2К)-2-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат.
Метил 6-((1К,2δ)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(м-толиламино) никотинат (100 мг, 0,209 ммоль) растворили в ДМФ (5 мл). К этому раствору добавили палладий на углероде (22,19 мг, 0,209 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи под атмосферой Н2. Смесь отфильтровали, фильтрат выпарили, а остаток разбавили Н2О и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединили, промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над МдДО4 и выпарили. Остаток очистили перекристаллизацией (ЕЮН-гексан) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (70 мг, выход 74,3%). !Н ЯМР
- 34 021568 (500 ΜΗζ, СОС1;) δ ррт 1.03 - 2.10 (т, 17 Н), 2.34 (5, 3Н), 3.81-4.29 (т, 4 Н), 5.03 (5, 1 Н), 5.32 (5, 1 Н), 5.81 (5, 1 Н), 6.20 (5, 1 Н), 6.81 (5, 1 Н), 7.18 (5, 1 Н), 7.49 (5, 1 Н), 7.64 (5, 1 Н), 8.77 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для 05Η33Ν5Θ3, 452; обнаруженное 452.
Пример 13. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он
Смесь трет-бутил (1§,2К)-2-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)циклогексилкарбамата (50,0 мг, 0,111 ммоль) и 4н. раствора ΗΟ в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, остаток очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали, концентрировали, разбавили ЕЮАс и подщелочили насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'Ό3. Органический экстракт высушили и выпарили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (10 мг, 25,7%). 1Н ЯМР (500 ΜΗζ, СОСЪ) δ ррт 1.19-1.77 (т, 8 Н), 2.29 (5, 3Н), 3.20 (Ьг 5, 1 Η), 3.99 (Ьг 5, 1 Η), 4.19 (5, 2 Η), 6.06 (5, 1 Η), 6.75 (6, 1=7.32 Ηζ, 2 Η), 7.14 (ΐ, 1=7.81 Ηζ, 1 Η), 7.48 (6, 1=7.32 Ηζ, 1 Η), 7.60 (5, 1 Η), 7.90 (5, 1 Η), 8.87 (5, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 00Η25Ν5Θ, 352; обнаруженное 352.
Пример 14. 2-((1К,23)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-6] пиримидин-5 -он
А. Метил 2-хлор-4-метил-6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат
Смесь метил 2,4-дихлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (0,79 г, 3,57 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (0,595 г, 2,86 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия хлорида (0,050 г, 0,071 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавили фторид калия (1,038 г, 17,87 ммоль). Эту смесь перемешивали под атмосферой азота и нагревали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой Целита 545, промыли ДХМ и небольшим количеством МеОН. После удаления растворителя остаток диспергировали в ДМСО/МеОН (1/1) и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (237 мг, 25%). [М+Н], рассчитанное для 01Η110Ν4Θ2, 267; обнаруженное 267.
В. Метил 2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-метил-6-( 1 -метил-Шпиразол-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат
К смеси метил 2-хлор-4-метил-6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-5-карбоксилата (0,227 г, 0,851 ммоль) и трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (0,182 г, 0,851 ммоль) в ДМА (3 мл) добавили Εΐ3Ν (0,356 мл, 2,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и вылили на лед. Твердое вещество отфильтровали и высушили под высоким вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязноватобелой пены (170 мг). [М+Н], рассчитанное для 02Η32Ν6Θ4, 445; обнаруженное 445.
С. Метил 2-((1Κ,2δ)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-формил-6-(1-метил-1Ηпиразол-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат
В 25 мл круглодонную колбу поместили метил 2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино) циклогексиламино)-4-метил-6-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат (0,17 г, 0,382 ммоль), диоксид селена (0,085 г, 0,765 ммоль) и диоксан. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи,
- 35 021568 охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой Целита 545, который промыли МеОН. Растворитель удалили для получения указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневой пены, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (245 мг).
Ό. трет-Бутил (18,2К)-2-(6-(2,4-диметоксибензил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-2-иламино)циклогекилкарбамат
Метил 2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-формил-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат (0,175 г, 0,382 ммоль) растворили в ДХМ (2 мл) и МеОН (1 мл). К этой смеси добавили (2,4-диметоксифенил)метанамин (0,057 мл, 0,382 ммоль) и ацетат натрия (0,094 г, 1,145 ммоль). Смесь перемешивали в 20 мл пробирке с пробкой в течение 1 ч, после чего добавили цианоборгидрид натрия (0,060 г, 0,954 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя под пониженным давлением остаток растворили в растворе ДМСО/МеОН (1/1). Сначала образовался грязновато-белый твердый осадок, который отделили вакуммной фильтрацией, промыли МеОН и высушили на воздухе для получения первой порции указанного в заголовке соединения (6,7 мг). Маточный раствор очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции концентрировали под пониженным давлением до образования грязновато-белого твердого осадка, который собрали вакуумной фильтрацией и высушили на воздухе для получения второй порции (46 мг) указанного в заголовке соединения (в целом 62,5 мг, 28%). [М+Н], рассчитанное для ί’3,0Η339Ν-Ο5. 578; обнаруженное 578.
Е. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-й]пиримидин-5 -он.
трет-Бутил (18,2К)-2-(6-(2,4-диметоксибензил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-6,7-дигидро5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-2-иламино)циклогексилкарбамат (0,0625 г, 0,108 ммоль) растворили в ТФУК (2 мл) и нагревали при 70°С в течение 1 ч. Растворитель удалили под пониженным давлением, а полученный остаток диспергировали в растворе ДМСО/МеОН (1/1). Образовался бледно-розовый осадок, который отделили фильтрацией. Фильтрат, содержащий продукт, очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Лиофилизированные фракции представляют соль ТФУК указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (21 мг, 59%). 'Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-й6) δ ррш 1.28-1.52 (ш, 2 Н) 1.51-1.94 (ш, 6 Н) 3.93 (5, 3 Н) 4.14-4.30 (ш, 2 Н) 4.29-4.58 (ш, 1 Н) 7.51 (й, .1=6.83 Н, 1 Н) 7.71 (Ьг 5, 2 Н) 8.29 (5, 1 Н) 8.34 - 8.69 (ш, 1 Н) 9.11 (й, 1=17.09 Ш, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С1бН21^О, 328; обнаруженное 328.
Пример 15. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро5Н-пирроло [3,4-й] пиримидин-5 -он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 14, используя 1изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (500 МН/, СЭ3ОЭ) δ ррш 0.92 (й, 1=1.00 Н/, 6 Н), 0.87-1.00 (ш, 6 Н), 1.45-1.70 (ш, 2 Н), 1.46-1.70 (ш, 2 Н), 1.70-2.00 (ш, 6 Н), 2.22 (5рр 1=13.70 Н, 1 Н), 3.64 (Ьг 5, 1 Н), 4.02 (й, 1=6.83 Н, 2 Н), 4.30 (5, 2 Н), 4.63 (й, 1=3.91 Н, 1 Н), 8.54 (5, 1 Н), 9.12 (Ьг 5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н27^О, 370; обнаруженное 370.
Пример 16. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-5-он
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 14, используя фенилбороновую кислоту вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали, концентрировали, нейтрализовали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали в ЕЮАс. Органическую фазу высушили на безводным №28О4, а растворитель удалили ш уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белой пленки. 1Н ЯМР (400 МН/, СЭ3ОЭ) δ ррш 1.40-1.95 (ш, 8 Н), 3.27
- 36 021568 (Ъг 5, 1 Н), 4.18-4.54 (т, 3 Н), 7.35-7.59 (т, 3 Н), 8.12 (Ъг 5, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для ϋΛΝΛ 324; обнаруженное 324.
Пример 17. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензо[Ъ]тиофен-3-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-к]пиримидин-5 -он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 14, используя бензо[Ъ]гиофен-3-илбороновую кислоту вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола. 1Н ЯМР (400 МШ, СО3ОО) δ ррт 1.44-2.02 (т, 8 Н), 3.53-3.84 (т, 1 Н), 4.25-4.43 (т, 2 Н), 4.54-4.72 (т, 1 Н), 7.32-7.55 (т, 2 Н), 7.84-8.03 (т, 1 Н), 8.40 - 8.88 (т, 1 Н), 8.86-9.10 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С20Н2^5О8, 380; обнаруженное 380.
Пример 18. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламиио)-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-к] пиримидин-5 -он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 14, используя 1этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (400 МФ, СВ3ОЦ) δ ррт 1.47-1.55 (т, 3Н), 1.54-1.99 (т, 8 Н), 3.64 (Ъг 5, 1 Н), 4.26 (ц, 1=7.32 Ηζ, 2 Н), 4.30 (5, 2 Н), 4.63 (Ъг 5, 1 Н), 8.54 (Ъг 5, 1 Н), 9.14 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н23^О, 342; обнаруженное 342.
Пример 19. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-беизил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-к] пиримидин-5 -он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 14, используя 1бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (400 МФ, СВ3ОЦ) δ ррт 1.45-1.69 (т, 2 Н), 1.692.00 (т, 6 Н), 3.63 (Ъг 5, 1 Н), 4.29 (5, 2 Н), 4.61 (Ъг 5, 1 Н), 5.40 (5, 2 Н), 7.22-7.41 (т, 5 Н), 8.58 (5, 1 Н), 9.16 (Ъг 5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С22Н25^О, 404; обнаруженное 404.
Пример 20. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-6,7-дигидро5Н-пирроло [3,4-к]пиримидин-5-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 14, используя имидазо[1,2-а]пиридин-3-илбороновую кислоту вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (500 МШ, СО3ОО) δ ррт 1.47-1.73 (т, 2 Н), 1.74-2.03 (т, 6 Н), 3.68 (Ъг 5, 1 Н), 4.27-4.54 (т, 2 Н), 4.58-4.75 (т, 1 н), 7.52-7.79 (т, 1 Н), 8.00-8.12 (т, 1 Н), 8.14 (ΐ, 1=7.57 Ηζ, 1 Н), 10.23 (Ъг 5, 1 Н), 10.81 (к, 1=5.86 Ηζ, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для ^9Η21Ν7Θ, 364; обнаруженное 364.
Пример 21. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламиио)-4-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-к] пиримидин-5 -он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и ример 14, используя 1пропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (500 МФ, СВ3ОЦ) δ ррт 0.92 (ΐ, 1=1.00 Ηζ, 3 Η), 1.43 - 1.70 (т, 2Н), 1.69 - 2.14 (т, 8 Н), 3.62 (Ъг 5, 1 Н), 4.18 (ΐ, 1=6.83 Ηζ, 2 н), 4.24 - 4.41 (т, 2 Н), 4.63 (Ъг 5, 1 Н), 8.56 (Ъг 5, 1 Н), 9.13 (Ъг 5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н25^О, 356; обнаруженное 356.
Пример 22. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламиио)-4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-к]пиримидин-5-он
- 37 021568
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 14, используя 1-(2метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (500 МН/, С.Н3ОО) δ ррт 1.45-1.70 (т, 2 Н), 1.70-2.05 (т, 6 Н), 3.33-3.35 (т, 3Н), 3.63 (Ьг 8, 1 Н), 3.73-3.90 (т, 2 Н), 4.30 (8, 2 Н), 4.33-4.47 (т, 2 Н), 4.63 (Ьг 8, 1 Н), 8.58 (Ьг 8, 1 Н), 9.13 (Ьг 8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С’18Н23Н-О2. 372; обнаруженное 372.
Пример 23. 4-(1Н-Индазол-6-иламино)-6-((1Р,2§)-2-аминоциклогексиламино)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
А. Метил 2-(1Н-индазол-6-иламино)-6-хлор-4-цианоникотинат
Смесь метил 2,6-дихлор-4-цианоникотината (250 мг, 1,082 ммоль), !Н-индазол-6-амина (173 мг, 1,299 ммоль) и Е13Ы (0,226 мл, 1,623 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавили воду и ЕЮАс. Органическую фазу промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над Мд§О4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на 8Ю2 (гексан/ЕЮАс=5/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (120 мг, 38,5%).
В. Метил 2-(1Н-индазол-6-иламино)-6-((1Р,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)4-цианоникотинат
Раствор метил 2-(1Н-индазол-6-иламино)-6-хлор-4-цианоникотината (115 мг, 0,351 ммоль), третбутил (18,2Р)-2-аминоциклогексилкарбамата (90 мг, 0,421 ммоль) и Е13Ы (0,073 мл, 0,526 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. К смеси добавили воду и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединили, промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над Мд§О4 и выпарили. Остаток промыли ЕЮАс для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (110 мг, 62,0%). 1Н ЯМР (500 МН/, СЭС13) δ ррт 1.00-1.86 (т, 17 Н), 3.84 (8, 3Н), 3.91 (Ьг 8, 1 Н), 4.12 (Ьг 8, 1Н), 6.51 (8, 1 Н), 6.63 (ά, Σ=8.79 Нг, 1 Н), 7.13 (ά, 1=8.30 Нг, 1 Н), 7.97 (8, 1Н), 8.03 (Ьг 8, 1 Н), 10.71 (Ьг 8, 1 Н), 12.87 (Ьг 8, 1 Н).
С. Метил 2-(1Н-индазол-6-иламино)-6-((1Р,2§)-2-аминоциклогексиламино)-4-цианоникотинат
Раствор метил 2-(1Н-индазол-6-иламино)-6-((1Р,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-цианоникотината (110 мг, 0,218 ммоль) и ТФУК (2 мл, 26,9 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После окончания реакции смесь концентрировали ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Ό. 4-(1Н-Индазол-6-иламино)-6-((1Р,2§)-2-аминоциклогексиламино)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он.
- 38 021568
К раствору метил 2-(1Н-индазол-6-иламино)-6-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-цианоникотината (88 мг, 218 ммоль) в МеОН (2 мл) добавили палладий на углероде и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. Затем смесь отфильтровали для удаления катализатора, а фильтрат выпарили. Остаток разбавили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и МеОН и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную суспензию отфильтровали, а осадок промыли ЕЮАс и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (15 мг, 18,2%). 1Н ЯМР (500 ΜΗζ, ДМСО-б6) δ ррт 1.22-1.74 (т, 8 Н), 3.13 (Ьг 5, 1Н), 3.94 - 4.07 (т, 1 Н), 4.21 (5, 2 Н), 6.02-6.14 (т, 1 Н), 6.70 (Ьг 5, 1 Н), 7.13 (б, 6=8.30 Ηζ, 1 Н), 7.63 (б, 1=8.30 Нг, 1 Н), 7.94 (б, 1=2.93 Нг, 2 Н), 8.23 (5, 1 Н), 9.08 (5, 1 Н), 12.84 (Ьг 5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С'АНзАО. 378; обнаруженное 378.
Приммер 24. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-фтор-3-метилфениламино)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. Метил 6-хлор-4-циано-2-(4-фтор-3-метилфениламино)никотинат
Раствор метил 2,6-дихлор-4-цианоникотината (500 мг, 2,164 ммоль), 4-фтор-3-метиланилина (325 мг, 2,60 ммоль) и Εΐ3Ν (0,452 мл, 3,25 ммоль) в АСЫ (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 24 ч. К смеси добавили воду и ЕЮАс и экстрагировали водную фазу ЕЮАс. Органические фазы объединили, промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над М§8О4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на 8Ю2 для получения указанного в заголовке соединения, содержащего немного исходного материала, которое использовали без дополнительной очистки (390 мг). [М+Н], рассчитанное для С15Н11С1РЫ3О2, 320; обнаруженное 320.
В. Метил 6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(4-фтор-3метилфениламино)никотинат
Смесь метил 6-хлор-4-циано-2-(4-фтор-3-метилфениламино)никотината (390 мг, 1,220 ммоль), Εΐ3Ν (0,204 мл, 1,464 ммоль) и трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (392 мг, 1,830 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем к смеси добавили воду и ЕЮАс и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединили, промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над М§8О4 и выпарили. Остаток разбавили ЕЮАс и отфильтровали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (75 мг, 12,36%). 1Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-б6) δ ррт 1.03-1.71 (т, 17 Н), 2.22 (б, 1=0.98 Нг, 3Н), 3.80-3.82 (т, 3Н), 3.83 (Ьг 5, 1 Н), 4.01-4.09 (т, 1 Н), 6.48 (5, 1 Н), 6.62 (б, 1=7.81 Нг, 1 Н), 7.06 (1, 1=9.03, 1 Н), 7.39 (б, 1=4.39 Нг, 1 Н), 7.50-7.68 (т, 1 Н), 10.41 (Ьг 5, 1 Н).
С. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-(4-фтор-3-метилфениламино)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Смесь метил 6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(4-фтор-3метилфениламино)никотината (75 мг, 0,151 ммоль) и оксида платины (34,2 мг, 0,151 ммоль) в ДХМ (2 мл) и НОАс (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре под атмосферой Н2. Затем смесь отфильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 70,6%). [М+Н], рассчитанное для С25Н32РЫ5О3, 470; обнаруженное 470.
- 39 021568
Ό. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-фтор-3-метилфениламино)-Ш-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(4-(4-фтор-3 -метилфениламино)-3 -оксо-2,3-дигидро-Ш-пирроло [3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (50,0 мг, 0,106 ммоль) и ТФУК (1 мл, 12,98 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1 мг, 2,54%). Ή ЯМР (500 ΜΗζ, С^3Ο^) δ ррт 1.14-1.95 (т, 8 Н), 2.28 (з, 3Н), 3.73 (Ьг з, 1 Η), 4.30 (з, 2Η), 4.38 (з, 1 Η), 6.17 (з, 1 Η), 7.00 (ΐ, 1=9.03 Ηζ, 1 Η), 7.41-7.54 (т, 2 Η).
Пример 25. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
ΗΝ—,
А. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)циклогексилкарбамат
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)циклогексилкарбамата (94 мг, 0,208 ммоль) и δΕΕΕΟΓΡΕυΟΚ® (73,7 мг, 0,208 ммоль) перемешивали при 0°С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь отфильтровали, а фильтрат очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и концентрировали. Остаток промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟз, экстрагировали ΕίΟΛο. промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Μ§δΟ4 и выпарили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (45 мг, 46,0%). [М+Н], рассчитанное для 05Η32ΡΝ5Ο3, 470; обнаруженное 470.
В. 6-((1Κ,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(м-толиламино)-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он.
Раствор трет-бутил (1δ,2Κ)-2-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (40,0 мг, 0,085 ммоль) и ТФУК (2 мл, 26,0 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, а полученный остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (20 мг, 63,5%). Ή ЯМР (500 ΜΗζ, ДМСО-й6) δ ррт 1.36-1.97 (т, 8 Н), 2.30 (з, 3Н), 3.70 (Ьг з, 1 Н), 4.27 (Ьг з, 1 Η), 4.33-4.46 (т, 2 Η), 6.73 (й, 1=6.35 Ηζ, 1 Η), 6.79 (й, 1=7.32 Ηζ, 1 Η), 7.17 (ΐ, 1=7.57 Ηζ, 1Н), 7.43 (й, 1=7.81 Ηζ, 1 Η), 7.46 (з, 1 Η), 7.76 (Ьг з, 2 Η), 8.29 (з, 1 Η), 8.79 (з, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 0οΗ24ΡΝ5Ο, 370; обнаруженное 370.
Препарат 8. Метил 2-хлор-4-цианоникотинат
А. Метил 2-хлор-4-йодникотинат
Раствор бутиллития в гексане (1,6 М, 13,70 мл, 21,93 ммоль) по каплям добавили к раствору диизопропиламина (3,57 мл, 25,06 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С и перемешивали смесь в течение 30 мин. Раствор 2-хлор-3-йодпиридина (5,00 г, 20,88 ммоль) в ТГФ (50 мл) по каплям добавили к реакционной смеси при -78°С и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавили сухой лед, смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь погасили Η2Ο, а органическую фазу промыли Η2Ο. Объединенные водные фазы подкислили концентрированной ΗΟ и экстрагировали ΕίΟΛο. Органические фазы объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Μ§δΟ4 и выпарили для получения неочищенной 2-хлор-4йодникотиновой кислоты, которую смешали с карбонатом калия (5,77 г, 41,8 ммоль) и йодметаном (1,567 мл, 25,06 ммоль) в ДМФ (70 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавили Εΐ2Ο и Η2Ο. Органическую фазу промыли Η2Ο и насыщенным солевым раствором, высушили над Μ§δΟ4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на δίΟ2 для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (3,23 г, 52,0%). 'Н ЯМР (500 ΜΗζ, СЭСЕ,) δ ррт 4.01 (з, 3Н), 7.68-7.76 (т, 1 Н), 7.97-8.11 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С7Η5С1INΟ2, 298; обнаруженное 298.
- 40 021568
В. Метил 2-хлор-4-цианоникотинат
Раствор метил 2-хлор-4-йодникотината (3,20 г, 10,76 ммоль) и цианомеди (0,963 г, 10,76 ммоль) в ДМА (40 мл) перемешивали при 140°С в течение ночи. После окончания реакции смесь отфильтровали через Целит, а фильтрат разбавили Н2О и ЕЮЛс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединили, промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на 8Ю2 (гексан/ЕЮАс=10/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (730 мг, 34,5%). 1Н ЯМР (500 МК, СИС13) δ ррт 4.07 (к, 3Н), 7.57 (й, 1=5.37 Ш, 1 Н), 8.66 (й, 1=4.88 Н, 1 Н).
Препарат 9. Метил 6-хлор-4-циано-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинат
А. Метил 4-циано-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинат
Смесь метил 2-хлор-4-цианоникотината (730 мг, 3,71 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (927 мг, 4,46 ммоль), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (261 мг, 0,371 ммоль) и фторида калия (2697 мг, 14,85 ммоль) в ДМЭ (15 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч под микроволновым излучением. Смесь отфильтровали через Целит, а фильтрат разбавили Н2О и ЕЮЛс. Органическую фазу промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на 8Ю2 для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого бледно-желтого вещества (470 мг, 52,3%). 1Н ЯМР (500 МК, СИС13) δ ррт 3.97 (к, 3Н), 4.03 (к, 3Н), 7.41 (й, 1=4.88 Ш, 1 Н), 7.82 (к, 1 Н), 7.91 (к, 1 Н), 8.79 (й, 1=4.88 Ш, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С12Н10^О2, 243; обнаруженное 243.
В. Метил 6-хлор-4-циано-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинат.
К смеси метил 4-циано-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотината (470 мг, 1,940 ммоль) и ДХМ (10 мл) добавили соединение мочевины и перекиси водорода (1/1, 913 мг, 9,70 ммоль) и 2,2,2трифторуксусный ангидрид (1,370 мл, 9,70 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавили дополнительное количество соединения мочевины и перекиси водорода (1/1, 400 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре еще 3 ч, после чего добавили насыщенный водный раствор NаΗСО3 и СНС13. Водную фазу экстрагировали СНС13 (3 х) и объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и выпарили для получения неочищенного 4-циано-3-(метоксикарбонил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-1-оксида, который смешали с оксихлоридом фосфора (2 мл, 21,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, затем концентрировали до остатка, который нейтрализовали 2н. раствором №ЮН. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на 8Ю2 (гексан/ЕЮЛс=1/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (155 мг, 41,3%). Ή ЯМР (500 МК, СИС13) δ ррт 3.96 (к, 3Н), 4.03 (к, 3Н), 7.41 (к, 1 Н), 7.81 (к, 1 Н), 7.94 (к, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С12Н9СШ4О2, 277; обнаруженное 277.
Препарат 10. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
А. Метил 6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(1-метил-1Нпиразол-4 -ил) никотинат
- 41 021568
Смесь метил 6-хлор-4-циано-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотината (155 мг, 0,560 ммоль) и третбутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (144 мг, 0,672 ммоль) в ДМА (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 1 ч под микроволновым излучением. К полученной смеси добавили Н^ и ЕЮАс. Органическую фазу промыли Н^ (3 х) и насыщенным солевым раствором, высушили над Μ§δΟ4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на δίΟ2 для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (100 мг, 39,3%). 1Н ЯМР (500 МШ, СЭС13) δ ррт 1.34 - 1.95 (т, 17 Н), 3.92 (8, 3Н), 3.93 (8, 3Н), 4.87 (Ьг 8, 1 Н), 5.66 (Ьг 8, 1 Н), 6.52 (8, 1 Н), 7.78 - 7.83 (т, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^^, 455; обнаруженное 455.
В. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат.
Раствор метил 6-((1К,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)никотината (110 мг, 0,242 ммоль) и палладия на углероде (2,58 мг, 0,024 ммоль) в МеОН (5 мл) и НОАс (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. После завершения реакции смесь отфильтровали через Целит, фильтрат выпарили, а остаток разбавили МеОН и насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Μ§§Ο4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на δίΟ2 и препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 58,1%). Ή ЯМР (500 МШ, СЭС13) δ ррт 1.26-1.87 (т, 17 Н), 3.91 (8, 3Н), 4.25 (Ьг 8, 2 Н), 5.16-5.49 (т 2 Н), 6.23 (Ьг 8, 1 Н), 6.75 (Ьг 8, 1 Н), 8.18-8.44 (т, 1 Н), 8.76-9.05 (т, 1 Н).
Пример 26. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
Смесь трет-бутил (18,2К)-2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (94 мг, 0,22 ммоль) и ТФУК (1 мл, 12,98 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ (01-25; 5,45 мин) и подщелочили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (10 мг, 14%). 1Н ЯМР (500 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 122 1.61 (т, 8 Н), 3.63 (8, 3Н), 4.19 (8, 2 Н), 6.46 (Ьг 8, 1 Н), 7.98 (8, 1 Н), 8.29 (8, 1 Н), 8.85 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для Ογ^ΝίΟ 327; обнаруженное 327.
Препарат 11. (3К,4К)-Тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамин
Л1 νη2
А. (3К,4К)-Тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диил диацетат
Смесь (3К,4К)-3,4-дигидро-2Н-пиран-3,4-диил диацетата (8 г, 40 ммоль) и Ρά/С (10%, 5,0 г) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч под атмосферой Н2 (50 р81). После фильтрации остаток концентрировали для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (7,5 г). 1Н ЯМР (400 МШ, СЭС13) δ ррт 2.06 (8, 6 Н), 3.95-4.03 (т, 2 Н), 4.84 (ΐ, 1=4.0 Ш, 1 Н), 5.15-5.20 (т, 1 Н), 5.43 (ΐ, 1=4.0 Ш, 1 Н), 6.49 (ά, 1=4.0 Ш, 1 Н).
В. (3К,4К)-Тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диол
он (3К,4К)-Тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диил диацетат (7,5 г, 0,4 ммоль) и метилат натрия (8,64 г, 0,16 моль) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь погасили 6н. раствором НС1 на ледяной бане. Смесь концентрировали до сухости. Остаток обработали ЕЮАс (500 мл) и энергично перемешивали при 45°С в течение 30 мин. После фильтрации фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (4,4 г). Ή ЯМР (400 МШ, СПСЦ) δ ррт 1.79-1.84 (т, 1 Н), 2.00 (8, 6 Н), 3.56-3.67 (т, 2 Н), 3.88-3.97 (т, 2 Н), 5.09-5.14 (т, 2 Н).
С. (3К,4К)-3,4-Диазидотетрагидро-2Н-пиран
- 42 021568 (3К,48)-Тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диол (5,0 г, 42,4 ммоль) растворили в ДХМ (50 мл). К этой смеси добавили пиридин (2,5 экв.) и, на ледяной бане, трифторметансульфоновый ангидрид (21,5 г, 94,3 ммоль). Реакция закочилась через 15 мин. К этой смеси добавили ДМФ (50 мл) и гексаметилфосфорамид (1 мл), а затем азид натрия (25,0 г, 385,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. ДХМ удалили под пониженным давлением. Добавили воду и экстрагировали смесь Е!ОАс (3x30 мл). Органический слой промыли водой, высушили над №28О4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (1,88 г). Ή ЯМР (400 МН/, СЭС13) δ ррт 1.85-1.90 (т, 1 Н), 2.05-2.09 (т, 1 Н), 3.54-3.60 (т, 1 Н), 3.65-3.72 (т, 1 Н), 3.81-3.89 (т, 1 Н), 3.91-3.95 (т, 1 Н).
Ό. (3К,4К)-Т етрагидро -2Н-пиран-3,4 -диамин.
Смесь (3К,4К)-3,4-диазидотетрагидро-2Н-пирана (1,0 г, 5,9 ммоль), ди-трет-бутил пирокарбоната (2,8 г, 12,9 ммоль) и Рб/С (10%, 1,0 г) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч под атмосферой Н2 (50 р81). После фильтрации остаток концентрировали и очистили колоночной хроматографией, элюируя Е!ОАс и петролейным эфиром (Е!ОАс/РЕ=1/3) для получения промежуточного соединения ди-трет-бутил ^^((3К,4К)-тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диил)бискарбамата (1,2 г). Это промежуточное соединение растворили в 1 М растворе НС1-Е!ОАс и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения (400 мг, 58%). Ή ЯМР (400 МН/, СЭС13) δ ррт 1.93-1.97 (т, 1 Н), 2.12-2.22 (т, 1 Н), 3.60-3.66 (т, 1 Н), 3.76-3.79 (т, 2 Н), 3.86-3.92 (т, 1 Н), 4.044.15 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С5Н1^2О, 117; обнаруженное 117.
Пример 27. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединение получили так же, как и пример 26, используя (3К,4К)-тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамин вместо трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата. Заданный стереомер выделили препаративной ВЭЖХ. Ή ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 3.52 (т, 2 Н), 3.78-4.01 (т & 8, 10 Н), 4.21-4.42 (т & 8, 3 Н), 6.50 (8, 1 Н), 7.91 (Ьг 8, 2 Н), 8.29-8.39 (т, 1 Н), 8.88-8.96 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Н20^О2, 329; обнаруженное 329.
Пример 28. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (150 мг, 0,352 ммоль) и 8ЕЬЕСТРЬиОК® (150 мг, 0,422 ммоль) в ДХМ (1 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили воду и экстрагировали смесь СНС13 (3х). Органические фазы объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и выпарили. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (15 мг, 9,60%). [М+Н], рассчитанное для С22Н29рН5О3, 445; обнаруженное 445.
В. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он.
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (15 мг, 0,034 ммоль) и ТФУК (0,5 мл, 6,49 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, а полученный остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения (7 мг, 60,2%). Ή ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.37 - 2.01 (т, 8 Н), 3.67 (Ьг 8,
- 43 021568
Н), 3.89 (к, 3Н), 4.32 - 4.43 (т, 2 Н), 4.45 (Ьг к, 1 Н), 6.77 (б, 6=6.35 Ηζ, 1 Н), 7.93 (Ьг к, 3 Η), 8.30 (к, 1 Η), 8.36 (к, 1 Η), 8.84 (к, 1 Η). [М+Н], рассчитанное для Сп^РЫбО, 345; обнаруженное 345.
Пример 29. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-хлор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-хлор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Η-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Η-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (30 мг, 0,070 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (9,86 мг, 0,074 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дополнительное количество Ν-хлорсукцинимида (1 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавили воду и СИС1з, а органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Мд8О4 и выпарили. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (20 мг, 61,7%). Ή ЯМР (500 МШ СЭС13) δ ррт 1.18-2.09 (т, 17 Н), 4.02 (к, 3Н), 4.28-4.45 (т, 2 Н), 5.80 (Ьг к, 1 Η), 8.39 (Ьг к, 1 Η), 9.03 (Ьг к, 1 Η). [М+Η], рассчитанное для ^Η^ΟΝ^, 461; обнаруженное 461.
В. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-хлор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он.
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-4-( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-Ш-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (10,00 мг, 0,022 ммоль) в ΗΕ1 (0,5 мл, 16,46 ммоль) и НОАс (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, а полученный остаток промыли ШЕ для получения соли ΗΕ1 указанного в заголовке соединения (5 мг, 63,9%). Ή ЯМР (500 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 1.48-1.97 (т, 8 Н), 3.72-3.78 (т, 1Η), 3.96 (Ьг к, 3Н), 4.35 (б, 1=4.88 Ηζ, 2 Η), 4.57 (Ьг к, 1 Η), 6.29 (б, 1=6.83 Ηζ, 1 Η), 7.93 (Ьг к, 2 Η), 8.40-8.45 (т, 1 Η), 8.49 (к, 1 Η), 8.98 (к, 1 Η). [М+Η], рассчитанное для С17Η21С1N6О, 361; обнаруженное 361.
Препараты 12. 4,6-Дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
А. 4,6-Дихлор-7-фтор-1-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-3(1Η)-он
К раствору бутиллития-гексана (100 мл, 160 ммоль) в ТГФ (200 мл) медленно добавили диизопропиламин (27,4 мл, 192 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. Добавили раствор 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (14,98 г, 71,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Затем добавили ДМФ (29,3 мл, 378 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Добавили хлороводородную кислоту (1н., 400 мл), а затем экстрагировали смесь ЕЮАс (2x300 мл). Органическую фазу подщелочили насыщенным водным раствором ЫаЫСО3 и отделили водную фазу. Водную фазу повторно подкислили 1н. раствором ΗΕ1 (300 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл). Органическую фазу промыли ШО (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), высушили над Мд8О4 и выпарили. Остаток промыли гексаном/ЕЮАс (1/8) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (11,5 г, 67,7%). 1Н ЯМР (500 МЮ ДМСО-б6) δ ррт 6.85 (Ьг к, 1Η), 8.82 (Ьг к, 1Η).
В. 4,6-Дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Η-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он.
Смесь 4,6-дихлор-7-фтор-1-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-3(1Η)-она (25,8 г, 108 ммоль) и (2,4диметоксифенил)метанамина (34,2 мл, 228 ммоль) в МеОН (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К этой смеси добавили триацетоксигидроборат натрия (22,98 г, 108 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавили ΗΕ1 (2н., 120 мл) и отделили полученное твердое вещество (17,3 г) фильтрацией. Смесь этого твердого вещества, Ν1((этилимино)метилен-Ы,Ы-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорида (10,35 г, 54 ммоль) и 1Н-бензо[б]
- 44 021568 [1,2,3]триазол-1-ола гидрата (8,27 г, 54 ммоль) в ДМФ (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавили воду и экстрагировали смесь ЕЮАс (2x300 мл). Органические фазы объединили, промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (300 мл), Н2О (300 мл) и насыщенным солевым раствором (300 мл), высушили над безводным Ыа28О4 и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток промыли ЕЮАс для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (6,7 г, 16,7%). [М+Н], рассчитанное для С16Н13С12РЫ2О3, 371; обнаруженное 371.
Препарат 13. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Смесь 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (4,8 г, 12,93 ммоль) и трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (4,16 г, 19,40 ммоль), и диизопропилэтиламина (3,39 мл, 19,40 ммоль) в АСЫ (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 дней. Добавили воду и ЕЮАс и экстрагировали водную фазу ЕЮАс. Органические фазы объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над М§§О4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на 8Ю2 (гексан/ЕЮАс=1/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного вещества (3,31 г, 46,6%). Ή ЯМР (500 МН/, СПС13) δ ррт 1.35-2.02 (т, 17 Н), 3.80 (5, 3Н), 3.84 (5, 3Н), 4.01 (Ьг 5, 1 Н), 4.20 (5, 2Н), 4.23 (Ьг 5, 1 Н), 4.66 (5, 2 Н), 4.91 (Ьг 5, 1 Н), 6.40-6.52 (т, 2 Н), 7.20-7.28 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С27Н34С1РЫ4О5, 549; обнаруженное 549.
Пример 30. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (соль НС1)
А. трет-Бутил (1§,2К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Смесь трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (200 мг, 0,364 ммоль), карбоната натрия (77 мг, 0,729 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (91 мг, 0,437 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия хлорида (25,6 мг, 0,036 ммоль) в ДМЭ (2 мл) и Н2О (0,667 мл) перемешивали при 85°С в течение 2 ч. К полученной смеси добавили ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над М§§О4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на §Ю2 (гексан/ЕЮАс=2/3) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (88 мг, 40,6%). Ή ЯМР (500 МН/, СИС13) δ ррт 1.28-2.01 (т, 17 Н), 3.80 (й, 1=2.93 Н, 3 Н), 3.85 (5, 3 Н), 3.91-4.01 (т, 4 Н), 4.23 (Ьг 5, 2 Н), 4.41 (Ьг 5, 1 Н), 4.68 (й, 1= 1.95 Нг, 2 Н), 5.36 (Ьг 5, 1 Н), 6.36 - 6.54 (т, 2 Н), 7.15-7.21 (т, 1 Н), 8.26 (Ьг 5, 1 Н), 9.02 (Ьг 5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С31Н39РЫ6О5, 595; обнаруженное 595.
В. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он.
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (2,4 г, 4,04 ммоль) и ТФУК (5 мл, 64,9 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Полученную суспензию разбавили ЕЮАс (5 мл) и отфильтровали. Фильтрат выпарили ίη уасио. Остаток разбавили Н2О (300 мл) и ЕЮАс (100 мл) и отфильтровали. Осадок промыли ЕЮАс и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (900 мг). Фильтрат экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Водную фазу нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (2x400 мл) и ТГФ (2x200 мл). Органические фазы объединили, высушили над М§§О4 и выпарили. Остаток промыли ЕЮАс для получения первой порции (400 мг) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Полученную выше
- 45 021568 соль ТФУК разбавили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию отфильтровали, а твердое вещество промыли ЕЮЛе для получения второй порции (700 мг) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (1,1 г, 79%).
С. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он (соль НС1).
К раствору 6-((1К,2§)-2-аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (2,300 г, 6,68 ммоль) в ТГФ (300 мл) по каплям добавили 1н. раствор НС1 в ЕЮЛе (20 мл, 20,0 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную суспензию отфильтровали, а осадок собрали и промыли ЕЮЛе (10 мл) для получения неочищенной соли НС1 указанного в заголовке соединения (2,55 г). Неочищенное соединение перекристаллизовали из ЕЮН (60 мл) и Н2О (16 мл) для получения соли НС1 указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1,5 г, 59,0%). 1Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.34 - 1.99 (т, 8 Н), 3.67 (Ьг 5, 3Н), 3.89 (Ьг 5, 3Н), 4.32 - 4.43 (т, 2 Н), 4.45 (Ьг 5, 1Н), 6.76 (б, 1=5.86 Нг, 1 Н), 7.88 (Ьг 5, 3 Н), 8.29 (б, 1=4.88 Нг, 1 Н), 8.36 (5, 1 Н), 8.84 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для СпН^РЫЮ, 345; обнаруженное 345.
Пример 31. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. трет-Бутил (18,2К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Смесь трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (100 мг, 0,182 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридина (53,4 мг, 0,219 ммоль), карбоната натрия (48,3 мг, 0,455 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (21,05 мг, 0,018 ммоль) в ДМЭ (1 мл) и Н2О (0,333 мл) перемешивали при 85°С в течение 3 ч. После завершения реакции смесь отфильтровали, а фильтрат разбавили ЕЮЛе и Н2О. Водную фазу экстрагировали ЕЮЛе. Органические фазы объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над М§§О4 и выпарили. Остаток очистили хроматографией на 8Ю2 для получения указанного в заголовке соединения (53 мг, 46,1%). 1Н ЯМР (500 МНг, СЭС13) δ ррт 1.17 - 2.03 (т, 17 Н), 3.74-3.81(т, 3Н), 3.84-3.89 (т, 3Н), 4.04 (Ьг 5, 1 Н), 4.26 (Ьг 5, 2 Н), 4.46 (Ьг 5, 1 Н), 4.71 (Ьг 5, 2 Н), 6.36-6.55 (т, 2 Н), 6.83 (б, 1=5.86 Нг, 1 Н), 7.18-7.31 (т, 2 Н), 8.42 (Ьг 5, 1 Н), 8.47-8.57 (т, 1 Н), 9.42 (Ьг 5, 1 Н).
В. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-3 (2Н)-он.
Смесь трет-бутил (18,2К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (52 мг, 0,082 ммоль) и ТФУК (1 мл, 12,98 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали, а остаток очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (15 мг, 47,8%). !Н ЯМР (500 МН/.. ДМСО-б6) δ ррт 1.21 - 2.07 (т, 8 Н), 3.31 (Ьг5, 1 Н), 4.184.26 (т, 1 Н), 4.46 (Ьг 5, 2 Н), 6.61 (Ьг 5, 1 Н), 7.09 (б, 1=6.35 Нг, 1 Н), 7.49 (б, 1=7.32, 1 Н), 8.36 (Ьг 5, 1 Н), 8.59 (б, 1= 7.81 Нг, 1Н), 8.83 (б, 1=6.83 Нг, 1 Н), 9.56 (Ьг 5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С20Н21РЫ6О, 381; обнаруженное 381.
Пример 32. 2-(2-(Аминометил)пиперидин-1-ил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б] пиримидин-5 -он
ΗΝ-,
А. Метил 2-(2-((трет-бутоксикарбониламино)метил)пиперидин-1-ил)-4-хлор-6-(м-толиламино)пиримидин-5 -карбоксилат
- 46 021568
Смесь метил 2,4-дихлор-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (600,6 мг, 1,924 ммоль), третбутил пиперидин-2-илметилкарбамата (500,9 мг, 2,337 ммоль) и Ы-этил-М-изопропилпропан-2-амина (0,4 мл, 2,296 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. К этой смеси добавили воду (50 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (2х40 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором ЫаНСОз (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Ыа28О4, а затем отфильтровали (ИМ 1020). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (§Ю2, гексаны/ЕЮАс=4/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде прозрачного маслянистого вещества (310,5 мг). 1Н ЯМР (500 МШ, СИС13) δ ррт 1.34-1.74 (т, 15Н), 2.35-2.37 (т, 3Н), 3.03-3.21 (т, 2Н), 3.60-3.71 (т, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 4.43-5.04 (т, 3Н), 6.94-6.98 (т, 1Н), 7.23-7.46 (т, 3Н), 10.13-10.43 (т, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С24Н33С1Ы5О4, 490; обнаруженное 490.
В. Метил 2-(2-((трет-бутоксикарбониламино)метил)пиперидин-1-ил)-4-циано-6-(м-толиламино)пиримидин-5 -карбоксилат
Смесь метил 2-(2-((трет-бутоксикарбониламино)метил)пиперидин-1-ил)-4-хлор-6-(м-толиламино) пиримидин-5-карбоксилата (399,7 мг, 0,816 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (96,3 мг, 0,083 ммоль) и цианида цинка (53,2 мг, 0,453 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч под микроволновым излучением. Добавили воду (50 мл) и экстрагировали смесь ЕЮЛс (2х100 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили над безводным Ыа28О4, а затем отфильтровали (ИМ1020). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (§Ю2, гексаны/ЕЮАс=4/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (315,0 мг, 80%). Ή ЯМР (500 МШ, СПС13) δ ррт 1.34-1.77 (т, 15Н), 2.36-2.39 (т, 3Н), 3.00-3.21 (т, 2Н), 3.49-3.69 (т, 1Н), 3.97 (5, 3Н), 4.49-5.10 (т, 3Н), 6.96-7.02 (т, 1Н), 7.24-7.41 (т, 3Н), 10.14-10.45 (т, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С25Н33Ы6О4, 481; обнаруженное 481.
С. трет-Бутил (1-(5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-2-ил)пиперидин-2 -ил)метилкарбамат
Смесь метил 2-(2-((трет-бутоксикарбониламино)метил)пиперидин-1-ил)-4-циано-6-(м-толиламино) пиримидин-5-карбоксилата (310,1 мг, 0,645 ммоль), палладия на углероде (72,4 мг, 0,680 ммоль) в ЕЮН (8 мл) и 1н. растворе НС1 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь отфильтровали для удаления катализатора. Фильтрат обрабатывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл) в течение 3 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток экстрагировали ЕЮАс (2 х 40 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Ыа28О4, а затем отфильтровали через 8Ю2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (213,4 мг, 73%). 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ ррт 1.28 (5, 9Н), 1.35 (Ьг 5, 1Н), 1.49-1.56 (т, 2Н), 1.67-1.69 (т, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 3.06 (Ьг 5, 1Н), 3.24 (Ьг 5, 2Н), 4.16 (5, 2Н), 4.67 (Ьг 5, 1Н), 5.08 (Ьг 5, 1Н), 6.77 (Ьг 5, 1Н), 6.87 (б, 1Н, 1=7.0Ш), 7.23-7.25 (т, 1Н), 7.53 (Ьг 5, 21ι). 8.07 (5, 1Н), 8.55 (5, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С24Н33Ы6О3, 453; обнаруженное 453,5.
Ό. 2-(2-(Аминометил)пиперидин-1-ил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5-он.
К раствору трет-бутил (1-(5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-2ил)пиперидин-2-ил)метилкарбамата (207,1 мг, 0,458 ммоль) в НОАс (3 мл) добавили НС1 (1 мл, 32,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток обработали насыщенным водным раствором ЫаНСО4 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс-ТГФ (1/1, 2х40 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором Ыа28О4 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным
- 47 021568
Ν;·ι3803. а затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток промыли ΕΐΟΗ для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (27,4 мг, 17%). Щ-ЯМР (ДМСО-66) δ ррт 1.32-1.70 (т, 7Н), 1.89-1.92 (т, 1Η), 2.31 (5, 3Н), 2.74-2.87 (т, 1Η), 2.81-2.85 (т, 1Η), 2.94 (Ьг 5, 1Н), 4.17 (5, 2Η), 4.68-4.79 (т, 2Η), 6.88 (6, 1Η, 1=7.5 Ηζ), 7.22-7.25(т, 1Η), 7.49-7.50 (т, 1Η), 7.60 (5, 1Η), 8.06 (5, 1Η), 8.58 (5, 1Η). [Μ+Η], рассчитанное для 09Η25Ν60, 353; обнаруженное 353,5.
Препарат 14. Метил 6-хлор-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотинат
А. Метил 6-хлор-4-циано-2-(3-(метилтио)фениламино)никотинат
Смесь метил 2,6-дихлор-4-цианоникотината (340,8 мг, 1,475 ммоль), ДИПЭА (0,3 мл, 1,718 ммоль) и 3-(метилтио)анилина (234,8 мг, 1,687 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 дней. После охлаждения смеси добавили насыщенный водный раствор Ν;·ιΗί'Ό3 (30 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (2x30 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'Ό3, (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Ыа2804, а затем отфильтровали через 8Ю2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток промыли ΙΡΕ и отфильтровали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (157,8 мг). Фильтрат очистили колоночной хроматографией (8Ю2, гексаны/ЕЮАс=8/1) для получения другой порции (135,5 мг) указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (в целом 293 мг, 60%). Ή-ЯМР (СПС13) δ ррт 2.52 (5, 3Н), 4.05 (5, 3Н), 7.00 (5, 1Η), 7.03-7.05 (т, 1Η), 7.257.32 (т, 2Н), 7.66-7.67 (т, 1Η), 10.51 (Ьг 5, 1Η). [Μ+Η], рассчитанное для 05Η130Ν3Ο28, 334; обнаруженное 334.
В. Метил 6-хлор-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотинат.
К раствору метил 6-хлор-4-циано-2-(3-(метилтио)фениламино)никотината (291,1 мг, 0,872 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили м-хлорпероксибензойную кислоту (538,9 мг, 2,405 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавили водный раствор Ыа28203 (30 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (2x30 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором ΝαΗСΟ3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Ыа2304, а затем отфильтровали (ΌΜ1020). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток промыли 1РЕ для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (158,2 мг, 50%). Ή-ЯМР (СОС13) δ ррт 3.11 (5, 3Н), 4.07 (5, 3Н), 7.10 (5, 1Η), 7.57-7.60 (т, 1Η), 7.707.72 (т, 1Η), 7.91-7.93 (т, 1Н), 8.25-8.26 (т, 1Η), 10.73 (5, 1Η).
Пример 33. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-Ш-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. Метил 6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотинат
Смесь метил 6-хлор-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотината (162,8 мг, 0,445 ммоль), трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (111,6 мг, 0,521 ммоль) и Е13Ы (0,1 мл, 0,717 ммоль) в ТГФ (6 мл) и ДМФ (6,00 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. После охлаждения смеси добавили насыщенный водный раствор Ν;·ιΗί'Ό3, (30 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (2x30 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'Ό3, (15 мл), водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), высушили над безводным Ыа2304, а затем отфильтровали через ЗЮ2. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток промыли 1РЕ для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (182,2 мг, 75%). Ή-ЯМР (СЭС13) δ ррт 1.42- 48 021568
1.67 (т, 15Н), 1.84-1.91 (т, 2Н), 3.07 (8, 3Н), 3.95-3.97 (т, 4Н), 4.16-4.17 (т, 1Н), 4.77 (8, 1Н), 6.24 (8, 1Н), 7.48-7.51 (т, 1Н), 7.58-7.61 (т, 1Н), 7.77-7.78 (т, 1Н), 8.41 (8, 1Н), 10.99 (8, 1Н), 1Н не обнаружен.
В. Метил 6-((1К^)-2-аминоциклогексиламино)-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотинат
К раствору метил 6-((1К^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(3(метилсульфонил)фениламино)никотината (178,3 мг, 0,328 ммоль) в НОАс (4 мл) добавили НС1 (4 мл, 132 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем концентрировали под пониженным давлением. К концентрату добавили воду (15 мл) и 1 М раствор НС1 (15 мл) и промыли водный слой ЕЮАс (10 мл). Промытый водный слой подщелочили насыщенным водным раствором Ν;-ιНСО3 (50 мл) и экстрагировали с ЕЮАс (2x30 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным №2δΟ4 и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (123,2 мг, 85%). ’Н-ЯМР (СБС1з) δ ррт 1.45-16.4 (т, 6Н), 1.77-1.79 (т, 4Н), 3.06 (8, 3Н), 3.17-3.18 (т, 1Н), 3.94 (8, 3Н), 4.10-4.14 (т, 1Н), 6.03-6.05 (т, 1Н), 6.29 (8, 1Н), 7.48-7.51 (т, 1Н), 7.58-7.60 (т, 1Н), 7.71-7.72 (т, 1Н), 8.53 (8, 1Н), 11.01 (8, 1Н).
С. 6-((1К^)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он.
Смесь метил 6-((1К^)-2-аминоциклогексиламино)-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино) никотината (117,3 мг, 0,264 ммоль) и палладия на углероде (23,6 мг, 0,222 ммоль) в МеОН (4 мл) и 1н. НС1 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под атмосферой водорода. Смесь отфильтровали для удаления катализатора, а фильтрат обработали насыщенным водным раствором ΝηΗСΟ3 (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а остаток экстрагировали ЕЮАс/ТГФ (2/1, 2x30 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (15 мл), водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), высушили над безводным Ν^δΟ^ а затем отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (ОМ 1020, ΕΐΟΑс/ΜеΟΗ=20/1) для получения заданного продукта (37,2 мг, 34%). Продукт перекристаллизовали из ЕЮН для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (13,2 мг, 12%). 'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ ррт 1.31-1.41 (т, 4Н), 1.55-1.68 (т, 6Н), 3.05 (8, 1Н), 3.21 (8, 3Н), 4.08 (8, 1Н), 4.23 (8, 2Н),
6.17 (8, 1Н), 6.78-6.79 (т, 1Н), 7.46-7.47 (т, 1Н), 7.53-7.56 (т, 1Н), 7.96-7.99 (т, 2Н), 8.49 (8, 1Н), 9.18 (8, 1Н).
Пример 34. 6-((1К^)-2-Аминоциклопенталамино)-4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (соль НС1)
А. Метил 6-((1К^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентиламино)-4-циано-2-(3-(метил сульфонил)фениламино)никотинат
Смесь метил 6-хлор-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотината (165,0 мг, 0,451 ммоль), Εΐ3Ν (0,15 мл, 1,076 ммоль) и трет-бутил (Ш,2К)-2-аминоциклопентилкарбамата (142,0 мг, 0,709 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. К смеси добавили насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 (20 мл), а затем экстрагировали смесь ЕЮАс (2x30 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным Nа2δΟ4 и отфильтровали (ЭМ1020). Фильтрат концентрировали под пониженнымм давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (δίΟ2, гексаны/ЕЮАс=1/1), а затем растерли с 1РЕ для получения указанного в заголовке соединения (147 мг).
- 49 021568
В. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклопентилкарбамат
Смесь метил 6-((1К,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентиламино)-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотината (141,1 мг, 0,266 ммоль) и гидроксида палладия на углероде (43,2 мг, 0,308 ммоль) в МеОН (10 мл) и НОАс (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч под атмосферой водорода. Смесь отфильтровали для удаления катализатора, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток обработали насыщенным водным раствором NаНСОз (20 мл) и МеОН (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток обработали насыщенным раствором NаНСОз (30 мл) и экстрагировали с ЕЮАс (2x50 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаНСОз (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (ОМ 1020, ЕЮАс) для получения заданного продукта (46,5 мг). Продукт промыли 1РЕ/ЕЮАс для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (34,7 мг, 26%).
С. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклопентиламино)-4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он (соль НС1).
Смесь трет-бутил (18,2К)-2-(4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклопентилкарбамата (16,5 мг, 0,329 ммоль) и НС1 (1 мл, 32,9 ммоль) в НОАс (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а полученный остаток перекристаллизовали из ЕЮН-Н2О для получения указанного в заголовке соединения (9,6 мг, 67%). 'Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ ррт 1.63-1.79 (т, 4Н), 20.3-2.06 (т, 1Н), 2.19-2.20 (т, 1Н), 3.32 (5, 3Н), 3.74 (Ьг 5, 1Н), 4.23-4.28 (т, 2Н), 4.45 (Ьг 5, 1Н), 6.22 (5, 1Н), 7.34-7.35 (т, 1Н), 7.51-7.58 (т, 3Н), 7.73 (Ьг 5, 3Н), 8.13 (5, 1Н), 8.82 (5, 1Н), 9.26 (5, 1Н).
Пример 3 5. (К)-4-Метил-2-(4-(3 -(метилсульфонил)фениламино)-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)пентанамид
А. (К)-Метил 6-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-циано-2-(3-(метилсульфонил) фениламино)никотинат
Смесь метил 6-хлор-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотината (120,7 мг, 0,330 ммоль), (К)-2-амино-4-метилпентанамида (67,1 мг, 0,515 ммоль) и ΕΐзN (0,1 мл, 0,717 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 14 ч. Добавили насыщенный водный раствор NаНСОз (20 мл), а затем экстрагировали смесь ЕЮАс (2x30 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаНСОз (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и отфильтровали (ЭМ1020). Фильтрат концентрировали под пониженнымм давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией (§Ю2, гексаны/Е!ОАс=1/2), а затем растерли с 1РЕ для получения указанного в заголовке соединения (76 мг, 50%).
В. (К)-4-Метил-2-(4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пентанамид.
Смесь (К)-метил 6-(1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-циано-2-(3-(метилсульфонил)фениламино)никотината (73,2 мг, 0,159 ммоль) и гидроксида палладия на углероде (23,2 мг, 0,165 ммоль) в МеОН (6 мл) и НОАс (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч под атмосферой водорода. Смесь отфильтровали для удаления катализатора, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток обработали насыщенным водным раствором №-ь8О4 (20 мл) и МеОН (20 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали
- 50 021568 под пониженным давлением. Остаток обработали насыщенным раствором NаΗСΟ3 (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток перекристаллизовали из ЕЮН для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18,8 мг, 27%). 1НЯМР (ДМСО-й6) δ ррш 0.87-0.94 (ш, 6Н), 1.54-1.63 (ш, 2Н), 1.76 (Ьг 5, 1Н), 3.32 (5, 3Н), 4.24 (5, 2Н), 4.50 (Ьг 5, 1Н), 6.17 (5, 1Н), 7.00-7.04 (ш, 2Н), 7.22 (Ьг 5, 1Н), 7.47-7.57 (ш, 2Н), 8.01 (Ьг 5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.45 (Ьг 5, 1Н), 9.23 (5, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С20Н26Н5О48, 432; обнаруженное 432,5.
Приммер 36. (К)-4-Метил-2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)пентанамид
А. (К)-Метил 6-(1 -амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-4-циано-2-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил) никотинат
Смесь метил 6-хлор-4-циано-2-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотината (82,9 мг, 0,300 ммоль) и (К)2-амино-4-метилпентанамида (39,0 мг, 0,300 ммоль) в ДМА (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 12 ч. Затем добавили воду, а смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №-ь8О4 и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженнымм давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией на (§Ю2, ЕЮАс) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (11,7 мг, 11%).
В. (К)-4-Метил-2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)пентанамид.
Смесь (К)-метил 6-(1 -амино-4-метил-1 -оксопентан-2-иламино)-4-циано-2-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)никотината (20,3 мг, 0,055 ммоль) и гидроксида палладия (10 мг, 0,094 ммоль) в МеОН (2 мл) и НОАс (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч под атмосферой водорода. Смесь отфильтровали для удаления катализатора, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором №-ь8О4 (20 мл) и ЕЮАс (20 мл) в течение 12 ч. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией (ОМ 1020, ЕЮАс/МеОН= 15/1-10/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (10,2 мг, 54%). 1Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ ррш 0.88-0.95 (ш, 6Н), 1.52-1.60 (ш, 2Н), 1.73-1.76 (ш, 1Н), 3.88 (5, 3Н), 4.21 (5, 2Н), 4.48 (Ьг 5, 1Н), 6.43 (5, 1Н), 6.90 (5, 1Н), 7.03 (Ьг 5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.92 (5, 1Н). [М+Н], рассчитанное для СпН;^^, 343; обнаруженное 343.
Пример 37. 2-((1К,28)-2-(Диметиламино)циклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Нпирроло [3,4-й] пиримидин-5 -он
Раствор 2-((1К,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й] пиримидин-5-она (10 мг, 0,028 ммоль), параформальдегида (0,852 мг, 0,028 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили цианотригидроборат натрия (1,783 мг, 0,028 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения (5 мг, 46%). !Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррш 1.44-1.57 (ш, 4 Н), 1.85 (Ьг 5, 4 Н), 2.32 (5, 3 Н), 2.64-2.87 (25, 6 Н), 4.20 (й, 1=4.55 Ш, 2 Н), 6.91 (й, 1=7.07 Н, 1 Н), 7.00 (5, 1 Н), 7.13 (5, 1 Н), 7.17-7.34 (ш, 2 Н), 8.19 (Ьг 5, 1 Н), 8.68 (Ьг 5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^НЮ, 381; обнаруженное 381.
Пример 38. 2-((1К,28)-2-(Метиламино)циклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пир- 51 021568 роло [3,4-ά] пиримидин-5 -он
Раствор 2-((1Р,28)-2-аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Щпиримидин-5-она (17,7 мг, 0,050 ммоль), параформальдегида (1,508 мг, 0,050 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили цианотригидроборат натрия (3,16 мг, 0,050 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию остановили и очистили смесь обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения (5 мг, 27%). !Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-ά^ δ ррт 1.35-1.79 (т, 8 Н), 2.32 (8, 3Н), 4.20 (Ьг 8, 2 Н), 6.52 (Ьг 8, 2 Н), 6.91 (ά, Σ=7.33 Нг, 1 Н), 7.24 (ΐ, 1=7.71 Нг, 2 Н), 8.03 (Ьг 8, 1 Н), 8.16 (Ьг 8, 2 Н), 8.40 (Ьг 8, 1 Н), 8.66 (Ьг 8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С20Н26К6О, 367; обнаруженное 367.
Пример 39. 2'-((1Р,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4'-(м-толиламино)спиро[циклопропан-1,7'пирроло [3,4Щпиримидин]-5'(6'Н)-он
А. трет-Бутил (18,2Р)-2-(5'-оксо-4'-(м-толиламино)-5',6'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'-пирроло [3,4-ά] пиримидин] -2'-иламино)циклогексилкарбамат
Этилмагния бромид (0,069 мл, 0,208 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору метил 2-((1Р,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-6-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксилата (50 мг, 0,104 ммоль) и тетраизопропилортотитаната (0,091 мл, 0,312 ммоль) в Е12О (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем разбавили ЕЮАс. Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором КаНСО3, насыщенным солевым раствором и водой, высушили, а затем концентрировали для получения розового остатка, который очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и концентрировали до остатка, который использовали на следующем этапе. [М+Н], рассчитанное для С26Н34К6О3, 479; обнаруженное 479.
В. 2'-((1Р,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4'-(м-толиламино)спиро[циклопропан-1,7'-пирроло[3,4ά]пиримидин]-5'(6'Н)-он.
Раствор трет-бутил (18,2Р)-2-(5'-оксо-4'-(м-толиламино)-5',6'-дигидроспиро[циклопропан-1,7'пирроло[3,4Щпиримидин]-2'-иламино)циклогексилкарбамата (50 мг, 0,104 ммоль) в ДХМ (5 мл) обработали ТФУК (2 мл) в течение 1 ч и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Собранные фракции лиофилизировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения (4 мг, 10% за два этапа). !Н ЯМР (400 МШ, ДМСО<) δ ррт 1.12-1.31 (т, 1 Н), 1.42 (т, 6 Н), 1.63 (т, 3Н), 1.86 (т, 2 Н), 2.33 (8, 3Н), 3.62 (Ьг 8, 1 Н), 4.18 (Ьг 8, 1 Н), 6.91 (ά, Σ=7.33 Нг, 1 Н), 7.24 (ΐ, 1=7.71 Нг, 1 Н), 7.36-7.56 (т, 1 Н), 7.60 (Ьг 8, 1 Н), 7.73 (Ьг 8, 2 Н), 8.33 (Ьг 8, 1 Н), 8.65 (Ьг 8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С21Н26К6О, 379; обнаруженное 379.
Пример 40. 2-(2-Аминоэтиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4Щпиримидин-5он
А. Метил 4-метил-2-(метилтио)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат
Метил 2-хлор-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат (0,078 г, 0,267 ммоль) растворили в ДМФ (3 мл). Добавили тиометоксид натрия (0,019 г, 0,267 ммоль) и оставили реакционную смесь
- 52 021568 перемешиваться при комнатной температуре на 1 ч. Реакционную смесь вылили на лед. рН довели до 7 при помощи 1н. раствора НС1. Указанное в заголовке соединение выделили в виде твердого желтого вещества вакуумной фильтрацией (72,8 мг, 90%). [М+Н], рассчитанное для С15Н17Ы3О28, 304; обнаруженное 304.
В. 6-(2,4-Диметоксибензил)-2-(метилтио)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5-он
Смесь метил 4-метил-2-(метилтио)-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилата (0,44 г, 1,45 ммоль) и диоксида селена (0,32 г, 2,89 ммоль) в диоксане (12 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охладили и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и высушили для получения коричневой пены (0,459 г), которую диспергировали в (2,4-диметоксифенил)метанамине (0,217 мл, 1,446 ммоль) в ДХМ (6 мл) и МеОН (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили цианоборгидрид натрия (0,227 г, 3,62 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Твердую фазу отфильтровали и промыли МеОН для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (0,537 г, 85%). [М+Н], рассчитанное для С23Н24Ы4О38, 437; обнаруженное 437.
С. 6-(2,4-диметоксибензил)-2-(метилсульфонил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б] пиримидин-5 -он
6-(2,4-Диметоксибензил)-2-(метилтио)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5-он (0,432 г, 0,990 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл). Раствор охладили на ледяной бане и добавили м-хлорпероксибензойную кислоту (0,256 г, 1,484 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивании на 3 ч. К реакционной смеси добавили вторую аликвоту мхлорпероксибензойной кислоты (0,170 г, 0,990 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Добавили третью аликвоту м-хлорпероксибензойной кислоты (0,100 г, 0,579 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавили ДХМ (20 мл) и погасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл). Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и высушили над безводным Ыа28О4. Растворитель удалили ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого стекловидного вещества (330 мг, 71%). [М+Н], рассчитанное для С23Н24Ы4О58, 469; обнаруженное 469.
Ό. трет-Бутил 2-(6-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4б]пиримидин-2-иламино)этилкарбамат
Смесь 6-(2,4-диметоксибензил)-2-(метилсульфонил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-б]пиримидин-5-она (0,07 г, 0,149 ммоль), трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата (0,024 г, 0,149 ммоль) и Е13Ы (0,104 мл, 0,747 ммоль) в ДМА (2 мл) нагревали в закрытой пробирке при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь медленно вылили на лед и довели ее рН примерно до 7 добавлением 1н. раствора НС1, в результате чего в осадок выпало светло-коричневое вещество. Твердое вещество отделили вакуумной фильтрацией, промыли водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (55 мг, 67%). [М+Н], рассчитанное для С29Н36Ы6О5,
- 53 021568
549; обнаруженное 549.
Е. 2-(2-Аминоэтиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-ё]пиримидин-5-он.
Смесь трет-бутил 2-(6-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-к]пиримидин-2-иламино)этилкарбамата (0,055 г, 0,100 ммоль) в ТФУК (2 мл) перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции растворитель удалили, а полученный остаток диспергировали в растворе ДМСО и МеОН (1/1). Смесь отфильтровали, а фильтрат очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и высушили ш уасио для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (28 мг, 93%). 1Н ЯМР (500 МШ, ДМСО-к6) δ ррт 2.21 -2.40 (т, 3 Н), 2.90-3.21 (т, 2 Н), 3.57 (ц, 1=5.86 Ηζ, 2 Н), 4.19 (Ъг 5, 2 Н), 6.90 (Ъг 5, 1 Н), 7.13-7.34 (т, 1 Н) 7.54 (Ъг 5, 1 Н), 7.56-7.74 (т, 2 Н), 7.80 (Ъг 5, 2 Н), 8.18 (к, 1=13.67 Ηζ, 1 Н), 8.54-8.82 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С15Н18№О, 299; обнаруженное 299.
Пример 41. 2-(2-Амино-2-метилпропиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-к] пиримидин-5 -он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 40, используя третбутил 1-амино-2-метилпропан-2-илкарбамат вместо трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата. 1Н ЯМР (500 МН/, СЪ3ОЪ) δ ррт 1.14-1.53 (т, 6 Н), 2.37 (Ъг 5, 3 Н), 3.62 (Ъг 5, 2 Н), 4.12-4.47 (т, 2 Н), 6.77-7.15 (т, 1 Н), 7.13-7.40 (т, 1 Н), 7.40 - 7.79 (т, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н22Л6О, 327; обнаруженное 327.
Пример 42. 2-(5-Оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-к]пиримидин-2-иламино) ацетамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 40, используя глицинамида гидрохлорид вместо трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата. 1Н ЯМР (500 МШ, СП3ОО) δ ррт 2.38 (5, 3Н), 4.11 (Ъг 5, 2 Н), 4.41 (Ъг 5, 2 Н), 7.02 (Ъг 5, 1 Н), 7.27 (Ъг 5, 1 Н), 7.51 (Ъг 5, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для С15Н1&Л6О2, 313; обнаруженное 313.
Пример 43. 2-((2-Аминоэтил)(метил)амино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-к] пиримидин-5-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 40, используя третбутил 2-(метиламино)этилкарбамата гидрохлорид вместо трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата. 1Н ЯМР (500 МН/, СЪ3ОЪ) δ ррт 2.35 (5, 3Н), 3.26 (ΐ, 1=5.86 Ηζ, 2 Η), 3.30 (5, 3 Η), 3.89 - 4.04 (т, 2 Η), 4.24 (5, 2 Η), 6.94 (к, 1=7.32 Ηζ, 1 Η), 7.23 (ΐ, 1=7.81 Ηζ, 1 Η), 7.55 (к, 1=7.81 Ηζ, 2 Η). [М+Н], рассчитанное для С16Н20^О, 313; обнаруженное 313.
Пример 44. 2-(Пирролидин-2-илметиламино)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-к]пиримидин-5-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 40, используя третбутил 2-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата. 1Н ЯМР (500 МН/, СЪ3ОЪ) δ ррт 1.80 (Ъг 5, 1 Н), 1.91-2.26 (т, 3 Н), 2.38 (Ъг 5, 3 Н), 3.19 (Ъг 5, 1 Н), 3.63 (к, 1=7.32 Ηζ, 1 Н), 3.71-4.03 (т, 2 Н), 4.15-4.51 (т, 2 Н), 6.74-7.16 (т, 1 Н), 7.13-7.76 (т, 3 Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н22Л6О, 339; обнаруженное 339.
Пример 45. 2-(3 -Аминопирролидин-1 -ил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-к]пиримидин-5-он
- 54 021568
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 40, используя третбутил пирролидин-3-илкарбамат вместо трет-бутил 2-аминоэтилкарбамата. 1Н ЯМР (500 МК, СИзОИ) δ ррт 2.13 - 2.28 (т, 1 Н), 2.35 (к, 3Н), 2.51 (йй, 1=13.42, 6.10 Ш, 1 Н), 3.69 - 4.12 (т, 5 Н), 4.22 (й, 1=18.06 Ш, 2 Н), 6.93 (й, 1=7.32 Ш, 1 Н), 7.21 (!, 1=7.81 Ш, 1 Н), 7.46 - 7.69 (т, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для СпНгоИбО, 325; обнаруженное 325.
Препарат 15. Этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат сн3 н3с'
АА с,ААсн*
Этил 4-гидрокси-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (0,2 г, 0,876 ммоль), тетраэтиламмония хлорид (0,145 г, 0,876 ммоль) и Ν,Ν-диметиланилин (0,112 мл, 0,876 ммоль) диспергировали в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь быстро перемешали, а затем добавили оксихлорид фосфора (0,204 мл, 2,190 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Затем удалили растворитель ш уасио. Остаток вылили на лед для получения грязновато-белого маслянистого вещества, которое экстрагировали ДХМ (2х 15 мл), и высушили над безводным №ь8О4. Растворитель удалили ш уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде желтовато-зеленого маслянистого вещества (0,179 г, 83%). [М+Н], рассчитанное для С9НПСШ2О28, 247; обнаруженное 247.
Пример 46. 2-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро5Н-пирроло [3,4-й] пиримидин-5 -он
А. Этил 4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат
Этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (0,179 г, 0,726 ммоль), 1,5-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,242 г, 1,088 ммоль) и РйС12(йрр£) (0,106 г, 0,145 ммоль) диспергировали в ДМА (2 мл). Через 10 мин к реакционной смеси добавили 2н. раствор карбоната натрия (1,814 мл, 3,63 ммоль). Реакционную смесь продули азотом, закрыли в пробирке, а затем нагревали при 80°С в течение 5 ч. Затем смесь отфильтровали через слой Целита, промыли МеОН, а фильтрат очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции концентрировали ш уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневых иголок (0,159 г, 71%). [М+Н], рассчитанное для С14Н18^О28, 307; обнаруженное 307. В. Этил 4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6метил-2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилат
Этил 4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (0,159 г, 0,519 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл). Раствор охладили на ледяной бане и добавили мхлорпероксибензойную кислоту (0,134 г, 0,778 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры на 30 мин при перемешивании. К реакционной смеси добавили вторую аликвоту м-хлорпероксибензойной кислоты (0,159 г, 0,519 ммоль) и перемешивали смесь еще 45 мин. Затем реакционную смесь разбавили ДХМ (10 мл) и погасили насыщенным водным раствором NаΗСО3 (10 мл). Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором NаΗСО3 (5 мл) и насыщеным солевым раствором (5 мл) и высушили над безводным №28О4. Растворители удалили ш уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (173 мг, 98%). [М+Н], рассчитанное для С14Н18^О48, 339; обнаруженное 339.
С. Этил 2-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол4-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилат
- 55 021568
Раствор этил 4-(1,5-диметил-Ш-пиразол-4-ил)-6-метил-2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата (0,07 г, 0,207 ммоль), трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (0,089 г, 0,414 ммоль) и Εΐ3Ν (0,115 мл, 0,827 ммоль) в ДМА (3 мл) нагревали в закрырой пробирке при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь медленно вылили на лед для получения бледно-желтого осадка, который отделили вакуумной фильтрацией, промыли водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для 04Η36Ν6Ο4, 473; обнаруженное 473.
Ό. трет-Бутил (18,2К)-2-(6-(2,4-диметоксибензил)-4-(1,5-диметил-Ш-пиразол-4-ил)-5-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-2-иламино)циклогекилкарбамат
Смесь этил 2-((1К,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-(1,5-диметил-Ш-пиразол-4-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (0,098 г, 0,207 ммоль) и диоксида селена (0,046 г, 0,415 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч. Затем раствор охладили и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и высушили для получения коричневой пены (0,1 г, 0,206 ммоль), которую смешали с ацетатом натрия (0,051 г, 0,617 ммоль) и (2,4-диметоксифенил)метанамином (0,031 мл, 0,206 ммоль) в ДХМ (2 мл) и МеОН (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавили цианоборгидрид натрия (0,032 г, 0,514 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем отфильтровали через слой Целита, который промыли МеОН. Фильтрат очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, а фракции концентрировали ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. [М+Н], рассчитанное для 0ιΗ4ιΝ7Ο5, 592; обнаруженное 592.
Е. 2-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1,5-диметил-Ш-пиразол-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й] пиримидин-5 -он
Смесь трет-бутил (18,2К)-2-(6-(2,4-диметоксибензил)-4-(1,5-диметил-Ш-пиразол-4-ил)-5-оксо-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-2-иламино)циклогексилкарбамата, полученного выше, в ТФУК (2 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем смесь очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и концентрировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 мг). 'Η ЯМР (500 ΜΗζ, ί'Ό3ΟΟ) δ ррт 1.59 (Ьг з, 2 Η), 1.672.02 (т, 6 Η), 2.66-2.72 (т, 3 Η), 3.67 (Ьг з, 1 Η), 3.85 (з, 3 Η), 4.29 (з, 2 Η), 4.50-4.64 (т, 1 Η), 8.64 (Ьг з, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 07Η23Ν7Ο, 342; обнаруженное 342.
Пример 47. 2-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(Ш-индол-2-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4й] пиримидин-5 -он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 46, используя 1(трет-бутоксикарбонил)-Ш-индол-2-илбороновую кислоту вместо 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. 'Η ЯМР (500 ΜΗζ, ί'Ό3ΟΟ) δ ррт 1.46-1.72 (т, 2 Н), 1.72-2.06 (т, 6 Н), 3.56-3.89 (т, 1 Н), 4.36 (з, 2 Н), 4.52-4.77 (т, 1 Н), 7.08 (ΐ, 1=7.57 Ηζ, 1 Η), 7.25 (ΐ, 1=7.57 Ηζ, 1 Η), 7.47 (й, 1=8.30 Ηζ, 1 Η), 7.58-7.79 (т, 2 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 0οΗ22Ν6Ο, 363; обнаруженное 363.
Пример 48. 2-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(Ш-пиразол-5-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-й]пиримидин-5 -он
- 56 021568
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 46, используя третбутил 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Η-пиразол-1-карбоксилат вместо 1,5-диметил-4(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Η-пиразола. 1Η ЯМР (500 \;1Ηζ, СО3ОЭ) δ ррт 1.44-1.69 (т, 2 Н), 1.68-1.94 (т, 6 Н), 3.64 (Ьг к, 1 Η), 4.41 (к, 2 Η), 4.65 (Ьг к, 1 Η), 7.11-7.55 (т, 1 Η), 7.69 (б, 1=1.77 Ηζ, 1 Η). [М+Η], рассчитанное для С15Η19N7О, 314; обнаруженное 314.
Пример 49. 2-(3-Аминопропил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б]пиримидин-5-он
А. Метил 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)проп-1-инил)-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксилат
Метил 2-хлор-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5-карбоксилат (0,4 г, 1,371 ммоль), трет-бутил проп-2-инилкарбамат (0,426 г, 2,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,032 г, 0,027 ммоль) и йодид меди (I) (0,026 г, 0,137 ммоль) диспергировали в ДМА (5 мл). Добавили триэтиламин (0,382 мл, 2,74 ммоль) и дегазировали смесь азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь поместили в закрытую пробирку и нагревали при 90°С в течение 4 ч, после чего ее отфильтровали через слой Целита, который промыли МеОН. Фильтрат очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, а фракции концентрировали ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества (0,190 г, 34%). [М+Н], рассчитанное для ^Η^Ν^, 411; обнаруженное 411.
В. Метил 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксилат
Метил 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)проп-1-инил)-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксилат (0,190 г, 0,463 ммоль) растворили в Β1ΌΗ (4 мл). К этому раствору добавили палладий на углероде (0,049 г, 0,046 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Η2. Смесь отфильтровали через слой Целита, а фильтрат выпарили для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. [М+Н], рассчитанное для С^^^О^ 415; обнаруженное 415.
С. трет-Бутил 3-(6-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-б] пиримидин-2-ил)пропилкарбамат
Смесь метил 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)-4-метил-6-(м-толиламино)пиримидин-5карбоксилата (0,124 г, 0,299 ммоль) и диоксида селена (0,033 г, 0,299 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охладили и отфильтровали. Фильтрат концентрировали и высушили для получения коричневой пены (0,128 г, 0,299 ммоль), которую смешали с (2,4- 57 021568 диметоксифенил)метанамином (0,045 мл, 0,299 ммоль), ДХМ (2 мл) и МеОН (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавили цианоборгидрид натрия (0,047 г, 0,747 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем отфильтровали через слой Целита, который промыли МеОН. Фильтрат очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и концентрировали ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричевого твердого вещества (1,7 мг, 1%). [М+Н], рассчитанное для Сз0Ηз7N5Ο5, 548; обнаруженное 548.
Ό. 2-(3-Аминопропил)-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-5-он.
Смесь трет-бутил 3-(6-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-4-(м-толиламино)-6,7-дигидро-5Н-пирроло [3,4-й]пиримидин-2-ил)пропилкарбамата (1,7 мг, 0,003 ммоль) в ТФУК (2 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и концентрировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 мг, 65%). Ή ЯМР (500 МШ, (ΊΡΟΙ)) δ ррт 2.11-2.26 (т, 2 Н), 2.30-2.45 (т, 3Н), 2.92-3.09 (т, 4 Н), 4.39 (8, 2 Н), 6.98 (ά, 1=8.34 Н, 1 Н), 7.16-7.35 (т, 1 Н), 7.51 (8, 1 Н), 7.65 (ά, 1=8.59 Ш, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для ϋ^ηΝ-Ο, 298; обнаруженное 298.
Пример 50. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензофуран-3-ил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
А. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-(бензофуран-3-ил)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Смесь трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (65 мг, 0,118 ммоль), водного раствора карбоната натрия (2н., 0,237 мл, 0,474 ммоль), 2-(бензофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (43 мг, 0,178 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия хлорида (17 мг, 0,024 ммоль) в ДМЭ (2 мл) поместили в колбу. Колбу продули азотом, закрыли и нагревали реакционную смесь при 120°С в течение 1 ч. Смесь отфильтровали через слой Целита, который промыли МеОН. Растворитель удалили ίη уасио, а остаток разбавили МеОН, пропустили через микрофильтрационный стеклянный фильтр и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и концентрировали ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричевого твердого вещества (36,3 мг, 48%). [М+Н], рассчитанное для Сз5Ηз9рN4Ο6, 632; обнаруженное 632.
В. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензофуран-3-ил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он.
Смесь трет-бутил (18,2К)-2-(4-(бензофуран-3-ил)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (75 мг, 0,119 ммоль) и ТФУК (2 мл) поместили в колбу и нагревали при 125°С в течение 3 ч. Затем удалили растворитель ίη уасио для получения остатка, который диспергировали в ДМСО и МеОН (1/1), пропустили через микрофильтрационный стеклянный фильтр и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и удалили растворитель ίη уасио для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (9,2 мг, 20%). 1Н ЯМР (500 МШ, (ΊΡΟΙ)) δ ррт 1.67 (Ьг 8, 3 Н), 1.79 - 2.05 (т, 5 Н), 3.98 (Ьг 8, 1 Н), 4.50 (8, 2 Н), 4.69 (Ьг 8, 1 Н), 7.28 - 7.47 (т, 2 Н), 7.56 (ά, 1=7.81 Н, 1 Н), 8.31 (ά, 1=6.83 Н, 1 Н), 9.08 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для ^ι^ΡΝ^, 381; обнаруженное 381.
Пример 51. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 50, используя имидазо[1,2-а]пиридин-3-илбороновую кислоту вместо 2-(бензофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана. Ή ЯМР (500 МШ, (ΊΡΟΙ)) δ ррт 1.50-1.75 (т, 3Н), 1.74-1.98 (т, 5 Н), 3.78 (Ьг 8, 1 Н), 4.58 (Ьг 8, 3 Н), 7.57 (ΐ, I = 6.35 Ш, 1 Н), 7.93-8.21 (т, 2 Н), 8.78 (Ьг 8, 1 Н), 9.45 (ά, 1=6.35 Н, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С+ШРКЮ. 381; обнаруженное 381.
- 58 021568
Пример 52. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-7-фтор-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 50, используя бензо[Ь]тиофен-3-илбороновую кислоту вместо 2-(бензофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Ή ЯМР (500 МНг, С1);О1)) δ ррт 1.50-1.93 (т, 8 Н), 3.80 (Ьг 5, 1 Н), 4.42-4.68 (т, 3 Н), 7.38 (т, 1=4.40 Нг, 2 Н), 7.94 (Ьг 5, 1 Н), 8.00-8.20 (т, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для С11.ΕΝΡΚ 397; обнаруженное 397.
Пример 53. 6-((18,2К)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. трет-Бутил (1К,28)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
К смеси 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (200 мг, 0,539 ммоль) и трет-бутил (1К,28)-2-аминоциклогексилкарбамата (173 мг, 0,808 ммоль) в АСЫ (5 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,141 мл, 0,808 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытой колбе при 100°С в течение нескольких часов, после чего добавили дополнительное количество амина (0,5 экв.). Смесь нагревали в течение ночи, а затем удалили растворитель ίη уасио. Остаток диспергировали в ДМСО и МеОН (1/1), а полученную смесь отфильтровали. Фильтрат очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и высушили ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде светлокоричевого твердого вещества (60,7 мг, 21%). [М+Н], рассчитанное для С27Н34С1РЫ4О5, 550; обнаруженное 550.
В. трет-Бутил (1К,28)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Смесь трет-бутил (1К,28)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (60 мг, 0,109 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (34 мг, 0,164 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия хлорида (15 мг, 0,022 ммоль) в ДМЭ (1 мл) поместили в колбу. Колбу продули азотом и добавили водный раствор карбоната натрия (2н., 0,219 мл, 0,437 ммоль). Колбу закрыли и нагревали реакционную смесь на масляной бане при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой Целита, который промыли МеОН и ДХМ. Растворитель удалили ίη уасио, а остаток разбавили ДМСО и МеОН (1/1). Полученную смесь отфильтровали для выделения твердого белого осадка (31,3 мг). Маточный раствор очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и высушили ίη уасио для выделения дополнительного количества белого твердого вещества (10,2 мг). Две порции объединили для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (41,5 мг, 64%). [М+Н], рассчитанное для С31Н39РЫ6О5, 595; обнаруженное 595.
С. 6-((18,2К)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он.
Смесь трет-бутил (1К,28)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (41,5 мг, 0,070 ммоль) и ТФУК (2 мл) нагревали при 65°С в течение 3 ч. После завершения реакции растворитель удалили ίη уасио.
Остаток разбавили ДМСО и МеОН (1/1), пропустили через микрофильтрационный стеклянный фильтр и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и высушили ίη уасио для получения соли
- 59 021568
ТФУК указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (22 мг, 92%). 1Н ЯМР (500 МН/, СЭ3ОЭ) δ ррт 1.56 - 2.01 (т, 8 Н), 3.85 (Ьг 8, 1 Н), 3.94 (Ьг 8, 3 Н), 4.45 (Ьг 8, 2 Н), 4.67 (Ьг 8, 1 Н), 8.31 (Ьг 8, 1 Н), 8.81 (Ьг 8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^Р^О, 345; обнаруженное 345.
Препарат 16. (К)-трет-Бутил 1-амино-3-этоксипропан-2-илкарбамат уи'С(СН3)3
НзХ
А. (8)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-этоксипропановая кислота γ 'С(СН3)3 н3с
К суспензии гидрида натрия (17,73 г, 702 ммоль) в ТГФ (600 мл) при 0°С по каплям добавили МеОН (18 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч для получения раствора метанолята натрия. Йодэтан (25,5 мл, 316 ммоль) и часть раствора метанолята натрия (120 мл) добавили к раствору (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропановой кислоты (18 г, 88 ммоль) в ТГФ (600 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавили остаток раствора метанолята натрия (480 мл), а затем добавили дополнительное количество йодэтана (9,9 мл, 123 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали и растворили остаток в воде. Водный слой промыли эфиром (250 мл), подкислили до рН 2 при помощи 1н. раствора НС1 и экстрагировали Е!ОАс (3х300 мл). Объединенные органические слои промыли 1 М раствором №282Оз (300 мл), высушили и концентрировали. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН, ДХМ и ДМФ (общий объем: 50 мл) и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и удалили ΑСN на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором NаНСО3, промыли Е!ОАс (2x200 мл), высушили над №28О4, отфильтровали, а органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде прозрачного маслянистого вещества (1,81 г, 9%). [М+Н], рассчитанное для С10Н^О5, 234; обнаруженное 234.
В. (К)-трет-Бутил 1-этокси-3-гидроксипропан-2-илкарбамат н
Ηθ^γΝγ%(θΗ3)3 с? 0
К раствору (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этоксипропановой кислоты (1,81 г, 7,76 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -15°С добавили изобутил хлорформиат (1,015 мл, 7,76 ммоль) в ТГФ (5 мл) и 4метилморфолин (0,853 мл, 7,76 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин при -15°С смесь медленно добавили к раствору боргидрида натрия (0,881 г, 23,28 ммоль) в Н2О (7 мл). Смесь перемешивали при -15°С в течение 30 мин и разбавили Е!ОАс. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором и высушили. Остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (1,6 г, 94%). [М+Н], рассчитанное для СюН2^О4, 220; обнаруженное 220.
С. (К)-трет-Бутил 1-азидо-3-этоксипропан-2-илкарбамат
Метансульфонилхлорид (0,851 мл, 10,95 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили к раствору (К)-трет-бутил 1-этокси-3-гидроксипропан-2-илкарбамата (1,6 г, 7,30 ммоль) и Е!^ (1,538 мл, 10,95 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбавили Е!ОАс. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаНСО3, высушили и концентрировали ш уасио. Остаток растворили в ДМФ (10,00 мл). Добавили азид натрия (2,372 г, 36,5 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (0,270 г, 0,730 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 75°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили Е!ОАс. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаНСО3, высушили и концентрировали ш уасио для получения указанного в заголовке соединения (1,2 г, 67%). [М+Н], рассчитанное для С10НгЛО3, 245; обнаруженное 245.
Ό. (К)-трет-Бутил 1-амино-3-этоксипропан-2-илкарбамат.
К смеси (К)-трет-бутил 1-азидо-3-этоксипропан-2-илкарбамата (1,2 г, 4,91 ммоль) в МеОН (10 мл) добавили палладий на углероде (0,523 г, 4,91 ммоль). Смесь перемешивали под атмосферой водорода в течение ночи при комнатной температуре. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН (1,0 мл) и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали, а растворитель выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде прозрачного
- 60 021568 маслянистого вещества (722 мг, 67%). [М+Н], рассчитанное для 0οΗ22Ν203, 219; обнаруженное 219.
Препарат 17. (К)-трет-Бутил 1-этокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамат
А. (К)-Метил 6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3 -этоксипропиламино)-4-циано-2-(м-толиламино) никотинат
К раствору метил 6-хлор-4-циано-2-(м-толиламино)никотината (200 мг, 0,663 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавили ДИПЭА (0,232 мл, 1,326 ммоль) и (К)-трет-бутил 1-амино-3-этоксипропан-2-илкарбамат (174 мг, 0,795 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дополнительное количество (К)-трет-бутил 1-амино-3-этоксипропан-2-илкарбамата (231,25 мг, 1,061 ммоль) и нагревали смесь при 65°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили ЕЮАс (30 мл) и промыли водой (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои высушили над Ыа2804 и концентировали до густого желтого маслянистого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (415 мг). [М+Н], рассчитанное для 05Η33Ν505, 484; обнаруженное 484.
В. (К)-трет-Бутил 1-этокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)пропан-2-илкарбамат.
В колбу, содержащую (К)-метил 6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этоксипропиламино)-4циано-2-(м-толиламино)никотинат (400 мг, 0,827 ммоль) в НОАс (0,25 мл) и ДХМ (1 мл) добавили оксид платины (IV) (18,78 мг, 0,083 ммоль). Колбу вакуумировали и заполнили Η2 три раза и энергично перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре под атмосферой Η2 в течение 3-4 ч. Затем смесь отфильтровали через Целит, а растворитель удалили ίη уасио. Остаток выдержали под вакуумом в течение ночи для удаления избытка НОАс. Неочищенный остаток растворили в безводном ДХМ (20 мл). Добавили карбонат калия (572 мг, 4,14 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь отфильтровали через Целит и концентрировали ίη уасио. Остаток восстановили в растворе МеОН/ДХМ (1/1, 5 мл) и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Собранные фракции концентрировали ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (109 мг, 28,9%). [М+Н], рассчитанное для 04Η33Ν504, 456; обнаруженное 456.
Пример 54. (К)-6-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-4-(м-толиламино)-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он
К раствору (К)-трет-бутил 1-этокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамата (109 мг, 0,239 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили раствор ТФУК/ДХМ (1/1, 10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя полученный неочищенный материал восстановили в растворе МеОН/ДХМ (1/1, 5 мл) и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и удалили АСЫ на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором Ν;·ιΗί'Ό3. промыли ЕЮАс (2x200 мл), высушили над Ма2304 и отфильтровали. Органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (11 мг, 13%). 1Η ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.08-1.18 (т, 3Н), 1.25-1.44 (т, 4 Н), 2.26-2.32 (т, 3Н), 4.07-4.17 (т, 3Н), 4.19-4.29 (т, 2 Н), 6.03 (5, 1 Н), 6.78 (6, 1=7.83 Ηζ, 1 Н), 7.06 (Ьг 5, 1 Η), 7.12-7.22 (т, 1 Η), 7.48 (5, 1 Η), 7.60 (6, 1=7.83 Ηζ, 1 Η), 7.66-7.75 (т, 2 Η), 7.99 (5, 1 Η), 8.83-8.97 (т, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 09Η25Ν502, 356; обнаруженное 356.
Препарат 18. (К)-трет-Бутил 1-этокси-3-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамат
- 61 021568
К охлажденному раствору (К)-трет-бутил 1-этокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамата (94,7 мг, 0,208 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при 0°С добавили ЗЕЬЕСТРЬИОК® (73,6 мг, 0,208 ммоль). Смесь оставили перемешиваться на ледяной бане и медленно нагрели до комнатной температуры в течение 6 ч. После этого смесь разбавили ЕЮАс (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (5 мл), затем водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органические слои объединили, высушили над Ыа28О4 и концентировали до коричневого остатка. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДХМ (5 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Собранные фракции собрали и удалили АСЫ на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и промыли ЕЮАс (2x200 мл), высушили над Ыа28О4, отфильтровали, а органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для С24Н32РЫ5О4, 474; обнаруженное 474.
Пример 55. (К)-6-(2-Амино-3-этоксипропиламино)-7-фтор-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 54, используя (К)трет-бутил 1 -этокси-3 -(7-фтор-3 -оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамат вместо (К)-трет-бутил 1-этокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамата. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррт 1.08-1.19 (т, 3Н), 2.25-2.36 (т, 3Н), 3.38-3.77 (т, 7 Н), 4.40 (5, 2 Н), 6.80 (й, 1=7.58 Н, 1 Н), 7.07-7.25 (т, 2 Н), 7.38 (5, 1 Н), 7.54 (й, 1=7.58 Н, 1 Н), 7.92 (Ьг 5, 2 Н), 8.28 (5, 1 Н), 8.83 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н24РЫ5О2, 374; обнаруженное 374.
Препарат 19. 3,3,3-Трифторпропан-1,2-диамин
ын2
А. 3,3,3-Трифтор-1-нитропроп-1-ен
Смесь 2,2,2-трифторэтан-1,1-диола (75% водный раствор, 20 г, 0,13 моль), СН3ЫО2 (24 г, 0,39 моль) и Ыа2СО3 (0,85 г, 8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили воду (50 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром (3x30 мл), и высушили над Ыа28О4. После концентрирования органического экстракта при низкой температуре и под пониженным давлением к оставшемуся маслянистому веществу добавили Р2О5 (20,0 г, 0,14 моль) и дистиллировали при атмосферном давлении для получения зеленовато-желтого маслянистого вещества (4 г, чистота 50%, выход 10%). Температура кипения 85-90°С; Ή ЯМР (400 МН/, С1)С1;) δ ррт 7.09-7.17 (т, 1 Н), 7.50 (йй, 1=2.0 Нг, 12.0 Нг, 1Н).
В. Ы-Бензил-1,1,1 -трифтор-3 -нитропропан-2-амин
Смесь 3,3,3-трифтор-1-нитропроп-1-ена (4 г, 28,4 ммоль) и бензиламина (3,2 г, 30,0 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, а остаток очистили колоночной хроматографией (ЕЮАс/РЕ=1/10) для получения указанного в заголовке соединения (5,5 г, 78%). 1Н ЯМР (400 МН/, СОСЕ) δ ррт 3.91-3.95 (т, 1 Н), 4.06-4.14 (т, 1 Н), 4.45-4.51 (т, 1 Н), 4.63-4.67 (т, 1 Н), 7.30-7.39 (т, 5 Н).
С. Ди-трет-бутил Ы,Ы-(3,3,3-трифторпропан-1,2-диил)бискарбамат
- 62 021568
Смесь Ы-бензил-1,1,1-трифтор-3-нитропропан-2-амина (5,5 г, 22,0 ммоль) и Рб/С (3,0 г) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. Затем смесь отфильтровали и концентрировали для получения маслянистого вещества, которое смешали с ди-трет-бутил пирокарбонатом (11,0 г, 50,0 ммоль) и Е13Ы (5,0 г, 50,0 ммоль) в ДХМ (100 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией (Е1ОАс/РЕ=1/7) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (5,5 г).
Ό. 3,3,3-Трифторпропан-1,2-диамин.
Смесь ди-трет-бути Ы.Ы-(3.3.3-трифторпропан-1.2-диил)бискарбамата и 1,0 М раствора НС1-Е1ОАс перемешивали при комнатной температуре в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения (1,5 г, 54%). Ή ЯМР (400 МШ, С1ЕО1)) δ ррт 3.50-3.55 (т, 1 Н), 3.61-3.66 (т, 1 Н), 4.58-4.63 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С3Н7Р3Ы2, 129; обнаруженное 129.
Пример 56. 6-(2-Амино-3,3,3-трифторпропиламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 54, используя 3,3,3трифторпропан-1,2-диамин вместо (К)-трет-бутил 1-амино-3-этоксипропан-2-илкарбамата. 1Н ЯМР (400 Мк, ДМСО-б6) δ ррт 1.12-1.39 (т, 2 Н), 1.91-2.15 (т, 1Н), 2.22-2.40 (т, 3Н), 3.47-3.66 (т, 1Н), 3.66-3.86 (т, 1Н), 4.14-4.27 (т, 1Н), 4.33-4.46 (т, 1Н), 4.74-4.89 (т, 1Н), 5.96-6.13 (т, 1Н), 6.71-6.86 (т, 1 Н), 7.087.26 (т, 1 Н), 7.38-7.70 (т, 2 Н), 8.79-9.07 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н18Р3Ы5О, 366; обнаруженное 366.
Пример 57. (К)-4-Метил-2-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)пентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 54, используя (К)-2-амино-4метилпентанамид (64,7 мг, 0,497 ммоль) вместо (К)-трет-бутил 1-амино-3-этоксипропан-2-илкарбамата. !Н ЯМР (400 МА, ДМСО-б6) δ ррт 0.82-0.88 (т, 3Н), 0.91 - 0.96 (т, 3Н), 1.18-1.32 (т, 1 Н), 1.61 (ΐ, 1=7.33 Н, 2 Н), 1.69-1.83 (т, 1 Н), 2.24-2.34 (т, 3Н), 4.21 (5, 1 Н), 4.37 (5, 1 Н), 6.00-6.17 (т, 1 Н), 6.69 6.80 (т, 1 Н), 6.96 (Ьг 5, 1 Н), 7.04 (б, 1=7.83 Н, 1 Н), 7.10-7.26 (т, 2 Н), 7.49 (5, 1 Н), 7.58 (б, 1=7.33 Ш, 1 Н), 7.95 (5, 1 Н), 8.82-8.97 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С20Н25М5О2, 368; обнаруженное 368.
Препарат 20. (3К,4§)-Тетрагидрофуран-3,4-диамин νη2
А. (3К,4§)-Тетрагидрофуран-3,4-диилдиметансульфонат
Метансульфонилхлорид (1,642 мл, 21,13 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили к раствору (3К,4§)тетрагидрофуран-3,4-диола (0,787 мл, 9,61 ммоль) и Е13Ы (4,05 мл, 28,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч смесь разбавили ДХМ. Органический слой промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3, высушили и концентрировали ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде желтовато-белого твердого вещества (2,5 г, 100%). 1Н ЯМР (400 Мк, СИС13) δ ррт 3.09-3.20 (т, 6 Н), 3.90-4.07 (т, 2 Н), 4.10-4.22 (т, 2 Н), 5.19 (ббб, 1=5.31, 3.54, 1.77 Н, 2 Н).
В. (3К,4§)-3,4-Диазидотетрагидрофуран 'ό
К раствору (3К,4§)-тетрагидрофуран-3,4-диил диметансульфоната (2,5 г, 9,60 ммоль) в ДМФ (50
- 63 021568 мл) добавили азид натрия (3,75 г, 57,6 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (0,355 г, 0,960 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили ЕЮАс, а органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали ίη уасио. Остаток диспергировали в толуоле и выпарили смесь ίη уасио для удаления избытка ДМФ и для получения указанного в заголовке соединения в виде коричевого маслянистого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (2,2 г). 1Н ЯМР (400 МН/, СЭС13) δ ррт 3.72-3.87 (т, 2 Н), 3.94-4.46 (т, 4 Н).
С. (3К^)-Тетрагидрофуран-3,4-диамин.
К смеси (3К^)-3,4-диазидотетрагидрофурана (2,2 г, 14,27 ммоль), диспергированного в МеОН (10 мл) и ДХМ (8 мл), добавили палладий на углероде (1,519 г, 14,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под атмосферой Н2 в течение ночи. После гидрогенирования смесь отфильтровали через Целит и удалили растворитель ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (1,54 г).
Приммер 58. 6-(цис-4-Аминотетрагидрофуран-3-иламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он
А. Метил 6-(цис-4-аминотетрагидрофуран-3 -иламино)-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат
К раствору метил 6-хлор-4-циано-2-(м-толиламино)никотината (40 мг, 0,133 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавили ДИПЭА (0,046 мл, 0,265 ммоль) и (3К^)-тетрагидрофуран-3,4-диамин (13,54 мг, 0,133 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дополнительное количество амина и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще один день. Реакционную смесь разбавили МеОН (10 мл) и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и удалили Λί'.'Ν на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, промыли ЕЮАс (2x200 мл), высушили над №28СХ и отфильтровали. Органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (35,5 мг, 73%). [М+Н], рассчитанное для Ο^ι^Ο^ 368; обнаруженное
368.
В. 6-(цис-4-Аминотетрагидрофуран-3-иламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он
В колбу, содержащую метил 6-(цис-4-аминотетрагидрофуран-3-иламино)-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат (35,5 мг, 0,097 ммоль) в МеОН (5 мл) и НОАс (2,5 мл), добавили палладий на углероде (1,028 мг, 9,66 мкмоль). Колбу вакуумировали и заполнили Н2 три раза, затем энергично перемешивали смесь при комнатной температуре под атмосферой Н2 в течение ночи. Затем смесь отфильтровали через Целит, а растворитель удалили ίη уасио. Остаток растворили в ДХМ (10 мл) и МеОН (5 мл) и добавили карбонат калия (26,7 мг, 0,193 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили дополнительное количество карбоната калия (40,1 мг, 0,290 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 4 чпри комнатной температуре, а затем при нагревании до 50°С в течение 30 мин. Смесь отфильтровали для удаления твердого Κ^Ο3, а фильтрат разбавили МеОН (10 мл) и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и концентрировали ίη уасио для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 13,7%). 1Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 2.30 (8, 3Н), 2.52-2.58 (т, 2 Н), 3.67-3.83 (т, 2 Н), 3.90 (Ьг 8, 1 Н), 3.98-4.14 (т, 2 Н), 4.20-4.30 (т, 2 Н), 4.58 (Ьг 8, 1Н), 6.16 (8, 1Н), 6.81 (б, 1=7.32 Ш, 1 Н), 7.11-7.27 (т, 2 Н), 7.46 (б, 1=7.32 Ш, 1 Н), 7.59 (Ьг 8, 1 Н), 8.08 (8, 1 Н), 8.94 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для Ο^^Ο^ 340; обнаруженное 340.
Препарат 21. трет-Бутил (Ш,2К)-2-(4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
А. Метил 4-циано-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)никотинат
- 64 021568
Смесь метил 2-хлор-4-цианоникотината (207 мг, 1,053 ммоль), 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (201 мг, 0,905 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (122 мг, 0,105 ммоль) в ДМЭ (2 мл) и насыщенном водном растворе Ыа2СО3 (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч под атмосферой Ν2. Затем добавили воду и ЕЮЛе. Органическую фазу промыли Н2О и насыщенным солевым раствором, высушили над М§§О4 и выпарили для получения указанного в заголовке соединения (265,3 мг, 98%). [М+Н], рассчитанное для С13Н12Н4О2, 257; обнаруженное 257.
В. 4-Циано-2-( 1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(метоксикарбонил)пиридин 1 -оксид
К смеси метил 4-циано-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)никотината (207 мг, 0,808 ммоль) в Λί'.'Ν (2 мл) добавили комплекс мочевины с перекисью водорода (380 мг, 4,04 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,456 мл, 3,23 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавили насыщенный водный раствор №-1НС’О3 и хлороформ. Водную фазу экстрагировали хлороформом (3x200 мл). Органические слои объединили и промыли водой, высушили над М§§О4 и выпарили для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (210 мг, 95%). [М+Н], рассчитанное для СиН^КО,. 273,5; обнаруженное 273,5.
С. Метил 6-хлор-4-циано-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)никотинат
Раствор 4-циано-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(метоксикарбонил)пиридин 1-оксида (210 мг, 0,771 ммоль) в РОС13 (2 мл) нагревали при 80°С в течение 3-4 ч. Смесь концентрировали и очистили флэшхроматографией (§Ю2, 10-100% ЕЮЛе в гексане). Фракции собрали, а растворитель удалили ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения (201 мг, 90%).
Ό. Метил 6-((1К,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-циано-2-(1-этил-1Нпиразол-4 -ил) никотинат
К раствору метил 6-хлор-4-циано-2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)никотината (201 мг, 0,691 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавили ДИПЭА (0,242 мл, 1,383 ммоль) и трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамат (237 мг, 1,106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, после чего растворитель удалили, а полученный неочищенный материал разбавили в МеОН (5,0 мл) и очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Собранные фракции собрали и удалили АСН на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором НаНСО3, промыли ЕЮАс (2 х 200 мл), высушили над №28О4 и отфильтровали. Органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (62 мг, 19%). [М+Н], рассчитанное для С24Н32Н6О4, 469; обнаруженное 469.
Е. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-Дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат.
В колбу, содержащую метил 6-((1К,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4циано-2-1-(этил-1Н-пиразол-4-ил)никотинат (62 мг, 0,132 ммоль) в МеОН (2 мл), добавили НОАс (1 мл) и получили желтый раствор. Добавили палладий на углероде (14,08 мг, 0,132 ммоль). Колбу вакуумировали и заполнили Н2 три раза, после чего энергично перемешивали смесь при комнатной температуре под атмосферой Н2 в течение ночи. Смесь отфильтровали через Целит и удалили растворитель ίη уасио для получения остатка, который растворили в ДХМ (10 мл) и МеОН (10 мл). Добавили карбонат калия и перемешивали смесь в течение 5 ч. Твердые вещества отфильтровали, а фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (50 мг, 86%). [М+Н], рассчитанное для С23Н32Н6О3, 441; обнаруженное 441.
Пример 59. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он
- 65 021568
К раствору трет-бутил (18,2К)-2-(4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (50 мг, 0,113 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили ДХМ/ТФУК (1/1, 2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя полученный неочищенный материал восстановили в МеОН (5,0 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали, а растворитель выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (10,5 мг, 27%). 1Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-й6) δ ррт 1.31-1.55 (т, 6 Н), 1.58-1.86 (т, 8 Н), 4.20-4.31 (т, 3Н), 6.56 (5, 1 Н), 6.84 (й,1=7.32 Н, 1Н), 7.56-7.76 (т, 2 Н), 8.10 (5, 1 Н), 8.38 (5, 1 Н), 8.96 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^ТОО, 341; обнаруженное 341.
Пример 60. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
νη2
А. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (69,7 мг, 0,158 ммоль) в ДХМ (5 мл) охладили до 0°С. Добавили ЗЕЬЕСТРЬиОК® (84 мг, 0,237 ммоль). Смесь оставили перемешиваться на ледяной бане и оставили медленно нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Добавили дополнительное количество ЗЕЬЕСТЕЬиОК® (2 экв.) и остановили реакцию через 2 ч. После удаления растворителя остаток разбавили в ЕЮАс (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NаНСОз (5 мл), водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органические слои объединили, высушили над №28О4 и концентрировали до коричневого остатка. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДХМ (6 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и удалили ЛСN на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором Ν;-ιНСОз, промыли ЕЮАс (2 х 200 мл), высушили над №28О4 и отфильтровали. Органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (20 мг, 28%). [М+Н], рассчитанное для С23Н31РТОО3, 459; обнаруженное 459.
В. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он.
К раствору трет-бутил (18,2К)-2-(4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (20 мг, 0,044 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавили ДХМ/ТФУК (1/1, 2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя полученный неочищенный материал восстановили в МеОН (5,0 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали, а растворитель выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (7 мг, 45%). 1Н ЯМР (500 МНг, ДМСОй6) δ ррт 1.40 (ΐ, 1=7.08 Нг, 4 Н), 1.54-1.72 (т, 2 Н), 1.75-1.97 (т, 2 Н), 3.47-3.60 (т, 2 Н), 3.69 (Ьг 5, 1 Н),
4.18 (д, 1=7.32 Н, 2 Н), 4.33-4.52 (т, 3 Н), 6.74 (й, 1=6.83 Нг, 1 Н), 7.77 (Ьг 5, 3 Н), 8.26-8.44 (т, 2 Н), 8.88 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^ЩЕНЮ. 359; обнаруженное 359.
Препарат 22. 1-Изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
н3с-( сн3
В пробирку для микроволновых реакций поместили раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1 г, 5,15 ммоль) в ДМФ (10 мл), добавили карбонат цезия (5,04 г, 15,46 ммоль) и 2-йодпропан (2,58 мл, 25,8 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили Н2О (300 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮАс
- 66 021568 (2х200 мл). Органические экстракты объединили, высушили над №28О4, отфильтровали и удалили растворитель ш уасио. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН (1,0 мл) и очистили ВЭЖХ. Фракции собрали и выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для С^Н^В^О^ 237; обнаруженное 237.
Препарат 23. 1-Циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и препарат 22, используя бромциклопропан вместо йодпропана. [М+Н], рассчитанное для С12Н19В^О2, 234; обнаруженное 234.
Препарат 24. 1-(Дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
ΝΡ
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и препарат 22, используя дифторйодметан вместо йодпропана и выполняя реакцию при 90°С.
[М+Н], рассчитанное для С^^ВР^О^ 245; обнаруженное 245.
Пример 61. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 59, используя 1циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-этил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (500 МК, СЭ3ОО) δ ррт 1.47-1.67 (т, 4 Н), 1.69-1.95 (т, 8 Н), 3.63 - 3.74 (т, 3Н), 4.35 (к, 2 Н), 6.65 (к, 1 Н), 8.35 (к, 1 Н), 8.96 (к, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н24^О, 353; обнаруженное 353.
Пример 62. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-( 1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3 оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (35 мг, 0,064 ммоль), 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (18,67 мг, 0,076 ммоль) и бис(трифенилфосфин) палладия хлорида (44,7 мг, 0,064 ммоль) в диоксане (500 мкл) и насыщенном водном растворе №-ьСО3 (500 мкл) нагревали при 85°С в течение 2 ч. После отфильтровывания твердых веществ удалили растворитель, а остаток растворили в МеОН и ДХМ и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и удалили ΑСN на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором NаΗСО3, промыли ЕЮЛс (2х200 мл), высушили над №28О4 и отфильтровали. Органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (36 мг, 90%). [М+Н], рассчитанное для С^Н^Р^Ы^, 631; обнаруженное 631.
В. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он.
- 67 021568
Раствор трет-бутил (18,2Р)-2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,4-диметоксибензил)-7фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (36 мг, 0,057 ммоль) в ТФУК (2 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток разбавили в МеОН (2 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали, а растворитель выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (18,7 мг, 86%). Ή ЯМР (500 МНг, ДМСО-άβ) δ ррт 1.40-1.52 (т, 2 Н), 1.58 - 1.76 (т, 3Н), 1.75-1.94 (т, 3Н), 3.67 (Ьг 8, 1Н), 4.44 (ά, Σ=4.88 Нг, 2 Н), 4.53 (Ьг 8, 1 Н), 6.86 (ά, Σ=6.83 Нг, 1 Н), 7.71 (Ьг 8, 2 Н), 7.798.12 (т, 1 Н), 8.53 (8, 2 Н), 9.41 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н19Р3Н6О, 381; обнаруженное 381.
Пример 63. 6-((1Р,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 62, используя 1циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-(дифторметил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (500 МН/. ДМСОЩ) δ ррт 0.941.11 (т, 4 Н), 1.47 (ά, 1=6.35 Нг, 2 Н), 1.56-1.97 (т, 6 Н), 3.60-3.85 (т, 2 Н), 4.28-4.53 (т, 3Н), 6.74 (ά, 1=6.35 Нг, 1 Н), 7.70 (Ьг 8, 2 Н), 8.25 (8, 1 Н), 8.38 (8, 1 Н), 8.94 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н23РЫ6О, 371; обнаруженное 371.
Пример 64. цис-6-(2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. цис-трет-Бутил 2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Смесь 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (316 мг, 0,851 ммоль) и цис-трет-бутил 2-аминоциклогексилкарбамата (365 мг, 1,703 ммоль) и ДИПЭА (0,743 мл, 4,26 ммоль) в АСЫ (2 мл) перемешивали при 85°С в течение 3 дней. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН (1 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (161 мг, 34%). 1Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-άβ) δ ррт 1.35 (Ьг8, 10Н), 1.58(Ьг8,2Н), 1.76 (Ьг8, 2 Н), 3.71 - 3.90 (т, 11 Н), 4.33 (Ьг 8, 2 Н), 4.51 (Ьг 8, 2 Н), 6.43 - 6.72 (т, 3 Н), 6.87 (Ьг 8, 1 Н), 7.07 (Ьг 8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С27Н34С1РН4О5, 549; обнаруженное 549.
В. цис-трет-Бутил 2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Раствор цис-трет-бутил 2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (135,8 мг, 0,247 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (154 мг, 0,742 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия хлорида (174 мг, 0,247 ммоль) в диоксане (2 мл) и насыщенном водном растворе №-ьСО3 (2 мл) нагревали при 120°С в течение 30 мин. После отфильтровывания твердых веществ удалили растворитель, а остаток растворили в МеОН и ДХМ и очистили смесь препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (109 мг, 74%). 1Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-ά;) δ ррт 0.97-1.98 (т, 10 Н), 2.28-2.44 (т, 3Н), 2.56-2.72 (т, 4 Н), 3.63-3.99 (т, 11 Н), 4.36 (ά, 1=18.06 Нг, 2 Н), 4.56 (Ьг 8, 2 Н), 6.50 (Ьг 8, 1 Н), 6.61 (Ьг 8, 1 Н), 6.65-6.81 (т, 1 Н), 7.08 (Ьг
- 68 021568
5, 1 Η), 7.70 (Ъг 5, 1 Η), 8.30 (Ъг 5, 1 Η), 8.75 - 9.02 (т, 1 Η). [М+Н], рассчитанное для СП Е.ГХ.О·, 595; обнаруженное 595.
С. цис-6-(2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он.
Раствор цис-трет-бутил 2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (109 мг, 0,183 ммоль) в ТФУК (5 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток разбавили в МеОН (2 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали, а растворитель выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК. 1Н ЯМР (500 МФ, ДМСО-к6) δ ррт 1.47 (Ъг 5, 2 Н), 1.57-1.75 (т, 3Н), 1.84 (Ъг 5, 2 Н), 3.12-3.23 (т, 2 Н), 3.87-3.94 (т, 3Н), 4.35-4.50 (т, 3Н), 6.73 (Ъг 5, 1 Н), 7.71 (Ъг 5, 2 Н), 8.28-8.44 (т, 2 Н), 8.84 (к, 1=3.91 Ηζ, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для р-Н^ГНЮ, 345; обнаруженное 345.
Пример 65. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединение получили так же, как и пример 64, используя (3К,4К)-тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамина дигидрохлорид вместо цис-трет-бутил 2-аминоциклогексилкарбамата. Заданный стереомер выделили препаративной ВЭЖХ. Ή ЯМР (500 МФ, СО3ОЭ) δ ррт 1.29 (Ъг 5, 2 Н), 1.86-1.99 (т, 1 Н), 3.84-3.99 (т, 4 Н), 4.03-4.17 (т, 1 Н), 4.45 (Ъг 5, 2 Н), 8.29 (Ъг 5, 1 Н), 8.79 (Ъг 5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для РДдГ^Ож 347; обнаруженное 347.
Препарат 25. цис-4,4-Дифторциклопентан-1,2-диамин Р Р
А. Циклопента-1,3-диен
Колбу, содержащую дициклопентадиен, продули Ν2 в течение 1 мин, а затем нагрели на масляной бане примерно до 180°С. Циклопентадиен медленно отгоняли при 40-45°С. Указанное в заголовке соединение (100 г) собрали и хранили при -70°С под Ν2. Ή ЯМР (400 МФ, СЪС13) δ ррт 3.02 (ΐ, 1=1.4 Ηζ, 2 Η), 6.49-6.51 (т, 2Н), 6.61-6.62 (т, 2 Н).
В. Циклопент-3-енол
ОН
К охлажденному альфа-пинену (225,0 г, 1,65 моль) при 0°С по каплям добавляли ВН3-ТГФ (1 М, 750 мл) в течение 30 мин под атмосферой Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 чпри 0°С. Дистиллированный циклопента-1,3-диен (99,0 г, 1,50 моль) по каплям добавляли при 0°С в течение 40 мин. Полученную смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Избыток гидрида разложили добавлением воды (30 мл) при температуре ниже 10°С. Добавили водный раствор №ОН (3н., 300 мл) при температуре ниже 5°С, а затем Н2О2 (30%, 250 мл). Водный слой выделили высаливанием с №С1, а органический слой отделили и высушили над №28О4. Продукт отгоняли при 65°С под пониженным давлением 20 мм рт.ст. для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (30,4 г, 24%). Ή ЯМР (400 МФ, СЪС13) δ ррт 2.29 (к, 1=17.6 Ηζ, 2 Н), 2.61 (кк, 1=6.0, 16.4 Ηζ, 2 Н), 4.82 (5, 1Н), 5.68 (5, 2 Н).
С. ((Циклопент-3 -енилокси)метил)бензол
К охлажденному раствору циклопент-3-енола (30,40 г, 0,36 моль) в ТГФ (300 мл) при 0°С добавили NаΗ (18,82 г, 0,47 моль, 60% в минеральном масле). После прекращения выделения пузырьков по каплям добавляли бензилбромид (80,45 г, 0,47 моль) при 0°С в течение 45 мин. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры на 6 ч. Избыток Ν;·ιΗ погасили МеОН (120 мл) при температуре ниже 5°С. Смесь нагрели до комнатной температуры, разбавили Н2О и разделили два слоя. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединили, концентрировали и очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (РЕ/ЕА = от 40/1 до 30/1) для получения указанного в
- 69 021568 заголовке соединения в виде маслянистого вещества (45,28 г, 72%). 1Н ЯМР (400 \;1Ηζ, СЭС13) δ ррт 2.38-2.41 (т, 2 Н), 2.49-2.54 (т, 2 Н), 4.20-4.24 (т, 1 Н), 4.42 (к, 2 Н), 5.62 (к, 2 Н), 7.17-7.28 (т, 5 Н).
Ό. (1К,3к,58)-3-(Бензилокси)-6-оксабицикло[3.1.0]гексан и (1К,3г,58)-3-(бензилокси)-6оксабицикло [3.1.0] гексан
К охлажденному раствору ((циклопент-3-енилокси)метил)бензола (45,28 г, 260 ммоль) в ДХМ (300 мл) при 0°С одной порцией добавили м-хлорпероксибензойную кислоту (111,9 г, 520 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали, а избыток м-хлорпероксибензойной кислоты восстановили добавлением насыщенного водного раствора Ыа282О3 до отрицательной йодкрахмальной реакции. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором ЫаЫСО3 до рН 8-9 и отфильтровали. Фильтрат отделили при помощи ДХМ, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ыа28О4 и очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (РЕ/ЕЮАс = от 30/1, 20/1 до 10/1) для получения указанных в заголовке соединений в виде маслянистых веществ ((1К,3к,58): 14,41 г, 76 ммоль; ((1К,3г,58): 21,38 г, 113 ммоль). Ή ЯМР (1К,3к,58) (400МШ, СОСЕ) δ ррт 1.69 (бб, 1=6.8, 14.0 Ηζ, 2 Η), 2.49 (бб, 1=7.2, 14.0 Ηζ, 2 Η), 3.49 (к, 2 Η), 3.85 (дшп1е1 1=7.0 Ηζ, 1 Η), 4.43 (к, 2 Η), 7.25-7.34 (т, 5 Η); Ή ЯМР (1К,3г,58) (400 ΕΙΗζ, СОСЕ) δ ррт 1.99 (бб, 1=7.6, 15.6 Ηζ, 2 Η), 2.23 (б, 1=16.6 Ηζ, 2 Η), 3.55 (к, 2 Η), 4.08 (ΐ, 1=7.2 Ηζ, 1 Η), 4.49 (к, 2 Η), 7.27-7.35 (т, 5 Η).
Е. (18,28,4К)-2-Азидо-4-(бензилокси)циклопентанол
К раствору (1К,3к,58)-3-(бензилокси)-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (14,41 г, 76 ммоль) в ΒΐОΗ/Н2О (550 мл/160 мл) добавили ЫЫ4С1 (15,06 г, 284 ммоль) и азид натрия (18,47 г, 284 ммоль). Смесь дефлегмировали в течение ночи, а затем охладили до комнатной температуры. После удаления ΒΐОΗ добавили воду и экстрагировали остаток ЕЮАс. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ыа28О4 и очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (РЕ/ЕЮАс = от 20/1, 10/1 до 6/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (18,24 г, 78,3 ммоль). Ή ЯМР (400 МШ, СОСЕ) δ ррт 1.65-1.79 (т, 2 Н), 2.01-2.07 (т, 1 Н), 2.30-2.37 (т, 1 Н), 3.49-3.54 (т 1 Н), 3.97-4.06 (т, 2 Н), 4.11-4.13 (Ьг, 1 Н), 4.33-4.40 (т, 2 Н), 7.18-7.27 (т, 5 Н).
Р. (1К,2К,4К)-2-Азидо-4-(бензилокси)циклопентил метансульфонат
К охлажденной смеси Е!3Ы (9,49 г, 94,0 ммоль) и (18,28,4К)-2-азидо-4-(бензилокси)циклопентанола (18,25 г, 78,3 ммоль) в ДХМ (500 мл) по каплям добавили метансульфонилхлорид (9,87 г, 86,2 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре от 0°С до комнатной температуры. После завершения превращения добавили водный раствор ЫаЫСО3 (5%, 300 мл). Смесь экстрагировали ДХМ, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Ыа28О4 для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (23,58 г, 75,8 ммоль). Ή ЯМР (400МШ, СОСЕ) δ ррт 1.83-1.89 (т, 1 Н), 2.06-2.13 (т, 1 Н), 2.34-2.49 (т, 2 Н), 3.04 (к, 3Н), 3.94-3.99 (т, 1 Н), 4.08-4.13 (т, 1 Н), 4.64 (к, 2 Н), 4.93-4.98 (ф 1=5.6/7.0 Ηζ, 1 Η), 7.25-7.36 (т, 5 Η).
С. (((1к,3К,48)-3,4-Диазидоциклопентилокси)метил)бензол
- 70 021568
К смеси (1К,2К,4К)-2-азидо-4-(бензилокси)циклопентил метансульфоната (23,58 г, 75,8 ммоль), пиридина (25 мл), воды (140 мл) и ДМА (350 мл) добавили №ιΝ3 (10,84 г, 166,8 ммоль). Смесь нагревали при 130°С под атмосферой Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили холодной водой (300 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс, промыли Н2О (несколько раз) и насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4 и очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (РЕ/ЕА = от 40/1 до 30/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (15,35 г, 59,5 ммоль). 1Н ЯМР (400 МН/, СЭС13) δ ррш 1.99-2.08 (ш. 2 Н), 2.23-2.30 (ш, 2 Н), 3.75-3.80 (ш, 2 Н), 3.99-4.04 (ш, 1 Н), 4.49 (5, 2 Н), 7.26-7.35 (ш, 5 Н).
Н. Ди-трет-бутил Н,Н-((1К,28,45)-4-гидроксициклопентан-1,2-диил)-бискарбамат
О-С(СН3)з .... ΝΗ-<
Л=О 0 о
С(СН3)3
К раствору (((15,3К,48)-3,4-диазидоциклопентилокси)метил)бензола (15,35 г, 59,5 ммоль) и ди-третбутил пирокарбоната (31,69 г, 145,4 ммоль) в МеОН (200 мл) добавили Рй/С (влажность 50%, 8,0 г) в автоклаве. В автоклав закачали Н2 до давления 2,2 МПа. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После превращения смесь отфильтровали, а растворитель удалили для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (14,8 г, 46,8 ммоль). !Н ЯМР (400 МН/, СПС13) δ ррш 1.45 (5, 18 Н), 1.72-1.75 (ш, 2 Н), 2.20 (ш, 2 Н), 4.04 (Ьг, 2 Н), 4.34-4.37 (ш, 1 Н), 4.45 (Ьг, 2 Н), 5.21 (Ьг, 1Н).
I. Ди-трет-бутил Н,Н-(цис-4-оксоциклопентан-1,2-диил)бискарбамат
К охлажденному раствору ди-трет-бутил Н,Н-((1К,28,45)-4-гидроксициклопентан-1,2-диил)бискарбамата (5,35 г, 16,9 ммоль) в ДХМ (90 мл) при 0°С добавили реактив периодинана Десс-Мартина (24,4 г, 57,6 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь отфильтровали, а остаток очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (Ре/ЕЮАс = от 6/1 до 2/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (5,03 г, 15,9 ммоль). 1Н ЯМР (400 МН/, СЭС13) δ ррш 1.38 (5, 18 Н), 2.30-2.50 (ш, 4 Н), 4.29 (5, 2 Н).
1. Ди-трет-бутил Н,Н-(цис-4,4-дифторциклопентан-1,2-диил)бискарбамат
К охлажденному раствору ди-трет-бутил Н,Н-(цис-4-оксоциклопентан-1,2-диил)бискарбамата (5,00 г, 15,9 ммоль) в ДХМ (100 мл) по каплям добавили смесь диэтиламиносеры трифторида (12,82 г, 79,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь охладили до 0°С и довели ее рН до 9-10 при помощи насыщенного водного раствора К2СО3, поддерживая температуру смеси ниже 5°С. Добавили ди-трет-бутил пирокарбонат (7,60 г, 2,2 экв.) и перемешивали смесь при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 3 ч. После удаления ДХМ остаток очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (РЕ/ЕЮАс = от 20/1 до 15/1 до 12/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,40 г, 7,10 ммоль). 1Н ЯМР (400 МН/, СЭС13) δ ррш 1.45 (Ьг, 18 Н), 2.15-2.19 (ш, 2 Н), 2.47-2.52 (ш, 2 Н), 4.22 (Ьг, 2 Н), 4.87 (Ьг, 2 Н).
К. цис-4,4-Дифторциклопентан-1,2-диамин.
К охлажденному раствору ди-трет-бутил Н,Н-(цис-4,4-дифторциклопентан-1,2-диил)бискарбамата (2,40 г, 7,10 ммоль) в ЕЮАс (30 мл) при 0°С добавили 1н. раствор НС1-ЕЮАс (10 мл), поддерживая температуру смеси ниже 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь
- 71 021568 отфильтровали, промыли несколько раз ЕЮАс и высушили ίη уасио для получения хлороводородной соли указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,98 г, 4,7 ммоль). Ή ЯМР (400 МНг, СП3ОП.) δ ррт 2.63-2.67 (т, 2 Н), 2.76-2.86 (т, 2 Н), 4.15-4.17 (т, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для С5НюР2Ы2, 137; обнаруженное 137.
Пример 66. 6-(цис-2-Амино-4,4-дифторциклопентиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединение получили так же, как и пример 64, используя цис4,4-дифторциклопентан-1,2-диамин вместо цис-трет-бутил 2-аминоциклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-б6) δ ррт 2.62 -2.69 (т, 2 Н), 2.87 (1б, 1=16.84, 8.79 Нг, 2 Н), 3.89 (5, 3Н), 4.14 (Ьг 5, 1 Н), 4.32 - 4.48 (т, 2 Н), 4.79 (б, 1=9.76 Нг, 1 Н), 7.28 (б, 1=5.37 Нг, 1 Н), 7.93 (Ьг 5, 2 Н), 8.41 (б, 1=7.32 Нг, 2 Н), 8.87 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Н17Р3Ы6О, 367; обнаруженное 367.
Препарат 26. цис-3,3-Дифторциклогексан-1,2-диамин
А. трет-Бутил(циклогекс-2-енилокси)диметилсилан
Пиридин (4,74 г, 60 ммоль) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (4,83 г, 32 ммоль) добавили к раствору циклогекс-2-енола (1,96 г, 20 ммоль) в ДХМ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, а остаток диспергировали в Е1ОАс и воде. Органическую фазу отделили и промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ыа28О4, концентрировали и очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя Е1ОАс и петролейным эфиром (5-10% Е1ОАс) для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (4,1 г, 97%). Ή ЯМР (400 МНг, СИСЬ) δ ррт 0.06-0.09 (т, 6 Н), 0.92 (5, 9 Н), 1.50-1.57 (т, 2 Н), 1.74-1.89 (т, 2 Н), 1.93-2.03 (т, 2 Н), 4.21-4.23 (т, 1 Н), 5.61 -5.64 (т, 1 Н), 5.72-5.76 (т, 1 Н).
В. (18,28,38)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексан-1,2-диол и (1К,2К,3К)-3-(третбутилдиметилсилилокси)циклогексан-1,2-диол
трет-Бутил(циклогекс-2-енилокси)диметилсилан (12,72 г, 60 ммоль) растворили в СН3СЫ (100 мл). Добавили раствор Ν-метилморфолин-Ы-оксида (14 г, 120 ммоль) в Н2О (20 мл) и О5О4 (0,5 г) в ацетоне (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавили Е1ОАс (800 мл), промыли насыщенным солевым раствором и насыщенным водным раствором ЫаНСО3, высушили над безводным Ыа28О4, концентрировали и очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя Е1ОАс и петролейным эфиром (20-40% Е1ОАс) для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (12,8 г, 87%). Ή ЯМР (400 МНг, СЭС13.) δ ррт 0.06-0.09 (т, 6 Н), 0.90 (5, 9 Н), 1.25-1.28 (т, 2 Н), 1.44-1.62 (т, 2 Н), 1.80-1.84 (т, 2 Н), 2.28 (5, 1 Н), 2.51 (5, 1 Н), 3.40-3.44 (т, 1 Н), 3.77-3.82 (т, 1 Н), 4.08-4.11 (т, 1 Н).
С. (18,2К,38)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексан-1,2-диил диметансульфинат и (1К,28,3К)-3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексан-1,2-диил диметансульфинат
(18,28,38)/(1К,2К,3К)-3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексан-1,2-диол (1,9 г, 7,7 ммоль) растворили в ДХМ (40 мл). Смесь поместили на ледяную баню. Добавили пиридин (3,1 мл, 38,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,44 мл, 18,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавили ДХМ, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ыа28О4, концентрировали и очистили флэш-хроматографией на диоксиде кремния,
- 72 021568 элюируя ИЮЛс и петролейным эфиром (20-30% ИЮЛс) для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (2,6 г, 84%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, СЭС13) δ ррт 0.06-0.09 (т, 6 Н), 0.90 (з, 9 Н), 1.58-1.64 (т, 2 Н), 1.70-1.78 (т, 2 Н), 1.85-1.90(т, 2 Н), 3.12 (з, 6 Н), 4.08-4.12 (т, 1 Н), 4.51-4.55 (т, 1 Н), 5.06-5.10 (т, 1 Н).
Ό. (18,2К,6§)-2-Азидо-6-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил метансульфонат и (1Κ,2δ,6Κ)2-Азидо-6-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил метансульфинат
(1 8.2Р.3 δ)/(1Κ,2δ,3Κ)-3 -(трет-Бутилдиметилсилилокси)циклогексан-1,2-диметансульфинат (12,0 г, 29,8 ммоль) растворили в ДМФ (80 мл) и гексаметилфосфорамиде (20 мл). Добавили азид натрия (10,0 г, 154 ммоль) и перемешивали смесь при 75°С в течение ночи. Смесь разбавили ИЮЛс, промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ν;·ι2δΟ4 и концентрировали. Твердое вещество промыли петролейным эфиром и высушили ίη уасио для получения указанных в заголовке соединения (7 г, 68%). !Н ЯМР (400 ΜΗζ, δ ррт 0.06-0.09 (т, 6 Н), 0.90 (з, 9 Н), 1.32-1.47 (т,3 Η), 1.761.81 (т, 1 Н), 1.97-2.01(т, 1 Н), 2.10-2.14 (т, 1 Н), 3.14 (з, 3Н), 3.33-3.39 (т, 1 Н), 3.55-3.61 (т, 1 Н), 4.234.28 (т, 1Η).
Ε. трет-Бутил((18,2К,3К)-2,3-диазидоциклогексилокси)диметилсилан и трет-Бутил((1К,2§,3§)-2,3диазидоциклогексилокси)диметилсилан
(18,2К,6§)/(1К,2§,6К)-2-Азидо-6-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил метансульфонат (7 г, 20 ммоль) растворили в ДМФ (80 мл) и гексаметилфосфорамиде (20 мл). Добавили азид натрия (15,0 г, 230 ммоль) и перемешивали смесь при 120°С в течение 24 ч. Смесь разбавили ΕΐΟΆ^ промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Να2δΟ.4. концентрировали и очистили флэшхроматографией на диоксиде кремния, элюируя ΕΐΟΑс и петролейным эфиром (3% ΕΐΟΑφ для получения указанных в заголовке соединений в виде маслянистого вещества (3,52 г, 60%). 'Н ЯМР (400 ΜΗζ, СПС13) δ ррт 0.06-0.09 (т, 6 Н), 0.90 (з, 9 Н), 1.66-1.70 (т, 2 Н), 1.72-1.76 (т, 2 Н), 1.80-1.85 (т, 2 Н), 3.16-3.21 (т, 1 Н), 3.71-3.76 (т, 1 Н), 3.80-3.85 (т, 1 Н).
Р. (1К,2К,3К)-2,3-Диазидоциклогексанол и (1К,2§,3§)-2,3-диазидоциклогексанол
Тетрабутиламмония фторид (16,0 г, 61,3 ммоль), растворенный в ТГФ, добавили к трет-бутил ((18,2К,3К)/(1К,2§,3§)-2,3-диазидоциклогексилокси)диметилсилану (12,0 г, 40,5 ммоль) в ТГФ (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем погасили МеОН. Смесь концентрировали, а остаток очистили колоночной хроматографией (ЕЮАс/РЕ = 4/1) для получения указанных в заголовке соединений в виде маслянистого вещества (5 г, 68%).
С. (18,2К,3К)-2,3-Диаминоциклогексанол и (1К,2§,3§)-2,3-Диаминоциклогексанол
Смесь (1§,2К,3К)/(1К,2§,3§)-2,3-диазидоциклогексанола (5,0 г, 27,5 ммоль) и Рй/С (2,0 г) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Η2. После завершения реакции смесь отфильтровали и концентрировали для получения указанных в заголовке соединений в виде маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (3,18 г). Н. Дибензил Ν,Ν((1К,2К,3§)-3-гидроксициклогексан-1,2-диил)бискарбамат и дибензил Х^((1§,2§,3К)-3-гидроксициклогексан-1,2-диил) -бискарбамат
К раствору (18,2§,3К)/(1К,2§,3§)-2,3-диаминоциклогексанола (3,1 г, 24,5 ммоль) и Εΐ3Ν (7,4 г, 73,5 ммоль) в ДХМ (50 мл) при -10°С добавили бензил карбонохлоридат (9,6 г, 56,3 ммоль). Ход реакции контролировали по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции смесь промыли водой, высушили над
- 73 021568
Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией (ЕЮАс/РЕ = 2/1) для получения указанных в заголовке соединений в виде маслянистого вещества (2,2 г, 22%). Ή ЯМР (400 МН/, СЮСЕ) δ ррт 1.59-1.84 (т, 6 Н), 3.80 (Ьг, 1 Н), 4.05-4.16 (т, 2 Н), 5.12 (5, 4 Н), 5.4 (5, 1 Н), 6.4 (5, 1 Н), 7.33-7.37 (т, 10 Н).
I. Дибензил Ы,Ы-(цис-3-оксоциклогексан-1,2-диил)бискарбамат
К раствору дибензил Ы,Ы-((1К,2К,3§)/(1§,2§,3К)-3-гидроксициклогексан-1,2-диил)-бискарбамата (2,2 г, 5,5 ммоль) в ДХМ (30 мл) при -0°С добавили реактив периодинана Десс-Мартина (5,9 г, 13,8 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали, а остаток очистили колоночной хроматографией (ЕЮАс/РЕ = 2/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (2,0 г, 93%). Ή ЯМР (400 МН/, СЮСЕ) δ ррт 1.60-1.70 (т, 3Н), 2.002.04 (т, 1 Н), 2.35-2.58 (т, 2 Н), 4.27-4.31 (т, 1 Н), 5.12 (5, 4 Н), 5.82-5.92 (т, 1 Н), 7.33-7.38 (т, 10 Н).
1. Дибензил Ы,Ы-(цис-3,3-дифторциклогексан-1,2-диил)бискарбамат
К раствору дибензил Ы,Ы-(цис-3-оксоциклогексан-1,2-диил)-бискарбамата (2,0 г, 5,1 ммоль) в ДХМ (30 мл) при -0°С добавили диэтиламиносеры трифторид (4 мл, 1,22 г/см ). Реакционную смесь перемешивали при -0°С в течение ночи.
Реакционную смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия, концентрировали, а остаток очистили колоночной хроматографией (ЕЮАс/РЕ = 2/1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (1,0 г, 47%). Ή ЯМР (400 МН/, С1ГО1).) δ ррт 1.43-2.01 (т, 6 Н), 3.83-3.84 (т, 1 Н), 4.23-4.24 (т, 1 Н), 4.97 (5, 4 Н), 7.16-7.24 (т, 10 Н).
К. цис-3,3-Дифторциклогексан-1,2-диамин.
Смесь дибензил Ы,Ы-(цис-3,3-дифторциклогексан-1,2-диил)бискарбамата (1,0 г, 2,4 ммоль) и Рй/С (0,9 г) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. После завершения реакции смесь отфильтровали и концентрировали до маслянистого вещества, которое взаимодействовало с ЕЮАс-НС1 для получения хлороводородной соли указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (280 мг, 77%). Ή ЯМР (400 МН/, СО3,ОЭ) δ ррт 1.84-2.31 (т, 6 Н), 4.01 (т, 1 Н), 4.20-4.26 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С6Н12Р2Ы2, 151; обнаруженное 151.
Препарат 27. 6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7фтор-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Смесь 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (100 мг, 0,269 ммоль) и цис-3,3-дифторциклогексан-1,2-диамина гидрохлорида (75 мг, 0,404 ммоль), и ДИПЭА (118 мкл, 0,674 ммоль) в ацетонитриле (449 мкл) перемешивали при 100°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали до коричневого маслянистого вещества и восстановили в ДМФ (1 мл). Остаток очистили препаративной ВЭЖХ, собрали соответствующую фракцию, а избыток ацетонитрила выпарили. Остаток обработали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного остатка (13,7 мг, 10%). [М+Н], рассчитанное для С22Н24С1Р3Ы4О3, 485; обнаруженное 485.
Пример 67. 6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
- 74 021568
А. 6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-Шпиразол-4-ил)-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
В пробирку для микроволновых реакций поместили 6-(цис-2-амино-3,3-дифторциклогексиламино4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Η)-он (13,7 мг, 0,028 ммоль) и 1метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Η-пиразол (8,82 мг, 0,042 ммоль), и бис (трифенилфосфин)палладия хлорид (3,97 мг, 5,65 мкмоль) и поместили в инертную среду. К смеси добавили ДМЭ (283 мкл) и полученную желтую взвесь дегазировали в течение 5 мин. Добавили карбонат натрия (56,5 мкл, 0,113 ммоль) и дегазировали смесь еще 3 мин. Пробирку закрыли и нагревали смесь при 80°С в течение 4 ч, охладили до комнатной температуры, разбавили ЕЮАс (5 мл) и промыли водой (3 мл) и насыщенным солевым раствором (3 мл). Органический слой собрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого остатка, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки (21 мг). [М+Н], рассчитанное для 06Η29Ρ3Ν603, 531; обнаруженное 531.
В. 6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-7-фтор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ш-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он.
К раствору 6-(цис-2-амино-3,3-дифторциклогексиламино)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (21 мг, 0,040 ммоль) в ДХМ (300 мкл) добавили ТФУК (500 мкл, 6,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем еще 3 ч при 50°С. Затем смесь концентрировали до темного маслянистого вещества и разбавили ДМФ (1 мл), смесь очистили препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде рыхлого белого вещества (3,6 мг, 19%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 8.89 (5, 1 Η), 8.43 (5, 3 Η), 8.16 (5, 1 Η), 6.89 (Ьг 5, 1 Η), 6.54 (Ьг 5, 1Η), 4.65-4.52 (т, 1 Η), 4.49-4.32 (т, 2 Η), 4.17 (Ьг 5, 1 Η), 3.89 (5, 3 Η), 2.37-2.03 (т, 2 Η), 1.84 (Ьг 5, 3 Η), 1.63 (Ьг 5, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 07Η19Ρ3Ν60, 381; обнаруженное 381.
Пример 68. 6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-( 1 -(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-7 -
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 67, используя 1(дифторметил)-4-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Η-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.64 (Ьг 5, 1 Н), 1.83 (Ьг 5, 3 Η), 2.00-2.29 (т, 2 Η), 2.33 (ΐ, 1=1.77 Ηζ, 1 Η), 2.63-2.72 (т, 1 Η), 4.11 (Ьг 5, 1 Η), 4.40-4.50 (т, 2 Η), 4.62 (Ьг 5, 1 Η), 6.93 (6, 1=5.31 Ηζ, 1 Η), 7.74 - 8.14 (т, 1 Η), 8.45 (5, 1 Η), 8.56 (5, 1 Η), 9.40 (5, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 07Η17Ρ5Ν60, 417; обнаруженное 417.
Пример 69. 6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(1-циклопропил-Ш-пиразол-4-ил)-7-
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 67, используя 1циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Η-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.63 (Ьг 5, 1 Н), 1.75-1.92 (т, 3Н), 2.00-2.29 (т, 2 Н), 2.33 (6ΐ, 1=3.73, 1.80 Ηζ, 1 Η), 2.62-2.74 (т, 1 Η), 4.34-4.46 (т, 2 Η),
- 75 021568
4.57 (Ьг 8, 1 Н), 4.81 (ά, 1=5.56 Н, 2 Н), 5.08-5.30 (т, 2 Н), 5.93-6.10 (т, 1Н), 6.83 (ά, 1=6.06 Н, 1 Н), 8.22 (8, 1 Н), 8.39 (8, 2 Н), 8.84-9.05 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^Р^Ы^, 407; обнаруженное 407.
Препарат 28. (К)-2-(4-Хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
Смесь 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (200 мг, 0,539 ммоль), (К)-2-амино-4-метилпентанамида (140 мг, 1,078 ммоль) и Шизопропил-Ы-метилпропан-2амина (310 мг, 2,69 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 85°С в течение 3 дней. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДХМ/ДМФ (10,0 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (83 мг, 33%). [М+Н], рассчитанное для ^^^ΟΡ^Ο^ 465; обнаруженное 465.
Пример 70. (К)-2-(7-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
А. (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
Раствор (К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида (83 мг, 0,179 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (111 мг, 0,536 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия хлорида (12,53 мг, 0,018 ммоль) в диоксане (2 мл) и насыщенном водном растворе ΝγίΌ, (2 мл) нагревали при 120°С в течение 30 мин. После отфильтровывания твердых веществ удалили растворитель, а остаток растворили в МеОН и ДХМ и очистили смесь препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и выпарили растворитель до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (40 мг, 44%). [М+Н], рассчитанное для С^Нз+Ν^, 511; обнаруженное 511.
В. (К)-2-(7-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид.
Раствор (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида (39,8 мг, 0,078 ммоль) в ТФУК (5 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч.
После удаления растворителя остаток разбавили в МеОН (2 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции собрали и выпарили растворитель до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (12,8 мг, 46%). Ή ЯМР (500 МШ, ДМСО-άί·,) δ ррт 0.82-1.00 (т, 6 Н), 1.45-1.60 (т, 1 Н), 1.67-1.83 (т, 2 Н), 3.87 (8, 3Н), 4.36 (8, 2 Н), 4.50-4.64 (т, 1 Н), 6.88-7.02 (т, 2 Н), 7.44 (8, 1 Н), 8.28 (8, 2 Н), 8.83 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для ί^^ΡΝ^, 361; обнаруженное 361.
Пример 71. (К)-2-(4-(1-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
- 76 021568
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 70, используя 1-(дифторметил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.63 (Ьг 8, 1 Н), 1.75-1.92 (т, 3Н), 2.00-2.29 (т, 2 Н), 2.33 (6ϊ, 1=3.73, 1.80 Ш, 1 Н), 2.62-2.74 (т, 1 Н), 4.34-4.46 (т, 2 Н), 4.57 (Ьг 8, 1 Н), 4.81 (б, 1=5.56 Ш, 2 Н), 5.08-5.30 (т, 2 Н), 5.93-6.10 (т, 1 Н), 6.83 (б, 1=6.06 Ш, 1 Н), 8.22 (8, 1 Н), 8.39 (8, 2 Н), 8.84-9.05 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^Р^Ю^ 397; обнаруженное 397.
Пример 72. (К)-2-(4-(1-Циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 70, используя 1-циклопропил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 0.70-1.07 (т, 7 Н), 1.15-1.35 (т, 1 Н), 1.48-1.64 (т, 1 Н), 1.67-1.93 (т, 2 Н), 4.25-4.43 (т, 2 Н), 4.54 (б, 1=9.60 Ш, 1 Н), 4.79 (б, 1=5.81 Ш, 1 Н), 5.11-5.31 (т, 1 Н), 5.91-6.16 (т, 1 Н), 6.80-7.07 (т, 2 Н), 7.42 (Ьг 8, 1 Н), 8.25 (8, 1 Н), 8.34-8.43 (т, 1 Н), 8.83-8.97 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для СЩиРМЮ^ 387; обнаруженное 387.
Пример 73. (К)-2-(4-(Бензофуран-3-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 70, используя 2-(бензофуран-3ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола. !Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 0.73-0.96 (т, 6 Н), 1.57-1.91 (т, 3Н), 4.42 (8, 2 Н), 4.63-4.77 (т, 1 Н), 6.99-7.17 (т, 2 Н), 7.24-7.42 (т, 3Н), 7.62 (б, 1=7.83 Н, 1 Н), 8.32-8.48 (т, 2 Н), 9.28 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^РМЮ^ 397; обнаруженное 397.
Пример 74. (К)-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 70, используя 3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2 -диоксаборолан-2 -ил) пиразоло [1,5-а] пиридин вместо 1-метил-4-(4,4,5,5 -тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 0.77-0.99 (т, 6 Н), 1.57-1.70 (т, 1 Н), 1.71 - 1.90 (т, 2 Н), 4.33-4.45 (т, 2 Н), 4.56-4.68 (т, 1 Н), 6.93-7.12 (т, 3Н), 7.27-7.42 (т, 2 Н), 8.27 (8, 1 Н), 8.47 (б, 1=8.84 Н, 1 Н), 8.72 (б, 1=6.82 Ш, 1 Н), 9.30 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^РНЮ^ 397; обнаруженное 397.
Препарат 29. трет-Бутил (Ш,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
В пробирку поместили трет-бутил (Ш,2К)-2-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат (63 мг, 0,140 ммоль) и Ν-хлорсукцинимид (18,63 мг, 0,140 ммоль) в ДХМ (1,4 мл) и получили желтый раствор. Этот раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь разбавили ДХМ (20 мл) и промыли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (2x10 мл), а затем водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали до остатка, который очистили колоночной флэш-хроматографией. Собранные фракции концентрировали до коричневого остатка для получения при высушивании указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (38,1 мг, 56%). [М+Н], рассчитанное для 486; обнаруженное 486.
Пример 75. 6-((1К^)-2-Аминоциклогексиламино)-7-хлор-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он
- 77 021568
К раствору трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиримидин-6-иламино)циклогексилкарбамата (20 мг, 0,041 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,31 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали до коричневого остатка, который разбавили в МеОН (2 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде рыхлого белого вещества (12,3 мг, 61,9%). Ή ЯМР (400 МШ, ДМСО-й6) δ ррт 8.85 (к, 1 Н), 8.36 (к, 1 Н), 7.83 (Ьг к, 3Н), 7.39-7.57 (т, 2 Н), 7.12-7.32 (т, 1 Н), 6.84 (й, 1=7.6 Ш, 1 Н), 6.22 (й, 1=6.8 Ш, 1 Н), 4.19-4.43 (т, 3 Н), 3.71 (Ьг к, 1 Н), 2.32 (к, 3 Н), 1.37-1.99 (т, 8 Н). [М+Н], рассчитанное для С20Н24СШ5О, 386; обнаруженное 386.
Препарат 30. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-йод-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
В пробирку с винтовой крышкой поместили трет-бутил (18,2К)-2-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат (73 мг, 0,162 ммоль) и 1йодпирролидин-2,5-дион (36,4 мг, 0,162 ммоль) в ДХМ (1,6 мл) и получили желтый раствор. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили ДХМ (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NаΗСО3 (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого коричневого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (85,7 мг, 92%). [М+Н], рассчитанное для С25Н32ГН5О3, 578; обнаруженное 578.
Препарат 31. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-циано-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
В пробирку для микроволновых реакций, высушенную в сушильном шкафу, поместили трет-бутил (18,2К)-2-(7-йод-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат (47,0 мг, 0,081 ммоль), дицианоцинк (5,74 мг, 0,049 ммоль), порошок цинка (0,532 мг, 8,14 мкмоль), йрр£ (0,451 мг, 0,814 мкмоль) и Рй2(йЬа)3 (0,745 мг, 0,814 мкмоль). Добавили Ν,Νдиметилацетамид (814 мкл) и дегазировали полученный темно-коричневый раствор азотом в течение 3 мин. Пробирку закрыли и нагревали при 80°С при перемешивании в течение 1 ч. Температуру повысили до 110°С и перемешивали еще 3 ч, затем охладили до комнатной температуры, разбавили ЕЮЛс (10 мл) и промыли водой (2х 10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл).
Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого остатка, которое использовали без дополнительной очистки (40 мг, 103%). [М+Н], рассчитанное для С26Н32И6О3, 477; обнаруженное 477.
Пример 76. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Нпирроло [3,4-с] пиридин-7-карбонитрил
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя третбутил (18,2К)-2-(7-циано-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (400 МК, ДМСО-й6) δ ррт 9.22 (к, 1 Н), 8.48 (к, 1 Н), 7.80 (Ьг к, 3 Н), 7.40-7.59 (т, 2 Н), 7.26 (!, 1=7.7 Ш, 1 Н), 6.91 (йй, 1=13.0, 6.9 Н, 2 Н), 4.43 (к, 2 Н), 4.26-4.38 (т, 1 Н), 3.68 (Ьг к, 1 Н), 2.33 (к, 3 Н), 1.78-1.96 (т, 2 Н), 1.35-1.79 (т, 6 Н). [М+Н], рассчитанное для С21Н24И6О, 377; обнаруженное 377.
- 78 021568
Препарат 32. (К)-трет-Бутил 1-амино-3-метоксипропан-2-илкарбамат н
Η2Ν^ΤΝγ°'·Ο(ΟΗ3)ί О-3 °
I сн3
А. (§)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метоксипропановая кислота
Υ 'с(сн3)3 / °
СН3
Раствор метанолята натрия (НаОМе) приготовили путем медленного добавления МеОН (50 мл) к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 28 г, 0,71 моль) в сухом ТГФ (1,2 л) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Часть раствора №ЮМе (320 мл) добавили к (§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропановой кислоте (36 г, 175 ммоль) в сухом ТГФ (1,6 л) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавили метилйодид (16 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавили вторую аликвоту раствора НаОМе (540 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавили дополнительное количество метилйодида (38 мл) в ТГФ (200 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 36 ч. После завершения реакции смесь концентрировали, а остаток растворили в воде и промыли диэтиловым эфиром (2х 100 мл). Водный слой подкислили до рН 2 добавлением твердой лимонной кислоты и экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл), и высушили над №28О4. Органическую фазу концентрировали, а остаток растворили в воде и экстрагировали ДХМ (4x150 мл). Органические слои объединили и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (10,9 г, 28%).
В. (К)-трет-Бутил 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-илкарбамат
К смеси (§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метоксипропановой кислоты (10,9 г) и Νметилморфолина (5,6 г, 55 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили 2-метилпропилхлорформиат (7,48 г, 55 ммоль) в ТГФ при -15°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 15 мин, после чего добавили НаВН4 (6,0 г, 159 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавили ЕЮАс и нейтрализовали разбавленной НС1. Органический слой высушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс и петролейным эфиром (ЕЮАс/РЕ = 1,5/1) для получения указанного в заголовке соединения (6,0 г, 58%). 1Н ЯМР (400 МНг, СИСЕ) δ ррт 5.23 (5, 1 Н), 3.80 (б, 1=8.0 Нг, 2 Н), 3.72-3.68 (т, 1 Н), 3.60-3.52 (т, 2 Н), 3.38 (5, 3 Н), 2.85 (5, 1 Н), 1.47 (5, 9 Н).
С. (К)-трет-Бутил 1-азидо-3-метоксипропан-2-илкарбамат м3'^уму°'с(снз)3 сн3
Метансульфонилхлорид (4,0 г, 35 ммоль) и ДХМ (50 мл) медленно добавили к раствору (К)-третбутил 1-гидрокси-3-метоксипрпан-2-илкарбамата (6,0 г, 29 ммоль) и ΕΕΝ (3,64 г, 36 ммоль) в ДХМ (150 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органическую фазу промыли водой и насыщенным водным раствором НаНСО3, концентрировали и растворили в ДМФ. Добавили азид натрия (2,34 г, 36,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя ЕЮАс и петролейным эфиром (ЕЮАс/РЕ = 2/1) для получения указанного в заголовке соединения (4,3 г, 64%). 1Н ЯМР (400 МНг, СИС13) δ ррт 4.92 (5, 1 Н), 3.91 (т, 1 Н), 3.53-3.48 (т, 2 Н), 3.45-3.40 (т, 2 Н), 3.38 (5,3Н), 1.47 (5, 9 Н).
Ό. (К)-трет-Бутил 1-амино-3-метоксипропан-2-илкарбамат.
Смесь (К)-трет-бутил 1-азидо-3-метоксипропан-2-илкарбамата (4,3 г, 18,7 ммоль) и 10% Рб/С (1,5 г) в МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под атмосферой Н2. После фильтрации неочищенный продукт очистили амино-защищенной силикагелевой хроматографией, элюируя ЕЮАс и петролейным эфиром (ЕЮАс/РЕ = 1/1) для получения указанного в заголовке соединения (740 мг, 19,4%). !Н ЯМР (400 МНг, С1);О1)) δ ррт 5.00 (5, 1 Н), 3.67-3.66 (т, 1 Н), 3.51-3.47 (т, 1 Н), 3.42-3.38 (т, 1 Н), 3.35 (5, 1 Н), 2.82-2.78 (т, 2 Н), 1.46 (5, 9 Н). [М+Н], рассчитанное для С9Н20Н2О3, 205; обнаруженное 205.
Препарат 33. (К)-Метил 6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метоксипропиламино)-4-циано-2-(м- 79 021568 толиламино)никотинат
В пробирку с винтовой крышкой поместили метил 6-хлор-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат (0,28 г, 0,928 ммоль), (К)-трет-бутил 1-амино-3-метоксипропан-2-илкарбамат (0,227 г, 1,114 ммоль) и ДИПЭА (0,211 мл, 1,206 ммоль) в ДМФ (3 мл). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавили Е!ОАс (30 мл) и промыли водой (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органическую фазу высушили над Nа28О4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого густого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (470 мг). [М+Н], рассчитанное для С24Н3^5О5, 470; обнаруженное 470.
Препарат 34. (К)-трет-Бутил 1-метокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамат
В круглодонную колбу поместили (К)-метил 6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метоксипропиламино)-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат (84,5 мг, 0,180 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) и ДХМ (10 мл). К полученному желтому раствору добавили оксид платины (IV) (4,09 мг, 0,018 ммоль). Колбу вакуумировали и заполнили водородом (3x1 атм.). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавили ДХМ (10 мл) и отфильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали до маслянистого вещества, которое разбавили ДХМ (10 мл). Добавили карбонат калия (24,87 мг, 0,180 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавили ДХМ (10 мл), отфильтровали через Целит и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого густого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (26,5 мг, 33,4%). [М+Н], рассчитанное для С23Н3^5О4, 442; обнаруженное 442.
Пример 77. (К)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя (К)трет-бутил 1-метокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино) пропан-2-илкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (400 МН/, СО3ОЭ) δ ррт 7.57 (б, 1=8.3 Ид 1 Н), 7.36 (8, 1 Н), 7.22 (1, 1=7.8 Нг, 1 Н), 6.87 (б, 1=7.3 Нг, 1 Н), 6.07 (8, 1 Н), 4.30 (8, 2 Н), 3.703.82 (т, 2 Н), 3.50-3.65 (т, 3 Н), 3.40 (8, 3 Н), 2.35 (8, 3 Н). [М+Н], рассчитанное для С^^Оз, 342; обнаруженное 342.
Препарат 35. (К)-трет-Бутил 1-(7-циано-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)-3 -метоксипропан-2-илкарбамат
А. (К)-трет-Бутил 1-(7-йод-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-3-метоксипропан-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и препарат 30, используя (К)-трет-бутил 1метокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкар- 80 021568 бамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)циклогексилкарбамата. [М+Н], рассчитанное для С23Н301Ы5О4, 568; обнаруженное 568.
В. (К)-трет-Бутил 1 -(7-циано-3 -оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6иламино)-3-метоксипропан-2-илкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и препарат 31, используя (К)-трет-бутил 1(7-йод-3 -оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)-3 -метоксипропан-2илкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-йод-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. [М+Н], рассчитанное для С24Н30Ы6О4, 467; обнаруженное 467.
Пример 78. (К)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Нпирроло [3,4-с] пиридин-7-карбонитрил
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя (К)трет-бутил 1-(7-циано-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-3метоксипропан-2-илкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (400 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 9.25 (5, 1 Н), 8.47 (5, 1 Н), 7.93 (Ьг 5, 3Н), 7.58 (б, 1=7.8 Ш, 1 Н), 7.51 (ΐ, 1=5.4 Н, 1 Н), 7.42 (5, 1 Н), 7.27 (ΐ, 1=7.8 Ш, 1 Н), 6.93 (б, 1=7.3 Н, 1 Н), 4.43 (5, 2 Н), 3.71-3.80 (т, 1 Н), 3.60 - 3.70 (т, 1 Н), 3.44-3.60 (т, 3 Н), 3.29 (5, 3 Н), 2.33 (5, 3 Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н22М6О2, 367; обнаруженное 367.
Препарат 36. (К)-трет-Бутил 1-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)-3-метоксипропан-2-илкарбамат
В пробирку с винтовой крышкой поместили (К)-трет-бутил 1-метокси-3-(3-оксо-4-(м-толиламино)2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамат (27 мг, 0,061 ммоль) в смеси ДХМ и МеОН (1/1, 1,2 мл). Полученный бесцветный раствор охладили до 0°С. Добавили §ЕЬЕСТРЬИОК® (21,66 мг, 0,061 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавили ЕЮАс (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой собрали, высушили над Ыа28О4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого остатка, которое использовали без дополнительной очистки (32 мг, 114%). [М+Н], рассчитанное для С23Н30РМ5О4, 460; обнаруженное 460.
Пример 79. (К)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-7-фтор-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя (К)трет-бутил 1 -(7-фтор-3 -оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)-3 метоксипропан-2-илкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (400 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 8.84 (5, 1 Н), 8.28 (5, 1 Н), 7.97 (Ьг 5, 3 Н), 7.47-7.62 (т, 1 Н), 7.40 (5, 1 Н), 7.11-7.29 (т, 2 Н), 6.80 (б, 1=7.6 Н, 1 Н), 4.40 (5, 2 Н), 3.62-3.78 (т, 2 Н), 3.46-3.61 (т, 3 Н), 3.31 (5, 3 Н), 2.31 (5, 3 Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н22РМ5О2, 360; обнаруженное 360.
Препарат 37. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-(3-гидроксипроп-1-инил)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
В стеклянную пробирку для работы под давлением, высушенную в сушильном шкафу, поместили трет-бутил (18,2К)-2-(7-йод-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)
- 81 021568 циклогексилкарбамат (25 мг, 0,043 ммоль), йодид меди (I) (12,37 мг, 0,065 ммоль), бис (трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (9,12 мг, 0,013 ммоль), бутилированный гидрокситолуол (одну гранулу), ТГФ (866 мкл) и Е13И (121 мкл, 0,866 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 3 мин. Добавили пропаргиловый спирт (31 мкл, 0,520 ммоль), закрыли пробирку и нагревали при 80°С при перемешивании в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре - в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (10 мл) и промыли водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой собрали, высушили над №28О4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого остатка, которое использовали без дополнительной очистки (22 мг, 101%). [М+Н], рассчитанное для ЩН^^О^ 506; обнаруженное 506.
Пример 80. 7-Акрилоил-6-((1К,2§)-2-аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-3 (2Н)-он
ΗΝ—ι
ΗΝ Ν'
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя третбутил (18,2К)-2-(7-(3-гидроксипроп-1-инил)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (400 МНг, ДМСО-й6) δ ррт 10.53 (й, 1=7.8 Нг, 1 Н), 9.81 (5, 1 Н), 8.65 (5, 1 Н), 7.85 (Ьг 5, 3 Н), 7.60 (5, 1 Н), 7.51 (5, 1 Н), 7.27 (ΐ, 1=7.8 Нг, 1 Н), 7.08 (йй, 1=16.5, 10.5 Нг, 1 Н), 6.93 (й, 1=7.6 Нг, 1 Н), 6.19 (йй, 1=16.7, 2.0 Нг, 1 Н), 5.685.90 (т, 1 Н), 4.50-4.80 (т, 3 Н), 3.65 (Ьг 5, 1 Н), 2.34 (5, 3 Н), 1.78-2.01 (т, 2 Н), 1.75 (5, 3 Н), 1.43-1.58 (т, 3 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Щ^О^ 406; обнаруженное 406.
Пример 81. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-йод-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя третбутил (18,2К)-2-(7-йод-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (400 МНг, СО3ОЭ) δ ррт 7.48 (й, 1=8.1 Нг, 1 Н), 7.39 (5, 1 Н), 7.23 (ΐ, 1=7.8 Нг, 1 Н), 6.90 (й, 1=7.6 Нг, 1 Н), 4.47 (й, 1=9.1 Нг, 1 Н), 4.18 (й, 1=3.0 Нг, 2 Н), 3.80 - 3.87 (т, 1 Н), 2.36 (5, 3 Н), 1.87 (й, 1=5.6 Нг, 4 Н), 1.66 (Ьг 5, 4 Н). [М+Н], рассчитанное для ЩН^ГИбО, 478; обнаруженное 478.
Препарат 38. трет-Бутил 4-(6-((1К,2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-3-оксо-4(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат
В пробирку, высушенную в сушильном шкафу, добавили трет-бутил (18,2К)-2-(7-йод-3-оксо-4-(мтолиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат (40 мг, 0,069 ммоль), трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (30,6 мг, 0,104 ммоль) и карбонат натрия (0,104 мл, 0,208 ммоль) в ДМФ (1 мл). Полученную светло-коричневую смесь дегазировали 15 мин. Добавили бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид (4,86 мг, 6,93 мкмоль) и дегазировали смесь еще 5 мин. Пробирку закрыли и нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (10 мл) и помыли водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой собрали, высушили над №-ь8О4 и концентрировали для получения коричневого остатка, которое использовали без дополнительной очистки (55 мг). Данные ЖХМС показали, что заданная масса меньше на одну защитную группу Вос. [М+Н-Вос], рассчитанное для С^Н^^Об, 518; обнаруженное
518.
Пример 82. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-4-(м-толиламино)-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
- 82 021568
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя третбутил 4-(6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-Ш-пирролоЦД-сШиридин^-илЦШ-пиразол-Ькарбоксилат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Η ЯМР (400 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 13.13 (Ьг к, 1 Н), 8.97 (к, 1 Н), 8.19 (к, 1 Н), 8.06 (Ьг к, 1 Н), 7.75 (Ьг к, 4 Н), 7.42-7.58 (т, 2 Н), 7.21 (ΐ, 1=8.1 Ηζ, 1 Н), 6.81 (б, 1=7.3 Ηζ, 1 Η), 5.55 (б, 1=6.6 Ηζ, 1 Η), 4.25 (к, 3 Η), 3.77 (Ьг к, 1 Η), 2.32 (к, 3 Η), 1.63-1.89 (т, 4 Η), 1.36-1.63 (т, 4 Η). [М+Η], рассчитанное для С23Η27N7О, 418; обнаруженное 418.
Пример 83. 6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло [3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
А. Метил 6-(цис-2-амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат
В пробирку с винтовой крышкой поместили метил 6-хлор-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат (200 мг, 0,663 ммоль), цис-3,3-дифторциклогексан-1,2-диамина гидрохлорид (148 мг, 0,795 ммоль) и ДИПЭА (347 мкл, 1,989 ммоль) в ДМФ (3,9 мл). Полученную коричневато-желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили Е!ОАс (30 мл) и промыли водой (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой собрали, высушили над Ыа28О4 и концентрировали для получения густого коричневого маслянистого вещества, которое включало указанное в заголовке соединение и изомеры (328 мг, 119%). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. [М+Н], рассчитанное для С^Ыг^гЫбОг, 416; обнаруженное 416.
В. 6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он.
В круглодонную колбу поместили метил 6-(цис-2-амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-циано-2(м-толиламино)никотинат (275 мг, 0,662 ммоль) в НОАс (2,6 мл) ДХМ (10,6 мл). К полученному коричневому раствору добавили оксид платины (IV) (15,03 мг, 0,066 ммоль). Колбу вакуумировали и заполнили водородом (3x1 атм.). Реакционную смесь энергично перемешивали под атмосферой Η2 (1 атм.) при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем отфильтровали через Целит. Фильтрат промыли ДХМ (20 мл) и концентрировали до остатка, который разбавили МеОН (3 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде светло-зеленого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МЬ/, ДМСО-б6) δ ррт 8.97 (к, 1 Н), 8.48 (Ьг к, 3Н), 8.09 (к, 1 Н), 7.62 (б, 1=8.8 Ηζ, 1 Н), 7.32 (к, 1 Н), 7.14 (ΐ, 1=7.8 Ηζ, 1 Η), 6.87 (Ьг к, 1 Η), 6.79 (б, 1=7.3 Ηζ, 1 Η), 6.15 (к, 1 Η), 4.45 (Ьг к, 1 Η), 4.24 (б, 2 Η), 4.15 (Ьг к, 1 Η), 2.29 (к, 3 Η), 2.01-2.25 (т, 2 Η), 1.74-1.89 (т, 3 Η), 1.60 (б, 1=10 Ηζ, 1 Η). [М+Η], рассчитанное для СгоЩЛЫбО, 388; обнаруженное 388.
Препарат 39. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-(1-метил-1Η-пиразол-5-ил)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и препарат 36, используя 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Η-пиразол вместо трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан^-илАШ-пиразол-Ькарбоксилата. [М+Н], рассчитанное для ^Η^Ν^, 532; обнаруженное 532.
Пример 84. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-(1-метил-1Η-пиразол-5-ил)-4-(м-толиламино)Ш-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя трет- 83 021568 бутил (18,2К)-2-(7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (400 МФ, ДМСО-к6) δ ррт 2.33 (к, 1=1.26 Ηζ, 3Н), 3.64 (к, 1=14.15 Ηζ, 3 Н), 3.89-4.00 (т, 1 Н), 4.02-4.21 (т, 1 Н), 5.23-5.58 (т, 1 Н), 6.29-6.47 (т, 1 Н), 6.85 (к, 1=7.58 Ηζ, 1 Н), 7.23 (1к, 1=7.77, 4.93 Ηζ, 1 Н), 7.47-7.56 (т, 2 Н), 7.58 (кк, 1=9.35, 1.77 Ηζ, 1 Н), 7.64-7.83 (т, 2 Н), 8.21 (к, 1=2.27 Ηζ, 1 Н), 9.04 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С24Н29^О, 432; обнаруженное 432.
Пример 85. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. Метил 6-((3К,4К)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат и метил 6-((3К,4К)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3 -иламино)-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат
В пробирку с винтовой крышкой поместили метил 6-хлор-4-циано-2-(м-толиламино)никотинат (500 мг, 1,657 ммоль), (3К,4К)-тетрагидро-2Н-пиран-3,4-диамина гидрохлорид (303,0 мг, 1,989 ммоль) и ДИПЭА (868 мкл, 4,97 ммоль) в ДМФ (9748 мкл). Полученную желтую суспензию, которая стала раствором при добавлении основания, перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ЕЮАс (30 мл) и промыли водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой собрали, высушили над №28О4 и концентрировали для получения желтого маслянистого вещества, которое включало указанные в заголовке соединения (350 мг, 55,4%). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. [М+Н], рассчитанное для С20Н23№О3, 382; обнаруженное 382.
В. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-3 (2Н)-он
В 50 мл круглодонную колбу поместили смесь метил 6-((3К,4К)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-4-циано-2-(м-толиламино)никотината и метил 6-((3К,4К)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3иламино)-4-циано-2-(м-толиламино)никотината (100 мг, 0,262 ммоль) и оксид платины (IV) (11,91 мг, 0,052 ммоль) в ДХМ (4195 мкл) и НОАс (1049 мкл). Колбу вакуумировали и заполнили водородом (1 атм.), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ (10 мл) и МеОН (20 мл), отфильтровали через Целит и концентрировали до остатка, который разбавили ДХМ (50 мл). Добавили карбонат калия (217 мг, 1,573 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь отфильтровали через Целит, концентрировали до остатка, разбавили смесью ДМФ и МеОН (1/1, 3 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Собрали соответствующий изомерный пик и лиофилизировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде светло-серого твердого вещества (20,3 мг, 21,9%). Ή ЯМР (400 МН/, ДМСО-к6) δ ррт 8.92 (5, 1 Н), 8.05 (5, 1 Н), 7.95 (Ъг 5, 3 Н), 7.50 (к, 1=8.1 Ηζ, 1 Н), 7.43 (5, 1 Н), 7.21 (ΐ, 1=7.8 Ηζ, 1 Η), 7.09 (к, 1=4.8 Ηζ, 1 Η), 6.80 (к, 1=7.6 Ηζ, 1 Η), 6.11 (5, 1 Η), 4.20-4.32 (т, 3 Η), 3.91-4.06 (т, 2 Η), 3.76 (Ъг 5, 1 Η), 3.53-3.72 (т, 2 Η), 2.31 (5, 3 Η), 1.99 (цк, 1=12.6, 4.7 Ηζ, 1 Η), 1.70-1.80 (т, 1 Η). [М+Н], рассчитанное для ΡίΗΝΑ, 354; обнаруженное 354.
Пример 86. 6-((3К,4К)-4-Аминотетрагидро-2Н-пиран-3 -иламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
«ώ όСоль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 85, собрав фракции, соответствующие 6-((3К,4К)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-иламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3(2Н)-ону вместо 6-((3К,4К)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(м-толиламино)1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она. Ή ЯМР (400 МШ, ДМСО-к6) δ ррт 8.91 (5, 1 Н), 7.94-8.15 (т, 4 Н), 7.52 (5, 1 Н), 7.43 (к, 1=8.3 Ηζ, 1 Н), 7.18 (ΐ, 1=7.8 Ηζ, 1 Η), 7.03 (к, 1=8.3 Ηζ, 1 Η), 6.79 (к, 1=7.6 Ηζ, 1 Η), 6.21 (5, 1 Η), 4.44 (Ъг 5, 1 Η), 4.20-4.30 (т, 2 Η), 3.84 - 3.95 (т, 2 Η), 3.67-3.81 (т, 1 Η), 3.62 (кк, 1=11.6, 1.8 Ηζ, 1 Η), 3.50 (Μ, 1=11.2, 2.4 Ηζ, 1 Η), 2.30 (5, 3 Η), 1.98-2.13 (т, 1 Η), 1.71-1.82 (т, 1 Η). [М+Н], рас- 84 021568 считанное для С19Н23К5О2, 354; обнаруженное 354.
Пример 87. трет-Бутил (18,2Р)-2-(3-оксо-7-фенил-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 82, используя фенилбороновую кислоту вместо трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол1-карбоксилата. Ή ЯМР (400 МН/, ДМСОО δ ррт 9.03 (8, 1 Н), 8.15 (8, 1 Н), 7.72 (Ьг 8, 3 Н), 7.51 (ά, 1=4.5 Нг, 6 Н), 7.35-7.45 (т, 1 Н), 7.22 (άά, 1=8.7, 7.5 Нг, 1 Н), 6.83 (ά, 1=7.6 Нг, 1 Н), 5.33 (ά, 1=6.8 Нг, 1 Н), 4.30 (Ьг 8, 1 Н), 4.17-4.27 (т, 1 Н), 4.04 (ά, 1=17.7 Нг, 1 Н), 3.76 (Ьг 8, 1 Н), 2.33 (8, 3 Н), 1.59-1.85 (т, 4 Н), 1.37-1.59 (т, 4 Н). [М+Н], рассчитанное для СЧ-Нз-кЮ- 428; обнаруженное 428.
Препарат 40. трет-Бутил (18,2Р)-2-(7-метил-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
В колбу, высушенную в сушильном шкафу, поместили трет-бутил (18,2Р)-2-(7-бром-3-оксо-4-(мтолиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат (40 мг, 0,075 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (20,99 мкл, 0,151 ммоль) и карбонат калия (31,3 мг, 0,226 ммоль) в диоксане (1959 мкл) и воде (196 мкл). Полученный светло-коричневый раствор дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавили хлорид палладия ^рр!) (5,52 мг, 7,54 мкмоль) и дегазировали смесь еще 2 мин. Колбу закрыли и нагревали реакционную смесь при 100°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ЕЮАс (5 мл) и промыли водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой собрали, высушили над №-125О.-| и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого вязкого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (45 мг). [М+Н], рассчитанное для С26Н35М5О3, 466; обнаруженное 466.
Пример 88. 6-((1Р,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-метил-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 75, используя третбутил (18,2Р)-2-(7-метил-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино) циклогексилкарбамат вместо трет-бутил (18,2Р)-2-(7-хлор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-ά,·,) δ ррт 8.79 (8, 1 Н), 8.10 (8, 1 Н), 7.73 (Ьг 8, 3 Н), 7.48 (ά, 1=2.0 Нг, 2 Н), 7.14-7.21 (т, 1 Н), 6.77 (ά, 1=7.6 Нг, 1 Н), 5.69 (ά, 1=6.6 Нг, 1 Н), 4.36 (Ьг 8, 1 Н), 4.18-4.29 (т, 2 Н), 3.72 (Ьг 8, 1 Н), 2.31 (8, 3 Н), 2.01 (8, 3 Н), 1.88 (ά, 1=9.1 Нг, 2 Н), 1.55-1.79 (т, 4 Н), 1.39-1.55 (т, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Щ^О, 366; обнаруженное 366.
Препарат 41. трет-Бутил (3Р,4§)-4-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамат
А. трет-бутил (3Р,4Р)-4-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3 -илкарбамат
К суспензии 6-((3Р,4Р)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло
- 85 021568 [3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (13,0 мг, 0,037 ммоль) в ДХМ (368 мкл) добавили Е13Ы (6,05 мкл, 0,043 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (ангидрид Вос) (39,0 мкл, 0,039 ммоль). Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Раствор разбавили ДХМ (15 мл) и промыли водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой собрали, высушили над Ыа28О4 и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого остатка, которое использовали без дополнительной очистки (15,2 мг, 91%). [М+Н], рассчитанное для С24Н31Ы5О4, 454; обнаруженное 454.
В. трет-Бутил (3К,4К)-4-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамат В пробирку с винтовой крышкой поместили трет-бутил (3К,4К)-4-(3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Нпиран-3-илкарбамат (15,2 мг, 0,034 ммоль) и 8ЕЬЕСТРЬиОК® (11,87 мг, 0,034 ммоль) в ДХМ (335 мкл) и МеОН (335 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавили ЕЮАс (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (5 мл), водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой собрали, концентрировали до остатка и очистили препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции собрали и концентрировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде бесцветного остатка (4,2 мг, 26,6%). [М+Н], рассчитанное для С24Н30РЫ5О4, 472; обнаруженное 472.
Пример 89. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(м-толиламино)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Раствор трет-бутил (3К,4К)-4-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамата (4,5 мг, 9,54 мкмоль) в 4 М растворе НС1 в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до остатка, который разбавили ДМФ (1 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции собрали и лиофилизировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,6 мг, 73%). Ή ЯМР (400 МНг, ДМСО-б6) δ ррт 8.81 (5, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.40 (б, 1=8.1 Нг, 1 Н), 7.04-7.28 (т, 2 Н), 6.79 (б, 1=7.3 Нг, 1 Н), 6.62-6.76 (т, 2 Н), 4.264.46 (т, 3 Н), 3.85-3.96 (т, 2 Н), 2.32 (5, 3 Н), 1.94-2.13 (т, 1 Н), 1.59-1.70 (т, 1 Н), 1.07-1.28 (т, 4 Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н22РЫ5О2, 372; обнаруженное 372.
Препарат 42. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-бром-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
В круглодонную колбу поместили трет-бутил (18,2К)-2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат (124 мг, 0,291 ммоль) в ДХМ (30 мл). Полученную белую суспензию нагревали при помощи струйной воздушной сушилки при перемешивании до полного растворения исходного материала. Раствор охладили до 0°С и, при перемешивании, добавили 1-бромпирролидин-2,5-дион (51,7 мг, 0,291 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, перемешивая, на 30 мин. Раствор разбавили ДХМ (20 мл) и промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой собрали и концентрировали до твердого оранжевого вещества, которое обработали Е12О (5 мл). Твердые вещества начали осаждаться после того, как раствор оставили отстаиваться на 5 мин. Смесь оставили отстаиваться на 1 ч, а затем отфильтровали через бумагу. Твердые вещества промыли Е12О (5 мл) и собрали для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (137,3 мг, 93%). [М+Н], рассчитанное для С22Н29ВгЫ6О3, 505; обнаруженное 505.
Препарат 43. трет-Бутил (18,2К)-2-(7-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и препарат 40, используя трет-бутил (18,2К)-2-(7-бром-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат вместо трет-бутил (18,2К)-2-(7-бром-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Н- 86 021568 пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата. [М+Н], рассчитанное для С23Н32Н6О3, 441; обнаруженное 441.
Пример 90. 6-((18,2К)-2-Аминоциклогексиламино)-7-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 89, используя третбутил (18,2К)-2-(7-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)циклогексилкарбамат вместо трет-бутил (3К,4К)-4-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамата. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррш 8.87 (5, 1 Н), 8.30 (5, 1 Н), 8.17 (5, 1 Н), 7.71 (Ьг 5, 3Н), 5.71 (й, 1=6.3 Ш, 1 Н), 4.49 (й, 1=2.8 Н, 1 Н), 4.24 (5, 2 Н), 3.91 (Ьг 5, 3 Н), 3.71 (Ьг 5, 1 Н), 2.08 (5, 3 Н), 1.77-1.93 (ш, 3 Н), 1.69 (й, 1=8.6 Н/, 3 Н), 1.40-1.53 (ш, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для С!8Н24Н6О, 341; обнаруженное 341.
Препарат 44. (К)-Метил 6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метоксипропиламино)-4-циано-2-(1метил-1Н-пиразол-4 -ил)никотинат
В пробирку с винтовой крышкой поместили метил 6-хлор-4-циано-2-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)никотинат (115 мг, 0,416 ммоль), (К)-трет-бутил 1-амино-3-метоксипропан-2-илкарбамат (93 мг, 0,457 ммоль) и ДИПЭА (87 мкл, 0,499 ммоль) в ДМФ (308 мкл). Полученный желтый раствор перемешивали в течение 12 ч при 45°С, а затем при 50°С - в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (20 мл) и промыли водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой собрали и высушили над На28О4, и концентрировали до желтого маслянистого вещества. Концентрат очистили нормально-фазовой колоночной хроматографией, элюируя ЕЮАс и гексанами (градиент ЕЮАс 50-100%) для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого остатка (36,5 мг, 20%). [М+Н], рассчитанное для С21Н28Н6О5, 445; обнаруженное 445.
Препарат 45. (К)-трет-Бутил 1-метокси-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и препарат 34, используя (К)-метил 6-(2(трет-бутоксикарбониламино)-3-метоксипропиламино)-4-циано-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинат вместо (К)-метил 6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-3 -метоксипропиламино)-4-циано-2-(м-толиламино) никотината (84,5 мг, 0,180 ммоль). [М+Н], рассчитанное для С20Н28Н6О4, 417; обнаруженное 417.
Пример 91. (К)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 89, используя (К)трет-бутил 1 -метокси-3 -(4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6иламино)пропан-2-илкарбамат вместо трет-бутил (3К,4К)-4-(7-фтор-3-оксо-4-(м-толиламино)-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамата. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррш 8.97 (5, 1 Н), 8.40 (5, 1 Н), 8.09 (5, 1 Н), 8.00 (Ьг 5, 3 Н), 7.17-7.26 (ш, 1 Н), 6.42 (5, 1 Н), 4.24 (5, 2 Н), 3.89 (5, 3 Н), 3.54 - 3.60 (ш, 5 Н), 3.33 (5, 3Н). [М+Н], рассчитанное для С15Н20Н6О2, 317; обнаруженное 317.
Препарат 46. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
- 87 021568
Смесь 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Η)-она (2,5 г, 6,74 ммоль), (3Κ,4Κ)-тетрагидро-2Η-пиран-3,4-диамина (0,711 г, 6,12 ммоль) и ДИПЭА (5,35 мл, 30,6 ммоль) в АСК (30 мл) перемешивали при 85°С в течение 3 дней в закрытой пробирке. Добавили дополнительное количество (3Κ,4Κ)-теΊрагидро-2Η-пиран-3,4-диамина (0,356 г, 3,06 ммоль) и ДИПЭА (2,14 мл, 12,2 ммоль) и нагревали смесь при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очистили препаративной ВЭЖХ. Фракции, соответствующие заданному региоизомеру, собрали для получения указанного в заголовке соединения (265 мг, 9,60%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.64-1.65 (т, 1 Н), 1.80-1.82 (5, 1 Н), 3.40 (ΐ6, 1= 11.47, 2.44 Ηζ, 1 Н), 3.53 (66, 1=11.23, 1.95 Ηζ, 1 Η), 3.67 (66, 1=11.47, 2.20 Ηζ, 1 Η), 3.713.73 (т, 1 Η), 3.75 (5, 3 Η), 3.77-3.79 (т, 1 Η), 3.81 (5, 3 Η), 4.09-4.11 (т, 1 Η), 4.33 (5, 2 Η), 4.50 (5, 2 Η), 6.48 (66, 1=8.30, 2.44 Ηζ, 1 Η), 6.58 (6, 1=2.44, 1 Η), 6.90 (Ьг 5, 1 Η), 7.06 (6, 1=8.30 Ηζ, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 0^240^404, 451; обнаруженное 451.
Пример 92. 6-((3Κ,4Κ)-3-Аминотетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3 -ил)-Ш-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. 6-((3Κ,4Κ)-3-Аминотетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(пиразоло [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)-Ш-пирроло [3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
В 5 мл пробирку для микроволновых реакций с мешалкой поместили бис(трифенилфосфин) палладия хлорид (11,68 мг, 0,017 ммоль), 6-((3К,4К)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-хлор-2-(2,4диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (75 мг, 0,166 ммоль), пиразоло[1,5а]пиридин-3-илбороновую кислоту (135 мг, 0,832 ммоль) в диоксане (2 мл) и насыщенный водный раствор Ν;·ιΗίΌ3 (2 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе В|о1адс 1п111а1ог при 120°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали и очистили препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (89 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.82-1.84 (т, 1 Н), 2.10-2.12 (т, 1 Н), 3.683.72 (т, 3Н), 3.75 (5, 3Н), 3.82 (5, 3Н), 3.92-3.95 (т, 1 Н), 4.01-4.02 (т, 1 Н), 4.39 (5, 2 Н), 4.55-4.58 (т, 1 Н), 4.59 (5, 2 Н), 6.50 (66, 1=8.30, 1.95 Ηζ, 1 Н), 6.60 (6, 1=2.44, 1 Η), 7.04-7.08 (т, 2 Η), 7.16 (6, 1=5.86 Ηζ, 1 Η), 7.48-7.51 (т, 1 Η), 7.93 (Ьг 5, 1 Η), 8.37 (6, 1=9.27 Ηζ, 1 Η), 8.79 (6, 1=6.83 Ηζ, 1 Η), 9.36 (5, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 08Η29ΡΝ604, 533; обнаруженное 533.
В. 6-((3Κ,4Κ)-3-Аминотетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он В 25 мл круглодонную колбу с мешалкой поместили 6-((3К,4К)-3аминотетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(пиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (85 мг, 0,160 ммоль) в ТФУК (5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 1,5 ч, а затем охладили до комнатной температуры. Смесь концентрировали и очистили препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27 мг, 44,2%). 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.83-1.85 (т, 1 Н), 2.12-2.14 (т, 1 Н), 3.653.73 (т, 2 Н), 3.81-3.82 (т, 1 Н), 3.93-3.95 (т, 1 Н), 4.01-4.03 (т, 1 Н), 4.43 (5, 2 Н), 4.53-4.55 (т, 1 Н), 7.04 (ΐ, 1=6.83 Ηζ, 1 Η), 7.13 (6, 1=4.88 Ηζ, 1 Η), 7.49 (ΐ, 1=8.05 Ηζ, 1 Η), 7.94 (Ьг 5, 1 Η), 8.36-8.42 (т, 2 Η), 8.78 (6, 1=6.83 Ηζ, 1 Η), 9.33 (5, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для СЩ^РМЮ^ 383; обнаруженное 383.
Пример 93. 6-((3Κ,4Κ)-3-Аминотетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-4-(1-(дифторметил)-1Η-пиразол-4ил)-7-фтор-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
- 88 021568
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 92, используя 1(дифторметил)-1Н-пиразол-4-илбороновую кислоту вместо пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илбороновой кислоты. Ή ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррт 1.75-1.77 (т, 1 Н), 2.09-2.12 (т, 1 Н), 3.60-3.63 (т, 1 Н), 3.763.77 (т, 1 Н), 3.88-3.98 (т, 3Н), 4.44 (й, 1=6.35 Нг, 2 Н), 4.54-4.55 (т, 1 Н), 7.17 (й, 1=5.86 Нг, 1 Н), 7.89 (Ьг 5, 1 Н), 8.54 (5, 1 Н), 8.58 (5, 1 Н), 9.43 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Н17Р3Ы6О2, 383; обнаруженное 383.
Пример 94. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(бензофуран-3-ил)-7-фтор-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 92, используя бензофуран-3-илбороновую кислоту вместо пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илбороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррт 1.84-1.88 (т, 2 Н), 3.68-3.73 (т, 1 Н), 3.76-4.02 (т, 4 Н), 4.47 (5, 2 Н), 4.58-4.59 (т, 1 Н), 7.25 (й, 1=6.35 Нг, 1 Н), 7.40-7.42 (т, 2 Н), 7.67-7.69 (т, 1 Н), 7.93 (Ьг 5, 1Н), 8.33 (й, 1=9.76 Н, 1 Н), 8.56 (5, 1 Н), 9.38 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С20Н19РЫ4Оз, 383; обнаруженное 383.
Пример 95. (8)-6-(3-Аминопирролидин-1-ил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-3 (2Н)-он
А. (8) трет-Бутил 1-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-ил)пирролидин-3-илкарбамат
Пробирку, содержащую 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин3(2Н)-он (300 мг, 0,808 ммоль) и (8)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат (301 мг, 1,616 ммоль), растворенные в АСЫ (4 мл), закрыли и нагревали при 100°С в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали и растворили в ЕЮАс (20 мл), и промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органические экстракты высушили над Ыа28О4 и выпарили для получения неочищенного продукта, который очистили препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции собрали и выпарили для получения указанного в заголовке соединения (235 мг, 55,8%). [М+Н], рассчитанное для С25Н30С1РЫ4О5, 521; обнаруженное 521.
В. (8)-6-(3 -Аминопирролидин-1-ил)-7-фтор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3(2Н)-он.
В 30 мл пробирку, содержащую (8)-трет-бутил 1-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-ил)пирролидин-3-илкарбамат (225 мг, 0,43 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (145 мг, 0,695 ммоль) и РйС12(РРЬ3), диспергированный в диоксане (5 мл), добавили 2н. раствор Ыа2СО3 (0,5 мл). Пробирку закрыли и нагревали реакционную смесь при 85°С в течение 4 ч. Смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали в ЕЮАс (2x30 мл). Органический слой высушили над Ыа28О4 и выпарили для получения остатка, который обработали ТФУК (1 мл) и нагревали при 85°С в течение 1 ч для удаления защитных групп. ТФУК выпарили, а смесь растворили в ДМСО (8 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции собрали, выпарили до минимального объема и лиофилизировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (46 мг, 27,2%). 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррт 2.05-2.39
- 89 021568 (т, 3Н), 3.75-4.04 (т, 6 Н), 3.89 (8, 3Н), 4.38 (8, 2 Н), 8.02 (Ьг 8, 2 Н), 8.26 (ά, 1=0.51 Нг, 1 Н), 8.39 (8, 1 Н), 8.85 (8, 1 Н);). [М+Н], рассчитанное для С15Н17рN6Ο, 317; обнаруженное 317.
Пример 96. (8)-6-(3 -Аминопиперидин-1 -ил)-7-фтор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
Н3С
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 95, используя (8)трет-бутил пиперидин-3-илкарбамат вместо (8)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата. 1Н ЯМР (400 МШ, ДМСО-άί·,) δ ррт 1.61 (т, 2 Н), 1.83 (ά, 1=8.34 Ш, 1 Н), 2.03 (Ьг 8, 1 Н), 2.53 - 2.55 (т, 2 Н), 3.16 3.35 (т, 3 Н), 3.90 (8, 3 Н), 3.92 (т, 1 Н), 4.33 (т, 1Н), 4.39 (8, 2 Н), 8.04 (Ьг 8, 3 Н), 8.36 (8, 1 Н), 8.51 (8, 1 Н), 8.90 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для ^^^νΖ 331; обнаруженное 331.
Пример 97. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 62, используя 1изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 1-(дифторметил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. Ή ЯМР (500 МНг, СЭС13) δ ррт 1.14-1.33 (т, 6 Н), 1.47-1.64 (т, 8 Н), 1.76 (Ьг. 8., 2 Н), 1.94-2.01 (т, 2 Н), 3.86 (Ьг. 8., 1 Н), 4.36 (8, 2 Н), 4.53 (ά, 1=6.83 Ш, 2 Н), 8.15 (8, 1 Н), 8.88 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С19Н25рN6Ο, 373; обнаруженное 373.
Препарат 47. трет-Бутил 4,6-дихлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат
А. 2,6-Дихлор-5-фторникотинамид
В 12-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой, дефлегматором и подачей/выпуском Ν2, поместили 2,6-дихлор-5-фторникотинонитрил (2,0 кг, 1,0 экв.). Добавили концентрированную серную кислоту (4,93 л) и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения большей части коричневого твердого вещества. Затем реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Темно-коричневый раствор охладили до температуры <10°С при помощи ледяной бани. Реакционную смесь поместили в 50-литровую круглодонную колбу, содержащую деионизированную воду (24,7 л), которую охладили до температуры <10°С при помощи перистальтического насоса. Реакционную смесь присоединили к водяному охлаждению на 2,3 ч, поддерживающему внутреннюю температуру смеси ниже 21°С. Полученную взвесь отфильтровали через воронку Бюхнера, оснащенную шагреневой фильтровальной бумагой. 50-литровую круглодонную колбу промыли водой (3х4 л), а промывочные растворы использовали для промывания осадка на фильтре. Осадок на фильтре кондиционировали в течение 50 мин, перенесли в сушильный лоток и высушили под высоким вакуумом при 40-50°С в течение 24 ч, а затем при 20-25°С - в течение 18 ч для получения указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (896,4 г, 82%). Ή ЯМР (500 МНг, ДМСО-άί·,) δ ррт 7.94 (8, 1 Н), 8.10 (8, 1 Н), 8.24 (ά, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С6Н3С12ΡN2Ο, 209; обнаруженное 209.
В. 4,6-Дихлор-7-фтор-1-гидрокси-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он он
ΗΝ—Ζ
СГ N С1
В 22-литровую многогорлую круглодонную колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой, датчиком температуры и подачей/выпуском Ν2, поместили ЫНМ08 (10,65 л, 2,5 экв.) под давлением Ν2. Оранжевый раствор охладили до <0°С на бане изо льда и насыщенного солевого раствора. В другую 12литровую круглодонную колбу последовательно поместили 2,6-дихлор-5-фторникотинамид (890 г, 1,0 экв.), безводный ТГФ (6,0 л) и безводный ДМФ (1,0 л, 3,0 экв.). Полученный раствор добавили к раствору ЫНМ08 за 1 ч при помощи перистальтического насоса, поддерживающего внутреннюю температуру ниже 5°С. 12-литровую колбу промыли ТГФ (1,6 л), а промывочный раствор перенесли в реакционную смесь. Смесь перемешивали при температуре <5°С в течение 1 ч и добавили реакционную смесь в пред- 90 021568 варительно охлажденный 2н. водный раствор НС1 через перистальтический насос при скорости, поддерживающей температуру смеси ниже 22°С. После погашения добавили 1РЛс (14 л) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Двухфазную смесь разделили и хранили органический слой в бутыли при комнатной температуре в течение ночи. Затем органический слой промыли водой (8,9 л) и концентрировали под пониженным давлением до объема около 4,5 л. Дистилляцию продолжили на следующей день. К взвеси добавили изопропилацетат (16 л) и продолжали дистилляцию примерно до 4,5 л материала. Грязноватобелую взвесь перенесли в 50-литровую многогорлую круглодонную колбу, в которую загрузили гептаны (18 л) через перистальтический насос за 45 мин. Полученную взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем отфильтровали через воронку Бюхнера с шагреневой фильтровальной бумагой. Осадок на фильтре промыли гептанами (2х4,5 л), а затем высушили под высоким вакуумом при комнатной температуре в течение 24 ч для получения указанного в заголовке соединения (913,0 г, 90%). Ή ЯМР (300 МШ, ДМСО-й6) δ ррт 6.11 (йй, 1=9.3 Ш, 1.5 Ш, 1 Н), 6.95 (й, 1=9.3 Н, 1 Н), 9.54 (к, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С7Η3С12ΡN2О2, 237; обнаруженное 237.
С. 4,6-Дихлор-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он ΗΝ—, оЧ/М
СГ N С1
В 22-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой, дефлегматором и подачей/выпуском Ν2, все детали которой выполнены из стекла или с ПТФЭ-покрытием, последовательно поместили 4,6-дихлор-7-фтор-1-гидрокси-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (908 г), ДХМ (4,55 л) и ТФУК (3,46 л, 11,76 экв.). Начали перемешивание и добавили Е1381Н (3,05 л, 4,97 экв.). Мутную смесь нагревали с обратным холодильником, в результате чего получили прозрачный раствор, который перемешивали при дефлегмации в течение 24 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Оранжевый раствор охладили до <10°С на ледяной бане. Добавили метил трет-бутиловый эфир (14,0 л) через перистальтический насос за 1 ч. Полученную взвесь перемешивали при температуре <10°С в течение 1 ч, а затем отфильтровали через воронку из грубого фриттированного стекла. Осадок на фильтре промыли МТБЭ (2х4 л). Твердое вещество высушили под высоким вакуумом при комнатной температуре в течение 19 чдля получения указанного в заголовке соединения (802 г, 94%). Ή ЯМР (500 МШ, ДМСО-й6) δ ррт 4.55 (к, 2 Н), 9.15 (к, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С7Н3С12РГН2О2, 221; обнаруженное 221.
Ό. трет-Бутил 4,6-дихлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат.
В 12-литровую 3-горлую круглодонную колбу поместили 4,6-дихлор-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он (745,0 г, 1,0 экв.), ДХМ (3,0 л), Е13И (940 мл, 2,0 экв.) и ДМАП (20,59 г, 0,05 экв.). В другую 2-литровую колбу, содержащую ди-трет-бутил дикарбонат (882,8 г, 1,2 экв.), добавили ДХМ (0,75 л), а полученный прозрачный раствор по каплям добавили в реакционную смесь за 20 мин через перистальтический насос. 2-Литровую колбу промыли ДХМ (0,75 л) и промывочный раствор добавили к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 28 мин. Добавили этанол (7,5 л) и концентрировали смесь под пониженным давлением до объема около 4,5 л. К смеси добавили второй объем ЕЮН (7,5 л) и продолжали дистилляцию до 4,5 л материала. Полученную взвесь перемешивали при 15-20°С в течение 10 мин, а затем отфильтровали через воронку Бюхнера. Осадок на фильтре промыли ЕЮН (3х 1,5 л) и высушили под высоким вакуумом при комнатной температуре в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого розового вещества (873 г, выход 81%). 1Н (300 МК, СИСЕ) δ ррт 1.61 (к, 9 Н), 4.82 (й, 1=0.9 Н, 2 Н), 19Р ЯМР (282 МШ, СПС13) δ ррт 128.36. [М+Н], рассчитанное для С12Н11С12РИ2О3, 319; обнаруженное 319.
Пример 98. 7-Фтор-4,6-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
Смесь трет-бутил 4,6-дихлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (30,0 мг, 0,093 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (19,4 мг, 0,093 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (3,42 мг, 0,003 ммоль), трициклогексилфосфина (3,90 мг, 0,001 ммоль) и фосфата калия (35,7 мг, 0,168 ммоль) в диоксане (1 мл) и деионизированной воде (0,3 мл) нагревали при 120°С в микроволновой печи в течение 20 мин . Смесь концентрировали и очистили препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (4,1 мг, 14%). Ή ЯМР (400 МШ, ДМСО-й6) δ ррт 3.92 (к, 3Н), 3.96 (к, 3Н), 4.53 (к, 2 Н), 8.17 (к, 1Н), 8.49 (к, 1 Н), 8.50 (к, 1 Н), 8.81 (к, 1 Н), 8.92 (к, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^Ю, 313; обнаруженное 313.
Пример 99. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-бром-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
- 91 021568
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(7-бром-4-( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-3 -оксо-2,3-дигидро-Ш-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (10 мг, 0,020 ммоль) в Η0^^^α^ (999 мкл, 4,00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали до остатка, разбавили Εΐ2Ο (3 мл) и обработали ультразвуком для получения белого осадка, который отфильтровали и высушили в течение в лиофилизаторе для получения соли Η0 указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (1,8 мг, 21%). [М+Н], рассчитанное для 07Η2ιΒγΝ6Ο, 406; обнаруженное 406.
Пример 100. 2-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-(4-фторфенил)-Ш-пиразол-4-ил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[3,4-й]пиримидин-5-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 14, используя 1-(4фторфенил)-Ш-пиразол-4-илбороновую кислоту вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. !Н ЯМР (500 ΜΗζ, ДМСО-й6) δ ррт 1.43 (Ьг з, 2 Η), 1.55-1.98 (т, 6 Η), 4.10-4.35 (т, 2 Η), 4.34-4.70 (т, 1 Η), 7.43 (ΐ, 1=8.79 Ηζ, 2 Η), 7.65 (й, 1=7.81 Ηζ, 1 Η), 7.68-7.83 (т, 3 Η), 7.87 (Ьг з, 2 Η), 8.39 (з, 1 Η), 8.58 - 9.00 (т, 1 Η), 9.62 - 9.86 (т, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное для 0ιΗ22ΡΝ7Ο, 408; обнаруженное 408.
Пример 101. (Κ)-6-(2-Амино-3-метоксипропиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Ηпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
В 20 мл круглодонную колбу поместили (К)-трет-бутил 1-метокси-3-(4-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)3-оксо-2,3-дигидро-Ш-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пропан-2-илкарбамат (19,7 мг, 0,047 ммоль) и δΙΕΙΧΊΤΙΛ/ΟΙΕΚ (21,78 мг, 0,061 ммоль) в ДХМ (473 мкл) и МеОН (473 мкл). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали до остатка, который растворили в 4н. растворе Η0 в диоксане (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, растворили в ДМФ (1 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для 05Ηι9ΡΝ6Ο2, 335; обнаруженное 335.
Препарат 48. цис-трет-Бутил 2-аминоциклогексилкарбамат ^-.νη2 0А0,с<сн3)з
A. транс-трет-Бутил 2-гидроксициклогексилкарбамат сг о-Ао,С(СНа)3
К перемешанной взвеси транс-2-аминогексанола гидрохлорида (15,0 г, 98,92 ммоль) в ИЮАс (75 мл) добавили раствор ΝαΟΗ (9,1 г, 0,227 моль) в воде (150 мл). Добавили раствор ди-трет-бутил дикарбоната (25,9 г, 118,70 ммоль) в БЮАс (75 мл) одной порцией и нагревали смесь до 45°С, и перемешивали в течение 16 ч. Фазы разделили и экстрагировали водную фазу ИЮАс (60 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (45 мл) и разделили фазы. Органическую фазу дистиллировали при атмосферном давлении примерно до 75 мл раствора. Добавили гептан (90 мл) и дистиллировали раствор примерно до 75 мл раствора. Добавили гептан (150 мл) и нагрели смесь до 98-100°С. Нагревание выключили, а смесь оставили остывать до комнатной температуры. При 70°С добавили затравки чистого продукта, кристаллизация началась примерно при 65°С. Когда взвесь достигла комнатной температуры, смесь охладили примерно до 5°С и перемешивали в течение 30 мин. Твердые вещества отфильтровали, промыли гептаном (2x45 мл) и высушили для получения указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества (19,6 г, 92%).
B. цис-трет-Бутил 2-(1,3-Диоксоизонидолин-2-ил)циклогексилкарбамат
- 92 021568
К перемешанной взвеси транс-трет-бутил 2-гидроксициклогексилкарбамата (1,00 г, 4,64 ммоль), РРЬ3 (1,34 г, 5,10 ммоль) и фталимида (1,50 г, 10,20 ммоль) в смеси толуола и ТГФ 2:1 (15 мл) по каплям добавили диизопропил азодикарбоксилат (1,0 мл, 5,10 ммоль) за 1 ч. После завершения добавления смесь перемешивали примерно при 0°С в течение 7 ч, а затем медленно нагрели до 7°С за 14 ч. Смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (3,90 г). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. С. цис-трет-бутил 2-аминоциклогексилкарбамат Неочищенный цис-трет-бутил 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)циклогексилкарбамат (3,90 г) растворили в толуоле (20 мл) и поместили в круглодонную колбу. Добавили гидразингидрат (0,70 мл) и нагревали смесь до 80°С в течение 2 ч, когда анализ ТСХ показал завершение реакции. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали твердые вещества, и промыли толуолом (2x5 мл). Фильтраты промыли 2н. водным раствором NаΟΗ (10 мл) и разделили фазы. Водную фазу экстрагировали толуолом (2x5 мл), а объединенные органические экстракты промыли 10% водным раствором НОАс (2x10 мл). Объединенные водные промывочные растворы подщелочили 2н. водным раствором NаΟΗ (13 мл). Продукт экстрагировали 1Р Ас (2x10 мл), а объединенные органические экстракты промыли водой (5 мл). Органическую фазу концентрировали до сухости для получения 0,78 г неочищенного продукта. Маслянистое вещество повторно растворили в 1Р Ас (12 мл), нагрели примерно до 75°С и добавили малеиновую кислоту (423 мг). Твердые вещества сразу выпали в осадок, и густую смесь разбавили 1Р Ас (5 мл). Взвесь охладили до комнатной температуры и оставили отстаиваться на 20 мин. Твердые вещества отфильтровали, промыли 1Р Ас (10 мл) и высушили для получения соли малеиновой кислоты указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества (730 г, 44%). 1Н ЯМР (300 МН/, ДМСОб6) δ ррт 1.34-1.42 (т, 2 Н), 1.50 (8, 9 Н), 1.50-1.64 (т, 6 Н), 3.22 (т, 1 Н), 3.83 (Ьг 8, 1 Н), 6.02 (8, 2 Н), 6.86 (б, 1=7.5 Н, 1 Н), 7.68 (Ьг 8, 3 Н).
Препарат 49. трет-Бутил (Ш,2К)-2-аминоциклогексилкарбамат, соль ^-миндалевой кислоты
ЬО
ГТ' νη2 -но' он
ΝΗ
-С(СН3)з
А. цис-М-(2-Аминоциклогексил)-2,2,2-трифторацетамид ЦС.^0 ин '-'ЩНг цис-Циклогексан-1,2-диамин (5,00 г, 43,9 ммоль, 1,00 экв.) поместили в 250 мл трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой и термопарой. Добавили этанол (50 мл) и охладили раствор до <0°С на ледяной бане. Через шприцевой насос добавили раствор этил трифторацетата (6,23 г, 1,00 экв.) в ЕЮН (25 мл) за один час. После завершения добавления убрали охлаждающую баню и медленно нагрели раствор до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч для получения указанного в заголовке соединения в ЕЮН. Половину (41 мл, около 21,9 ммоль) общего раствора (около 82 мл) использовали на следующем этапе. В. цис-трет-Бутил 2-(2,2,2-трифторацетамидо) циклогексилкарбамат
Р3С
-г 0А0,С(СН3)з
Триэтиламин (3,1 мл, 22,05 ммоль, 1,0 экв.) добавили к раствору цис-М-(2-аминоциклогексил)-2,2,2трифторацетамида в ЕЮН (41 мл, 21,9 ммоль). Одной порцией добавили ди-трет-бутил дикарбонат (5,74 г, 26,3 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре. Использовали ледяную баню для контролирования небольшой экзотермы и поддерживали внутреннюю температуру реакции <25°С. Когда экзотерма убыла, ледяную баню убрали, а смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч для получения указанного в заголовке соединения в ЕЮН. С. цис-трет-Бутил 2-аминоциклогексилкарбамат
ΝΗ ОАО.С(СН3)3
Водный раствор гидроксида натрия (50%, 10 г, 0,125 моль, 5,7 экв.) добавили к раствору цис-третбутил 2-(2,2,2-трифторацетамидо)циклогексилкарбамата в ЕЮН (около 21,9 ммоль). Наблюдали экзо- 93 021568 терму от 20 до 37°С, и образовалась мелкодисперсная белая взвесь. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, во время которой из раствора в осадок выпало дополнительное количество твердых веществ. Объем растворителя концентрировали под пониженным давлением примерно до 10-15 мл, а затем добавили 1Р Ас (40 мл) и воду (30 мл) для образования прозрачного двухфазного раствора. После разделения фаз водную фазу экстрагировали 1Р Ас (15 мл), а органические экстракты объединили и промыли водой (15 мл) для получения указанного в заголовке соединения в виде неочищенного рацемического продукта в 1Р Ас.
Ό. трет-Бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамат.
Неочищенный цис-трет-бутил 2-аминоциклогексилкарбамат в 1Р Ас (70 мл, около 21,9 ммоль) поместили в 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную установкой молекулярной перегонки, термопарой и мешалкой. Создали вакуум и нагревали раствор, объем растворителя дистиллировали при 43-44°С до объема около 45 мл (10 объемов относительно теоретического неочищенного выхода рацемического продукта). Анализ Карла Фишера показал содержание воды 4,9%. Убрали вакуум и нагрели раствор до 60°С. Затем раствор медленно охладили до комнатной температуры и добавляли затравки соли (8)-миндалевой кислоты трет-бутил (18,2К)-2-аминоциклогексилкарбамата (взятые из мелкомасштабных экспериментов) с интервалами 5°С. Все затравки растворились при охлаждении, но сохранились при достижении комнатной температуры. Раствор охлаждали на бане изо льда и насыщенного солевого раствора (-15°С) в течение 30 мин. Раствор повторно нагрели и, после добавления 1Р Ас (40 мл), передистиллировали под вакуумом при 45-46°С примерно до 45 мл объема. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества отфильтровали, промыли 1Р Ас (2x12,5 мл) и высушили для получения соли (8)-миндалевой кислоты указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (2,21 г, 28%, э.и. 98%). Ή ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.24-1.30 (т, 2 Н), 1.35 (8, 9 Н), 1.35-1.64 (т, 6 Н), 3.15 (т, 1 Н), 3.71 (Ьг 8, 1 Н), 4.55 (8, 1 Н), 6.85-7.11 (Ьг 8, 3Н), 6.95 (Ьг б, 1 Н, 1=7.5 Нг), 7.15 (т 1 Н), 7.23 (т, 2 Н), 7.37 (т, 2 Н).
Пример 102. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (соль НС1)
А. трет-Бутил 6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-хлор-7-фтор-3-оксо1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат
К перемешанной суспензии трет-бутил 4,6-дихлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилата (12,5 г, 38,9 ммоль) в 2-пропаноле (72 мл) добавили раствор трет-бутил (18,2К)-2аминоциклогексилкарбамата (10,01 г, 46,7 ммоль) в ДМСО (12,00 мл) и ДИПЭА (8,84 мл, 50,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч, после чего ее охладили до 50°С и по каплям добавили воду (50 мл) для образования осадка. Суспензию перемешивали при 50°С в течение 1 ч, затем охладили до комнатной температуры. Суспензию повторно нагревали до 50°С в течение 15 мин и охладили до комнатной температуры еще два раза. Затем твердые вещества отфильтровали и промыли изопропанолом (20 мл) и высушили на фильтре для получения указанного в заголовке соединения (9,538 г, 49%). Ή ЯМР (400 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.18-1.76 (Ьг т, 26 Н), 3.83 (Ьг 8, 1Н), 4.12 (Ьг 8, 1 Н), 4.72 (8, 2 Н), 6.71 (б, 1=7.58 №, 1 Н), 7.22 (б, 1=6.32 На 1 Н).
В. трет-Бутил 6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (н3о)3с
В 50 мл 2-горлую круглодонную колбу поместили трет-бутил 6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-4-хлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (520 мг, 1,042 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (282 мг, 1,355 ммоль), карбонат калия (504 мг, 3,65 ммоль) и ДМА (3 мл). Реакционную колбу дегазировали, а затем добавили 1,1-бис(ди-трет-бутилфосфино)фенноцен палладия хлорид (21 мг, 0,032 ммоль). Под атмосфе- 94 021568 рой Ν2 реакционную смесь нагревали на масляной бане при 80°С в течение 2,5 ч, а затем оставили охлаждаться до комнатной температуры. В отдельную 50 мл колбу для регенерации добавили деионизированную ШО (12 мл) и охладили емкость на водно-ледяной бане. Когда внутренняя температура воды достигла 2°С, реакционную смесь перенесли в колбу для регенерации с такой скоростью, чтобы внутренняя температура сохранялась ниже 10°С. После добавления реакционную колбу промыли ДМА (1 мл). Промывочный раствор добавили в колбу для регенерации и полученную водную взвесь перемешивали на ледяной бане в течение 10 мин, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивании. Когда внутренняя температура достигла 22°С, смесь отфильтровали. Осадок на фильтре промыли деионизированной ШО (2x5 мл) и высушили на воздухе под вытяжкой. Твердые вещества повторно суспендировали в ледяной уксусной кислоте (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавили изопропанол (1 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Добавили деионизированную воду (3,4 мл) для инициации кристаллизации. Образовался осадок, но часть твердого вещества была вязкой, поэтому смесь нагревали на масляной бане при 40°С в течение 20 мин. Смесь оставили остывать до комнатной температуры при перемешивании, а затем отфильтровали. Осадок на фильтре промыли смесью НОАс/Η2О/IРА 3:3:1 (2,1 мл), быстро высушили на воздухе под вытяжкой, а затем высушили в вакуумной печи при 60°С для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (352 мг, 62%). 1Н ЯМР (400 \;1Ηζ, ДМСО-б6) δ ррт 1.35 (к, 9 Н), 1.53 (к, 9 Н), 1.65 (т, 3Н), 1.76 (т, 3Н), 3.94 (к, 3Н), 4.03 (Ьг к, 1Η), 4.38 ( Ьг к, 1 Н), 4.67 (к, 2 Н), 5.12 ( Ьг к, 1 Н), 5.77 ( Ьг к, 1 Н), 8.25 (Ьг к, 1 Η), 8.96 (Ьг к, 1 Η). [М+Η], рассчитанное для С^^РЫ^, 545; обнаруженное 545.
С. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-1Η-пирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он.
Суспензию трет-бутил 6-((1К,28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-7-фтор-4-( 1 метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-оксо-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Η)-карбоксилата (2,148 г, 3,94 ммоль) в Ш А (21 мл) нагрели до 70°С и добавили 2 М водный раствор ΗΟ (9,86 мл, 19,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение около 3 ч, охладили на водно-ледяной бане в течение 1 ч, а затем отфильтровали. Твердые вещества промыли холодным ЬРА (15 мл), а затем высушили при 50°С в вакуумной печи в течение ночи для получения соли ΗΟ указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества (1,404 г, 3,37 ммоль), имеющего 1,5-2 экв. ассоциированной воды (по 1Η ЯМР). Ή ЯМР (400 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 1.46 (б, 1=7.07 Ηζ, 2 Н), 1.57-1.76 (т, 3Н), 1.76-2.04 (т, 3Н), 3.31 (к, 3Н), 3.67 (Ьг к, 1 Н), 3.90 (к, 3Н), 4.39 (б, 1=2.53 Ηζ, 2 Η), 4.41-4.60 (т, 1 Η), 6.75 (б, 1=6.57 Ηζ, 1 Η), 7.96 (Ьг к, 3 Η), 8.22-8.31 (т, 1 Η), 8.34 (к, 1 Η), 8.84 (к, 1 Η). [М+Η], рассчитанное для Сп^Р^О, 345; обнаруженное 345.
Пример 103. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(тиофен-3-ил)-1Ηпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 92, используя тиофен-3-бороновую кислоту вместо пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илбороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МШ ДМСО-б6) δ ррт 3.16-3.17 (т, 2Н), 3.61-3.63 (т, 1Η), 3.77-3.79 (т, 2 Н), 3.81-3.83 (т, 2 Н), 4.41-4.43 (т, 2 Н), 4.49-5.10 (т, 1 Н), 7.12-7.13 (т, 1 Н), 7.52-7.54 (т, 1 Н), 7.90-7.97 (т, 3Н), 8.48 (к, 1 Н), 8.88 (к, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^пРЫдОгЗ, 349; обнаруженное 349.
Пример 104. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)Ш-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
О
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 92, используя 4метилтиофен-2-бороновую кислоту вместо пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илбороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 \;1Ηζ, ДМСО-б6) δ ррт 2.24 (к, 3Н), 3.17 (б, 1=4.04 Ηζ, 2 Н), 3.35-3.39 (т, 1 Н), 3.62-3.64 (т, 1 Н), 3.74-3.75 (т, 2 Н), 4.00-4.03 (т, 2 Н), 4.42 (б, 1=11.62 Ηζ, 2 Н), 6.46 (к, 1 Н), 7.20-7.22 (т, 3Н), 8.46 (к, 1 Н), 8.85 (к, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Η19рN4О28, 363; обнаруженное 363.
Пример 105. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
- 95 021568
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 62, используя
4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилтиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан вместо 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (500 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 1.31-2.04 (т, 8 Н), 2.24 (5, 3Н), 3.83 (Ьг 5, 1 Н), 4.22 (Ьг 5, 1 Н), 4.36-4.49 (т, 2 Н), 6.98 (б, 1=5.37 Ш, 1 Н), 7.22 (5, 1 Н), 7.75 (Ьг 5, 2 Н), 8.47 (5, 1 Н), 8.85 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н21РЫ4О8, 361; обнаруженное 361.
Пример 106. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(тиофен-3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 62, используя
4,4,5,5-тетраметил-2-(тиофен-3-ил)-1,3,2-диоксаборолан вместо 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. 1Н ЯМР (500 МШ, ДМСО-б6) δ ррт 1.31-2.05 (т, 8 Н), 3.84 (Ьг 5, 1Н), 4.25 (б, 1=3.42 Ш, 1 Н), 4.36 - 4.50 (т, 2 Н), 7.01 (б, 1=5.86 Н, 1 Н), 7.15 (бб, 1=5.37, 3.91 Ш, 1 Н), 7.64 (бб, 1=4.88, 0.98 Н, 1 Н), 7.75 (Ьг 5, 2 Н), 8.50 (5, 1 Н), 8.95-9.07 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н19РЫ4О8, 347; обнаруженное 347.
Пример 107. (К)-2-(7-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пи-
А. (К)-Метил 2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентаноат
Смесь 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (3 г, 8,08 ммоль), (§)-метил 2-амино-4-метилпентаноата гидрохлорида (2,94 г, 16,16 ммоль) и Ы-изопропил-Ыметилпропан-2-амина (3,76 мл, 24,25 ммоль) в АСЫ (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 дней. Растворитель удалили, а полученный остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. [М+Н], рассчитанное для С23Н27С1РЫ3О5, 480; обнаруженное 480.
В. (К)-2-(4-Хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-метилпентановая кислота
Смесь (К)-метил 2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)-4-метилпентаноата (2,9 г, 6,04 ммоль) в МеОН (10 мл) и 1н. растворе ЫаОН (40,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Данные СЭЖХ показали, что осталось 30% исходного материала. Добавили дополнительное количество насыщенного раствора ЫаОН (5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при 50°С. Растворитель удалили, а полученный остаток диспергировали в Н2О (100 мл) и подкислили до рН 3 при помощи НС1. После перемешивания в течение 2 ч твердое вещество отфильтровали для получения указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для С22Н25С1РЫ3О5, 466; обнаруженное 466.
С. (К)-2-(2-(2,4-Диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентановая кислота
- 96 021568
Раствор (Κ)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Η-пирроло [3,4-с] пиридин-6-иламино)-4-метилпентановой кислоты (1,1 г, 2,361 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (2,456 г, 11,81 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия хлорида (1,657 г, 2,361 ммоль) в диоксане (10 мл) и насыщенном водном растворе №-ьС03 (10,00 мл) нагревали при 120°С в течение 30 мин. После отфильтровывания твердых веществ из фильтрата удалили растворитель. Полученный остаток растворили в МеОН и ДХМ и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и Λί’Ν (градиент 40-70%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции объединили и выпарили растворитель до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для 06Η3οΡΝ505, 512; обнаруженное 512.
Ό. (Κ)-2-(2-(2,4-Диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-М,4-диметилпентанамид
Раствор (Κ)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидроШ-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентановой кислоты (48 мг, 0,094 ммоль), метиламина гидрохлорида (31,7 мг, 0,469 ммоль) и ДИПЭА (49,2 мкл, 0,281 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили ΗΛΤυ (71,4 мг, 0,188 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего данные СЭЖХ показали, что осталось около 80% исходного материала. Добавили дополнительное количество метиламина (58,4 мкл, 0,469 ммоль, 33% в ЕЮЩ, в результате чего произошло превращение небольшого количества исходного материала. Растворитель выпарили, а остаток растворили в ДМФ (1 мл). К этому раствору добавили ЕЭС'! гидрохлорид (54,0 мг, 0,281 ммоль), НОВТ моногидрат (43,1 мг, 0,281 ммоль) и метиламина гидрохлорид (31,7 мг, 0,469 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Затем данные СЭЖХ показали, что реакционная смесь содержит 95% заданного продукта. Реакционную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры. Добавили воду (50 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (3x50 мл). Органические слои собрали, высушили над На2804, отфильтровали, а растворитель выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. [М+Н], рассчитанное для 07Η33ΡΝ604, 525; обнаруженное 525.
Е. (Κ)-2-(7-Фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-Н4 -диметилпентанамид
Раствор (Κ)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(1-метил-1Η-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-N,4-диметилпентанамида (38 мг, 0,072 ммоль) в ТФУК (5 мл) нагревали до 65°С в течение 4 ч. После удаления растворителя остаток разбавили в МеОН (2 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСМ (градиент 25-30%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции выпарили до сухости для получения указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (500 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 0.84-0.93 (т, 6 Н), 1.63-1.81 (т, 2 Н), 2.57 (6, 1=4.39 Ηζ, 3Н), 3.88 (5, 3Н), 4.04-4.19 (т, 2 Н), 4.36 (5, 2 Н), 6.99 (6, 1=7.32 Ηζ, 1 Н), 7.61-7.76 (т, 1 Н), 7.93 (6, 1=4.39 Ηζ, 1 Н), 8.30 (5, 1 Н), 8.83 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для 08Η23ΡΝ602, 375; обнаруженное 375.
Пример 108. 6-((1Κ,2δ)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)-1Η-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 62, используя
4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан вместо 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-66) δ ррт 1.31-2.01 (т, 8 Н), 2.46 (6, 1=0.51 Ηζ, 3Н), 3.80 (Ьг 5, 1 Η), 4.25 (6, 1=4.55 Ηζ, 1 Η), 4.36-4.50 (т, 2 Η), 6.83 (66, 1=3.79, 1.01 Ηζ, 1 Η), 6.91 (6, 1=6.06 Ηζ, 1 Η), 7.73 (Ьг 5, 2 Η), 8.43 (5, 1 Η), 8.82 (6, 1=3.54 Ηζ, 1 Η). [Μ+Η], рассчитанное
- 97 021568 для С18Н21рЫ4О8, 361; обнаруженное 361.
Пример 109. (К)-2-(7-Фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)-4-метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 70, используя 4,4,5,5-тетраметил2-(4-метилтиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразола. Ή ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррт 0.82-0.95 (т, 6 Н), 1.20-1.32 (т, 2 Н), 2.23 (5, 3Н), 4.38 (5, 2 Н), 4.59-4.72 (т, 2 Н), 6.94-6.99 (т, 1 Н), 7.02-7.08 (т, 1 Н), 7.15-7.23 (т, 1 Н), 7.27-7.34 (т, 1 Н), 8.35 (5, 1 Н), 8.78 (й, 1=1.26 Н/, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н21?Ы4О28, 377; обнаруженное 377.
Пример 110. (К)-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(тиофен-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 70, используя 4,4,5,5-тетраметил2-(тиофен-3-ил)-1,3,2-диоксаборолан вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола. Ή ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррт 0.75-1.00 (т, 6 Н), 1.50 - 1.63 (т, 1 Н), 1.69-1.83 (т, 2 Н), 4.39 (5, 2 Н), 4.52-4.61 (т, 1 Н), 6.93 (Ьг 5, 1 Н), 7.01 (й, 1=7.58 Н, 1 Н), 7.38 (Ьг 5, 1 Н), 7.49 (йй, 1=5.05, 3.03 Нг, 1 Н), 8.04 (йй, 1=5.05, 1.26 Н, 1 Н), 8.36 (5, 1 Н), 8.94 (йй, 1=3.03, 1.01 Н, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н19РЫ4О28, 363; обнаруженное 363.
Пример 111. (К)-2-(7-Фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6 -иламино)-4 -метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 70, используя 4,4,5,5-тетраметил2-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразола. Ή ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррт 0.71-0.96 (т, 6 Н), 1.52-1.85 (т, 3Н), 2.45 (5, 3Н), 4.38 (5, 2 Н), 4.56-4.74 (т, 1 Н), 6.80 (йй, 1=3.66, 1.14 Нг, 1 Н), 6.93-7.10 (т, 2 Н), 7.30 (Ьг 5, 1 Н), 8.32 (5, 1 Н), 8.78 (й, 1=3.79 4ζ, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н21?Ы4О28, 377; обнаруженное 377.
Пример 112. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-аминотиазол-5-ил)-7-фтор-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. трет-Бутил 5-(6-(((1К,28)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил)карбамат
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (50 мг, 0,091 ммоль), трет-бутил 5-(трибутилстаннил)тиазол-2-илкарбамата (53,5 мг, 0,109 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (105 мг, 0,091 ммоль) в толуоле (1 мл) нагревали до 102°С в течение 24 ч. После удаления растворителя полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДМФ (6,0 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСЫ (градиент 70-75%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (42 мг, 64%).
- 98 021568 [М+Н], рассчитанное для С35Н45РЫ6О78, 713; обнаруженное 713.
В. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-аминотиазол-5-ил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он.
Раствор трет-бутил (5-(6-(((1К,28)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)амино)-2-(2,4диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил)карбамата (41,5 мг, 0,058 ммоль) в ТФУК (5 мл) нагревали до 65°С в течение 3 ч. После удаления растворителя полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДМФ (6,0 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСЫ (градиент 10-20%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (6,7 мг, 32%). 1Н ЯМР (400 МНг, ДМСО-б6) δ ррт 1.12-2.11 (т, 9 Н), 3.73 (Ьг 5, 2 Н),
4.19 (б, 6=3.79 Нг, 1 Н), 4.41 (б, 6=3.03 Нг, 2 Н), 6.95 (б, 6=3.03 Нг, 1 Н), 7.77 (Ьг 5, 2 Н), 8.44 (5, 1 Н), 8.93 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С!6Н19РЫ6О8, 363; обнаруженное 363.
Препарат 50. (К)-2-(4-Хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
Смесь 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (7 г, 18,86 ммоль), Ы-изопропил-Ы-метилпропан-2-амина (14,64 мл, 94 ммоль) и Ы-изопропил-Ы-метилпропан-2-амина (14,64 мл, 94 ммоль) в АСЫ (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 дней. Данные СЭЖХ показали, что осталось около 10% исходного материала. Реакцию остановили, растворитель удалили, а неочищенный продукт восстановили в МеОН/ДХМ и диспергировали на силикагеле (10 г). Растворитель выпарили, а остаток очистили на силикагелевой колонке, элюируя 1-3% МеОН в ДХМ в течение 45 мин. Собранные фракции объединили и выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (5,3 г, 61%). [М+Н], рассчитанное для С22Н26С1РЫ4О4, 465; обнаруженное 465.
Пример 113. (К)-2-(7-Фтор-4-(фуран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
А. (К)-2-(2-(2,4-Диметоксибензил)-7-фтор-4-(фуран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
Раствор (К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида (150 мг, 0,323 ммоль), трибутил(фуран-2-ил)станнана (138 мг, 0,387 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (373 мг, 0,323 ммоль) в толуоле (1 мл) нагревали до 102°С в течение ночи. После удаления растворителя остаток разбавили в МеОН/ДХМ (10 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСЫ (градиент 45-60%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (93,1 мг, 58%). [М+Н], рассчитанное для С26Н29РЫ4О5, 498; обнаруженное 498.
В. (К)-2-(7-Фтор-4-(фуран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид.
Раствор (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(фуран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида (93,1 мг, 0,188 ммоль) в ТФУК (5 мл) нагревали до 65°С в течение 3 ч. Растворитель удалили, а полученный остаток разбавили в МеОН/ДХМ (10 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСЫ (30%, 0,035 % ТФУК). Собранные фракции выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МНг, ДМСО-б6) δ ррт 0.79-0.97 (т, 6 Н), 1.52-1.87 (т, 3Н), 4.38 (5, 2 Н), 4.66-4.85 (т, 1 Н), 6.61 (бб, 6=3.54, 1.77 Нг, 1 Н), 6.92-7.07 (т, 2 Н), 7.36 (Ьг 5, 1 Н), 7.79 (бб, 6=1.64, 0.63 Нг, 1 Н), 8.04 (бб, 6=3.54, 0.51 Нг, 1 Н), 8.32 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н19РЫ4О3, 347; обнаруженное 347.
Пример 114. (К)-2-(7-Фтор-4-(фуран-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
- 99 021568
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 70, используя 2-(фуран-3-ил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразола. !Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-й6) δ ррт 0.80-0.99 (т, 6 Н), 1.21-1.33 (т, 1 Н), 1.50-1.60 (т, 1 Н), 1.74-1.81 (т, 1 Н), 4.38 (5, 2 Н), 4.47-4.61 (т, 1 Н), 6.89-6.98 (т, 1 Н), 7.03 (й, 1=7.81 Нг, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.98 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н19ЕК4О3, 347; обнаруженное 347.
Пример 115. (К)-2-(7-Фтор-4-(5-метилфуран-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 113, используя трибутил(5метилфуран-2-ил)станнан вместо трибутил(фуран-2-ил)станнана. 1Н ЯМР (400 МНг, ДМСО-й6) δ ррт 0.84-0.97 (т, 6 Н), 1.51-1.78 (т, 3Н), 2.29-2.36 (т, 3Н), 4.36 (5, 2 Н), 4.64-4.86 (т, 1 Н), 6.22 (йй, 1=3.28, 1.01 Нг, 1 Н), 6.92 (й, 1=8.08 Нг, 1 Н), 7.01 (Ьг 5, 1 Н), 7.41 (Ьг 5, 1 Н), 7.97 (й, 1=3.03 Нг, 1 Н), 8.26 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для ЩН^ЕТОО^ 361; обнаруженное 361.
Пример 116. (К)-2-(4-(5-Цианотиофен-2-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6 -иламино)-4 -метилпентанамид
А. (К)-2-(4-(5-Цианотиофен-2-ил)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
Раствор (К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида (114 мг, 0,245 ммоль), 5-цианотиофен-2-илбороновой кислоты (113 мг, 0,736 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (13,47 мг, 0,015 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (5,16 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (2 мл) и ДМФ (0,5 мл) нагревали до 160°С под микроволновым излучением в течение 45 мин. Данные СЭЖХ показали 50% превращение. Затем реакционную смесь нагревали при 160°С под микроволновым излучением в течение 45 мин. Добавили дополнительное количество 5-цианотиофен-2-илбороновой кислоты (113 мг, 0,736 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 160°С под микроволновым излучением в течение 60 мин. После удаления растворителя полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДМФ (6,0 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и ЛСN (градиент 40-80%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для С^Н^Е^ОТО 538; обнаруженное 538.
В. (К)-2-(4-(5-Цианотиофен-2-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид.
Раствор (К)-2-(4-(5-цианотиофен-2-ил)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида (68 мг, 0,126 ммоль) в ТФУК (2 мл) нагревали до 65°С в течение 3 ч. После удаления растворителя полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДХМ (3,0 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и ЛСN (40%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции объединили, а растворитель удалили на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (8,3 мг, 17%). 1Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-й6) δ ррт 0.86-0.96 (т, 6 Н), 1.53-1.62 (т, 1 Н), 1.67-1.88 (т, 2 Н), 4.45 (5, 2 Н), 4.50-4.57 (т, 1 Н), 6.96-7.06 (т, 1 Н), 7.32-7.54 (т, 2 Н), 7.86-8.02 (т, 1 Н), 8.61 (5, 1Н), 9.00-9.15 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^ЦДТООТО 388; обнаруженное 388.
Пример 117. (К)-2-(4-(4-Цианотиофен-2-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)-4-метилпентанамид
- 100 021568
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 116, используя 4-цианотиофен-2илбороновую кислоту вместо 5-цианотиофен-2-илбороновой кислоты. 1Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-й6) δ ррш 0.80-0.96 (ш, 6 Н), 1.55-1.66 (ш, 1 Н), 1.65-1.86 (ш, 2 Н), 4.44 (5, 2 Н), 4.51-4.64 (ш, 1 Н), 6.99 (5, 1Н), 7.04-7.20 (ш, 1 Н), 7.32 (й, 1=8.30 Ш, 1 Н), 7.37 (5, 1 Н), 8.53-8.68 (ш, 1 Н), 9.24 (5, 1Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н18РН5О2§, 388; обнаруженное 388.
Пример 118. (К)-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 113, используя 5-(трибутилстаннил)тиазол вместо трибутил(фуран-2-ил)станнана. 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-й6) δ ррш 0.77-0.98 (ш, 6 Н), 1.53-1.68 (ш, 1 Н), 1.71-1.84 (ш, 2 Н), 4.42 (5, 2 Н), 4.52-4.66 (ш, 1 Н), 6.95 (Ьг 5, 1 Н), 7.18 (й, 1=8.59 Ш, 1 Н), 7.34 (Ьг 5, 1 Н), 8.46 (5, 1 Н), 9.11 (5, 1 Н), 9.46 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Н18РН5О28, 364; обнаруженное 364.
Пример 119. (К)-2-(7-Фтор-4-(изотиазол-5-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6иламино)-4-метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 116, используя 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изотиазол вместо 5-цианотиофен-2-илбороновой кислоты. 1Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-й6) δ ррш 0.77-0.97 (ш, 6 Н), 1.56-1.64 (ш, 1 Н), 1.67-1.86 (ш, 2 Н), 4.45 (5, 2 Н), 4.494.62 (ш, 1 Н), 7.00 (5, 1 Н), 7.33 (й, 1=8.30 Ш, 1 Н), 7.44 (5, 1 Н), 8.53-8.65 (ш, 2 Н), 8.91 (й, 1=1.46 Ш, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Н18РН5О8, 364; обнаруженное 364.
Пример 120. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-1,1-диметил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. 4,6-Дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1,1-диметил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
СГ N 01
К раствору 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (500 мг, 1,347 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0°С добавили гидрид натрия (53,9 мг, 1,347 ммоль) и йодметан (0,084 мл, 1,347 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем разбавили ЕЮАс (200 мл) и промыли насыщенным солевым раствором (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу высушили и концентрировали до остатка, который очистили обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения в качестве одного из продуктов (50 мг, 9%, наблюдался монометилированный продукт). [М+Н], рассчитанное для С18Н17С12РН2О3, 400,2; обнаруженное 399,4.
В. трет-Бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1,1 -диметил-3 -оксо-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
В 10 мл стеклянной пробирке с притертой пробкой растворили 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)- 101 021568
7-фтор-1,1-диметил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он (50 мг, 0,125 ммоль) и трет-бутил (18,2К)-2аминоциклогексилкарбамат (53,2 мг, 0,250 ммоль) в АСN (2 мл). Добавили Ν-этилдиизопропиламин (0,033 мл, 0,188 ммоль), пробку закрыли и нагревали реакционную смесь при 95°С в течение 72 ч. Реакционную смесь затем очистили препаративной ВЭЖХ и подщелочили для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (40 мг, 55%). [М+Н], рассчитанное для С29Н38С1ΡN4Ο5, 578,1; обнаруженное 577,4.
С. трет-Бутил (18,2К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1,1 -диметил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат
В закрытой пробирке нагревали смесь трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7фтор-1,1 -диметил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (30 мг, 0,052 ммоль), водного раствора №ΉΟ3 (2 М, 0,065 мл, 0,130 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (12,98 мг, 0,062 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия хлорида (3,65 мг, 5,20 мкмоль) и ДМФ (1 мл) при 160°С в микроволновой печи 0,5 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 160°С еще 4 ч в микроволновой печи, а затем очистили препаративной ВЭЖХ для полуения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5 мг, 18%). [М+Н], рассчитанное для С28Н35рN6Ο3, 524; обнаруженное 524.
Ό. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-1,1 -диметил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он.
Раствор трет-бутил (18,2К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1,1 -диметил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (5 мг, 9,57 мкмоль) в ТФУК (1 мл) нагревали при 60°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем очистили препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали продукт для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (2 мг, 56%). [М+Н], рассчитанное для С^Н^Р^, 374; обнаруженное 374.
Пример 121. ((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
В 30 мл стеклянной пробирке с притертой пробкой растворили смесь трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (350 мг, 0,637 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (172 мг, 0,829 ммоль) и ΡάΟ2(ΡΡ1ι3)2 (44,7 мг, 0,064 ммоль) в диоксане (5 мл). Добавили водный раствор №-12СЮ3 (2 М, 0,5 мл) и закрыли пробку. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч, затем разбавили водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х30 мл). Органическую фазу высушили над №·ι28Ο4 и выпарили растворитель. Полученный остаток обработали ТФУК (4 мл) и нагревали при 80°С в течение 1,5 ч для удаления защитных групп. Затем ТФУК выпарили, а продукт растворили в ДМСО (8 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции собрали, концентрировали и лиофилизировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (52,3 мг, 24%). 1Н ЯМР (400 МШ, ДМСО-ф) δ ррт 1.40-1.95 (т, 8 Н), 3.64 (Ьг 8, 1 Н), 3.92 (8, 2 Н), 4.28-4.49 (т, 3Н), 6.76 (ά, 1=5.31 Н, 1 Н), 7.42 (ά, 1=2.27 Н, 1 Н), 7.72 (ά, 1=2.27 Ш, 1 Н), 7.98 (Ьг 8, 3 Н), 8.39 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н21рN6Ο, 345; обнаруженное 345.
Пример 122. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(2-метилтиазол-5-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
ΝΗ
-Ρ>νη2
А. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-4-бром-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он
- 102 021568
Смесь трет-бутил (18,2Р)-2-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамата (200 мг, 0,364 ммоль) и бромоводородной кислоты в НОАс (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, а полученный неочищенный материал восстановили в МеОН (1,0 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСк (градиент 15-30%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции собрали и удалили АСк на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором МаНСО3, промыли ЕЮАс (2x200 мл), высушили над Ма28О4 и отфильтровали. Органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (38 мг, 30%). [М+Н], рассчитанное для С13Н16ВгРМ4О, 343; обнаруженное 343.
В. 6-((1Р,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(2-метилтиазол-5-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он.
Раствор 6-((1Р,2§)-2-аминоциклогексиламино)-4-бром-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (38 мг, 0,111 ммоль), 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (15,85 мг, 0,111 ммоль), ацетата серебра (I) (18,48 мг, 0,111 ммоль) и хлорида меди (II) (14,89 мг, 0,111 ммоль) в толуоле (1,8 мл) и ДМА (0,2 мл) нагревали до 135°С в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через слой Целита, а растворитель удалили ίη уасио. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДХМ (10 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСк (градиент 50-90%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции объединили, а растворитель выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (2,3 мг, 6%). 1Н ЯМР (500 МН/, СЭС13) δ ррт 1.37-1.85 (т, 8 Н) 2.93 (8, 2 Н) 2.97 - 3.08 (т, 3 Н) 4.22-4.42 (т, 2 Н) 6.52 (8, 1 Н) 7.53 (ά, 1=4.39 Нг, 1 Н) 7.72 (Ьг 8, 1 Н) 8.08 (Ьг 8, 1 Н) 8.27 (8, 1 Н) [М+Н] рассчитанное для С17Н20РМ5О8, обнаруженное 362; 362.
Пример 123. 6-((3Р,4Р)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
А. трет-Бутил (3Р,4Р)-4-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3 -илкарбамат
Смесь 4,6-дихлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (320 мг, 0,862 ммоль), трет-бутил (3Р,4Р)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамата (280 мг, 1,293 ммоль) и ДИПЭА (0,226 мл, 1,293 ммоль) в АСк (5 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи. Данные СЭЖХ показали присутствие исходного материала, поэтому смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Данные СЭЖХ показали примерно 50% превращение. Дополнительное перемешивание при 85°С в течение 3 дней при 100°С существенно не увеличило превращение, поэтому реакцию остановили и удалили растворитель. Полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДХМ (10 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСк (50%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции объединили и удалили АСк на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором МаНСО3, промыли ЕЮАс (2x200 мл), высушили над Ма28О4 и отфильтровали. Органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (51 мг, 11%). [М+Н], рассчитанное для С26Н32С1РМ4О6, 552; обнаруженное 552.
В. трет-Бутил (3Р,4Р)-4-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3 -илкарбамат
Раствор трет-бутил (3Р,4Р)-4-(4-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамата (51 мг, 0,093 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (104 мг, 0,463 ммоль) и бис(трифенилфосфин) палладия хлорида (65,0 мг, 0,093 ммоль) в диоксане (1 мл) и насыщенном водном растворе №2СО3 (1 мл) нагревали при 140°С в течение 40 мин. После отфильтровывания твердых веществ из фильтрата удалили
- 103 021568 растворитель. Полученный остаток растворили в МеОН и ДХМ (10 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСН (80%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции объединили и выпарили растворитель до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (31 мг, 55%). [М+Н], рассчитанное для С31Н37РН4О68, 613; обнаруженное 613.
С. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он.
Раствор трет-бутил (3К,4К)-4-(2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)тетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамата (31 мг, 0,051 ммоль) в ТФУК (10 мл) нагревали до 80°С в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворили в МеОН и ДХМ (8 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСН (градиент 15-30%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции объединили, а растворитель выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (13,5 мг, 74%). !Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-б6) δ ррт 1.78 (б, 1=13.18 Нг, 1 Н), 2.03-2.18 (т, 1 Н), 2.46 (5, 3 Н), 3.17 (б, 1=4.88 Нг, 1 Н), 3.55 - 3.65 (т, 1 Н), 3.75 (б, 1=13.18 Нг, 1 Н), 3.85 (Ьг 5, 1 Н), 3.96-4.06 (т, 2 Н), 4.41 (б, 1=7.81 Нг, 2 Н), 6.84 (б, 1=2.44 Нг, 1 Н), 7.22 (б, 1=4.88 Нг, 1 Н), 7.92 (Ьг 5, 2 Н), 8.47 (5, 1 Н), 8.83 (б, 1=3.42 Нг, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н19РН4О28, 363; обнаруженное 363.
Пример 124. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-1-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. 2,6-Дихлор-4-((3,5-диметоксибензилимино)метил)-5-фторникотиновая кислота
A. К раствору (2,4-диметоксифенил)метанамина (4,4 г, 26,6 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили 4,6дихлор-7-фтор-1-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-3(1Н)-он (6,0 г, 25,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч, отфильтровали и промыли петролейный эфиром для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (5,8 г, 60%). 1Н-ЯМР (СИС13, 400 МНг) δ 3.75 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 3.93 (5, 2 Н), 6.30 (5, 1 Н), 6.40-6.42 (т, 2 Н), 7.12 (б, 1=8.4 Нг, 1 Н).
B. 4,6-Дихлор-2-(3,5-диметоксибензил)-7-фтор-1-метил-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он
К смеси 2,6-дихлор-4-((3,5-диметоксибензилимино)метил)-5-фторникотиновой кислоты (5,8 г, 25,3 ммоль) в ТГФ (120 мл) по каплям добавили метиллитий (60,0 мл, 126,6 ммоль) при -78°С. После завершения прибавления смесь перемешивали еще 2 ч. Реакционную смесь подкислили 1н. раствором НС1 до рН 7 и удалили ТГФ под пониженным давлением. Смесь экстрагировали ЕЮАс, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным На28О4 и очистили силикагелевой хроматографией, элюируя РЕ-ЕЮАс (5:1) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (0,93 г, 16%).
!Н-ЯМР (СОС13, 400 МНг) δ 1.58 (б, 1=6.8 Нг, 3 Н), 3.79 (5, 3 Н), 3.84 (5, 3 Н), 4.35 (б, 1= 14.4 Нг, 1 Н), 4.52 (ц, 1=6.8 Нг, 1 Н), 5.07 (б, 1= 14.4 Нг, 1 Н), 6.43-6.45 (т, 2 Н), 7.28 (б, 1=9.2 Нг, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н15С12РН2О3, 386; обнаруженное 385.
С. 6-((1К,2§)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-1-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он.
Смесь 6-((1К,2§)-2-аминоциклогексиламино)-2-(2,4-диметоксибензил)-7-фтор-1-метил-4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (20 мг, 0,039 ммоль) и ТФУК (1 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСН (градиент 15-25%, 0,035% ТФУК) для получения указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (10 мг, 71%). !Н ЯМР (500 МНг, ДМСО-б6) δ ррт 1.41 (б, 1=6.59 Нг, 3 Н), 1.46 (б, 1=7.02 Нг, 2 Н), 1.60-1.84 (т, 5 Н), 3.68 (Ьг 5, 1Н), 3.89 (5, 2 Н), 4.44 (Ьг 5, 1 Н), 4.71 (ц, 1=6.65 Нг, 1 Н), 6.52 (Ьг 5, 1 Н), 6.73 (б, 1=6.53 Нг, 1 Н), 7.72 (Ьг 5, 2 Н), 8.24-8.32 (т, 1 Н), 8.46 (5, 1 Н), 8.82 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С!8Н23РН6О, 359; обнаруженное 359.
Пример 125. 6-((3К,4К)-3 -Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-( 1 -(дифторметил)-1Н-пиразол4-ил)-7 -фтор-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
- 104 021568
А. трет-Бутил 6-((3К,4К)-3 -(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-хлор7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат
Смесь трет-бутил 4,6-дихлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (1,42 г, 4,43 ммоль), трет-бутил (3К,4К)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамата (1,15 г, 5,52 ммоль), диизопропилэтиламина (3,87 мл, 22,16 ммоль) в ДМСО (10 мл) и 2-пропаноле (40 мл) нагревали до 100°С на масляной бане в течение 20 ч. Затем раствор концентрировали, а полученное маслянистое вещество растворили в воде (50 мл) и нагревали на масляной бане до 50°С в течение 1 ч, затем оставили охлаждаться до комнатной температуры. Затем раствор нагревали до 50°С в течение 15 мин, оставили охлаждаться до комнатной температуры, снова нагревали до 50°С в течение 15 мин и оставили охлаждаться до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровали и промыли водой для получения указанного в заголовке соединения в виде бледного розовато-белого вещества (1,90 г, 86%, смесь 4:1 с региоизомером), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МНл ДМСО-к6) δ ррт 1.36 (5, 9 Н), 1.50 (5, 3Н), 1.59-1.61 (т, 1 Н), 1.97-1.99 (т, 1 Н), 1.97-1.99 (т, 1 Н), 3.46-3.49 (т, 2 Н), 3.80-3.83 (т, 3Н), 4.31-4.33 (т, 1 Н), 4.73 (5, 1 Н), 6.59 (к, 1=7.30 Ηζ, 1 Н), 7.43 (к, 1=7.30 Ηζ, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С22Н30С1Г№О6, 501; обнаруженное 501.
В. трет-Бутил 6-((3К,4К)-3-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат
Смесь трет-бутил 6-((3К,4К)-3 -(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4хлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (500 мг, 0,998 ммоль), 1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-илбороновой кислоты (808 мг, 4,99 ммоль), трис(трифенилфосфин)палладия хлорида (70,1 мг, 0,100 ммоль) в диоксане (15 мл) и 2 М насыщенном водном растворе карбоната натрия (2 мл) нагревали до 100°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Раствор концентрировали и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (10 мМ ХН4НСО3) и АСХ/водой (80/20 об./об., градиент 15-30%, 10 мМ МН4НСО3) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (132 мг, 23%). Ή ЯМР (400 МШ, ДМСО-к6) δ ррт 1.35 (5, 9 Н), 1.52 (5, 9 Н), 1.55-1.56 (т, 1 Н), 2.46-2.47 (т, 1 Н), 3.57-3.59 (т, 2 Н), 3.81-3.84 (т, 3Н), 4.61-4.62 (т, 1 Н), 4.78 (5, 2 Н), 6.61 (к, 1=6.35 Ηζ, 1 Н), 7.15 (к, 1=6.83 Ηζ, 1 Н), 7.97 (5, 1 Н), 8.54 (5, 1 Н), 9.24 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С26Н33ГЦ6О6, 583; обнаруженное 583.
С. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-7фтор-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он.
трет-Бутил 6-((3К,4К)-3-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (126 мг, 0,998 ммоль) растворили в 2-пропаноле (5 мл) и нагрели раствор до 75°С в нагревательном устройстве. Затем добавили 2 М раствор НС1 (2,5 мл) и понизили температуру до 65°С, и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Раствор концентрировали и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (10 мМ ΝΗ·Η0Ό3) и АСХ/водой (80/20 объем/объем, градиент 10-50%, 10 мМ ХН4НСО3) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (79 мг, 96%). Ή ЯМР (400 МНл ДМСО-к6) δ ррт 1.75-1.77 (т, 1 Н), 2.09-2.12 (т, 1 Н), 3.60-3.63 (т, 1 Н), 3.76-3.77 (т, 1 Н), 3.88-3.98 (т, 3Н), 4.44 (к, 1=6.35 Ηζ, 2 Н), 4.54-4.55 (т, 1 Н), 7.17 (к, 1=5.86 Ηζ, 1 Н), 7.89 (Ъг 5, 1 Н), 8.54 (5, 1 Н), 8.58 (5, 1 Н), 9.43 (5, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Н12Г2Н6О2, 383; обнаруженное 383.
Пример 126. (К)-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(тиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамид
- 105 021568
Уазанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 113, используя трибутил(тиофен2-ил)станнан вместо трибутил(фуран-2-ил)станнана. 1Н ЯМР (500 МШ, ДМСО-й6) δ ррт 0.80-0.99 (т, 6 Н), 1.51-1.84 (т, 3Н), 4.40 (к, 2 Н), 4.59-4.76 (т, 1 Н), 6.99 (Ьг к, 1 Н), 7.06-7.17 (т, 2 Н), 7.34 (Ьг к, 1 Н), 7.61 (й, 1=4.88 Ш, 1 Н), 8.40 (к, 1 Н), 8.93-9.05 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н19РК4О28, 363; обнаруженное 363.
Препарат 51. трет-Бутил 6-((3К,4К)-3-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-хлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат
Смесь трет-бутил 4,6-дихлор-7-фтор-3-оксо-1-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (1,24 г, 3,85 ммоль), трет-бутил (3К,4К)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-илкарбамата (1,00 г, 4,62 ммоль), диизопропилэтиламина (3,36 мл, 19,27 ммоль) в ДМСО (10 мл) и 2-пропаноле (40 мл) нагревали до 100°С на масляной бане в течение 20 ч. Реакцию повторили в том же масштабе, объединили оба реакционных раствора и концентрировали. Смесь очистили силикагелевой флэш-хроматографией, элюируя ЕЮЛс и гексанами (градиент ЕЮЛс 10-50%) для получения указанного в заголовке соединения в виде бледного розовато-белого твердого вещества (510 мг, 13%). Ή ЯМР (400 МШ, ДМСО-й6) δ ррт 1.36 (к, 9 Н), 1.50 (к, 3Н), 1.59-1.61 (т, 1 Н), 1.97-1.99 (т, 1 Н), 1.97-1.99 (т, 1 Н), 3.46-3.49 (т, 2 Н), 3.80-3.83 (т, 3Н), 4.314.33 (т, 1 Н), 4.73 (к, 1 Н), 6.59 (й, 1=7.30 Ш, 1 Н), 7.43 (й, 1=7.30 Н, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С22Н30С1РИ4О6, 501; обнаруженное 501.
Пример 127. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(тиофен-2-ил)-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
А. трет-Бутил 6-((3К,4К)-3-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор3-оксо-4-(тиофен-2-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат
Раствор трет-бутил 6-((3К,4К)-3 -(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4хлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (50 мг, 0,1 ммоль), трибутил(тиофен2-ил)станнана (44,7 мг, 0,12 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (115 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали до 102°С в течение 24 ч. Твердое вещество отфильтровали через слой Целита, а полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДХМ (20 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Собранные фракции объединили и выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (30 мг, 55%).
В. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(тиофен-2-ил)-1Н-пирроло[3,4-с] пиридин-3(2Н)-он.
Раствор трет-бутил 6-((3К,4К)-3 -(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7фтор-3-оксо-4-(тиофен-2-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (30 мг, 0,055 ммоль) в ТФУК/ДХМ (1:1, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удалили, а полученный неочищенный материал восстановили в МеОН/ДХМ (20 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ. Собранные фракции объединили и выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения (16 мг, 85%). 1Н ЯМР (500 МШ, ДМСО-й6) δ ррт 1.79 (й, 1=9.76 Ш, 1 Н), 2.12 (дй, 1=12.94, 5.13 Ш, 1 Н), 3.56-3.68 (т, 1 Н), 3.75 (й, 1=11.72 Н, 1 Н), 3.89 (Ьг к, 1 Н), 4.02 (й, 1=11.72 Ш, 2 Н), 4.28-4.37 (т, 1 Н), 4.38-4.49 (т, 2 Н), 7.10-7.20 (т, 1 Н), 7.28 (й, 1=4.88 Н, 1 Н), 7.597.70 (т, 1 Н), 7.93 (Ьг к, 2 Н), 8.52 (к, 1 Н), 9.02 (йй, 1=3.91, 0.98 Ш, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для
- 106 021568
С16Н17Р^О28, 349; обнаруженное 349.
Пример 128. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(тиазол-5-ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 127, используя 5(трибутилстаннил)тиазол вместо трибутил(тиофен-2-ил)станнана. 1Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.78 (бб, 1=13.67, 4.39 Нг, 1 Н), 2.04-2.20 (т, 1 Н), 3.53-3.66 (т, 1 Н), 3.69-3.85 (т, 2 Н), 4.01 (б, 1=11.72 Нг, 2 Н), 4.25-4.38 (т, 1 Н), 4.41-4.55 (т, 2 Н), 7.38 (8, 1 Н), 7.94 (Ьг 8, 2 Н), 8.62 (8, 1 Н), 9.15 (8, 1 Н), 9.52 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С^Н^^О^, 350; обнаруженное 350.
Пример 129. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(тиофен-2-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
В 30 мл стеклянной пробирке с притертой пробкой растворили трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4диметоксибензил)-7-фтор-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат (300 мг, 0,546 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тиофен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (172 мг, 0,820 ммоль) и транс-дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий-11 (38,4 мг, 0,055 момль) в диоксане (5 мл). Добавили 2н. водный раствор №-ьСО3 (0,5 мл), закрыли пробку и оставили смесь реагировать при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавили водой (5 мл) и экстрагировали в Е!ОАс (2x30 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и выпарили. Полученный остаток обработали ТФУК (4 мл) и нагревали при 80°С в течение 1 ч для удаления защитных групп. Затем из реакционной смеси выпарили ТФУК. Продукт восстановили в ДМСО (8 мл), а затем очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и ΑСN (градиент 15-45%, 0,035% ТФУК). Чистые фракции собрали и выпарили до минимального объема. Добавили насыщенный водный раствор NаНСО3 (10 мл) и экстрагировали смесь Е!ОАс (3x25 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и выпарили для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (83 мг, 44%). 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.16-1.80 (т, 8 Н), 3.18 (Ьг 8, 1 Н), 3.86-4.11 (т, 1 Н), 4.39 (8, 2 Н), 6.60 (б, 1=6.57 Нг, 1 Н), 7.13 (бб, 1=5.05, 3.79 Нг, 1 Н), 7.60 (бб, 1=5.18, 1.14 Нг, 1 Н), 8.39 (8, 1 Н), 9.00 (бб, 1=3.79, 1.01 Н/, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Н19Р^О8, 347; обнаруженное 347.
Пример 130. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(4-трифторметил)-1Нимидазол-1 -ил)-1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
В 10 мл стеклянной пробирке с притертой пробкой растворили трет-бутил 6-((3К,4К)-3-(третбутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-хлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (60 мг, 0,120 ммоль), 4-(трифторметил)-1Н-имидазол (48,9 мг, 0,359 ммоль) и Ι<Υ.Ό3 (66,2 мг, 0,479 ммоль) в ΑСN (2 мл). Закрыли пробку и оставили смесь реагировать при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем отфильтровали через воронку Бюхнера для удаления нерастворенного 1<2СО3. Твердые вещества промыли ΑСN (2x5 мл), а фильтрат выпарили для получения остатка, который обработали ТФУК (2 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин для удаления защитных групп. Затем из реакционной смеси выпарили ТФУК. Продукт восстановили в ДМСО (5 мл), а затем очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и ΑСN (градиент 15-45%, 0,035% ТФУК). Чистые фракции собрали, выпарили до минимального объема и лиофилизировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (4,2 мг, 8,8%). 1Н ЯМР (400 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.67 (т, 1 Н), 2.05 (!б, 1=12.88, 7.33 Нг, 1 Н), 3.30-3.90 (т, 4 Н), 3.783.99 (т, 2 Н), 4.44 (8, 2 Н), 6.49 (Ьг 8, 2 Н), 7.54 (б, 1=5.56 Нг, 1 Н), 7.85 (Ьг 8, 2 Н), 8.67-8.80 (т, 2 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Н16Р4^О2, 401; обнаруженное 401.
Пример 131. 6-((1К,28)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-1Нпирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
- 107 021568
В 10 мл стеклянной пробирке с притертой пробкой растворили трет-бутил (18,2К)-2-(4-хлор-2-(2,4диметоксибензил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)циклогексилкарбамат (50 мг, 0,091 ммоль), 4-метил-Ш-имидазол (22,43 мг, 0,273 ммоль) и Κ2ί'Ό2 (50,3 мг, 0,364 ммоль) в ΑСN (2 мл). Закрыли пробку и оставили смесь реагировать при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем отфильтровали через воронку Бюхнера для удаления нерастворенных твердых веществ. Твердые вещества промыли ΑСN (2x5 мл), а фильтрат выпарили для получения остатка, который обработали ТФУК (4 мл) при 80°С в течение 1 ч для удаления защитных групп. Затем из реакционной смеси выпарили ТФУК. Полученный остаток восстановили в ДМСО (5 мл), а затем очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и ΑСN (градиент 15-65%, 0,035% ТФУК). Чистые фракции собрали, выпарили до минимального объема и лиофилизировали для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,2 мг, 23%). !Н ЯМР (400 ΜΗζ, ДМСО-й6) δ ррт 1.20-1.65 (т., 8 Н), 3.65-3.79 (т, 5 Н), 4.15 (з, 2 Н), 6.40 (й, 1Η), 6.51 (й, 1 Н), 6.73 (т, 1 Н), 6.97 (й, 1 Н), 7.26 (й, 1 Н), 8.68 (Ьг з, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для ^7Η21ΕΝ6Ο, 345; обнаруженное 345.
Препарат 52. 3-Метил-5-(трибутилстаннил)изотиазол НзС'тГ\^5п(п‘Ви)з
Ν-з
К холодному (-78°С) раствору 3-метилизотиазола (100 мг, 1,0 ммоль) в безводном ТГФ (2,0 мл) по каплям добавили н-бутиллитий (0,693 мл, 1,1 ммоль). После перемешивания в течение 60 мин при -78°С к реакционной смеси добавили раствор трибутилхлорстаннана (0,326 мл, 1,210 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры на 2-3 ч. Добавили насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 и экстрагировали водную фазу ΕΐΟΑε (3x50 мл). Объединенную органическую фазу высушили над безводным Να28Ο4. отфильтровали и выпарили ίη уасио. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (гекοακ/ΕίΟΑο 9:1, колонка Р1азЬ 60) для получения указанного в заголовке соединения. !Н ЯМР (500 ΜΗζ, С1)СК) δ ррт 0.86-0.94 (т, 9 Н), 1.05-1.21 (т, 6 Н), 1.26-1.38 (т, 6 Н), 1.44-1.65 (т, 6 Н), 2.56 (з, 3Н), 6.97-7.04 (т, 1 Н).
Пример 132. 6-((3Κ,4Κ)-3-Аминоτеτрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-7-фτор-4-(3-меτилизоτиазол-5ил) -1 Η-пирроло [3,4-с] пиридин-3 (2Н) -он
А. трет-Бутил 6-((3Κ,4Κ)-3-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-7-фтор4-(3 -метилизотиазол-5 -ил)-3 -оксо-1 Η-пирроло [3,4-с]пиридин-2(3Η)-карбоксилат
Раствор трет-бутил 6-((3Κ,4Κ)-3-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-4хлор-7-фтор-3-оксо-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Η)-карбоксилата (10 мг, 0,02 ммоль), 3-метил-5(трибутилстаннил)изотиазола (23,25 мг, 0,06 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (23,07 мг, 0,02 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревали до 120°С в течение 45 мин под микроволновым излучением. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали ΕιΟΑο. Органические экстракты высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и выпарили ίη уасио. После удаления растворителя полученный неочищенный материал восстановили в ДМФ и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и ΑСN (градиент 55-80%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции собрали и удалили ΑСN на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором №ΗСΟ3 и промыли ΕΐΟΑε (2x50 мл), высушили над №28Ο4, отфильтровали, а органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе для получения указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для ^6Η34ΕΝ5Ο6δ, 564; обнаруженное 564.
В. 6-((3Κ,4Κ)-3-Аминотетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(3-метилизотиазол-5-ил)-1Η-пирроло [3,4-с] пиридин-3 (2Н)-он.
К раствору трет-бутил 6-((3Κ,4Κ)-3-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидро-2Η-пиран-4-иламино)7-фтор-4-(3-метилизотиазол-5-ил)-3-оксо-1Η-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилата (5,5 мг, 9,76 мкмоль) в ДХМ (2,0 мл) добавили ТФУК (2,0 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при
- 108 021568 комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали ίη уасио. Полученный неочищенный материал восстановили в ДМФ и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и АСМ (градиент 55-80%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции объединили и удалили АСК на ротационном испарителе. Полученный водный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и промыли ЕЮАс (2x50 мл), высушили над безводным Ν32δΟ4, отфильтровали, а органическую фазу выпарили до сухости на ротационном испарителе. Остаток перекристаллизовали из ТГФ/гексана для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения. [М+Н], рассчитанное для С16Η18РN5Ο2δ, 364; обнаруженное 364.
Препарат 53. 1. 2-Метил-5-(трибутилстаннил)тиазол
К холодному (-78°С) раствору 2-метилтиазола (2,80 г, 28,2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям добавили бутиллитий (19,41 мл, 31,1 ммоль). После перемешивания в течение 60 мин при -78°С к реакционной смеси добавили раствор трибутилхлорстаннана (9,14 мл, 33,9 ммоль) в безводном ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры на 2-3 ч. Добавили насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 и экстрагировали водную фазу эфиром (3x200 мл). Объединенную органическую фазу высушили над безводным Ν32δΟ4, отфильтровали и выпарили ίη уасио. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке, элюируя 1050% ЕЮАс в гексане в течение 60 мин. Фракции собрали, а растворитель удалили ίη уасио для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (72%). 1Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 0.71-0.92 (т, 9Н), 0.96-1.18 (т, 6 Н), 1.23-1.38 (т, 6 Н), 1.40-1.64 (т, 6 Н), 2.69 (8, 3Н), 7.56 (б, 1=12.69 Н, 1 Н).
Пример 133. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(2-метилтиазол-5-ил)1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
Соль ТФУК указанного в заголовке соединения получили так же, как и пример 132, используя 2метил-5-(трибутилстаннил)тиазол вместо 3-метил-5-(трибутилстаннил)изотиазола. 1Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 1.24 (8, 1Н), 1.73 (б, 1=12.69 Н, 1 Н), 1.93-2.03 (т, 1 Н), 2.57-2.71 (т, 4 Н), 3.38-3.44 (т, 1 Н), 3.48-3.55 (т, 1 Н), 3.67 (б, 1=11.72 Н, 1 Н), 3.82-3.97 (т, 2 Н), 4.22 (Ьг 8, 1Н), 4.43 (8, 2 Н), 7.06 (Ьг 8, 1 Н), 8.52 (8, 1 Н), 9.21-9.34 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Η18РN5Ο2δ, 364; обнаруженное 364.
Пример 134. (К)-2-(7-Фтор-4-(2-метилтиазол-5-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин6-иламино)-4-метилпентанамид
Указанное в заголовке соединение получили так же, как и пример 113, используя 2-метил-5(трибутилстаннил)тиазол вместо трибутил(фуран-2-ил)станнана. 1Н ЯМР (500 МН/, ДМСО-б6) δ ррт 0.74-0.98 (т, 6 Н), 1.54 - 1.63 (т, 1 Н), 1.64-1.83 (т, 2 Н), 2.61-2.68 (т, 3Н), 4.41 (8, 2 Н), 4.56 (ббб, 1=10.50, 8.30, 4.15 Нг, 1 Н), 6.97 (8, 1 Н), 7.19 (б, 1=7.81 Н, 1 Н), 7.35 (8, 1 Н), 8.45 (8, 1 Н), 9.22 (8, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С17Η20РN5Ο2δ , 378; обнаруженное 378.
Пример 135. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(5-хлортиофен-2-ил)-7-фтор1Н-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Н)-он
К раствору 6-((3К,4К)-3 -аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(тиофен-2-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она (12 мг, 0,034 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили пиридин (8,17 мг, 0,103 ммоль) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (4,60 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавили МеОН (3 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя водой (0,05% ТФУК) и ΑСN (градиент 45-70%, 0,035% ТФУК). Собранные фракции объединили и удалили растворитель на ротационном испарителе. Полученный продукт очистили второй раз, используя градиентный элюент 15-45% ΑСN в 0,035% ТФУК (водн.). Собранные фракции объединили, а растворитель удалили на ротационном испарителе для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения (2 мг, 15%). !Н ЯМР (500 МН/, (ΊΚΟΙ)) δ ррт 1.92 (б, 1=13.18 Н, 1 Н), 2.14 (бб,
- 109 021568
1=12.69, 4.88 Н, 1 Н), 3.56-3.66 (т, 2 Н), 3.65-3.78 (т, 1 Н), 3.90 (б, 1=12.20 Н, 1 Н), 4.04-4.19 (т, 3 Н), 4.37-4.47 (т, 1 Н), 6.99 (б, 1=3.91 Ш, 1 Н), 8.80 (б, 1=3.91 Ш, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С16Н16С1РЫ4О28, 383; обнаруженное 383.
Пример 136. 6-((3К,4К)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4ил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
В 2 мл пробирку для микроволновых реакций поместили трет-бутил 6-((3К,4К)-3-(третбутоксикарбониламино)тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-хлор-7-фтор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-карбоксилат (55 мг, 0,11 ммоль), 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол (77 мг, 0,329 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия хлорид (15,41 мг, 0,022 ммоль) и затем в инертную среду. Добавили диоксан (1,1 мл) и дегазировали желтую взвесь в течение 5 мин. К этой взвеси затем добавили Ыа2СО3 (220 мкл, 0,439 ммоль), в результате чего реакционная взвесь стала оранжевой. Смесь дегазировали еще 3 мин. Пробирку закрыли и нагревали реакционную смесь до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем разбавили ЕЮАс (10 мл) и промыли водой (8 мл), а затем насыщенным солевым раствором (8 мл). Органическую фазу собрали, высушили над Ыа28О4 и концентрировали до маслянистого вещества, которое разбавили ДХМ (2 мл) и обработали НС1 (4 М раствор в диоксане, 1 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали. Остаток разбавили МеОН (2 мл) и очистили препаративной ВЭЖХ для получения соли ТФУК указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ ррт 1.75 (ΐ, 1 Н), 2.032.17 (т, 1 Н), 3.57-3.67 (т, 1 Н), 3.78 (Ьг 5, 1 Н), 3.82-3.88 (т, 1 Н), 3.93-4.02 (т, 2 Н), 4.39 (б, 1=5.3 Н, 2 Н), 4.45-4.54 (т, 1 Н), 4.82 (б, 1=5.8 Н, 2Н), 5.15 (бб, 1=17.2, 1.5 Н, 1Н), 5.22 (бб, 1=10.2, 1.4 Ш, 1 Н), 6.04 (бббб, 1=16.8, 10.6, 5.8, 5.7 Ш, 1 Н), 7.09 (б, 1=5.3 Ш, 1 Н), 7.93 (б, 1=4.3 Н, 3 Н), 8.32 (5, 1 Н), 8.40 (5, 1 Н), 8.85-9.03 (т, 1 Н). [М+Н], рассчитанное для С18Н2!РЫ6О2, 373; обнаруженное 373.
В табл. 1 ниже представленны данные ингибирования δΥΚ для многих соединений, описанных в примерах, где наибольшие значения р1С50 представляют наивысшую силу. Соединения тестировали в соответствии с анализом, описанным на стр. 60 настоящего описания.
- 110 021568
Таблица 1. Ингибирование 8ΥΚ (р1С50) для соединений, указанных в примерах (Пр.)
Пр. р1С50 Пр. р1С50 Пр. р1С50 Пр. р1С50 Пр. р1С50 Пр. р1С50 Пр. р1С50
1 8,1 21 6,3 41 5,9 61 7,2 81 8,5 101 7,2 121 5,4
2 6.9 22 5.7 42 6.8 62 8.0 82 9,2 102 8,4 122 6.2
3 7,6 23 8,7 43 5,3 63 8,1 83 6,6 103 6,9 123 8,1
4 7,8 24 7,6 44 6,2 64 8,0 84 7,7 104 8,7 124 7,6
5 6,2 25 9,0 45 6,1 65 8,0 85 8,4 105 9,0 125 8,0
6 6,3 26 7,5 46 5,8 66 6,3 86 5,6 106 8,6 126 8,1
7 6.0 27 7.4 47 8.6 67 7.4 87 7,2 107 6,3 127 8.2
8 8,1 28 8,6 48 6,1 68 7,0 88 8,5 108 8,6 128 7,7
9 5,1 29 8,5 49 <4,7 69 6,8 89 8,4 109 8,5 129 8,4
10 <4.7 30 8,4 50 8,6 70 8,8 90 8,0 110 7,3 130 5,0
11 5,9 31 8,6 51 7,2 71 8,1 91 6,6 111 8,1 131 <4,7
12 5,7 32 5,4 52 7,2 72 7,5 92 7,9 112 8,7 132 8,4
13 8,7 33 7,3 53 5,8 73 8,1 93 8,0 ИЗ 6,7 133 7,6
14 6,9 34 6,5 54 6,6 74 8,3 94 8,5 114 6,6 134
15 6,0 35 7,3 55 7,8 75 9,1 95 5,4 115 6,5 135
16 5,5 36 7,6 56 5,6 76 9,3 96 6,7 116 8,1 136 7,5
17 7,4 37 6,0 57 7,8 77 7,5 97 6,8 117 7,9
18 7,1 38 6,2 58 5,8 78 8,4 98 5,7 118 7,9
19 6,6 39 5,5 59 7,1 79 7,7 99 8,5 119 7,8
20 6,7 40 6,6 60 7,8 80 5,5 100 6,8 120 6,6
При использовании в настоящем описании и приложенной формуле единственное число может относиться к одному объекту или к множеству объектов, если в контексте явное не указано обратное. Так, например, упоминание композиции, содержащей соединение, может включать одно соединение, или два, или более соединений. Следует понимать, что представленное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Специалистам в данной области техники при прочтении представленного выше описания понятны многие варианты. Поэтому рамки настоящего изобретения не должны определяться ссылкой на приложенную формулу, и оно включает полный объем эквивалентов, к которым относится эта формула. Описания всех статей и ссылок, включая патенты, патентные заявки и публикации, включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме и для всех целей.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    С представляет собой С(К5);
    каждый из Ь1 и Ь2 независимо выбран из -ΝΗ- и связи;
    каждый из К1 и К2 независимо выбран из водорода, галогена и С1-3 алкила или К1 и К2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил;
    К3 выбран из 2-амино-С2-6-алк-1-ила, 2-амино-С3-8-циклоалк-1-ила и 3-аминотетрагидро-2Н-пиран4-ила, каждый необязательно замещен заместителями в количестве от одного до четырех, независимо выбранными из галогена, оксо, -ΟΝ, К6 и К7;
    К4 выбран из фенила, который необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из галогена, -ΌΝ, К6 и К7 и из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, изотиазолила и тиазолила, каждый необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ΌΝ, К6 и К7;
    К5 выбран из водорода, галогена, -ΌΝ, С1-4 алкила, С2-4 алкенила и К10, где каждая алкиловая и алкениловая группа необязательно замещена оксогруппой;
    каждый К6 независимо выбран из -0К8, -Н(К8)К9, -С(0)К8, -С(0)Н(К8)К9 и -8(0)пК8;
    каждый К7 независимо выбран из С1-6 алкила, С3-6 циклоалкил-(СИ2)т- и С6-14 арил-(СЫ2)т-, каждый необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из галогена и К10;
    каждый К8 и К9 независимо выбран из водорода и С1-6 алкила, необязательно замещенного замести- 111 021568 телями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из К10; каждый К10 независимо выбран из -ОК11 и -Ы(КП)К12; каждый К11 и К12 независимо выбран из водорода и С1-6 алкила; каждый п независимо выбран из 0, 1 и 2; и каждый т независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4.
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что Ь1 является ΝΗ-.
  3. 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что
    Ь2 является связью.
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что К1 и К2 оба являются водородом.
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пп.1-4, отличающееся тем, что К3 является 2-амино-С3-8 циклоалк-1-илом, необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до четырех, независимо выбранными из галогена, оксо, -СЫ, К6 и К7.
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.5, отличающееся тем, что К3 является 2амино-циклогекс-1-илом, необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до четырех, независимо выбранными из галогена, оксо, -СЫ, К6 и К7.
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-4, отличающееся тем, что К3 аминотеΊрагидро-2Η-пиран-4-илом, необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до четырех, независимо выбранными из галогена, оксо, -СЫ, К6 и К7.
  8. 8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что К4 выбран из фенила, который необязательно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из галогена, -СЫ, К6 и К7, и из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, изотиазолила и тиазолила, каждый необязательно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из галогена, -СЫ, К6 и К7.
  9. 9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, отличающееся тем, что К4 является пиразол-4-илом, необязательно замещенным заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из галогена, -СЫ, К6 и К7.
  10. 10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.8, 9, отличающееся тем, что К4 замещен метилом, этилом, циклопропилом или С1-2 галоалкилом.
  11. 11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что К5 выбран из водорода и галогена.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
    6-((1А,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-ΙΗпирроло [3,4 - с]пиридин-3(2 Я)-она;
    б-({1Я,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(4-фтор-Зметилфениламино)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она; б-((1Я,25}-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(м-толиламино)-ΙΗпирроло [3, 4 - с]пиридин-3(2Я)-она;
    б-({1Я,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Я-пиразол-4-ил)1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н) -она;
    б-((ЗА,4А)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-4-(1-метил-1Япиразол-4-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    6-((1А,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Япиразол-4-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я) -она;
    б-((1А,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-хлор-4-(1-метил-1Я- 112 021568 пиразол-4-ил)-1Я-пирроло[3,4 - с]пиридин-3(2Я)-она;
    6-((1й, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3(метилсульфонил) фениламино) -ίίί-пирроло [3,4-с]пиридин-3 (2Я) -она; 6-((1Й, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(3(метилсульфонил)фениламино)-1Я-пирроло[3,4 - с]пиридин-3(2Н)-она; (К)-4-Метил-2-(4-(3-(метилсульфонил)фениламино)-З-оксо-2,3дигидро-1Я-пирроло[3,4 - с]пиридин-б-иламино)пентанамида;
    (К)-4-Метил-2-(4-{1-(метил-1Я-пиразол-4-ил)-З-оксо-2,3-дигидро1Я-пирроло[3,4 - с]пиридин-б-иламино)пентанамида;
    6-((1Я,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Япиразол-4-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2 Я)-она;
    (К)-б-(2-Амино-З-этоксипропиламино)-4-(м-толиламино)-1Япирроло[3,4 - с]пиридин-3(2Я)-она;
    (К)-6-(2-Амино-З-этоксипропиламино)-7-фтор-4-{м- толиламино)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    б-{2-Амино-3,3,3-трифторпропиламино)-4-(м-толиламино)-ΊΗпирроло [3,4-с]пиридин-3{2Я)-она;
    (К)-4-Метил-2-(З-оксо-4-(м-толиламино)-2,3-дигидро-1Япирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)пентанамида;
    6-((1Д,25)-2-Аминоциклогексиламино-4-(1-этил-1Я-пиразол-4-ил)1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    6- ((1Й,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-этил-1Я-пиразол-4-ил)7- фтор-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    6-((1Й,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-циклопропил-1Я-пиразол 4-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    6-((1Й,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-(дифторметил)-1Япиразол-4-ил)-7-фтор-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    б-((1Й,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(1-циклопропил-1Я-пиразол·
    4-ил)-7-фтор-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    цис-б-(2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Я-пиразол-4ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    6-((Зй,4Й)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(1метил-1Я-пиразол-4-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она; б-(цис-2-Амино-4,4-дифторциклопентиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Я пиразол-4-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    - 113 021568
    6 -(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)- 7-фтор-4-(1 - метил-1Н· пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    6-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(1-(дифторметил)1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она; б-(цис-2-амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(1-циклопропил-1Нпиразол-4-ил)-7-фтор-1Н-пирроло[3,4 - с]пиридин-3(2Н)-она;
    (Н)-2-(7-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (Н)-2-(4-(1-(Дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3дигидро-1 Н-пирроло[3,4-с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (К)-2 -(4 -(1-Циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида; б-{{1Н,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-хлор-4-(м-толиламино)-1Япирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    6- ((1Н,25)-2-Аминоциклогексиламино)-З-оксо-4-(м-толиламино)-2,3дигидро- 1 Н-пирроло [3,4-с]пиридин-7-карбонитрила;
    (Н)-6-(2-Амино-З-метоксипропиламино)-4-(м-толиламино)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н) -она;
    (Н)-б-(2-Амино-З-метоксипропиламино)-З-оксо-4-(м-толиламино)2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-7-карбонитрила;
    (Н)-б-(2-Амино-З-метоксипропиламино)-7-фтор-4-(м-толиламино)-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    7- Акрилоил-б-((1Н,25)-2-аминоциклогексиламино)-4-(м-толиламино) 1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    б-((1Н,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-йод-4-(м-толиламино)-ΙΗпирроло [ 3,4 - с] пиридин-3 (2Н) -она;
    б-(цис-2-Амино-3,3-дифторциклогексиламино)-4-(м-толиламино)-1Нпирроло[3,4 - с]пиридин-3(2Н)-она;
    б-((ЗН,4Я)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(мтолиламино)-1Н-пирроло[3,4 - с]пиридин- 3{2 Н)-она;
    б-{(1Я,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-метил-4-(м-толиламино)-1Нпирроло[3,4 - с]пиридин-3(2Н)-она;
    б-((ЗЯ,4Я)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(м- 114 021568 толиламино)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н}-она;
    б-{(1Д, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    (Д) -б- (2-Амино-З-метоксипропиламино) -4- {1-метил-1Я-пиразол-4ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    б-((ЗД,4Д)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-4-<1(дифторметил)-1Я-пиразол-4-ил)-7-фтор-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин3 (2Н> -она;
    б-({1Д,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-изопропил-1Япиразол-4-ил)-1Я-пирроло[3,4 - с]пиридин-3(2Я)-она;
    6-([1Д, 25}-2-Аминоциклогексиламино)-7-бром-4-(1-метил-1Япиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    (Д)-б-(2-Амино-З-метоксипропиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Япиразол-4-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    б-((ЗД,4Д)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-7-фтор-4(тиофен-3-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    б-((ЗД,4Д)-3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(4метилтиофен-2-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    б-((1Д,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(4-метилтиофен-2ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    б-((1Д/25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(тиофен-3-ил)-ΊΗпирроло [3,4-с]пиридин-3(2Я)-она;
    (Д)-2-(7-Фтор-4 -(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Япирроло[3,4-с]пиридин-б-иламино)-Ν, 4-диметилпентанамида; б-{(1Д,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(5-метилтиофен-2ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    (Д)-2-{7-Фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Япирроло[3,4-с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (К)-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(тиофен-3-ил)-2,3-дигидро-1Я-пирроло[3,4с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (Д)-2-(7-Фтор-4-(5-метилтиофен-2-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида; б-{(1Д,25)-2-Аминоциклогексиламино)-4-(2-аминотиазол-5-ил)-7фтор-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я) -она;
    (Д)-2-(7-Фтор-4-(фуран-2-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-1 Я-пирроло[3,4- 115 021568
    с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (К)-2-(7-Фтор-4-(фуран-3-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4с] пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (К)-2-(7-Фтор-4-(5-метилфуран-2-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (й)-2-(4-(5-Цианотиофен-2-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-ΊΗпирроло [3,4-с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (Й)-2-(4-(4-Цианотиофен-2-ил)-7-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида;
    (й)-2-(7-Фтор-3-оксо-4-(тиазол-5-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4 с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    (й)-2-(7-Фтор-4-(иэотиазол-5-ил)-З-оксо-2,3-дигидро-ΊΗпирроло [3,4-с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    6-((1й,23)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-1,1-диметил-4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    ((1Й,23)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол3-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    б-((1й,23)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(2-метилтиазол-5ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н) -она;
    б-((ЗЙ,4Й)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(5метилтиофен-2-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н) -она; б-((1Й, 25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-1-метил-4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н) -она;
    (й)-2-(7-Фтор-З-оксо-4-(тиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3, 4 с]пиридин-б-иламино)-4-метилпентанамида;
    6-((Зй,4Й)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4(тиофен-2-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она; б-((Зй,4Й)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4(тиазол-5-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-она;
    6-((1Й,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(тиофен-2-ил)-1Нпирроло[3, 4-с]пиридин-3(2 Я)-она;
    6-((Зй,4й)-3-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-7-фтор-4-(4(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я) она;
    6 -((1й,25)-2-Аминоциклогексиламино)-7-фтор-4-(4-метил-1Н- 116 021568 имидазол-1-ил)-1 Я-пирроло[3,4 - с]пиридин-3(277)-она;
    б- ( (37?, 47?) -3-7\минотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино) -7-фтор-4- (3метилизотиазол-5-ил)-1Я-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я) -она;
    б- ( (37?, 47?) -3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино) -7-фтор-4- (2метилтиазол-5-ил)-ХЯпирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я) -она;
    (7?) -2- (7-Фтор-4- (2-метилтиазол-5-ил) -З-оксо-2,3-дигидро-1Япирроло[3,4-с]пиридин-6-иламино)-4-метилпентанамида;
    б- ( (37?, 47?) -3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино) -4- (5хлортиофен-2-ил)-7-фтор-1Я~пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Я>-она; б- ( (37?, 47?) -3-Аминотетрагидро-2Я-пиран-4-иламино) -4- (1циклопропил-1Я-пиразол-4-ил)- 7-фтор-1Я-пирроло[3,4 - с]пиридин3 (2Я) -она;
    стереоизомера любого из вышеупомянутых соединений; и фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений или стереоизомеров.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая 8ΥΚ ингибирующей активностью, включающая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемое связующее средство.
  14. 14. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли, которые определены в любом из пп.1-12, в качестве лекарственного средства.
  15. 15. Применение по п.14 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из аллергического ринита, аллергической астмы, атопического дерматита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, псориаза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, воспалительной болезни кишечника, хронической обструктивной болезни легких, тромбоза, гематологической злокачественной опухоли и эпителиального рака.
  16. 16. Применение по п.15, где заболевание или состояние выбранно из гематологической злокачественной опухоли и эпителиального рака.
  17. 17. Применение по п.16, где гематологическая злокачественная опухоль выбрана из острой миеломной лейкемии, В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемии, В-клеточной лимфомы и Тклеточной лимфомы.
  18. 18. Применение по п.16, где эпителиальный рак выбран из рака легких, рака поджелудочной железы и рака толстой кишки.
  19. 19. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 для производства лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний, выбранных из аллергического ринита, аллергической астмы, атопического дерматита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, псориаза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, воспалительной болезни кишечника, хронической обструктивной болезни легких, тромбоза, гематологической злокачественной опухоли и эпителиального рака.
EA201290555A 2009-12-23 2010-12-17 Конденсированные гетероароматические пирролидиноны как ингибиторы syk EA021568B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28996909P 2009-12-23 2009-12-23
US38696410P 2010-09-27 2010-09-27
PCT/US2010/061146 WO2011079051A1 (en) 2009-12-23 2010-12-17 Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290555A1 EA201290555A1 (ru) 2013-01-30
EA021568B1 true EA021568B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=43618073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290555A EA021568B1 (ru) 2009-12-23 2010-12-17 Конденсированные гетероароматические пирролидиноны как ингибиторы syk

Country Status (41)

Country Link
US (7) US9181255B2 (ru)
EP (4) EP2516434B1 (ru)
JP (7) JP5658274B2 (ru)
KR (1) KR101790255B1 (ru)
CN (1) CN102753548B (ru)
AR (1) AR081797A1 (ru)
AU (1) AU2010333804B2 (ru)
CA (1) CA2786950C (ru)
CL (1) CL2012001745A1 (ru)
CO (1) CO6592058A2 (ru)
CR (1) CR20120392A (ru)
CY (1) CY1116736T1 (ru)
DK (1) DK2516434T3 (ru)
DO (1) DOP2012000180A (ru)
EA (1) EA021568B1 (ru)
EC (1) ECSP12012057A (ru)
ES (1) ES2545616T3 (ru)
GE (1) GEP20156243B (ru)
HK (1) HK1176054A1 (ru)
HR (1) HRP20150878T1 (ru)
HU (1) HUE025177T2 (ru)
IL (1) IL220509A (ru)
JO (1) JO3108B1 (ru)
MA (1) MA33909B1 (ru)
ME (1) ME02186B (ru)
MX (1) MX2012007402A (ru)
MY (1) MY159257A (ru)
NZ (1) NZ601267A (ru)
PE (1) PE20130188A1 (ru)
PL (1) PL2516434T3 (ru)
PT (1) PT2516434E (ru)
RS (1) RS54180B1 (ru)
SG (1) SG181857A1 (ru)
SI (1) SI2516434T1 (ru)
SM (1) SMT201500199B (ru)
TN (1) TN2012000316A1 (ru)
TW (1) TWI457339B (ru)
UA (1) UA107100C2 (ru)
UY (1) UY33151A (ru)
WO (1) WO2011079051A1 (ru)
ZA (1) ZA201205428B (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015164330A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-psyk antibody molecules and use of same for syk-targeted therapy
MX2012007402A (es) 2009-12-23 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de tirosina cinasa esplenica (syk).
WO2012130780A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine compounds
US9056873B2 (en) 2011-06-22 2015-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
EP2900243A4 (en) 2012-09-27 2016-04-13 Portola Pharm Inc BICYCLIC OXA LACTAM KINASE HEMMER
WO2014051653A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
PT3027601T (pt) 2013-07-31 2018-01-08 Gilead Sciences Inc Inibidores de syk
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9340540B2 (en) * 2014-02-28 2016-05-17 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US10245262B2 (en) 2014-04-01 2019-04-02 The University Of Queensland Immunological reagents and uses therefor
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201704542SA (en) * 2014-12-05 2017-07-28 Array Biopharma Inc 4,6-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
CR20170249A (es) * 2014-12-18 2017-09-25 Takeda Pharmaceuticals Co Formas en estado sólido de pirrolidinonas heteroaromáticas fusionadas
WO2016138352A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO2017205801A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3468953A1 (en) 2016-06-13 2019-04-17 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2018013239A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination of spleen tyrosine kinase inhibitors and other therapeutic agents
DE102016113049A1 (de) 2016-07-15 2018-01-18 Frank Killich Optische Anordnung zur Kompensation von Fehlausrichtungen eines Reflektors gegenüber einer Lichtquelle
AU2017325844A1 (en) 2016-09-14 2019-03-07 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
EP3640247B1 (en) * 2017-06-14 2022-01-12 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Syk inhibitor and use method therefor
TWI782056B (zh) * 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
CA3077238C (en) * 2017-09-28 2022-04-12 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 4,6,7-trisubstituted 1,2-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin/pyrimidin-3-one derivatives and uses thereof
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
MX2020004155A (es) * 2017-10-19 2020-08-03 Bayer Animal Health Gmbh Uso de pirrolidonas heteroaromaticas fusionadas para el tratamiento y prevencion de enfermedades en animales.
WO2019088039A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of acute myeloid leukemia
CN111295384B (zh) * 2018-10-10 2022-08-12 江苏豪森药业集团有限公司 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CA3109765A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Btk inhibitor, pharmaceutically acceptable salt, polymorph and application thereof
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022048551A1 (zh) * 2020-09-01 2022-03-10 上海海雁医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法和应用
CN115698005B (zh) * 2020-12-18 2024-02-06 山东轩竹医药科技有限公司 稠环类AhR抑制剂
WO2022165530A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Janssen Biotech, Inc. Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
WO2022213062A1 (en) * 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CA3233572A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Inder Bhamra Ddr1 and ddr2 inhibitors for the treatement of cancer and fibrotic diseases
CN114907992B (zh) 2022-05-18 2023-06-16 塔里木大学 拮抗植物病原菌的菌株c11及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001009134A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Novartis Ag Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk
WO2007070872A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
EP1880993A1 (en) * 2005-04-19 2008-01-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63107966A (ja) 1986-05-22 1988-05-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5238950A (en) 1991-12-17 1993-08-24 Schering Corporation Inhibitors of platelet-derived growth factor
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
DE69839735D1 (de) 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
AU2095099A (en) 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparationand their use as muscarinic receptor (ant-)agonists
PT1184376E (pt) 1999-06-09 2005-04-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novos derivados heterociclicos de carboxamida
FR2796946A1 (fr) 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
BR0016415A (pt) 1999-12-16 2002-12-24 Alcon Inc Inibidores de adenosina cinase para o tratamento de dano retinal e de nervo ótico
ATE322494T1 (de) 2000-01-07 2006-04-15 Universitaire Instelling Antwe Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
EP1293213A1 (en) 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US20040235867A1 (en) 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
RU2005106871A (ru) 2002-08-14 2005-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы протеинкиназ и их применение
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
CA2507406A1 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
EP1608317B1 (en) 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE396731T1 (de) 2003-03-25 2008-06-15 Vertex Pharma Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen
CA2523125A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
US20050182061A1 (en) 2003-10-02 2005-08-18 Jeremy Green Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
US7772234B2 (en) * 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US8057815B2 (en) 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
US20060058525A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rajinder Singh Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
KR100926399B1 (ko) 2005-04-06 2009-11-12 아이알엠 엘엘씨 디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070049559A1 (en) 2005-06-28 2007-03-01 Bruce Pfeffer Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of Gelatinase A in ocular cells
WO2007025043A2 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
BRPI0617241A2 (pt) * 2005-10-13 2016-11-08 Glaxo Group Ltd composto ou um sal ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição mediada por atividade syk inadequada em um mamífero, e, uso de um composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP1951261A4 (en) 2005-10-31 2009-06-24 Rigel Pharmaceuticals Inc PREPARATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
CN104650077A (zh) 2006-01-17 2015-05-27 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
JPWO2008047831A1 (ja) * 2006-10-17 2010-02-25 協和発酵キリン株式会社 Ｊａｋ阻害剤
CN105693730A (zh) 2006-10-19 2016-06-22 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101611035A (zh) 2006-12-28 2009-12-23 大正制药株式会社 吡唑并嘧啶化合物
EP2114940A1 (en) * 2007-02-09 2009-11-11 AstraZeneca AB Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
WO2008118332A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Schering Corporation Hydrazido-peptides as inhibitors of hcv ns3-protease
AU2008259776A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2009026107A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
JP2009067729A (ja) 2007-09-14 2009-04-02 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤
US20100331297A1 (en) 2007-11-07 2010-12-30 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
WO2009080638A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
TW200938542A (en) * 2008-02-01 2009-09-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
CA2714414A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
JP5586482B2 (ja) 2008-02-22 2014-09-10 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アテローム性動脈硬化症の治療のための２，４−ピリミジンジアミンの使用
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2009145856A1 (en) 2008-04-16 2009-12-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino-pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
KR20100132550A (ko) 2008-04-16 2010-12-17 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
JP2011522865A (ja) 2008-06-13 2011-08-04 ノバルティス アーゲー Ｉａ心不全および癌の治療に有用なプロテインキナーゼｄ阻害剤としての２，４’−ビピリジニル化合物
US20110201608A1 (en) 2008-08-05 2011-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and use thereof as medicines
US8604049B2 (en) 2008-08-05 2013-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-dimethylamino-phenyl-substituted naphthyridines, and use thereof as medicaments
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基***并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
CA2745871C (en) 2008-12-08 2018-02-20 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
WO2010146133A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
GEP20146125B (en) 2009-12-17 2014-07-25 Merck Canada Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
MX2012007402A (es) 2009-12-23 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de tirosina cinasa esplenica (syk).
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9056873B2 (en) 2011-06-22 2015-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001009134A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Novartis Ag Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk
EP1880993A1 (en) * 2005-04-19 2008-01-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
WO2007070872A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RUZZA P. ET AL.: "Therapeutic prospect of Syk inhibitors", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS 2009 INFORMA HEALTHCARE GBR LNKD-DOI: 10. 1517/13543770903207039, vol. 19, no. 10, October 2009 (2009-10), pages 1361-1376, XP002625888, ISSN: 1354-3776 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2786950C (en) 2019-01-15
EA201290555A1 (ru) 2013-01-30
US20130116260A1 (en) 2013-05-09
JP2022110135A (ja) 2022-07-28
ES2545616T3 (es) 2015-09-14
US20150336964A1 (en) 2015-11-26
CL2012001745A1 (es) 2014-07-18
US20220306634A1 (en) 2022-09-29
JP6196710B2 (ja) 2017-09-13
US8440689B2 (en) 2013-05-14
BR112012015651A2 (pt) 2017-09-26
MX2012007402A (es) 2012-08-23
EP2902392B1 (en) 2018-10-17
HUE025177T2 (en) 2016-02-29
SG181857A1 (en) 2012-07-30
EP3489236B1 (en) 2020-09-30
CN102753548B (zh) 2015-03-11
EP2516434B1 (en) 2015-05-27
NZ601267A (en) 2014-03-28
ME02186B (me) 2016-02-20
AU2010333804A1 (en) 2012-07-26
HRP20150878T1 (en) 2015-09-25
IL220509A (en) 2016-07-31
EP3489236A1 (en) 2019-05-29
CY1116736T1 (el) 2017-03-15
US9108970B2 (en) 2015-08-18
JP2020164537A (ja) 2020-10-08
CN102753548A (zh) 2012-10-24
UA107100C2 (xx) 2014-11-25
DOP2012000180A (es) 2012-09-15
EP3825316A1 (en) 2021-05-26
TN2012000316A1 (en) 2013-12-12
EP2516434A1 (en) 2012-10-31
KR101790255B1 (ko) 2017-10-26
JO3108B1 (ar) 2017-09-20
AU2010333804B2 (en) 2015-07-16
HK1176054A1 (en) 2013-07-19
MY159257A (en) 2016-12-30
TW201127839A (en) 2011-08-16
PE20130188A1 (es) 2013-02-21
TWI457339B (zh) 2014-10-21
CO6592058A2 (es) 2013-01-02
US20130245031A1 (en) 2013-09-19
US20230295171A1 (en) 2023-09-21
DK2516434T3 (en) 2015-08-31
ZA201205428B (en) 2013-09-25
UY33151A (es) 2011-07-29
WO2011079051A1 (en) 2011-06-30
EP2902392A1 (en) 2015-08-05
SMT201500199B (it) 2015-10-30
JP2018009017A (ja) 2018-01-18
JP2015091815A (ja) 2015-05-14
ECSP12012057A (es) 2012-10-30
CA2786950A1 (en) 2011-06-30
SI2516434T1 (sl) 2015-10-30
US20110152273A1 (en) 2011-06-23
JP2017008052A (ja) 2017-01-12
AR081797A1 (es) 2012-10-24
CR20120392A (es) 2012-12-27
US20180141951A1 (en) 2018-05-24
JP5968983B2 (ja) 2016-08-10
JP5658274B2 (ja) 2015-01-21
PT2516434E (pt) 2015-10-05
RS54180B1 (en) 2015-12-31
MA33909B1 (fr) 2013-01-02
US9181255B2 (en) 2015-11-10
PL2516434T3 (pl) 2015-11-30
JP2013515729A (ja) 2013-05-09
JP2019056000A (ja) 2019-04-11
KR20120124417A (ko) 2012-11-13
GEP20156243B (en) 2015-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021568B1 (ru) Конденсированные гетероароматические пирролидиноны как ингибиторы syk
JP6462842B2 (ja) ピリジニルトリアゾロン誘導体及び縮合ピリジニルトリアゾロン誘導体
JP6026525B2 (ja) 置換６−アザ−イソインドリン−１−オン誘導体
TW202102498A (zh) 作為ripk2 抑制劑之吡啶稠合咪唑及吡咯衍生物
BR112012015651B1 (pt) Composto de pirrolidinana heteroaromática fundida, sua composição farmacêutica, seu uso e sua combinação