EA019447B1

EA019447B1 - Производные бензотиазола в качестве средств против рака

Info

Publication number: EA019447B1
Application number: EA201170735A
Authority: EA
Inventors: Масанори Оканива; Теруфуми Такаги; Масааки Хиросе
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2008-12-02
Filing date: 2009-12-01
Publication date: 2014-03-31
Also published as: ZA201104659B; SI2358689T1; PT2358689E; WO2010064722A1; HUE026491T4; TWI436987B; EP2358689B1; HUE026491T2; JP2012510467A; CL2011001299A1; MA32911B1; HK1161236A1; SG171426A1; SMT201500316B; IL213184A0; EP2358689B9; HRP20151370T1; UY32281A; DK2358689T5; CR20110366A

Abstract

Предложено конденсированное гетероциклическое производное, демонстрирующее высокую ингибирующую активность в отношении Raf. Предложено соединение формулы (I), где каждый символ является таким, как определено в настоящем описании, или его соль.

Description

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению и к его применению, в частности оно относится к гетероциклическому соединению, обладающему высокой ингибирующей активностью КаГ и пригодному для профилактики или лечения и т.п. рака, и к его применению.

Предшествующий уровень техники

Многие виды активности раковых клеток, такие как рост, метастазирование, инвазия и т.п., вызываются внутриклеточной передачей сигнала от КТК: рецепторных тирозинкиназ (БОРК, НЕК2 и т.д.), которые активируются стимуляцией факторами роста и мутацией, и сигнал их активации передается далее через КАЗ-белок. В качестве внутриклеточного каскада передачи сигнала через Как наиболее известен каскад Как/КаГ/МЕК/ЕКК, который глубоко вовлечен в контроль различных клеточных функций, таких как пролиферация клеток, подвижность клеток, трансформация, устойчивость к апоптозу (гибели клеток) и т.п.

Для блокирования данного каскада на рынок недавно выпущены ингибиторы рецепторов факторов роста, например ингибиторы рецептора эпителиального фактора роста (ЕОРК) гефинитиб (торговое название: 1гекка) и эрлотиниб (торговое название: Татсеуа); антитело, ингибирующее рецептор 2 типа для эпителиального фактора роста человека (НЕК2), трастузумаб (торговое название: Нетсерйи). Также сообщено, что они являются эффективными в клинической практике для лечения некоторых типов рака, таких как рак легкого, рак молочной железы и т.п. Кроме того, было показано, что ингибиторное антитело бевацизумаб (торговое название: АуакИи) против сосудисто-эндотелиального фактора роста (УЕСР) ингибирует активацию УЕСРК во внутриопухолевых неоваскулярных эндотелиальных клетках и демонстрирует противоопухолевую активность. Демонстрируя активность ингибирования опухолевого роста при раке, направленную на клетки-мишени и сосудисто-эндотелиальные клетки, эти лекарственные средства подавляют систему последующей передачи сигнала путем ингибирования ферментативной активности рецептора и ингибирования активации рецептора.

С другой стороны, хорошо известно, что при раке с высокой частотой возникают мутации в каскаде Как/КаГ/МЕК/ЕКК. Сообщалось, что ген Как подвергается мутации активирующего типа в кодоне 12, 13 или 61 при различных карциномах, например приблизительно в 90% всех случаев рака поджелудочной железы, приблизительно 35% немелкоклеточного рака легкого, приблизительно в 30% рака печени и т.п., и существует множество данных о корреляции между мутацией Как и развитием рака.

Что касается гена КаГ, при раке описана активирующая мутация в киназном домене В-КаГ. Известно, что мутация В-КаГ, в частности У600Е, возникает при различных карциномах, например приблизительно в 60% всех случаев злокачественной меланомы, приблизительно в 30% рака щитовидной железы, приблизительно в 15% рака толстого кишечника и т.п. В частности, киназа В-КаГ (У600Е) имеет приблизительно в 13 раз превышающую активность фосфорилирования МЕК по сравнению с киназой В-КаГ дикого типа, и активность В-КаГ глубоко вовлечена в рост рака, имеющей мутацию в В-КаГ.

В этих случаях рака ингибирование активности вышерасположенного рецептора фактора роста и Как не может подавлять систему передачи сигнала, расположенную ниже КаГ-киназы, которая постоянно активирована. В этом случае, поскольку нельзя ожидать подавления расположенного ниже сигнала (система передачи сигнала КаГ/МЕК/ЕКК), также нельзя ожидать активности подавления роста опухоли. Например, меланома, демонстрирующая высокую частоту мутации В-КаГ, является высокометастазирующей и показатель выживания в течение 5 лет составляет приблизительно 6%, в настоящее время не существует перспективного терапевтического лекарственного средства от нее. В каскаде Как/КаГ/МЕК/ЕКК КаГ-киназа является наиболее нижерасположенной молекулой, которая может активироваться посредством мутации. Считается, что соединение, ингибирующее активность КаГ, будет эффективным в качестве терапевтического лекарственного средства от любого ракового заболевания, вызываемого мутацией рецептора фактора роста или избыточной активацией путем стимуляции лигандом, или рака, вызываемого мутацией Как активирующего типа.

КаГ представляет собой серин/треонин-киназу, и известно, что она включает три изоформы: А-КаГ, В-КаГ и с-КаГ. КаГ активируется посредством Как и фосфорилирует расположенную ниже молекулу МЕК. Активированная МЕК далее фосфорилирует ЕКК для последующей передачи сигнала. Из трех изоформ В-КаГ-киназа демонстрирует чрезвычайно высокую активность фосфорилирования МЕК в базовом состоянии, что приблизительно в 15-20 раз превышает активность киназ А-КаГ и с-КаГ. Более того, для процесса активации с-КаГ требуется фосфорилирование 338 серина в активирующей петле для достижения максимальной активности (аналогично для А-КаГ). Однако известно, что В-КаГ легко активируется по сравнению с А-КаГ и с-КаГ, поскольку соответствующая последовательность всегда является фосфорилированной.

Считается, что соединение, которое ингибирует активность В-КаГ-киназы и мутантной В-КаГкиназы, подавляет пролиферацию клеток, в частности, при раке с плохим прогнозом. Таким образом, такое соединение становится эффективным терапевтическим лекарственным средством от рака, при котором ингибитор ферментативной активности рецептора фактора роста является неэффективным.

В качестве ингибиторов КаГ известны родственные сорафенибу производные (патентные документы 1-3, непатентный документ 1), производное бензилидена (патентный документ 4), производные ими

- 1 019447

АО 2000/42012, АО 2000/41698, АО 2002/62763, АО 99/10325, АО 2002/94808, АО 2002/24680, АО 2001/66540, АО 2001/66539, АО 2003/22838, г АО 2003/22837, : АО 2003/22836, : АО 2003/22833, : АО 2003/082272, : АО 2005/032548, : АО 2007/030377, : АО 2006/071035, : АО 2007/058482,

АО 2002/044156, : АО 2003/082272, г АО 2005/032548;

дазола (патентные документы 5-8), производные пиридилфурана (патентные документы 9-12), производные бензазола (патентные документы 13-15), производные тиазолопиридина (патентные документы 16 и 17) и т.п.

Более того, в качестве терапевтических лекарственных средств от рака производные бензотиазола описаны в патентных документах 18-20.

Ссылки на предшествующий уровень техники:

патентный документ 1: патентный документ 2: патентный документ 3: патентный документ 4: патентный документ 5: патентный документ 6: патентный документ 7: патентный документ 8: патентный документ 9: патентный документ 10 патентный документ 11 патентный документ 12 патентный документ 13 патентный документ 14 патентный документ 15 патентный документ 16 патентный документ 17 патентный документ 18 патентный документ 19 патентный документ 20 непатентный документ 1: Сиггеп! Рйагтасеийса1 Ос5щп. 2000, 8, 2269-2278.

Сущность изобретения

Задачи, решаемые изобретением.

Ожидается, что ингибитор Ва!, улучшенный по эффективности экспрессии, фармакокинетике, растворимости, взаимодействию с другими фармацевтическими продуктами, безопасности (низкой токсичности) и стабильности, продемонстрирует терапевтически улучшенный эффект. Однако до настоящего времени не выявлено вещество, которое удовлетворяет указанным выше требованиям. Таким образом, задачей настоящего изобретения является предоставление соединения, улучшенного по указанным выше свойствам и достаточно удовлетворительного в качестве фармацевтического продукта.

Способы решения задач.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, пытаясь решить указанные выше задачи, и обнаружили, что соединение, представленное следующей ниже формулой, обладает улучшенной ингибирующей активностью Ва!, что привело к осуществлению настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] соединению формулы

где В¹ представляет собой:

(1) С1_₆алкильную группу, необязательно замещенную пиперазинилом, необязательно замещенным 1-3 С1_₆алкильными группами; или (2) С_3-8циклоалкильную группу;

X представляет собой -О-;

Υ представляет собой

где каждый из В^А и В^в независимо представляет собой атом галогена; Ζ представляет собой группу, представленную:

(1) -ИНСО-;

- 2 019447 (2) -ΝΗί.’Ο-\ν^ΙΙ:-. где V¹¹ представляет собой С1_-6алкиленовую группу;

(3) -ΝΗϋΟΝΗ- или (4) -ί,’ΟΝΗ-;

Я⁵ представляет собой:

(1) фенил, необязательно имеющий 1-3 заместителя, выбранных из:

(a) атома галогена;

(b) С_1-6алкила, необязательно имеющего 1-3 заместителя, выбранных из (ί) атома галогена и (и) цианогруппы;

(c) С_1-6алкокси, необязательно имеющего 1-3 заместителя, выбранных из (ί) атома галогена и (и) цианогруппы;

(б) С_3-8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 цианогруппы;

(е) С_2-6алкинила; или (2) пиразолила или пиридила, необязательно имеющих 1-3 заместителя, выбранных из:

(a) атома галогена;

(b) С1_-6алкила, необязательно имеющего 1-3 атома галогена;

(c) С_3-8циклоалкила и (б) фенила;

Я⁶ представляет собой цианогруппу, или его соли (иногда также сокращенно называемое соединением (I) в настоящем описании);

[2] 2-хлор-№[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-3(1-циано-1-метилэтил)бензамиду или его соли;

[3] 2-хлор-№[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-3(1-циано-1-метилэтил)бензамиду;

[4] №{7-циано-6-[4-фтор-3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол2-ил}циклопропанкарбоксамиду или его соли;

[5] №{7-циано-6-[4-фтор-3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол2-ил} циклопропанкарбоксамиду;

[6] №{7-циано-6-[3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамиду или его соли;

[7] №{7-циано-6-[3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамиду;

[8] №{7-циано-6-[3-({[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол2-ил}циклопропанкарбоксамиду или его соли;

[9] №{7-циано-6-[3-({[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол2-ил}циклопропанкарбоксамиду;

[10] №{7-циано-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамиду или его соли;

[11] №{7-циано-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамиду;

[12] лекарственному средству, содержащему соединение по приведенному выше [1], представляющему собой ингибитор ЯаГ;

[13] лекарственному средству по приведенному выше [12], которое представляет собой профилактическое или терапевтическое лекарственное средство от рака;

[14] способу ингибирования ЯаГ, включающему введение эффективного количества соединения по приведенному выше [1] млекопитающему;

[15] способу профилактики или лечения рака, включающему введение эффективного количества соединения по приведенному выше [1] млекопитающему;

[16] применению соединения по приведенному выше [1] для получения ингибитора ЯаГ;

[17] применению соединения по приведенному выше [1] для изготовления профилактического или терапевтического лекарственного средства от рака.

Эффект изобретения.

Соединение настоящего изобретения обладает высокой ингибирующей активностью ЯаГ (в частности, ингибирующей активностью Β-ЯаГ) и может обеспечить клинически пригодное средство для профилактики или лечения рака, ингибитор роста рака и супрессор метастазирования.

Подробное описание изобретения

В настоящем описании атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

В настоящем описании С1_-6алкил (С1_-6алкильная группа) включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.п.

В настоящем описании С_2-6алкенил (С_2-6алкенильная группа) включает, например, этенил, 1пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил и т.п.

- 3 019447

В настоящем описании С_2-6алкинил (С2-₆алкинильная группа) включает, например, этинил, 1пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4пентинил, 1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п.

В настоящем описании С1_-6алкокси (оксигруппа) включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси и т.п.

В настоящем описании С,_-6алкоксикарбонил (С1_-6алкоксикарбонильная группа) включает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.

В настоящем описании моно-С1_-6алкиламино (моно-С1_-6алкиламиногруппа) включает, например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.п.

В настоящем описании ди-С1_-6алкиламино (ди-С1_-6алкиламиногруппа) включает, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди-третбутиламино и т.п.

В настоящем описании С_3-8циклоалкил (С_3-8циклоалкильная группа) включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

В настоящем описании С_3-8циклоалкенил (С_3-8циклоалкенильная группа) включает, например, циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 2циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил) и т.п.

В настоящем описании С_6-юарил (С_6-юарильная группа) включает, например, фенил, 1-нафтил, 2нафтил и т.п.

В настоящем описании гетероциклическая группа включает ароматическую гетероциклическую группу и неароматическую гетероциклическую группу.

В настоящем описании С1_-6алкиленовая группа включает, например, -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)6-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)2-, -СЩС2Н5)-, -СН(С₃Н₇)-, -СН(СН(СН₃)2)-, -(СН(СН₃))2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-С(СН3)2-, -С(СН₃)₂-СН₂-СН₂-СН₂- и т.п.

В настоящем описании С_2-6алкениленовая группа включает, например, -СН=СН-, -СН₂-СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН=СН-, -СН=СН-С(СН₃)₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН=СН-, -СН=СНСН₂-СН₂-, -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН- и т.п.

В настоящем описании С_2-6алкиниленовая группа включает, например, -С=С-, -СН₂-С^С-, -С^ССН2-, -С(СН_;)_;-С С-. -С С-С(СН_;)_;-. -СН.-С С-СН;-. -СН.-СН.-С С-. -С С-СН.-СН;-. -С С-С С-. -С С-СН-СН-СН-. -СН₂-СН₂-СН₂-С=С- и т.п.

В настоящем описании С_3-6циклоалкиленовая группа включает, например, циклопропилен, циклобутилен (например, 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен), циклопентилен (например, 1,2циклопентилен, 1,3-циклопентилен), циклогексилен (например, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен, 1,4-циклогексилен) и т.п.

Конкретные предпочтительные примеры соединения (I) включают следующее.

Соединение (Е):

2-хлор-Ы-[3 -({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино] - 1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил] -3-(1циано-1-метилэтил)бензамид (пример 3),

Ы-{7-циано-6-[4-фтор-3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид (пример 32),

Ы-{7-циано-6-[3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид (пример 50),

Ы-{7-циано-6-[3 -({[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]карбамоил}амино)фенокси] - 1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид (пример 51),

Ы-{7-циано-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид (пример 53), или его соль.

Соединение (Е):

2-хлор-Ы-[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-3-(1циано-1-метилэтил)бензамид (пример 3),

Ы-{7-циано-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2

- 4 019447 ил}циклопропанкарбоксамид (пример 53).

Когда соединение (I) представляет собой соль, примеры такой соли включают соль металла, соль аммония, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислой аминокислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли металла включают соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и т.п.; соль щелочно-земельного металла, такую как соль кальция, соль магния, соль бария и т.п.; соль алюминия и т.п. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, Ν,Ν-дибензилэтилендиамином и т.п. Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соль с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соль с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Предпочтительная соль с основной аминокислотой включает соль с аргинином, лизином, орнитином и т.п., и предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соль с аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и т.п.

Среди них предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Например, когда соединение имеет кислотную функциональную группу, может быть приведена неорганическая соль, такая как соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соль щелочно-земельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.д.) и т.п., соль аммония и т.д., и когда соединение имеет основную функциональную группу, может быть приведена, например, соль с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., или соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Способы получения соединения (I) описаны ниже.

В следующих реакциях каждое из соединений и синтетических промежуточных соединений, для использования в качестве исходных веществ, может представлять собой соль. Примеры такой соли включают соли, проиллюстрированные в качестве солей для соединения (I).

В представленных ниже реакциях полученный продукт можно использовать в виде реакционной смеси или неочищенного продукта для следующей реакции. Альтернативно, его можно выделять из реакционной смеси способами разделения, известными как таковые (например, перекристаллизация, дистилляция, хроматография), и использовать для следующей реакции.

В представленных ниже реакциях, если не указано иное, реакцию алкилирования, гидролиз, реакцию аминирования, реакцию амидирования, реакцию этерификации, реакцию образования простого эфира, реакцию окисления, реакцию восстановления, реакцию ацилирования, реакцию уреации, реакцию сочетания арила и т.п. проводят, по существу, известными способами (например, способ, описанный в ОКСАМС ΕϋΝΟΠΘΝΑΕ СКОСР ΡΚΕΡΑΚΑΤΙΟΝ, 2иб ебйюи, АСАЭЕМ1С РКЕ88, ΙΝΟ, 1989; способ, описанный в Сотргейеи81уе Отдашс ТтапГоттайопк, УСН РиЬГОйега 1пс., 1989) и т.п.

В представленных ниже реакциях внутримолекулярную функциональную группу полученного соединения также можно преобразовать в данную функциональную группу путем комбинирования химических реакций, известных как таковые. Примеры такой химической реакции включают реакцию алкилирования, гидролиз, реакцию аминирования, реакцию амидирования, реакции этерификации, реакцию окисления, реакцию восстановления, реакцию ацилирования, реакцию уреации, реакцию сочетания арила, удаление защитной группы и т.п.

В представленных ниже реакциях, когда соединение исходного вещества или синтетическое промежуточное соединение имеет аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу, карбонильную группу или меркаптогруппу в качестве заместителя, в эти группы можно вводить защитную группу, обычно используемую в химии пептидов и т.п., и заданное соединение может быть получено удалением защитной группы, при необходимости, после реакции.

Примеры аминозащитных групп включают формильную группу, С_1-6алкилкарбонильную группу, С_1-6алкоксикарбонильную группу, бензоильную группу, С_7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), С_7-14аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9флуоренилметоксикарбонил), тритильную группу, фталоильную группу, Ν,Νдиметиламинометиленовую группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С_2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы необязательно имеют 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, С1_-6алкоксигруппы и нитрогруппы.

Примеры карбоксилзащитных групп включают С1_-6алкильную группу, С_7-1₀аралкильную группу (например, бензил), фенильную группу, тритильную группу, замещенную силильную группу (например,

- 5 019447 триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил),

С_2-балкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы необязательно имеют 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, С_1-6алкоксигруппы и нитрогруппы.

Примеры гидроксизащитных групп включают С_1-балкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С_7-10аралкильную группу (например, бензил), формильную группу, С_1-балкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С_7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), 2тетрагидропиранильную группу, 2-тетрагидрофуранильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдиэтилсилил), С_2-балкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы необязательно имеют 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, С_1-балкильной группы, С_1-балкоксигруппы и нитрогруппы.

Примеры карбонилзащитных групп включают циклический ацеталь (например, 1,3-диоксан), нециклический ацеталь (например, ди-С1_-балкилацеталь) и т.п.

Примеры меркаптозащитных групп включают С1_-балкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С_7-1₀аралкильную группу (например, бензил), С1_-балкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С_7-1₀аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), С_!-балкоксикарбонильную группу, С_б-1₄арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), С_7-1₄аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, моно-С_1-балкиламинокарбонильную группу (например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил) и т.п. Эти группы необязательно имеют 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, С_1-балкильной группы, С_1-балкоксигруппы и нитрогруппы.

Указанные выше защитные группы можно удалять способом удаления защитной группы, известным как таковой (например, способ, описанный в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдаше 8уиШекщ, Ιοίιπ \йеу апб 8опк (1980)).

Ниже поясняются сокращения, используемые в последующих реакциях.

Примеры галогенированных углеводородов в качестве растворителя включают дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п.

Примеры ароматических углеводородов в качестве растворителя включают бензол, толуол, ксилол и т.п.

Примеры спиртов в качестве растворителя включают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, фенол и т.п.

Примеры простых эфиров в качестве растворителя включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.

В представленных ниже реакциях основание означает неорганическое основание или органическое основание. Примеры такого основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин, Νэтилдиизопропиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин, метоксид натрия, этоксид натрия, третбутоксид калия, гидрид натрия, амид натрия, диазабициклоундецен (ЭВИ) и т.п.

В представленных ниже реакциях примеры аммониевой соли включают гидрохлорид пиридина, гидробромид пиридина, п-толуолсульфонат пиридина, гидрохлорид хинолина, гидрохлорид изохинолина, гидрохлорид пиримидина, гидрохлорид пиразина, гидрохлорид триазина, гидрохлорид триметиламина, гидрохлорид триэтиламина, гидрохлорид Ν-этилдиизопропиламина и т.п.

В представленных ниже реакциях примеры палладиевого комплекса включают ацетат палладия, хлорид палладия, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и т.п.

В представленных ниже реакциях примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, 2,2'бис-(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (ΒΙΝΑΡ), дициклогексил(2,4,б-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (Х-рйок) и т.п.

Способ получения 1.

0-Аа) (I) где Р¹ представляет собой функциональную группу, преобразуемую в -Ζ-Κ⁵, такую как -ΝΗΚ³ и т.п.; другие символы являются такими, как определено выше.

В соединении (I) соединение, где Ζ представляет собой группу, выбранную из:

(1) -Х1ОСО-;

(2) -\1ГСО)-\\-;

(3) -ХК³СО-\¹-О-;

(4) -ХК³СО-\¹-О-\²-;

(5) -ХК³СО-\¹-8-;

(6) -\1ССС)-\\-\Н⁴-;

(7) -Х1ССОО- и (8) -Х1ССО-СО-.

может быть получено, подвергая, например, соединение (Ι-Аа), где Р¹ представляет собой -ΝΗΚ³, реакции превращения, такой как ацилирование, известной как таковая, и т.п.

Реакцию ацилирования можно проводить путем взаимодействия соединения (Ι-Аа) с карбоновой кислотой, сложным эфиром или реакционноспособным производным (например, галогенангидридом, ангидридом кислоты, активным сложным эфиром, имидазолидом кислоты и т.п.), соответствующим группе -Ζ-Κ⁵ соединения (I).

Количество карбоновой кислоты, сложного эфира или реакционноспособного производного, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв. относительно 1 экв. соединения (Ι-Аа).

Данную реакцию можно проводить в присутствии основания, при необходимости.

Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв. относительно 1 экв. соединения (Ι-Аа).

Кроме того, данную реакцию можно проводить в присутствии конденсирующего агента, при необходимости. Примеры такого конденсирующего агента включают карбодиимидный конденсирующий реагент (например, дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, 1-этил-3диметиламинопропилкарбодиимид и их гидрохлориды), конденсирующий реагент на основе фосфорной кислоты (например, диэтилцианофосфат, дифенилфосфорилазид), Ν,Ν-карбонилдиимидазол, тетрафторборат 2-хлор-1,3-диметилимидазолия, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННН^ тетраметилурония и т.п.

Количество конденсирующего агента, которое используют, как правило, составляет 0,1-10 экв. относительно 1 экв. соединения (Ι-Аа).

Для данной реакции можно использовать промотор конденсации (например, 1-гидрокси-7азабензотриазол, 1-гидроксибензотриазол, Ν-гидроксисукцинимид, Ν-гидроксифталимид) при необходимости.

Количество промотора конденсации, которое используют, как правило, составляет 0,1-10 экв. относительно 1 экв. соединения (Ι-Аа).

Кроме того, данную реакцию можно проводить в растворителе, при необходимости. Примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, ацетонитрил, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, пиридин, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и т.п.

Температура реакции, как правило, составляет -30-120°С, предпочтительно 0-100°С.

Время реакции, как правило, составляет 0,1-30 ч.

Соединение (Ι-Аа), которое используют в качестве исходного вещества, может быть получено указанным ниже способом.

Карбоновая кислота, сложный эфир или реакционноспособное производное, соответствующие группе -Ζ-Κ⁵ соединения (Ι), могут быть коммерчески доступными или могут быть получены, по существу, известным способом.

В соединении (Ι) соединение, где Ζ представляет собой группу, выбранную из:

(1) -Х1ССОХ1С-;

(2) -Х1ССС)Х1С-\\- и (3) -ΝΚ^ΘΝΚ^^-Θ-, может быть получено, подвергая, например, соединение (Ι-Аа), где Р¹ представляет собой -ΝΗΚ³, реакции превращения, такой как реакция уреации, известной как таковая, и т.п.

Данную реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения (Ι-Аа) с реакционноспособным производным, соответствующим группе -Ζ-Κ⁵ соединения (Ι), таким как изоцианат, карбамоилхлорид, трихлорэтилкарбамат и т.п.

Количество реакционноспособного производного, которое используют, как правило, составляет 110 экв. относительно 1 экв. соединения (Ι-Аа).

Данную реакцию можно проводить в присутствии основания при необходимости.

Кроме того, данную реакцию при необходимости можно проводить в растворителе. Примеры такого растворителя включают растворители, проиллюстрированные для указанной выше реакции ацилирования.

Температура реакции, как правило, составляет -30-100°С.

Реакционноспособное производное, соответствующее группе -Ζ-Κ⁵ соединения (Ι), которое используют в качестве исходного вещества, может быть коммерчески доступным или его можно получить, по существу, известным способом.

Кроме того, соединение (Ι) может быть получено, например, преобразованием соединения (Ι-Аа),

- 7 019447 где Р¹ представляет собой -ΝΗΚ³, в реакционноспособное промежуточное соединение, такое как карбамоилхлорид, карбамоилимидазолид и т.п., с использованием карбонилирующего агента, такого как трифосген, карбодиимидазол и т.п., и взаимодействием реакционноспособного промежуточного соединения с амином, соответствующим группе -Ζ-К⁵ соединения (I).

Количество карбонилирующего агента, которое используют, как правило, составляет 1-5 экв. относительно 1 экв. соединения (1-Аа).

Количество амина, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв. относительно 1 экв. соединения (1-Аа).

При необходимости данную реакцию можно проводить в присутствии основания.

Количество основания, которое следует использовать, как правило, составляет 1-10 экв. относительно 1 экв. соединения (1-Аа).

Кроме того, при необходимости данную реакцию можно проводить в растворителе. Примеры такого растворителя включают растворители, проиллюстрированные для описанной выше реакции ацилирования.

Амин, соответствующий группе -Ζ-К⁵ соединения (I), который используют в качестве исходного вещества, может быть коммерчески доступным или его можно получать, по существу, известным способом.

Соединение (I) и соединение (1-Аа) может быть получено способом получения А1, А2, В или С, используемым для получения следующего соединения (1-А).

С представляет собой атом водорода или атом металла (например, щелочного металла, такого как литий, натрий, калий, цезий и т.п.; щелочно-земельного металла, такого как магний, кальций и т.п.);

Р² представляет собой -Ζ-К⁵ или -Р¹;

представляет собой атом водорода, -8К⁷ или -8ΟΝ;

К⁷ представляет собой атом водорода или меркаптозащитую группу (например, метил, фенил, бензил, трет-бутил);

каждый из других символов является таким, как определено выше.

Примеры уходящей группы для Ь¹ включают:

(1) атом галогена (например, фтора, хлора, брома, йода);

(2) группу формулы: -8(О)_кК⁸, где к представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

К⁸ представляет собой С;_-4алкильную группу (например, метил, этил, пропил, трет-бутил), С_6-1₀арильную группу (например, бензил, фенил, толил) и т.п.; или (3) группу формулы: -ОК⁸, где К⁸ является таким, как определено выше, и т.п.

Соединение (Ι-А) может быть получено, подвергая соединение (Ι-В) реакции превращения функциональной группы, известной как таковая.

Например, соединение (Ι-В) подвергают реакции ацилирования, известной как таковая, с использованием карбоновой кислоты формулы: Р'-СООН. или ее реакционноспособного производного (например, галогенангидрида, ангидрида кислоты, активного сложного эфира, имидазолида кислоты и т.п.), и полученное соединение при необходимости подвергают реакции превращения функциональной группы, известной как таковая, с получением, таким образом, соединения (Ι-А).

Реакцию ацилирования можно проводить аналогично указанному выше способу получения 1.

Карбоновая кислота, представленная К¹ -СООН, и ее реакционноспособное производное могут быть получены, по существу, известным способом.

Соединение (Ι-В) может быть получено из соединения (Ι-С).

Например, соединение (Ι-С), где 1 представляет собой -8К⁷, подвергают реакции удаления защитной группы, известной как таковая, для преобразования 1 в -8Н, и подвергают взаимодействию с цианогенбромидом или 1,1-ди-1Н-имидазол-1-илметанимином, с получением, таким образом, соединения (Ι-В).

Количество цианогенбромида или 1,1-ди-1Н-имидазол-1-илметанимина, которое используют, как

- 8 019447 правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-С).

Данную реакцию предпочтительно проводят в растворителе.

Примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, спирты, простые эфиры, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанный растворитель и т.п.

Кроме того, данную реакцию также можно проводить в присутствии основания.

Количество основания, которое используют, как правило, составляет 0,1-10 экв., предпочтительно 0,1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (1-С).

Данную реакцию можно проводить при охлаждении (как правило, приблизительно от -78 до 20°С, предпочтительно приблизительно от -10 до 10°С), при комнатной температуре или при нагревании (как правило, приблизительно от 40 до 200°С, предпочтительно приблизительно от 40 до 160°С).

Время реакции, как правило, составляет приблизительно от 1 до 30 ч, предпочтительно приблизительно от 1 до 20 ч, более предпочтительно приблизительно от 1 до 10 ч.

Кроме того, соединение (Ι-В) также может быть получено взаимодействием соединения (1-С), где 1 представляет собой -§СЫ, с кислотой в растворителе.

Примеры кислоты включают хлористо-водородную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту и т.п.

Количество кислоты, которое используют, составляет 1-10 экв., или оно равно количеству растворителя, в некоторых случаях оно составляет предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-С).

В качестве растворителя можно использовать, например, галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, спирты, простые эфиры, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду, уксусную кислоту или их смешанный растворитель и т.п.

Кроме того, соединение (Ι-В) также может быть получено взаимодействием соединения (Ι-С), где 1 представляет собой атом водорода, с тиоцианатом калия, тиоцианатом натрия или тиоцианатом аммония и бромом. В этом случае, В⁶ предпочтительно представляет собой электроноакцепторный заместитель, такой как цианогруппа, нитрогруппа, алкоксикарбонильная группа и т.п.

Количество тиоцианата калия, тиоцианата натрия или тиоцианата аммония, которое используют в данной реакции, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-С).

Количество брома, которое используют, как правило, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-С).

Данную реакцию предпочтительно проводят в растворителе. В качестве такого растворителя можно использовать, например, галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, спирты, простые эфиры, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду, уксусную кислоту или их смешанный растворитель и т.п.

Альтернативно, соединение (Ι-В) также может быть получено, подвергая соединение (Ι-Л) реакции восстановления, известной как таковая.

Например, соединение (Ι-В) можно прямо получать, подвергая соединение (Ι-Л), где 1 представляет собой -8ΟΝ, реакции восстановления, не через соединение (Ι-С), где 1 представляет собой -8ΟΝ.

Более того, соединение (Ι-В) также может быть получено, подвергая соединение (Ι-Л), где 1 представляет собой -8ΟΝ, взаимодействию с восстановленным железом в присутствии кислоты.

Количество кислоты, которое используют, составляет 1-10 экв. или оно равно количеству растворителя, в некоторых случаях оно составляет предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (ΙЛ).

Количество восстановленного железа, которое используют в данной реакции, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Л).

- 9 019447

Соединение (Ι-Ό) может быть получено взаимодействием соединения (Ι-Е) с соединением (1-Е).

В соединении (Ι-Е) С представляет собой, главным образом, атом водорода, однако также может являться атомом металла.

Количество соединения (Ι-Е), которое следует использовать, как правило, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Е).

Данную реакцию предпочтительно проводят в растворителе. Примеры такого растворителя включают галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, спирты, простые эфиры, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду или их смешанный растворитель и т.п.

Кроме того, для данной реакции можно использовать основание или соль аммония.

Количество основания или соли аммония, которое следует использовать, как правило, составляет 110 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Е).

Кроме того, в качестве катализатора для данной реакции можно использовать палладиевый комплекс или фосфиновый лиганд.

Количество палладиевого комплекса, которое следует использовать, как правило, составляет 0,0510 экв., предпочтительно 0,05-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Е).

Количество фосфинового лиганда, которое используют, как правило, составляет 0,1-20 экв., предпочтительно 0,1-4 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Е).

Кроме того, данную реакцию можно проводить при микроволновом облучении.

Соединение (Ι-Е), которое используют в качестве исходного вещества для данной реакции, может быть коммерчески доступно или его можно получать, по существу, известными способами.

Кроме того, соединение (Ι-Е) может быть коммерчески доступно или его можно получать, по существу, известными способами.

Способ получения А2.

где каждый символ является таким, как определено выше.

Соединение (Ι-Са) также может быть получено взаимодействием соединения (Ι-Е) с соединением (ΙΟ).

Количество соединения (Ι-Е), которое следует использовать, как правило, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-С).

Количество основания или соли аммония, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-С).

Количество палладиевого комплекса, которое используют, как правило, составляет 0,05-10 экв., предпочтительно 0,05-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-С).

Количество фосфинового лиганда, которое используют, как правило, составляет 0,1-20 экв., пред

- 10 019447 почтительно 0,1-4 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-С).

Соединение (Ι-Е), которое используют в качестве исходного вещества в данной реакции, может быть коммерчески доступным или его можно получать, по существу, известными способами.

Кроме того, соединение (Ι-С) может быть коммерчески доступным или его можно получать, по существу, известными способами.

Способ получения В.

(Г-Н)

А⁶(1-А) где Ь² представляет собой уходящую группу;

и представляет собой -Х-С или функциональную группу, преобразуемую в -Х-С (например, -ΝΟ₂, -ΘΚ⁹ (В⁹ представляет собой С1_-4алкильную группу (например, метил, этил, пропил, трет-бутил), С_6-1₀арильную группу (например, фенил, толил) или С_7-!0аралкильную группу (например, бензил));

Соединение (Ι-А) может быть получено взаимодействием соединения (Ι-Ι) с соединением (Ι-Η).

В соединении (Ι-Η), в качестве уходящей группы для Ь², можно использовать группы, сходные с указанной выше уходящей группой для Ь¹.

В соединении (Ι-Ι) С, главным образом, представляет собой атом водорода, однако может являться атомом металла.

Количество соединения (Ι-Ι), которое используют, как правило, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Η).

Количество основания или соли аммония, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Η).

Количество палладиевого комплекса, которое используют, как правило, составляет 0,05-10 экв., предпочтительно 0,05-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Η).

Количество фосфинового лиганда, которое используют, как правило, составляет 0,1-20 экв., предпочтительно 0,1-4 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Η).

Соединение (Ι-Η), которое используют в качестве исходного вещества для данной реакции, может быть коммерчески доступным или его можно получать, по существу, известными способами.

Соединение (Ι-Ι) может быть получено, подвергая и в соединении (Ι-1) реакции преобразования функциональной группы, известной как таковая.

Например, соединение (Ι-Ι), где -Х-С представляет собой -ΝΗ₂, может быть получено из соединения (Ι-1), где и представляет собой -ΝΟ₂, путем реакции восстановления, известной как таковая. Более того, подвергая данное соединение реакции восстановительного аминирования, известной как таковая, реакции сочетания, известной как таковая, с использованием палладиевого катализатора и т.п., в группу -ΝΗ₂, представленную -Х-С, можно вводить метильную группу или аминозащитную группу (например,

- 11 019447 бензил, трет-бутил).

Альтернативно, соединение (1-1), где и представляет собой -ОВ⁹, подвергают реакции удаления защитной группы, известной как таковая с получением соединения (Ι-Ι), где -Х-С представляет собой -ОН.

Соединение (Ι-1), которое используют в качестве исходного вещества, может быть получено, по существу, известным способом.

Например, соединение (Ι-1) может быть получено, подвергая соединение (Ι-К) и карбоновую кислоту, представленную формулой: К'-СООН, или ее реакционноспособное производное реакции ацилирования, известной как таковая, способом, аналогично представленному выше способу получения А1.

Соединение (Ι-К), которое используют в качестве исходного вещества, может быть получено, по существу, известными способами.

Например, соединение (Ι-К) может быть получено из соединения (Ι-Ь).

Например, соединение (Ι-Ь), где 1 представляет собой -8В⁷ (В⁷ является таким, как определено выше), подвергают реакции удаления защитной группы, известной как таковая, для преобразования 1 в -8Н, и подвергают взаимодействию с цианогенбромидом или 1,1-ди-1Н-имидазол-1-илметанимином с получением соединения (Ι-К).

Количество цианогенбромида или 1,1-ди-1Н-имидазол-1-илметанимина, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ь).

Количество основания, которое используют, как правило, составляет 0,1-10 экв., предпочтительно 0,1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ь).

Кроме того, соединение (Ι-К) также может быть получено путем взаимодействия соединения (Ι-Ь), где 1 представляет собой -8ΟΝ, с кислотой в растворителе.

Количество кислоты, которое используют, составляет 1-10 экв. или в некоторых случаях равно количеству растворителя, предпочтительно оно составляет 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ь).

Кроме того, соединение (Ι-К) также может быть получено, подвергая взаимодействию соединение (Ι-Ь), где 1 представляет собой атом водорода, с тиоцианатом калия, тиоцианатом натрия или тиоцианатом аммония, и бромом. В этом случае, В⁶ предпочтительно представляет собой электроноакцепторный заместитель, такой как цианогруппа, нитрогруппа, С1_-6алкоксикарбонильная группа и т.п.

Количество тиоцианата калия, тиоцианата натрия или тиоцианата аммония, которое используют в данной реакции, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ь).

Количество брома, которое используют, как правило, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ь).

Время реакции, как правило, составляет приблизительно от 1 до 30 ч, предпочтительно приблизи

- 12 019447 тельно от 1 до 20 ч, более предпочтительно приблизительно от 1 до 10 ч.

Соединение (Ι-Ь), которое используют в качестве исходного вещества, может быть коммерчески доступным или его можно получать, по существу, известными способами.

Например, соединение (Ι-Ь), может быть получено, подвергая соединение (Ι-М) реакции восстановления, известной как таковая, для преобразования нитрогруппы в аминогруппу.

Альтернативно, соединение (Ι-К) можно прямо получать, подвергая соединение (Ι-М), где 1 представляет собой -8ΟΝ, реакции восстановления, не через соединение (Ι-Ь), где 1 представляет собой -8ΟΝ.

Кроме того, соединение (Ι-К) также может быть получено взаимодействием соединения (Ι-М), где 1 представляет собой -8ΟΝ, с восстановленным железом в присутствии кислоты.

Количество кислоты, которое используют, составляет 1-20 экв., или в некоторых случаях оно равно количеству растворителя, предпочтительно оно составляет 1-10 экв., относительно 1 экв. соединения (ΙМ).

Количество восстановленного железа, которое используют в данной реакции, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-М).

Соединение (Ι-М), которое используют в качестве исходного вещества, может быть коммерчески доступно или его можно получать, по существу, известными способами.

Соединение (Ι-А) может быть получено взаимодействием соединения (Ι-Ν) с соединением (Ι-Ο).

В соединении (Ι-Ν) С, главным образом, представляет собой атом водорода, но может являться атомом металла.

В соединении (Ι-Ο), в качестве уходящей группы для Ь³, можно использовать группы, сходные с указанной выше уходящей группой для Ь¹.

Количество соединения (Ι-Ν), которое используют, как правило, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ο).

Количество основания или соли аммония, которое используют, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ο).

Кроме того, в качестве катализатора для данной реакции можно использовать палладиевый комплекс или фосфиновй лиганд.

Количество палладиевого комплекса, которое используют, как правило, составляет 0,05-10 экв., предпочтительно 0,05-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ο).

- 13 019447 почтительно 0,1-4 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ο).

Соединение (Ι-Ν), которое используют в качестве исходного вещества для данной реакции, может быть коммерчески доступным, или его можно получать, по существу, известными способами.

Кроме того, соединение (Ι-Ο) может быть получено, по существу, известным способом.

Например, соединение (Ι-Ο), являющееся исходным веществом, может быть получено, подвергая соединение (Ι-Р) и карбоновую кислоту, представленную формулой: В'-СООН. или ее реакционноспособное производное реакции ацилирования, известной как таковая, таким же образом, как в представленном выше способе получения А1.

Соединение (Ι-Р), которое используют в качестве исходного вещества, может быть получено, по существу, известным способом.

Например, соединение (Ι-Р) может быть получено из соединения (Ι-0).

Например, соединение (Ι-Р) может быть получено, подвергая соединение (Ι-О), где 1 представляет собой -ЗК⁷ (К⁷ является таким, как определено выше), реакции удаления защитной группы, известной как таковая, для преобразования I в -ЗН, и затем подвергая полученное соединение взаимодействию с цианогенбромидом или 1,1-ди-1Н-имидазол-1-илметанимином.

Количество цианогенбромида или 1,1-ди-1Н-имидазол-1-илметанимина, которое следует использовать, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-0).

Количество основания, которое следует использовать, как правило, составляет 0,1-10 экв., предпочтительно 0,1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ο).

Кроме того, соединение (Ι-Р) может быть получено взаимодействием соединения (Ι-φ), где 1 представляет собой ЗС^ с кислотой в растворителе.

Количество кислоты, которое следует использовать, составляет 1-10 экв. или в некоторых случаях оно равно количеству растворителя, предпочтительно оно составляет 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ο).

Кроме того, соединение (Ι-Р) может быть получено взаимодействием соединения (Ι-φ), где 1 представляет собой атом водорода, с тиоцианатом калия, тиоцианатом натрия или тиоцианатом аммония, и бромом.

Количество тиоцианата калия, тиоцианата натрия или тиоцианат аммония, которое следует использовать в данной реакции, как правило, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ο).

Количество брома, которое следует использовать, составляет 1-5 экв., предпочтительно 1-2 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Ο).

Данную реакцию предпочтительно проводят в растворителе. В качестве такого растворителя можно использовать, например, галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, спирты, простые эфиры, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2

- 14 019447 пирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, воду, уксусную кислоту или их смешанный растворитель и т.п.

Соединение (1-0). которое следует использовать в качестве исходного вещества, может быть коммерчески доступным или его можно получать, по существу, известными способами.

Например, соединение (1-0) может быть получено, подвергая соединение (Ι-Н) реакции восстановления, известной как таковая, для преобразования нитрогруппы в аминогруппу.

Альтернативно, соединение (Ι-Р) также можно прямо получать, подвергая соединение (Ι-Н), где 1 представляет собой -§СЫ, реакции восстановления, не через соединение (Ι-О), где 1 представляет собой -8СК

Кроме того, соединение (Ι-Р) также может быть получено, подвергая взаимодействию соединение (Ι-Н), где 1 представляет собой -8СЫ, с восстановленным железом в присутствии кислоты.

Количество кислоты, которое следует использовать, составляет 1-20 экв., или в некоторых случаях оно равно количеству растворителя, предпочтительно 1-10 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Н).

Количество восстановленного железа, которое следует использовать в данной реакции, составляет 1-10 экв., предпочтительно 1-5 экв., относительно 1 экв. соединения (Ι-Н).

Соединение (Ι-Н), которое следует использовать в качестве исходного вещества, может быть коммерчески доступным или его можно получать, по существу, известными способами.

Соединение (Ι) может быть выделено и очищено, по существу, известными способами, такими как межфазный перенос, концентрирование, экстракция растворителем, фракционирование, жидкостная конверсия, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и т.п. Когда соединение (Ι) получают в виде свободного соединения, его можно преобразовать в желаемую соль, по существу, известным способом или аналогичным ему способом. Напротив, когда соединение получают в виде соли, его можно преобразовать в свободную форму или другую желаемую соль, по существу, известным способом или аналогичным ему способом.

Соединение (Ι) может быть использовано в форме пролекарства. Пролекарство соединения (Ι) означает соединение, преобразуемое в соединение (Ι) реакцией с помощью фермента, кислоты желудочного сока и т.д. в физиологических условиях в живом организме, т.е. соединение, преобразуемое в соединение (Ι) путем окисления, восстановления, гидролиза и т.д. с помощью фермента, соединение, преобразуемое в соединение (Ι) гидролизом и т.д. с помощью кислоты желудочного сока, и т.п.

Пролекарство соединения (Ι) может представлять собой:

(1) соединение, полученное путем ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы в соединении (Ι) (например, соединение, полученное путем эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофуранилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования, третбутилирования, этоксикарбонилирования, трет-бутоксикарбонилирования, ацетилирования или циклопропилкарбонилирования аминогруппы в соединении (Ι));

(2) соединение, полученное путем ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования гидроксигруппы в соединении (Ι) (например, соединение, полученное путем ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования гидроксигруппы в соединении (Ι));

(3) соединение, полученное путем этерификации или амидирования карбоксигруппы в соединении (Ι) (например, соединение, полученное путем этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации или метиламидирования карбоксигруппы в соединении (Ι))

- 15 019447 и т.п. Любое из таких соединений может быть получено из соединения (I), по существу, известным способом.

Пролекарство соединения (I) также может представлять собой соединение, превращающееся в соединение (I) в физиологических условиях, такое как соединения, описанные в ΙΥΑΚυΗΙΝ по ΚΆΙΗΆΤδυ (Эсус1ортсп1 оГ Рйаттасеийсак), νοί. 7, Эемдп оГ Мо1еси1е8, р. 163-198, РиЫкйеб Ьу ΗΙΚΌΚΑνΑ 8ΗΘΤΕΝ (1990).

Когда соединение (I) имеет изомер, такой как оптический изомер, стереоизомер, позиционный изомер, ротационный изомер и т.п., любой изомер и их смесь охватываются соединением (I). Например, когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, отделенный от рацемата, также охватывается соединением (I). Такие изомеры могут быть получены в виде независимых продуктов способами синтеза или способами разделения (концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.п.), известными как таковые.

Соединение (I) может быть кристаллическим, и как монокристаллы, так и смеси кристаллов охватываются соединением (I). Кристаллы могут быть получены способами кристаллизации, известными как таковые.

Соединение (I) может представлять собой гидрат, негидрат, сольват или несольват, и любой из них охватывается соединением (I).

Также соединение (I) охватывает соединение, меченное изотопом (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵8, ¹²^ и т.д.).

Более того, соединение (I) также охватывает преобразованную форму дейтерия, где 'Н преобразован в ²Η(Ό).

Соединение (I) или его пролекарство (в описании иногда сокращаемые как соединение настоящего изобретения) обладает ингибирующей активностью ВаГ (в частности, В-ВаГ), и может обеспечить клинически полезное средство для профилактики или лечения рака, и ингибитор роста рака, средство, подавляющее метастазирование рака. Кроме того, соединение настоящего изобретения можно использовать для профилактики или лечения зависимого от В-ВаГ заболевания у млекопитающих.

Соединение настоящего изобретения также обладает ингибирующей активностью в отношении рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста (УЕСЕВ; в частности, УЕСЕВ2).

Соединение настоящего изобретения демонстрирует сильную ингибирующую активность в отношении ВаГ (в частности, В-ВаГ). Поскольку соединение настоящего изобретения также является улучшенным с точки зрения эффективности, фармакокинетики (всасывание, распределение, метаболизм, выведение и т.д.), растворимости (растворимость в воде и т.д.), взаимодействия с другими фармацевтическими продуктами, безопасности (острая токсичность, хроническая токсичность, генетическая токсичность, репродуктивная токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность и т.д.), стабильности (химическая стабильность, устойчивость к ферментам и т.д.) и т.п., оно пригодно в качестве лекарственного средства.

Таким образом, соединение настоящего изобретения пригодно в качестве ингибитора ВаГ (в частности В-ВаГ) для млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, овцы, обезьяны, человека и т.д.).

Соединение настоящего изобретения используют в качестве лекарственного средства, такого как средство для профилактики или лечения связанных с ВаГ заболеваний (пролиферативное заболевание, иммунное заболевание, воспалительное заболевание, например, рак [например, рак ободочной и прямой кишки (например, семейный рак ободочной и прямой кишки, наследственный неполипозный рак ободочной и прямой кишки, желудочно-кишечный стромальный рак), рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, злокачественная мезотелиома), мезотелиома, рак поджелудочной железы (например, рак протоков поджелудочной железы), рак желудка (например, папиллярная аденокарцинома, муцинозная аденокарцинома, аденоплоскоклеточный рак), рак молочной железы (например, инвазивная карцинома протоков, рак протоков ίη δίΐπ. воспалительный рак молочной железы), рак яичника (например, рак эпителиальных клеток яичника, внегонадный рак половых клеток, рак половых клеток яичника, низкозлокачественная опухоль яичника), рак предстательной железы (например, гормон-зависимый рак предстательной железы, негормонзависимый рак предстательной железы), рак печени (например, первичный рак печени, внепеченочный рак желчных протоков), рак щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы), рак почки (например, почечноклеточный рак, рак переходных клеток почечной лоханки и мочеточника), рак тела матки, рак головного мозга (например, пинеальная астроцитома, пилоцитарная астроцитома, диффузная астроцитома, анапластическая астроцитома), меланома, саркома, рак мочевого пузыря, рак крови, включая множественную миелому]), ангиогенеза, диабетической ретинопатии, ревматоидного артрита, псориаза, атеросклероза, рестеноза, сердечной недостаточности, саркомы Капоши, СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких), кистозного фиброза, боли, астмы, эндометриоза, кистозной почки, нефрита, гепатита, дерматита, воспаления, такого как остеоартрит и т.п., гипертензии и т.п.; ингибитора роста рака; супрессора метастазирования рака; стимулятора апоптоза и т.п.

Среди них оно эффективно, например, от рака ободочной и прямой кишки, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы,

- 16 019447 рака печени, рака щитовидной железы, рака почки, рака головного мозга, меланомы, рака мочевого пузыря и рака крови. В частности, соединение настоящего изобретения эффективно от меланомы, рака щитовидной железы, рака легкого, рака ободочной и прямой кишки, рака яичника, рака предстательной железы или рака почки.

Соединение настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально как таковое или в смеси с фармакологически приемлемым носителем.

Дозированная форма соединения настоящего изобретения для перорального введения представляет собой, например, пероральные препараты, такие как таблетка (включая покрытую сахаром таблетку, покрытую пленкой таблетку, сублингвальную таблетку, буккальную таблетку, быстро распадающуюся в полости рта таблетку), пилюля, гранула, порошок, капсула (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), сироп, эмульсия, суспензия, пленки (например, пленка, прилипающая к слизистой оболочке полости рта) и т.п.

Дозированная форма для парентерального введения представляет собой, например, инъекцию, инъецируемое средство, средство для вливания, суппозиторий и т.п. Кроме того, является эффективным получение препарата с замедленным высвобождением путем комбинирования соединения с пригодным основанием (например, полимером масляной кислоты, полимером гликолевой кислоты, сополимером масляной кислоты и гликолевой кислоты, смесью полимера масляной кислоты и полимера гликолевой кислоты, сложным эфиром полиглицерина и жирной кислоты и т.д.).

В качестве способа получения соединения настоящего изобретения в указанной выше дозированной форме можно использовать известный способ получения (например, способ, описанный в фармакопее Японии), обычно используемый в соответствующей области. Когда получают указанную выше дозированную форму, при необходимости для получения соответствующим образом добавляют пригодные количества добавок, таких как эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, лубрикант, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующее вещество, эмульгатор и т.п., обычно используемые в фармацевтической области.

Когда соединение настоящего изобретения получают в виде таблетки, например, таблетку можно получить добавлением эксципиента, связующего вещества, дезинтегринующего вещества, лубриканта и т.п., и когда требуется получение пилюли или гранулы, она может быть получена добавлением эксципиента, связующего вещества, дезинтегрирующего вещества и т.п. Когда требуется получение порошка или капсулы, это может быть получено добавлением эксципиента и т.п., для получения сиропа, добавлением подсластителя и т.п., и когда требуется получение эмульсии или суспензии, их можно получить добавлением суспендирующего вещества, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и т.п.

Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую солодку, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция, сульфат кальция и т.п.

Примеры связующего вещества включают следующее: 5-10 мас.% крахмальная жидкая паста, 10-20 мас.% раствор гуммиарабика или раствор желатина, 1-5 мас.% раствор трагаканта, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия, глицерин и т.п.

Примеры дезинтегрирующего средства включают крахмал, карбонат кальция и т.п.

Примеры лубриканта включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, очищенный тальк и т.п.

Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертированный сахар, сорбит, ксилит, глицерин, простой сироп и т.п.

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, полиоксил 40 стеарат и т.п.

Примеры суспендирующего вещества включают гуммиарабик, альгинат натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, бентонит и т.п.

Примеры эмульгатора включают гуммиарабик, трагакант, желатин, полисорбат 80 и т.п.

Более того, когда соединение настоящего изобретения получают в указанной выше дозированной форме, при необходимости можно добавлять подходящее количество красителя, консерванта, ароматизатора, корригирующего средства, стабилизатора, загустителя и т.п., обычно используемых в области приготовления дозированных форм.

В качестве инъекции могут быть приведены внутривенная инъекция, а также подкожная инъекция, внутрикожная инъекция, внутримышечная инъекция, вливание и т.п., и в качестве препарата с замедленным высвобождением может быть приведено трансдермальное средство для ионтофореза и т.п.

Такие инъекции получают, по существу, известными способами или путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения настоящего изобретения в стерилизованной водной или масляной жидкости. В качестве водной жидкости для инъекции могут быть приведены жидкость для инъекции, физиологический раствор, обеспечивающие изотоничность растворы, содержащие глюкозу или другие вспомогательные вещества для лекарственных средств (например, Ό-сорбит, Ό-маннит, хлорид натрия и т.п.) и т.п., и их можно использовать в комбинации с пригодными солюбилизирующими агентами, такими как спирты (например, этанол), полиспирты (например, пропиленгликоль, полиэтилен гликоль),

- 17 019447 неионные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80, НСО-50) и т.п. В качестве масляной жидкости могут быть приведены кунжутное масло, соевое масло и т.п., которые можно использовать в комбинации с солюбилизирующими агентами, такими как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.п. Кроме того, можно примешивать буферы (например, фосфатный буфер, натрий-ацетатный буфер), смягчители (например, бензалконийхлорид, гидрохлорид прокаина и т.п.), стабилизаторы (например, сывороточный альбумин человека, полиэтиленгликоль и т.п.), консерванты (например, бензиловый спирт, фенол и т.п.) и т.п. Полученной смесью для инъекции можно заполнять ампулу.

Хотя содержание соединения настоящего изобретения в лекарственном средстве настоящего изобретения варьирует в зависимости от формы фармацевтического препарата, оно, как правило, составляет от 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно приблизительно от 2 до 85 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 5 до 70 мас.%, в расчете на массу всего препарата.

Хотя содержание добавки в лекарственном средстве настоящего изобретения варьирует в зависимости от формы фармацевтического препарата, оно, как правило, составляет приблизительно от 1 до 99,9 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до 90 мас.%, в расчете на массу всего препарата.

Соединение настоящего изобретения является стабильным и низкотоксичным и его можно использовать безопасно. Хотя суточная доза варьирует в зависимости от состояния и массы тела пациентов, типа соединения, пути введения и т.п., в случае, например, перорального введения пациентам для лечения рака суточная доза взрослому (масса тела приблизительно 60 кг) составляет приблизительно от 1 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 3 до 300 мг, более предпочтительно приблизительно от 10 до 200 мг активного ингредиента (соединения настоящего изобретения), которое можно вводить однократным введением или 2 или 3 порциями в сутки.

Когда соединение настоящего изобретения вводят парентерально, его, как правило, вводят в форме жидкости (например, инъекции). Хотя доза варьирует в зависимости от объекта введения, органамишени, симптома, способа введения и т.п., она составляет, например, приблизительно от 0,01 до приблизительно 100 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 20 мг в расчете на 1 кг массы тела в форме инъекции, которую предпочтительно вводят путем внутривенной инъекции.

Соединение настоящего изобретения можно использовать одновременно с другими лекарственными средствами. Конкретно, соединение настоящего изобретения можно использовать вместе с лекарственными средствами, такими как гормональные лекарственные средства, химиотерапевтические средства, иммунные лекарственные средства, лекарственные средства, ингибирующие действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток и т.п. В дальнейшем в настоящем описании лекарственные средства, которые можно использовать в комбинации с соединением настоящего изобретения, сокращенно называют сопутствующими лекарственными средствами.

Примеры гормональных лекарственных средств включают фосфестрол, диэтилстилбестрол, хлортрианизен, медроксипрогестерона ацетат, магестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, даназол, аллилестренол, гестринон, мепатрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстрогены (например, тамоксифена цитрат, торемифена цитрат), препараты пилюль, мепитиостан, тестролактон, аминоглутетимид, агонисты ЬН-КН (например, гозерелина ацетат, бузерелин, леупрорелин), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиол сульфонат, ингибиторы ароматазы (например, фадрозола гидрохлорид, анастрозол, ретрозол, экземестан, ворозол, форместан), антиандрогены (например, флутамид, бикартамид, нилутамид), ингибиторы 5а-редуктазы (например, финастерид, эпристерид), лекарственные средства на основе гормонов коры надпочечников (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон), ингибиторы синтеза андрогенов (например, абиратерон), ретиноиды и лекарственные средства, которые замедляют метаболизм ретиноидов (например, лиарозол), и т.п.

Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, антиметаболиты, антибиотики против рака, растительные средства против рака и т.п.

Примеры алкилирующих средств включают азотистый иприт, азотистый иприт-Ы-оксида гидрохлорид, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, импросульфана тозилат, бусульфан, нимустина гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, натрия эстрамустина фосфат, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглуцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, алтретамин, амбамустин, диброспидия гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепу, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, адозелезин, цистемустин, бизелезин, их препараты с ΌΌ8 и т.п.

Примеры антиметаболитов включают меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, эноцитабин, цитарабин, цитарабина окфосфат, анцитабина гидрохлорид, лекарственные средства на основе 5-ЕИ (например, фторурацил, тегафур, ИЕТ, доксифлуридин, кармофур, галлоцитабин, эмитефур, капецитабин), аминоптерин, нелзарабин, лейковорин кальция, таблоид, бутоцин, кальция фолинат, левофолинат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофирин, амбамустин, бендамустин, их препараты с ΌΌ8, и т.п. Примеры антибиотиков против рака включают актиномицин-Ό, актиномицин-С, митомицин-С, хромомицин-А3, блеомицина гидрохлорид, блеомицина сульфат, пепломицина

- 18 019447 сульфат, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицина гидрохлорид, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофилин, митотан, зорубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид, идарубицина гидрохлорид, их препараты с ΌΌ8, и т.п.

Примеры растительных средств против рака включают этопозид, этопозида фосфат, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезина сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин, их препараты с ΌΌ8, и т.п.

Примеры иммунных лекарственных средств включают модификаторы биологического ответа (например, пицибанил, крестин, сизофиран, лентинан, убенимекс, интерфероны, интерлейкины, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, вакцина БЦЖ, СотупеЬас(етшт ратуит, левамизол, полисахарид К, прокодазол, антитело против СТЬА4), и т.п.

Примеры факторов роста клеток в лекарственных средствах, ингибирующих действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток включают любые вещества, стимулирующие пролиферацию клеток, которые обычно представляют собой пептиды, имеющие молекулярную массу не более 20000, способные проявлять их активность при низких концентрациях путем связывания с рецептором, включая:

(1) ЕСЕ (эпидермальный фактор роста) или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью, что и ЕСЕ [например, ТСЕа], (2) инсулин или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью, что и инсулин [например, инсулин, 1СЕ (инсулиноподобный фактор роста)-1, 1СЕ-2], (3) ЕСЕ (фибробластный фактор роста) или вещества, обладающие, по существу, такой же активностью, что и ЕСЕ [например, кислый ЕСЕ, основный ЕСЕ, КСЕ (фактор роста кератиноцитов), ЕСЕ-10], и (4) другие факторы роста клеток [например, С8Е (колониестимулирующий фактор), ЕРО (эритропоэтин), 1Ь-2 (интерлейкин-2), ЫСЕ (фактор роста нервов), РОСЕ (тромбоцитарный фактор роста), ТСЕв (трансформирующий фактор роста β), НСЕ (фактор роста гепатоцитов), УЕСЕ (сосудистоэндотелиальный фактор роста), херегулин, ангиопоэтин, и т.п.].

Примеры рецепторов факторов роста клеток включают любые рецепторы, способные связываться с указанными выше факторами роста клеток, включая рецептор ЕСЕ, рецептор херегулина (например, НЕК3), рецептор инсулина, рецептор-1 1СЕ, рецептор-2 1СЕ, рецептор-1 ЕСЕ или рецептор-2 ЕСЕ, рецептор УЕСЕ, рецептор ангиопоэтина (например, Т1е2), рецептор РОСЕ и т.п.

В качестве лекарственных средств, ингибирующих действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток используют ингибитор ЕСЕ, ингибитор ТСЕа, ингибитор херегулина, ингибитор инсулина, ингибитор 1СЕ, ингибитор ЕСЕ, ингибитор КСЕ, ингибитор С8Е, ингибитор ЕРО, ингибитор 1Ь-2, ингибитор ЫСЕ, ингибитор РОСЕ, ингибитор ТСЕв, ингибитор НСЕ, ингибитор УЕСЕ, ингибитор ангиопоэтина, ингибитор рецептора ЕСЕ, ингибитор НЕК2, ингибитор НЕК4, ингибитор рецептора инсулина, ингибитор рецептора 1СЕ-1, ингибитор рецептора 1СЕ-2, ингибитор рецептора-1 ЕСЕ, ингибитор рецептора-2 ЕСЕ, ингибитор рецептора-3 ЕСЕ, ингибитор рецептора-4 ЕСЕ, ингибитор рецептора УЕСЕ, ингибитор Т1е-2, ингибитор рецептора РОСЕ, ингибитор АЬ1, ингибитор ДаГ, ингибитор ЕЬТ3, ингибитор с-Кй, ингибитор 8тс, ингибитор РКС, ингибитор Тгк, ингибитор Ке(, ингибитор тТОД, ингибитор Аитота, ингибитор РБК, ингибитор МЕК(МЕК1/2), ингибитор МЕТ, ингибитор СЭК, ингибитор Ак1, ингибитор ЕДК и т.п. Более конкретно, в качестве таких средств используют антитело против УЕСЕ (например, бевацизумаб), антитело против НЕК2 (например, трастузумаб, пертузумаб), антитело против ЕСЕК (например, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб), антитело против УЕСЕД, иматиниб, эрлотиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб, дасатиниб, лапатиниб, ваталаниб, 4-(4-фтор-2метил-1Н-индол-5-илокси)-6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]хиназолин (ΑΖΌ-2171), лестауртиниб, пазопаниб, канертиниб, тандутиниб, 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-[4-(1пирролидинил)бутил]уреидо]изотиазол-4-карбоксамид (СР-547632), акситиниб, Ы-(3,3-диметил-2,3дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-(пиридин-4-илметиламино)пиридин-3-карбоксамид (АМС-706), нилотиниб, 6[4-(4-этилпиперазин-1 -илметил)фенил] -N-[1 (К)-фенилэтил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин (АЕЕ788), вандетаниб, темсиролимус, эверолимус, энзастаурин, №[4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(3-метил1Н-пиразол-5 -иламино)пиримидин-2-илсульфанил] фенил] циклопропанкарбоксамид (УХ-680), 2-[Ν-[3[4-[5-[№(3-фторфенил)карбамоилметил]-1Н-пиразол-3-иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-№ этиламино]этиловый эфир фосфорной кислоты (ΑΖΌ-1152), 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Нпиримидо[5,4-б][2]бензазепин-2-иламино]бензойную кислоту (ΜΕΝ-8054), натриевую соль N-[2метокси-5-[(Е)-2-(2,4,6-триметоксифенил)винилсульфонилметил]фенил]глицина (ΟΝ-1910Ν;·ι), 4-[8циклопентил-7(К)-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-иламино]-3-метокси-№(1метилпиперидин-4-ил)бензамид (ΒΙ-2536), 2-гидроксиэтиловый эфир 5-(4-бром-2-хлорфениламино)-4фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбогидроксамовой кислоты (ΑΖΌ-6244), Ν-[2(Κ)-3дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (РЭ-0325901) и т.п.

В дополнение к указанным выше лекарственным средствам также можно использовать Ь

- 19 019447 аспарагиназу, ацеглатон, прокарбазина гидрохлорид, соль комплекса протопорфирин-кобальт, ртутный гематопорфирин-натрий, ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, собузоксан), индукторы дифференцировки (например, ретиноиды, витамин Ό), другие ингибиторы ангиогенеза (например, гумагиллин, акулий экстракт, ингибитор СОХ-2), αблокаторы (например, тамсулосина гидрохлорид), бисфосфоновую кислоту (например, памидронат, золедронат), талидомид, 5-азацитидин, децитабин, бортезомиб, противоопухолевое антитело (например, антитело против СЭ20), меченное токсином антитело и т.п.

Комбинируя соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, можно достигать лучшего эффекта, такого как:

(1) доза может быть снижена по сравнению с введением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства отдельно;

(2) лекарственное средство для комбинирования с соединением настоящего изобретения можно выбирать согласно состоянию пациентов (легкий случай, тяжелый случай и т.п.);

(3) может быть установлен более длительный период лечения;

(4) можно быть предусмотрен длительный эффект лечения;

(5) может быть достигнут синергический эффект лечения путем комбинированного применения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, и т.п.

В настоящем описании соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство, используемое в комбинации, называют комбинированным средством настоящего изобретения.

Для применения комбинированного средства настоящего изобретения, время введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства неограничено, и соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство можно вводить объекту введения одновременно или его можно вводить в различное время. Дозировка сопутствующего лекарственного средства может быть определена согласно клинически установленной дозе, и ее можно надлежащим образом выбрать в зависимости от объекта введения, способа введения, заболевания, комбинации и т.п.

Примеры режима введения для комбинированного применения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства включают следующие способы: (1) соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство изготавливают одновременно с получением единого препарата, который затем вводят; (2) соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности с получением двух типов препаратов, которые вводят одновременно одним способом введения; (3) соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности с получением двух типов препаратов, которые вводят одним путем введения в различное время; (4) соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности с получением двух типов препаратов, которые вводят одновременно различными путями введения; (5) соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности с получением двух типов препаратов, которые вводят различными путями в различное время (например, соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство вводят в этом порядке или в обратном порядке).

Дозировку сопутствующего лекарственного средства определяют соответствующим образом согласно его клинической дозе, и соотношение соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства определяют соответствующим образом, в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания-мишени, симптома, комбинации и т.п. Например, когда объектом введения является человек, сопутствующее лекарственное средство используют в количестве от 0,01 до 100 (частей по массе) на 1 часть по массе соединения настоящего изобретения.

Комбинированное средство настоящего изобретения обладает низкой токсичностью и, например, соединение настоящего изобретения и/или указанное выше лекарственное средство можно смешивать, по существу, известным способом с фармакологически приемлемым носителем с получением фармацевтических композиций, таких как таблетки (включая покрытую сахаром таблетку, покрытую пленкой таблетку), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу), растворы, инъекции, суппозитории, средства с замедленным высвобождением и т.п., которые можно безопасно вводить перорально или парентерально (например, местное введение, введение через прямую кишку, внутривенное ведение и т.п.). Инъекцию можно проводить путем внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутритканевого введения, или прямо в очаг повреждения.

В качестве фармакологически приемлемого носителя, который можно использовать для получения комбинированного средства настоящего изобретения, могут быть приведены носители, сходные с приведенными выше фармакологически приемлемыми носителями, которые можно использовать для изготовления лекарственного средства настоящего изобретения. Когда необходимо, также можно соответствующим образом использовать вышеуказанные добавки, которые могут быть использованы для изготовления лекарственного средства настоящего изобретения, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители, адсорбенты, смачивающие вещества и т.п. в соответствующих количествах.

Соотношение для включения в состав соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве настоящего изобретения может быть соответствую

- 20 019447 щим образом установлено в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания и т.п.

Например, содержание соединения настоящего изобретения в комбинированном средстве настоящего изобретения варьирует в зависимости от дозированной формы, обычно оно составляет приблизительно от 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 20 мас.%, в расчете на общую массу препарата.

Содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве настоящего изобретения варьирует в зависимости от дозированной формы, обычно оно составляет приблизительно от 0,01 до 90 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 20 мас.%, в расчете на массу всего препарата.

Содержание добавок в комбинированном средстве настоящего изобретения варьирует в зависимости от дозированной формы, обычно оно составляет приблизительно от 1 до 99,99 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до 90 мас.%, в расчете на общую массу препарата.

Когда соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство изготавливают по отдельности, может быть выбрано такое же содержание.

Такие препараты можно получать, по существу, известным способом, который обычно используют в процессе изготовления.

Например, соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство можно изготавливать в виде водной инъекции вместе с диспергирующим средством (таким как Т\уссп 80 (изготовленный АЙак Ро\\бсг. США), НСО 60 (изготовленный ΝίΕΕο СйеткаН), полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, декстрин), стабилизатором (таким как аскорбиновая кислота, пиросульфит натрия), поверхностно-активным веществом (таким как полисорбат 80, макрогол), солюбилизатором (таким как глицерин, этанол), буфером (таким как фосфорная кислота и ее соль щелочного металла, лимонная кислота и ее соль щелочного металла), обеспечивающим изотоничность средством (таким как хлорид натрия, хлорид калия, маннит, сорбит, глюкоза), средством, корректирующим рН (таким как хлористо-водородная кислота, гидроксид натрия), консервантом (таким как этилпараоксибензоат, бензойная кислота, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт), обеспечивающим растворение средством (таким как концентрированный глицерин, меглумин), солюбилизирующим средством (таким как пропиленгликоль, сахароза), смягчающим средством (таким как глюкоза, бензиловый спирт) и т.п., или он может быть растворен, суспендирован или эмульгирован в растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и т.п., или солюбилизирующем агенте, таком как пропиленгликоль и т.п., и изготовлен в виде масляной инъекции, тем самым, получая инъекцию.

Кроме того, к соединению настоящего изобретения или к сопутствующему лекарственному средству можно добавлять эксципиент (например, лактозу, сахарозу, крахмал), дезинтегрирующее вещество (например, крахмал, карбонат кальция), связующее вещество (например, крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза), лубрикант (например, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000) и т.п., и смесь можно подвергнуть формованию прессованием, по существу, известным способом, и затем, если желательно, сформованный продукт может быть покрыт, по существу, известным способом для маскирования вкуса, для свойства растворения в кишечнике или длительности действия с получением препарата для перорального введения.

В качестве средства для покрытия можно использовать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Тетееи 80, Р1игошс Р68, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксиметилцеллюлозы, Еибогадк (сополимер метакриловая кислота-акриловая кислота, изготовленный Войт, ЭЕ), пигмент (например, красный оксид желез, диоксид титана) и т.п. Препарат для перорального введения может представлять собой любой препарат с немедленным высвобождением и препарат с замедленным высвобождением.

Более того, соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство можно изготавливать в виде масляного или водного твердого, полутвердого или жидкого суппозитория, по существу, известным способом, путем смешения их с масляным субстратом, водным субстратом или водным гелеобразным субстратом.

В качестве масляного субстрата приводятся, например, глицериды высшей жирной кислоты [например, масло какао, витепсолы (изготовленные ОупатЦ №Ье1, Германия)], глицериды жирной кислоты со средней цепью [например, миглиолы (изготовленные ОупатЦ №Ье1, Германия)] или растительные масла (например, кунжутное масло, соевое масло, хлопковое масло) и т.п.

Более того, в качестве водного субстрата приводятся, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.п., и в качестве водного гелеобразного субстрата приводятся, например, природные камеди, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и т.п.

В качестве указанного выше препарата с замедленным высвобождением приводятся микрокапсулы с замедленным высвобождением и т.п. Микрокапсула с замедленным высвобождением может быть получена, по существу, известным способом, например, способом, представленным ниже [2].

Соединение настоящего изобретения предпочтительно формуют в препарат для перорального вве

- 21 019447 дения, такой как твердый препарат (например, порошок, гранула, таблетка, капсула) и т.п., или его формуют в препарат для ректального введения, такой как суппозиторий и т.п. В частности, предпочтительным является препарат для перорального введения.

Сопутствующее лекарственное средство можно изготавливать в виде указанной выше формы лекарственного средства, в зависимости от типа лекарственного средства.

Ниже более конкретно описаны [1] инъекционная форма соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и ее получение; [2] препарат с замедленным высвобождением или препарат с немедленным высвобождением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и его получение; [3] сублингвальная таблетка, буккальное или быстрораспадающееся в полости рта средство с соединением настоящего изобретения или сопутствующим лекарственным средством, и его получение.

[1] Инъекция и ее получение.

Предпочтительной является инъекционная форма, полученная растворением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства в воде. Может быть допустимым, чтобы такая инъекционная форма содержала бензоат и/или салицилат.

Инъекционную форму получают растворением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и, если желательно, бензоата и/или салицилата в воде.

В качестве приведенных выше солей бензойной кислоты и салициловой кислоты приводятся, например, соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.п., соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций, магний и т.п., соли аммония, соли меглумина, соли с органическими основаниями, такими как трометамол и т.п.

Концентрация соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства в инъекционной форме составляет от 0,5 до 50% мас./об., предпочтительно приблизительно от 3 до 20% мас./об. Концентрация бензоата или/и салицилата составляет от 0,5 до 50% мас./об., предпочтительно приблизительно от 3 до 20% мас./об.

В инъекционную форму настоящего изобретения можно соответствующим образом примешивать добавки, обычно используемые в инъекционной форме, например, стабилизатор (такой как аскорбиновая кислота, пиросульфит натрия), поверхностно-активное вещество (такое как полисорбат 80, макрогол), солюбилизатор (такой как глицерин, этанол), буфер (такой как фосфорная кислота и ее соль щелочного металла, лимонная кислота и ее соль щелочного металла), обеспечивающее изотоничность средство (такое как хлорид натрия, хлорид калия), диспергирующее средство (такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, декстрин), регулятор рН (такой как хлористо-водородная кислота, гидроксид натрия), консервант (такой как этилпараоксибензоат, бензойная кислота), обеспечивающее растворение средство (такое как концентрированный глицерин, меглумин), солюбилизирующий агент (такой как пропиленгликоль, сахароза), смягчающее вещество (такое как глюкоза, бензиловый спирт) и т.п. Такие добавки обычно примешивают в пропорции, обычно используемой в инъекционной форме.

Преимущественно, чтобы рН инъекционной формы контролировалось от рН 2 до 12, предпочтительно от рН 2,5 до 8,0 путем добавления регулятора рН.

Инъекционную форму получают растворением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и, если желательно, бензоата и/или салицилата и, если необходимо, приведенных выше добавок в воде. Их можно растворять в любом порядке и можно соответствующим образом растворять способом, аналогично общепринятому способу получения инъекционной формы.

Поскольку для получения инъекционной формы водный раствор для инъекции можно преимущественно нагревать, альтернативно, например, стерилизацию фильтрацией, тепловую стерилизацию высоким давлением и т.п. можно проводить способом, аналогично способу для обычной инъекционной формы.

Может быть преимущественным, чтобы водный раствор для инъекции подвергали тепловой стерилизации высокого давления при 100-121°С в течение 5-30 мин.

Кроме того, также можно получить препарат, раствору которого придано антибактериальное свойство таким образом, чтобы его можно было использовать в виде разделенного препарата, который вводят многократно.

[2] Препарат с замедленным высвобождением или препарат с немедленным высвобождением и его получение.

Препарат с замедленным высвобождением является предпочтительным, и его получают, если желательно, покрытием ядра, содержащего соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство, пленкообразующим веществом, таким как нерастворимое в воде вещество, набухаемый полимер и т.п. Например, предпочтительным является препарат с замедленным высвобождением для перорального введения один раз в сутки.

В качестве нерастворимого в воде вещества, используемого в качестве пленкообразующего средства, приводятся, например, простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и т.п., сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы и т.п., поливиниловые сложные эфиры, такие как поливинилацетат, поливинилбутират и т.п., сополимеры акриловая кисло

- 22 019447 та/метакриловая кислота, метилметакрилатные сополимеры, сополимеры этоксиэтилметакрилат/циннамоэтилметакрилат/аминоалкилметакрилат, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, сополимеры метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, полиметкриламид, аминоалкилметакрилатные сополимеры, поли(метакриловый ангидрид), глицидилметакрилатный сополимер, в частности полимеры на основе акриловой кислоты, такие как Еибогадб (изготавливаемый КоЬт Рйагта), такой как Еибогадб К8-100, КЪ-100, Κ8-30Ό, ΚΣ-30Ό, КЬ-РО, К8-РО (этилакрилат/метилметакрилат/триметилхлоридметакрилат/этиламмоний), Еибогадб ΝΕ-30Ό (сополимер метилметакрилат/этилакрилат) и т.п., гидрогенизированные масла, такие как гидрогенизированное касторовое масло (например, ЬиЬп тах (изготовленный Ргеипб Согрогабоп) и т.п.), воски, такие как карнаубский воск, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, парафин и т.п., сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот и т.п.

В качестве набухаемого полимера предпочтительными являются полимеры, имеющие кислотную диссоциирующую группу и демонстрирующие рН-зависимое набухание, и полимеры, имеющие кислотную диссоциирующую группу, которые проявляют небольшое набухание в кислотных областях организма, таких как желудок, и большое набухание в нейтральных областях организма, таких как тонкий кишечник и толстый кишечник.

В качестве полимера, имеющего кислотную диссоциирующую группу и демонстрирующего рНзависимое набухание, приводятся сшиваемые полимеры полиакриловой кислоты, например, такие как СагЬотег 934Р, 940, 941, 974Р, 980, 1342 и т.п., поликарбофил, кальций поликарбофил (последние два изготавливаются ВР СообпсН), НМ^ако 103, 104, 105, 304 (все изготавливаются Аако Риге Сйетюа1 Шбийпек, Ыб.) и т.п.

Пленкообразующее средство, используемое в препарате с замедленным высвобождением, может дополнительно содержать гидрофобное вещество.

В качестве гидрофобного вещества могут быть приведены, например, полисахариды, которые могут содержать сульфатную группу, такие как пуллулан, декстрин, альгинат щелочного металла и т.п., полисахариды, имеющие гидроксиалкил или карбоксиалкил, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п., метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и т.п.

Содержание нерастворимого в воде вещества в пленкообразующем средстве препарата с замедленным высвобождением составляет приблизительно от 30 до приблизительно 90% (мас./мас.), предпочтительно приблизительно от 35 до приблизительно 80% (мас./мас.), более предпочтительно приблизительно от 40 до приблизительно 75% (мас./мас.), содержание набухаемого полимера составляет приблизительно от 3 до приблизительно 30% (мас./мас.), предпочтительно приблизительно от 3 до приблизительно 15% (мас./мас.). Пленкообразующее средство может, кроме того, содержать гидрофильное вещество, в случае которого содержание гидрофильного вещества в пленкообразующем средстве составляет приблизительно 50% (мас./мас.) или менее, предпочтительно приблизительно от 5 до 40% (мас./мас.), более предпочтительно приблизительно от 5 до 35% (мас./мас.). % (мас./мас.) указывает на мас.% в расчете на массу композиции пленкообразующего средства, которую получают удалением растворителя (например, воды, низших спиртов, таких как метанол, этанол и т.п.) из раствора пленкообразующего средства.

Препарат с замедленным высвобождением получают, изготавливая ядро, содержащее лекарственные средства, проиллюстрированные ниже, с последующим покрытием полученного ядра раствором пленкообразующего средства, полученным растворением при нагревании нерастворимого в воде вещества, набухаемого полимера и т.п. или растворением или диспергированием его в растворителе.

I. Получение ядра, содержащего лекарственное средство.

Форма ядра, содержащего лекарственное средство, для покрытия пленкообразующим средством (в дельнейшем в настоящем описании просто называемого ядром) особенно не ограничена, и предпочтительно, ядру придают форму частиц, таких как гранулы или тонкоизмельченные частицы.

Когда ядро состоит из гранул или тонкоизмельченных частиц, средний размер частиц в нем предпочтительно составляет приблизительно от 150 до приблизительно 2000 мкм, более предпочтительно приблизительно от 500 до приблизительно 1400 мкм.

Ядро может быть получено обычным способом получения. Например, подходящий эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, лубрикант, стабилизатор и т.п. смешивают с лекарственным средством, и смесь подвергают гранулированию влажной экструзией, гранулированию в псевдоожиженном слое или подобному с получением ядра.

Содержание лекарственных средств в ядре составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 95% (мас./мас.), предпочтительно приблизительно от 5,0 до приблизительно 80% (мас./мас.), более предпочтительно приблизительно от 30 до приблизительно 70% (мас./мас.).

В качестве эксципиента, содержащегося в ядре, используют, например, сахариды, такие как сахароза, лактоза, маннит, глюкоза и т.п., крахмал, кристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, кукурузный крахмал и т.п. Среди них предпочтительными являются кристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал.

В качестве связующего вещества используют, например, поливиниловый спирт, гидроксипропил

- 23 019447 целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, Р1игоп1с Р68, гуммиарабик, желатин, крахмал и т.п. В качестве дезинтегрирующего вещества используют, например, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу (ЕСС505), натрийкроскармелозу (Ас-Э1-8о1), сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (Ь-НРС) и т.п. Среди них предпочтительными являются гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, низшая замещенная гидроксипропилцеллюлоза. В качестве лубриканта и ингибитора коагуляции используют, например, тальк, стеарат магния и неорганические соли, и в качестве лубриканта используют полиэтиленгликоль и т.п. В качестве стабилизатора используют кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п.

В качестве препарата с немедленным высвобождением используют пероральные средства и парентеральные средства, такие как инъекционная форма и т.п., предпочтительными являются пероральные средства.

Препарат с немедленным высвобождением обычно также может содержать, в дополнение к активному компоненту лекарственного средства, носители, добавки и эксципиенты, обычно используемые в области фармацевтики (в дальнейшем в настоящем описании сокращаемые как эксципиент). Используемый эксципиент особенно не ограничен, при условии, что он представляет собой эксципиент, обычно используемый в качестве эксципиента для препаратов. Например, в качестве эксципиента для перорального твердого препарата приводятся лактоза, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза (Ау1се1 РН101, изготовленный АкаЫ Ка§е1 Согрогабоп, и т.п.), порошковый сахар, гранулированный сахар, маннит, легкая безводная кремниевая кислота, карбонат магния, карбонат кальция, Ь-цистеин и т.п. и предпочтительно приводятся кукурузный крахмал и манит и т.п. Данные эксципиенты можно использовать отдельно или в комбинации двух или более из них. Содержание эксципиента составляет, например, приблизительно от 4,5 до приблизительно 99,4% мас./мас., предпочтительно приблизительно от 20 до приблизительно 98,5% мас./мас., более предпочтительно приблизительно от 30 до приблизительно 97% мас./мас., в расчете на общее количество препарата с немедленным высвобождением.

Содержание лекарственного средства в препарате с немедленным высвобождением может быть соответствующим образом выбрано из диапазона приблизительно от 0,5 до приблизительно 95% мас./мас., предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 60% мас./мас., в расчете на общее количество препарата с немедленным высвобождением.

Когда препарат с немедленным высвобождением представляет собой пероральный твердый препарат, обычно он также содержит, в дополнение к указанным выше компонентам, дезинтегрирующее вещество. В качестве дезинтегрирующего вещества используют, например, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу (ЕСС-505, изготавливаемая Со1оки УакиЫи), натрийкроскармеллозу (например, Ас(1зо1, изготавливаемая Λδαίιί Ка§е1 Согрогабоп), кросповидон (например, КоШбоп СЬ, изготавливаемый ВА8Е), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (изготавливаемую 81ιίη-Εΐ5ΐι Сйеш1са1 Со., Ь1б.), карбоксиметилкрахмал (изготавливаемый Ма18и1аш Кадаки К.К.), натрийкарбоксиметилкрахмал (Ехрго1аЬ, изготавливаемый Кттига 8апдуо), частично предварительно желатинизированный крахмал (РС8, изготавливаемый АкаЫ Ка§е1 Согрогабоп), и т.п., и можно использовать, например, вещества, которые вызывают дезинтеграцию гранулы путем поглощения воды при контакте с водой, обеспечивая набухание или создавая канал между эффективным ингредиентом, составляющим ядро, и эксципиентом. Такие дезинтегрирующие вещества можно использовать отдельно или в комбинации двух или более из них. Количество используемого дезинтегрирующего вещества выбирают соответствующим образом, в зависимости от типа и примешиваемого количества используемого лекарственного средства, предполагаемого свойства высвобождения и т.п., и, например, оно составляет приблизительно от 0,05 до приблизительно 30% мас./мас., предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 15% мас./мас., в расчете на общее количество препарата с немедленным высвобождением.

Когда препарат с немедленным высвобождением представляет собой пероральный твердый препарат, он, кроме того, может содержать, в дополнение к указанной выше композиции, если желательно, добавки, общепринятые в твердых препаратах. В качестве такой добавки используют, например, связующее вещество (например, сахарозу, желатин, порошковый гуммиарабик, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пуллулан, декстрин и т.п.), лубрикант (например, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк, легкую безводную кремниевую кислоту (например, Аегокб (изготавливаемый Мрроп Аегокб)), поверхностноактивное вещество (например, анионные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфат натрия и т.п., неионные поверхностно-активные вещества, такие как сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты и сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, производные касторового масла с полиоксиэтиленом и т.п.), краситель (например, дегтярный краситель, карамельный краситель, красный оксид железа, оксид титана, рибофлавины), если необходимо, вызывающее аппетит вещество (например, подсластитель, вкусовую добавку и т.п.), адсорбент, консервант, смачивающее вещество, антистатическое средство и т.п. Кроме того, в качестве стабилизатора также можно добавлять органическую кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и т.п.

В качестве указанного выше связующего вещества предпочтительно используют гидроксипропил- 24 019447 целлюлозу, полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон и т.п.

Препарат с немедленным высвобождением можно получать, исходя из общепринятой методики получения препаратов, смешением указанных выше компонентов и, если необходимо, последующим растиранием смеси и ее формованием. Указанное выше смешение проводят общепринятыми способами, например, смешением, растиранием и т.п. В частности, когда препарату с немедленным высвобождением придают, например, форму частиц, его можно получать такими же способами, как в указанном выше способе получения ядра препарата с замедленным высвобождением, путем смешения компонентов с использованием вертикального гранулятора, универсального замесочного устройства (изготавливаемого На(а ТсккоЧю). гранулятора в псевдоожиженном слое РЛ-58 (изготавливаемого Ро\\тсх Согрогайоп) и т.п., затем гранулированием смеси способом гранулирования влажной экструзией, способом гранулирования в псевдоожиженном слое и т.п.

Полученные таким образом препарат с немедленным высвобождением и препарат с замедленным высвобождением могут быть непосредственно сами по себе переработаны в продукты или переработаны в продукты соответственно вместе с эксципиентами и т.п., по отдельности обычным способом, затем их можно вводить одновременно или можно вводить в комбинации с любым интервалом между введениями, или непосредственно из них можно изготавливать препарат для перорального введения (такой как гранулы, тонкоизмельченные частицы, таблетки, капсулы и т.п.) или из них можно изготавливать препарат для перорального введения соответственно вместе с эксципиентами и т.п. Также может быть допустимым, чтобы их изготавливали в виде гранул или тонкоизмельченных частиц и заполняли в одну капсулу для применения в виде препарата для перорального введения.

[3] Сублингвальная таблетка, буккальное или быстрораспадающееся в полости рта средство и его получение.

Сублингвальная таблетка, буккальный препарат или быстрораспадающееся в полости рта средство могут представлять собой твердый состав, такой как таблетка и т.п., или они могут представлять собой пластырь (пленку) для слизистой оболочки полости рта.

В качестве сублингвального, буккального или быстрораспадающегося в полости рта средства предпочтительным является препарат, содержащий соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство и эксципиент. Он также может содержать вспомогательные средства, такие как лубрикант, обеспечивающее изотоничность средство, гидрофильный носитель, диспергируемый в воде полимер, стабилизатор и т.п. Кроме того, для простоты всасывания и более высокой эффективности применения ίη у1уо также могут быть включены β-циклодекстрин или производные β-цикло декстрина (например, гидроксипропил-в-циклодекстрин и т.п.) и т.п.

В качестве указанного выше эксципиента приводятся лактоза, сахароза, Л-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота и т.п. В качестве лубриканта приводятся стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п., и, в частности, предпочтительными являются стеарат магния и коллоидный диоксид кремния. В качестве обеспечивающего изотоничность средства приводятся хлорид натрия, глюкоза, фруктоза, маннит, сорбит, лактоза, сахароза, глицерин, мочевина и т.п., и, в частности, предпочтительным является маннит. В качестве гидрофильного носителя приводится гидрофильный носитель, набухаемые гидрофильные носители, такие как кристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, сшиваемый поливинилпирролидон, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевая кислота, дикальцийфосфат, карбонат кальция и т.п., и, в частности, предпочтительной является кристаллическая целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза и т.п.). В качестве диспергируемого в воде полимера приводятся камеди (например, трагакантовая камедь, гуммиарабик, камедь суаторо818), альгинаты (например, альгинат натрия), производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), желатин, растворимый в воде крахмал, полиакриловые кислоты (например, карбомер), полиметакриловая кислота, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поликарбофил, аскорбиновая кислота, пальмитаты и т.п., и предпочтительными являются гидроксипропилметилцеллюлоза, полиакриловая кислота, альгинат, желатин, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и т.п. В частности, предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза. В качестве стабилизатора приводятся цистеин, тиосорбит, винная кислота, лимонная кислота, карбонат натрия, аскорбиновая кислота, глицин, сульфит натрия и т.п., в частности, предпочтительными являются лимонная кислота и аскорбиновая кислота.

Сублингвальное, буккальное или быстрораспадающееся в полости рта средство может быть получено смешением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства и эксципиента, по существу, известным способом. Кроме того, если желательно, можно примешивать указанные выше вспомогательные средства, такие как лубрикант, обеспечивающее изотоничность средство, гидрофильный носитель, диспергируемый в воде полимер, стабилизатор, краситель, подсластитель, консервант и т.п. Сублингвальное, буккальное или внутриротовое быстрораспадающееся средство получают смешением указанных выше компонентов одновременно или через временной интервал, с последующим получением из смеси таблетки прессованием под давлением. Для достижения подходящей жесткости

- 25 019447 также допустимо увлажнение материалов с использованием растворителя, такого как вода, спирт и т.п., если желательно, до или после процесса получения таблетки, и после формования материалы сушат с получением продукта.

В случае формования в виде пластыря (пленки) на слизистую оболочку соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство и указанный выше диспергируемый в воде полимер (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), эксципиент и т.п. растворяют в растворителе, таком как вода и т.п., и полученный раствор отливают с получением пленки. Кроме того, также можно добавлять добавки, такие как пластификатор, стабилизатор, антиоксидант, консервант, краситель, буфер, подсластитель и т.п. Для придания пленке приемлемой эластичности могут включаться гликоли, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.п., или для усиления адгезии пленки к выстилке внутриротовой слизистой оболочки также может включаться биоадгезивный полимер (например, поликарбофил, карбопол). При отливке раствор выливают на неадгезивную поверхность, распределяют до однородной толщины (предпочтительно приблизительно от 10 до 1000 мкм) с помощью инструмента для нанесения, такого как скребок и т.п., затем раствор сушат с образованием пленки. Может быть преимущественным, чтобы образовавшуюся таким образом пленку сушили при комнатной температуре или при нагревании и нарезали на желаемые фрагменты.

В качестве предпочтительного быстрораспадающегося в полости рта средства приводятся твердые быстрораспадающиеся дозированные средства, состоящие из сетчатого каркаса, содержащего соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство и растворимый в воде или диффундирующий в воде носитель, который является инертным для соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства. Такой сетчатый каркас получают сублимацией растворителя из композиции, состоящей из раствора, полученного растворением соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства в пригодном растворителе.

Предпочтительно, чтобы композиция быстрораспадающегося в полости рта средства содержала образующее матрицу средство и вторичный компонент, в дополнение к соединению настоящего изобретения или сопутствующему лекарственному средству.

Примеры образующего матрицу средства включают животные белки, такие как желатины, декстрины, белок сои, пшеницы и семян псилиума и т.п.; каучуковые вещества, такие как гуммиарабик, гуаровая камедь, агар, ксантан и т.п.; полисахариды; альгиновые кислоты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагинаны; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон и т.п.; вещества, происходящие из комплекса желатин-гуммиарабик и т.п. Кроме того, в нее включают сахариды, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза, трегалоза и т.п.; циклические сахариды, такие как циклодекстрин и т.п.; неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикат алюминия и т.п.; аминокислоты, имеющие 2-12 атомов углерода, такие как глицин, Ь-аланин, Ь-аспарагиновая кислота, Ьглутаминовая кислота, Ь-гидроксипролин, Ь-изолейцин, Ь-лейцин, Ь-фенилаланин и т.п.

В раствор или суспензию перед застыванием можно добавлять одно или несколько образующих матрицу средств. Такое образующее матрицу средство может присутствовать в дополнение к поверхностно-активному веществу или оно может присутствовать, когда поверхностно-активное вещество отсутствует. Образующие матрицу средства, в дополнение к образованию матрицы, способствуют поддержанию соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства в растворе или суспензии в диффузном состоянии.

Композиция может содержать вторичные компоненты, такие как консервант, антиоксидант, поверхностно-активное вещество, загуститель, краситель, контролирующее рН средство, вкусовую добавку, подсластитель, средство, маскирующее пищевой привкус, и т.п. В качестве пригодного красителя приводятся красный, черный и желтый железоокисные пигменты, и красители ΡΌ & С, такие как ΡΌ & С В1ие 2, ΡΌ & С Веб 40 и т.п., изготавливаемые ЕШ§ аиб Еуегагб. Примеры пригодной вкусовой добавки включают мятную, малиновую, лакричную, апельсиновую, лимонную, грейпфрутовую, карамельную, ванильную, вишневую, виноградную вкусовую добавку и их комбинации. Примеры подходящего контролирующего рН средства включают лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, хлористо-водородную кислоту и малеиновую кислоту. Примеры подходящего подсластителя включают аспартам, ацесульфам К и тауматин и т.п. Примеры подходящего маскирующего пищевой привкус средства включают бикарбонат натрия, ионообменную смолу, включающие циклодекстрин соединения, адсорбенты и микроинкапсулированный апоморфин.

Препарат содержит соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство в количестве, обычно составляющем приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 30 мас.% и предпочтительно он представляет собой препараты (такие как указанные выше сублингвальная таблетка, буккальный препарат и т.п.), в которых 90% или более соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства (в воде) могут растворяться в пределах временного диапазона приблизительно от 1 до приблизительно 60 мин, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 15 мин, более предпочтительно приблизительно от 2 до приблизительно 5 мин, и быстрораспадающиеся в полости рта препараты, которые дезинтегрируются в диапазоне от 1 до 60 с, предпочтительно от 1 до 30 с, более предпочтительно от 1 до

- 26 019447 с, после помещения в полость рта.

Содержание указанного выше эксципиента во всем препарате составляет приблизительно от 10 до приблизительно 99 мас.%, предпочтительно приблизительно от 30 до приблизительно 90% мас. Содержание β-циклодекстрина или производного β-циклодекстрина во всем препарате составляет от 0 до приблизительно 30 мас.%. Содержание лубриканта во всем препарате составляет приблизительно от 0,01 до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 5 мас.%. Содержание обеспечивающего изотоничность средства во всем препарате составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 90 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 70 мас.%. Содержание гидрофильного носителя во всем препарате составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 30 мас.%. Содержание диспергируемого в воде полимера во всем препарате составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 30 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 25 мас.%. Содержание стабилизатора во всем препарате составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно приблизительно от 1 до 5 мас.%. Указанный выше препарат, кроме того, может содержать добавки, такие как краситель, подсластитель, консервант и т.п., если необходимо.

Дозировка комбинированного средства настоящего изобретения отличается в зависимости от типа соединения настоящего изобретения, возраста, массы тела, состояния, формы лекарственного средства, способа введения, периода введения и т.п., например для одного пациента с раком (взрослый, масса тела приблизительно 60 кг) комбинированное средство вводят внутривенно в дозе приблизительно от 0,01 до приблизительно 1000 мг/кг/сутки, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 100 мг/кг/сутки, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 100 мг/кг/сутки, в частности приблизительно от 0,1 до приблизительно 50 мг/кг/сутки, особенно приблизительно от 1,5 до приблизительно 30 мг/кг/сутки, в единицах соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного средства, соответственно, один или несколько раз в сутки. Безусловно, поскольку доза, как описано выше, варьирует в зависимости от различных условий, иногда может быть достаточно количество меньше указанной выше дозировки, кроме того, иногда может быть необходимо вводить количество свыше указанного диапазона.

Количество сопутствующего лекарственного средства может быть установлено на любом уровне, при условии отсутствия проблем, связанных с побочными эффектами. Суточная дозировка сопутствующего лекарственного средства отличается в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, массы тела, отличий в чувствительности у объектов введения, периода введения, интервала и структуры, фармацевтических свойств, типа фармацевтического препарата, типа эффективного ингредиента и т.п., и особенно не ограничена, и количество лекарственного средства обычно составляет, в случае, например, перорального введения, приблизительно от 0,001 до 2000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 500 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 100 мг, на 1 кг млекопитающего, которое обычно вводят от одного до четырех раз в сутки.

При введении комбинированного средства настоящего изобретения соединение настоящего изобретения можно вводить после введения сопутствующего лекарственного средства или сопутствующее лекарственное средство можно вводить после введения соединения настоящего изобретения, хотя их можно вводить одновременно. При введении с временным интервалом интервал отличается в зависимости от эффективного ингредиента, подлежащего введению, лекарственной формы и способа введения, например, когда сначала вводят сопутствующее лекарственное средство, примером является способ, в котором соединение настоящего изобретения вводят в течение временного диапазона от 1 мин до 3 суток, предпочтительно от 10 мин до 1 суток, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда сначала вводят соединение настоящего изобретения, примером является способ, в котором сопутствующее лекарственное средство вводят в течение временного диапазона от 1 мин до 1 суток, предпочтительно от 10 мин до 6 ч, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения соединения настоящего изобретения.

В предпочтительном способе введения, например, сопутствующее лекарственное средство, которое сформовано в препарат для перорального введения, вводят перорально в суточной дозе приблизительно от 0,001 до 200 мг/кг и приблизительно через 15 мин вводят соединение настоящего изобретения, которое сформовано в препарат для перорального введения, перорально в суточной дозе приблизительно от 0,005 до 100 мг/кг.

Более того, соединение настоящего изобретения или комбинированное средство настоящего изобретения можно использовать одновременно с немедикаментозной терапией. Более конкретно, соединение настоящего изобретения или комбинированное средство настоящего изобретения можно комбинировать с немедикаментозной терапией, такой как (1) хирургическая операция, (2) гипертензивная химиотерапия с использованием ангиотензина ΙΙ и т.д., (3) генная терапия, (4) термотерапия, (5) криотерапия, (6) лазерная каутеризация, (7) лучевая терапия и т.п.

Например, с использованием соединения настоящего изобретения или комбинированного средства настоящего изобретения до или после хирургической операции и т.п., или до или после комбинированного лечения из двух или трех типов лечения, могут быть обеспечены такие эффекты, как предупрежде

- 27 019447 ние возникновения устойчивости, продление выживания без заболевания, подавление метастазирования или рецидивов рака, продление жизни и т.п.

Кроме того, можно комбинировать лечение с соединением настоящего изобретения или комбинированным средством настоящего изобретения с поддерживающей терапией [(ί) введение антибиотика (например, β-лактамного типа, такого как панспорин и т.д., макролидного типа, такого как кларитромицин и т.д.) против осложнений различными инфекционными заболеваниями, (ίί) проведение высококалорийной трансфузии, введение препарата аминокислот или общего витаминного препарата для улучшения после истощения, (ш) введение морфина для смягчения боли, (ίν) введение лекарственного средства для уменьшения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анорексия, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, сниженная концентрация гемоглобина, потеря волос, гепатопатия, ренопатия, О[С, лихорадка и т.п., (ν) введение лекарственного средства для подавления множественной устойчивости рака к лекарственным средствам и т.п.].

Предпочтительно соединение настоящего изобретения или комбинированное средство настоящего изобретения вводят перорально (включая препараты с замедленным высвобождением), внутривенно (включая болюсы, инфузии и клатраты), подкожно и внутримышечно (включая болюсы, инфузии и препараты с замедленным высвобождением), трансдермально, внутрь опухоли или выше ее до или после проведения описанного выше лечения.

Что касается периода введения соединения настоящего изобретения или комбинированного средства настоящего изобретения перед хирургической операцией и т.д., например, его можно вводить 1 раз приблизительно от 30 мин до 24 ч перед хирургической операцией и т.д., или 1-3 курсами приблизительно от 3 до 6 месяцев перед хирургической операцией и т.д. Таким образом, хирургическая операция и т.д. может быть проведена легче, поскольку, например, раковая ткань будет уменьшена вследствие введения соединения настоящего изобретения или комбинированного средства настоящего изобретения перед хирургической операцией и т.п.

Что касается периода введения соединения настоящего изобретения или комбинированного средства настоящего изобретения после хирургической операции и т.д., например, их можно вводить многократно в течение от нескольких недель до 3 месяцев, приблизительно от 30 мин до 24 ч после хирургической операции и т.п. Таким образом, введение соединения настоящего изобретения или комбинированного средства настоящего изобретения после хирургической операции и т.п. усиливает эффект хирургической операции и т.д.

Примеры

Настоящее изобретение более подробно объяснено ниже с помощью примеров, примеров получения препаратов, экспериментальных примеров и тестовых примеров, которые не следует истолковывать как ограничивающие.

Пример 1.

Получение №[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-3(1 -циано-1-метилэтил)бензамида

(ί) Получение 3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-(3-гидроксифенил)бензамида.

3-(1-Циано-1-метилэтил)бензойную кислоту (20,0 г, 105 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (105 мл) и добавляли оксалилхлорид (10,8 мл, 126 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3-(1-циано-1-метилэтил)бензоилхлорида. К раствору 3-аминофенола (11,4 г, 105 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли суспензию гидрокарбоната натрия (26,5 г, 315 ммоль) в воде (315 мл) и энергично перемешивали смесь при комнатной температуре. По каплям добавляли раствор 3-(1-циано-1-метилэтил)бензоилхлорида в тетрагидрофуране (105 мл), полученный, как описано выше, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (300 мл) и водный слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем (1:1) из диизопропилового эфира и н-гексана с получением указанного в заголовке соединения (27,0 г, 92%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,75 (6Н, с), 6,36-6,65 (1Н, м), 7,04-7,20 (2Н, м), 7,27-7,38 (1Н, м), 7,59 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,66-7,80 (1Н, м), 7,91 (1Н, дт, 1=7,8, 1,2 Гц), 8,01 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 9,44 (1Н, с), 10,18 (1Н, с).

(ίί) Получение 3-(1 -циано-1 -метилэтил)-Ы-[3 -(2-циано-4-нитрофенокси)фенил]бензамида.

К раствору 3-циано-4-фторнитробензола (1,76 г, 10,5 ммоль) и 3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-(3гидроксифенил)бензамида (2,97 г, 10,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (2,17 г, 15,7 ммоль) и перемешивали смесь при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали

- 28 019447 до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые вещества, к фильтрату добавляли воду (100 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 млх2), сушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровывали нерастворимые вещества. Полученный органический слой очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,21 г, 94%) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,75 (6Н, с), 7,01-7,19 (2Н, м), 7,55 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,61 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,68-7,80 (2Н, м), 7,81 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,89-7,99 (1Н, м), 8,03 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,48 (1Н, дд, 1=9,4, 2,8 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 10,56 (1Н, с).

(ш) Получение №[3-(4-амино-2-цианофенокси)фенил]-3-(1-циано-1-метилэтил)бензамида.

Суспензию 3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-[3-(2-циано-4-нитрофенокси)фенил]бензамида (4,18 г, 9,80 ммоль), хлорида кальция (3,43 г, 29,4 ммоль) и восстановленного железа (2,73 г, 49,0 ммоль) в смеси этанол (70 мл)/вода (7 мл) перемешивали при нагревании до 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые вещества через слой целита и промывали этанолом. Фильтрат и промывочную жидкость объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (200 млх2) и насыщенным раствором соли (200 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,18 г, 82%) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,74 (6Н, с), 5,48-5,66 (2Н, ушир.с), 6,65-6,80 (1Н, м), 6,86-7,05 (3Н, м), 7,34 (1Н, т, 1=8,11 Гц), 7,42 (1Н, т, 1=2,11 Гц), 7,48-7,55 (1Н, м), 7,58 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,69-7,81 (1Н, м), 7,84-7,94 (1Н, м), 8,00 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 10,35 (1Н, с).

(ίν) Получение Ν- {3-|(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида.

Тиоцианат калия (1,84 г, 18,9 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли №[3-(4-амино-

2- цианофенокси)фенил]-3-(1-циано-1-метилэтил)бензамид (1,5 г, 3,78 ммоль) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору по каплям добавляли раствор брома (635 мг, 3,97 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) в течение 15 мин. После завершения покапельного добавления перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли раствор тиоцианата калия (0,734 г, 7,56 ммоль) и брома (241 мг, 1,51 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Отфильтровывали нерастворимые вещества и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в смеси этилацетат (200 мл)/тетрагидрофуран (20 мл), промывали последовательно 1н. водным раствором гидроксида натрия (100 мл), 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г, 81%) в виде желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,74 (6Н, с), 6,81-6,91 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,41 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,49-7,67 (4Н, м), 7,69-7,80 (1Н, м), 7,84-7,95 (3Н, м), 8,00 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 10,39 (1Н, с).

(ν) Получение Ν-[3 -({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино] - 1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил] -

3- (1 -циано -1 -метилэтил)бензамида.

К раствору №{3-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида (150 мг, 0,33 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (59 мкл, 0,66 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок суспендировали в этилацетате (50 мл), последовательно промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 69%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,90-1,09 (4Н, м), 1,74 (6Н, с), 1,96-2,10 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд, 1=7,7,

2,1 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,45 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,54-7,68 (3Н, м), 7,70-7,81 (1Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,00 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,43 (1Н, с), 13,01 (1Н, ушир.с).

- 29 019447

Пример 2.

Получение 3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-{3-[(7-циано-2-{[(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]амино}1,3 -бензотиазол-6 -ил)окси] фенил}бензамида.

η₃ο^ζ

К раствору Ы-{3-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида (150 мг, 0,33 ммоль), полученному в примере 1(ίν), в Ν,Ν-диметилацетамиде (3 мл) добавляли хлорацетилхлорид (58 мкл, 0,73 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (10 мл). Экстракт промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и растворяли полученный осадок в тетрагидрофуране (3 мл). К смеси добавляли триэтиламин (136 мкл, 0,99 ммоль) и 1-метилпиперазин (110 мкл, 0,99 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно водой (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный осадок колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^ 15/85). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 64%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 1,74 (6Н, с), 2,17 (3Н, с), 2,37 (4Н, ушир.с), 2,56 (6Н, ушир.с), 6,897,00 (1Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,45 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,54-7,68 (3Н, м), 7,73-7,79 (1Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,00 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,43 (1Н, с).

Пример 3.

Получение 2-хлор-Ы-[3 -({7-циано -2-[(циклопропилкарбонил)амино] -1,3 -бензотиазол-6 ил}окси)фенил] -3 -(1 -циано-1 -метилэтил)бензамида

N (ί) Получение 2-(3-аминофенокси)-5-нитробензонитрила.

К раствору 2-фтор-5-нитробензонитрила (5,00 г, 30,1 ммоль) и 3-аминофенола (3,28 г, 30,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат калия (6,23 г, 45,2 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые вещества и промывали этилацетатом (150 мл). Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (200 мл), последовательно промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=20/80^70/30) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (5,09 г, 66%) в виде желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 5,48 (2Н, с), 6,31-6,37 (1Н, м), 6,38 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 6,51-6,58 (1Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,11-7,20 (1Н, м), 8,45 (1Н, дд, 1=9,4, 2,8 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=2,8 Гц).

(ίί) Получение №[3-(2-циано-4-нитрофенокси)фенил]-2,2,2-трифторацетамида.

К раствору 2-(3-аминофенокси)-5-нитробензонитрила (2,50 г, 9,79 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (1,62 мл, 11,6 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали последовательно водой (100 мл), 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 млх2) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,17 г, 92%) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 7,09 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,17-7,22 (1Н, м), 7,54-7,63 (1Н, м), 7,63-7,72

- 30 019447 (2Н, м), 8,42-8,49 (1Н, м), 8,89 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 11,46 (1Н, ушир.с).

(ш) Получение N-[3 -(4-амино-2-цианофенокси)фенил] -2,2,2-трифторацетамида.

К раствору №[3-(2-циано-4-нитрофенокси)фенил]-2,2,2-трифторацетамида (2,81 г, 8,01 ммоль) в смеси 1-метилпирролидин-2-он (20 мл)/метанол (80 мл) добавляли 10% палладий-углерод (300 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере водорода (1 атм). Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали последовательно водой (100 млх2) и насыщенным раствором соли (100 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=50/50^80/20) и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,48 г, 97%) в виде светло-желтого масла.

^!Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 5,55 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,88-6,94 (2Н, м), 6,96-7,03 (1Н, м), 7,22 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,32-7,42 (1Н, м), 7,41-7,50 (1Н, м), 11,28 (1Н, ушир.с).

(ίν) Получение N-{3 -[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-2,2,2-трифторацетамида.

Тиоцианат калия (2,89 г, 29,8 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли №[3-(4-амино2-цианофенокси)фенил]-2,2,2-трифторацетамид (2,4 г, 7,47 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору медленно по каплям добавляли раствор брома (1,31 г, 8,21 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). После завершения покапельного добавления перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученные желтые нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в смеси этилацетат (200 мл)/тетрагидрофуран (40 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (240 млх 2) и насыщенным раствором соли (240 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок промывали при суспендировании диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г, 59%) в виде желтого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 6,89-7,00 (1Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,35 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,44 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,51-7,59 (1Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,92 (2Н, с), 11,30 (1Н, с).

(ν) Получение N-(7-циано-6-{3-[(трифторацетил)амино] фенокси}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамида.

К раствору №{3-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]фенил}-2,2,2-трифторацетамида (1,5 г, 3,96 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (467 мкл, 5,15 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^60/40) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г, 63%) в виде бесцветного порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,80-1,13 (4Н, м), 1,92-2,11 (1Н, м), 6,93-7,15 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,35-7,73 (3Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,0-12,1 (1Н, ушир.с), 12,2-13,4 (1Н, ушир.с).

(νί) Получение Ν-[6-(3 -аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамида.

N-(7-циано-6-{3-[(трифторацетил)амино] фенокси}-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (1,06 г, 2,37 ммоль) растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (25 мл)/метанол (25 мл)/вода (25 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (1,05 г, 25,7 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. хлористо-водородной кислотой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок многократно промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, 95%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,90-1,14 (4Н, м), 1,96-2,11 (1Н, м), 5,33 (2Н, с), 6,18-6,30 (2Н, м), 6,37-6,49 (1Н, м), 6,98-7,07 (1Н, м), 7,10 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 12,96 (1Н, ушир.с).

(νίί) Получение 2-хлор-№[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6ил}окси)фенил] -3 -(1 -циано-1 -метилэтил)бензамида.

К раствору 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензойной кислоты (76 мг, 0,339 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (36 мкл, 0,420 ммоль) и ^№диметилформамид (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в ^№диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли N-[6(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (100 мг, 0,29 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом

- 31 019447 (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, 81%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б_б, 300 МГц) δ 0,95-1,05 (4Н, м), 1,84 (бН, с), 1,94-2,08 (1Н, м), б,82-б,9б (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,43 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,48-7,б2 (4Н, м), 7,бб (1Н, дд, 1=7,7, 1,9 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,72 (1Н, с), 13,00 (1Н, ушир.с).

Пример 4.

Получение №[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-б-ил}окси)фенил]3,4-бис-(трифторметил)бензамида

Смесь №[б-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамида (100 мг, 0,285 ммоль), полученного в примере 3(νί), 3,4-бис-(трифторметил)бензойной кислоты (88 мг, 0,340 ммоль), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^^№тетраметилурония (129 мг, 0,340 ммоль) и пиридина (3 мл) перемешивали при б0°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 71%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б_б, 300 МГц) δ 0,87-1,12 (4Н, м), 1,97-2,12 (1Н, м), б,82-7,11 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 7,б2-7,70 (1Н, м), 8,0б (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,43 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,49 (1Н, с), 10,7б (1Н, с), 13,00 (1Н, с).

Пример 5.

Получение 1-трет-бутил-Ы-[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-бил}окси)фенил]-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамида

N

К раствору 1-трет-бутил-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (71 мг, 0,342 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (3б мкл, 0,420 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли №[б-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере 3(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (7 мл) и насыщенным раствором соли (7 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=50/50^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, 72%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б_б, 300 МГц) δ 0,б0-0,78 (2Н, м), 0,94-1,09 (бН, м), 1,б8 (9Н, с), 1,93-2,14 (2Н, м), б,7б-б,90 (1Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,38 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,49-7,57 (2Н, м), 7,59 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,03 (1Н, с), 12,99 (1Н, с).

- 32 019447

Пример 6.

Получение №[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-3(трифторметокси)бензамида

N

К раствору 3-(трифторметокси)бензойной кислоты (70 мг, 0,339 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (36 мкл, 0,420 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли Ν-[6-(3аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере 3(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 59%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,92-1,05 (4Н, м), 1,96-2,12 (1Н, м), 6,82-7,01 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,45 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,56-7,74 (4Н, м), 7,88 (1Н, с), 7,98 (1Н, дт, 1=7,6, 1,3 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,48 (1Н, с), 13,00 (1Н, с).

Пример 7.

Получение 1-трет-бутил-Ы-[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6ил}окси)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида

К раствору 1-трет-бутил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (67 мг, 0,274 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (29 мкл, 0,338 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли Ж[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (80 мг, 0,228 ммоль), полученный в примере 3(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=40/6(Ж 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 55%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,95-1,03 (4Н, м), 1,36 (9Н, с), 1,94-2,07 (1Н, м), 6,74-6,83 (1Н, м), 7,08 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,31 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,34-7,48 (7Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,04 (1Н, с), 9,61 (1Н, с), 12,99 (1Н, ушир.с).

Пример 8.

Получение №[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-1метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамида

К раствору 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (55 мг, 0,271 ммоль) в тетрагидро- 33 019447 фуране (10 мл) добавляли оксалилхлорид (58 мкл, 0,676 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли N-[6(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (80 мг, 0,228 ммоль), полученный в примере 3(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=40/60^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 67%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,92-1,05 (4Н, м), 1,88-2,12 (1Н, м), 3,68 (3Η, с), 6,73-6,88 (1Н, м), 7,11 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,35 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,41-7,57 (7Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,12 (1Н, с), 9,87 (1Н, с), 12,99 (1Н, с).

Пример 9.

Получение 2-хлор-3-(1-цианоциклопропил)-Ы-[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3бензотиазол-6-ил}окси)фенил]бензамида

К раствору 2-хлор-3-(1-цианоциклопропил)бензойной кислоты (75 мг, 0,339 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (36 мкл, 0,420 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли N-[6(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере 3(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=70/30^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 72%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,93-1,08 (4Н, м), 1,38-1,49 (2Н, м), 1,76-1,85 (2Н, м), 1,95-2,10 (1Н, м), 6,86-6,98 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,37-7,52 (2Н, м), 7,52-7,58 (2Н, м), 7,58-7,63 (1Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=7,7, 1,7 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 10,72 (1Н, с), 13,01 (1Н, ушир.с).

Пример 10.

Получение №{7-циано-6-[3 -({[4-(трифторметил)фенил] карбамоил}амино)фенокси] -1,3бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамида

Г

№[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (120 мг, 0,342 ммоль), полученный в примере 3(νί), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли 1изоцианат-4-(трифторметил)бензол (63 мг, 0,445 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^5/95). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (173 мг, 94%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,93-1,08 (4Н, м), 1,99-2,07 (1Н, м), 6,74-6,85 (1Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,20-7,28 (1Н, м), 7,32-7,45 (2Н, м), 7,62 (4Н, с), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 9,01 (1Н, с), 9,13 (1Н, с), 13,00 (1Н, с).

- 34 019447

Пример 11.

Получение N-(3-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-3-(1-циано-1-

К раствору N-{3-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида (200 мг, 0,44 ммоль), полученного в примере 1(ίν), в пиридине (2 мл) добавляли ацетилхлорид (41 мкл, 0,57 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок суспендировали в этилацетате (20 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=50/50^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, 58%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆, 300 МГц) δ 1,74 (6Н, с), 2,25 (3Н, с), 6,88-7,00 (1Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=9,0 Гц),

7,45 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,54-7,69 (3Н, м), 7,71-7,79 (1Н, м), 7,91 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,00 (1Н, т, 1=1,6 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,43 (1Н, с), 12,71 (1Н, с).

Пример 12.

Получение N-(3-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2-хлор-3-(1-циано-1метилэтил)бензамида

(ί) Получение Ν-(3-{ [2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2,2,2трифторацетамида.

К раствору N-{3-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]фенил}-2,2,2-трифторацетамида (8,0 г, 21,1 ммоль), полученного в примере 3(ίν), в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли пиридин (20 мл, 250 ммоль) и ацетилхлорид (1,8 мл, 25,3 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат разбавляли этилацетатом (500 мл). Полученный раствор промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,43 г, 72%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМ СО-4... 300 МГц) δ 2,25 (3Н, с), 6,97-7,09 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,44 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,49 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,54-7,63 (1Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,38 (1Н, ушир.с), 12,73 (1Н, ушир.с).

(ίί) Получение Ν-[6-(3 -аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамида.

Ν-(3-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2,2,2-трифторацетамид (6,8 г, 16,2 ммоль) растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (75 мл)/метанол (25 мл)/вода (25 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (1,99 г, 48,5 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и тетрагидрофураном (200 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в смеси Ν,Ν-диметилформамид/этилацетат (1:1) и нерастворимые вещества отделяли фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г, 38%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆, 300 МГц) δ 2,24 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 6,20-6,30 (2Н, м), 6,38-6,45 (1Н, м), 7,017,15 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 12,67 (1Н, с).

(ш) Получение Ν-(3-{ [2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2-хлор-3-(1циано-1-метилэтил)бензамида.

К раствору 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензойной кислоты (165 мг, 0,74 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (79 мкл, 0,93 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (10 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,2 мл). К раствору добавляли Ν

- 35 019447 [6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (200 мг, 0,62 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (12 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (264 мг, 81%) в виде белого порошка.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,84 (6Н, с), 2,25 (3Η, с), 6,86-6,96 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,43 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,48-7,62 (4Н, м), 7,63-7,71 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,73 (1Н, с), 12,71 (1Н, с).

Пример 13.

Получение Ν-(3 -{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2-(3 -бромфенил)-2метилпропанамида

N

К раствору 2-(3-бромфенил)-2-метилпропионовой кислоты (89 мг, 0,361 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли оксалилхлорид (40 мкл, 0,466 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (10 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (1 мл). К раствору добавляли Ν-[6-(3аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,308 ммоль), полученный в примере 12(ίί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (12 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (6 мл) и насыщенным раствором соли (6 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 81%) в виде белого порошка.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,53 (6Н, с), 2,25 (3Η, с), 6,72-6,93 (1Н, м), 7,14 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,22-7,41 (3Η, м), 7,48 (4Н, дт, 1=11,8, 1,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 9,29 (1Н, с), 12,70 (1Н, с).

Пример 14.

Получение №(3-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-3-(1-циано-1метилэтокси)бензамида

(ί) Получение метил 3-(цианометокси)бензоата.

К раствору метил-3-гидроксибензоата (5,00 г, 32,9 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли бромацетонитрил (2,63 мл, 39,4 ммоль) и карбонат калия (6,81 г, 49,3 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (100 мл, 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=10/90^20/80) и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,43 г, 86%) в виде бесцветного масла.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 3,87 (3Η, с), 5,27 (2Н, с), 7,37 (1Н, ддд, 1=7,8, 2,6, 1,3 Гц), 7,54 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=2,6, 1,3 Гц), 7,68 (1Н, дт, 1=7,8, 1,3 Гц).

(ίί) Получение метил 3-(1-циано-1-метилэтокси)бензоата.

К раствору метил 3-(цианометокси)бензоата (6,00 г, 31,4 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли метилйодид (15,6 мл, 251 ммоль) и по каплям добавляли 1,1 М раствор (62,8 мл, 69,0 ммоль) гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране при -78°С в течение 1,5 ч. После завершения покапельного добавления перемешивали смесь при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетата (150 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (150 мл) и разделяли органический и водный слой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенный органический

- 36 019447 слой промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=0/100^ 10/90) и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,07 г, 30%) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,71 (6Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,46 (1Н, ддд, 1=7,8, 2,4, 1,2 Гц), 7,56 (1Н, дт, 1=0,3, 7,8 Гц), 7,69-7,72 (1Н, м), 7,79 (1Н, ддд, 1=7,8, 2,4, 1,2 Гц).

(ш) Получение 3-(1-циано-1-метилэтокси)бензойной кислоты.

К раствору метил-3-(1-циано-1-метилэтокси)бензоата (2,07 г, 9,44 ммоль) в смеси метанол (12 мл)/тетрагидрофуран (4 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (9,44 мл, 18,9 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали 6н. хлористо-водородной кислотой (5 мл), добавляли 1н. хлористо-водородную кислоту (50 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (50 мл, 20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=10/90^50/50) и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок перекристаллизовывали из этилацетата и н-гексана с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, 51%) в виде бесцветных кристаллов.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,72 (6Н, с), 7,42 (1Н, ддд, 1=7,9, 2,5, 1,2 Гц), 7,54 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,70-7,73 (1Н, м), 7,78 (1Н, дт, 1=7,9, 1,2 Гц), 13,18 (1Н, ушир.с).

(ίν) Получение Ν-(3-{ [2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-3-(1-циано-1метилэтокси)бензамида.

Смесь №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамида (150 мг, 0,462 ммоль), полученного в примере 12(ίί), 3-(1-циано-1-метилэтокси)бензойной кислоты (114 мг, 0,555 ммоль), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^^№тетраметилурония (211 мг, 0,554 ммоль) и смеси пиридин (2 мл)/Ы,№диметилацетамид (1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 69%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,73 (6Н, с), 2,25 (3Н, с), 6,87-6,98 (1Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,36-7,50 (2Н, м), 7,56 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,62 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,63-7,71 (2Н, м), 7,73-7,81 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,40 (1Н, с), 12,71 (1Н, с).

Пример 15.

Получение №[6-(3-{[(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамоил]амино}фенокси)-7-циано1,3 -бензотиазол-2-ил] ацетамида

К раствору №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамида (150 мг, 0,462 ммоль), полученного в примере 12(ϊΐ), в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 2,2,2-трихлорэтил(3-трет-бутил-1фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат (190 мг, 0,485 ммоль) и триэтиламин (70 мкл, 0,508 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=70/30^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 59%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,26 (9Н, с), 2,25 (3Н, с), 6,34 (1Н, с), 6,76 (1Н, дд, 1=7,2, 1,8 Гц), 7,08-7,18 (2Н, м), 7,27-7,58 (7Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,42 (1Н, с), 9,21 (1Н, с), 12,69 (1Н, с).

- 37 019447

Пример 16.

Получение №{7-циано-6-[3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3бензотиазол-2 -ил} ацетамида

№[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (150 мг, 0,462 ммоль), полученный в примере 12(ϊϊ), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли 1-изоцианат-4(трифторметил)бензол (86 мкл, 0,60 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=40/60^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси 2-бутанон/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (165 мг, 70%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 2,25 (3Н, с), 6,75-6,81 (1Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,20-7,28 (1Н, м), 7,33-7,42 (2Н, м), 7,56-7,69 (4Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 9,01 (1Н, с), 9,13 (1Н, с), 12,70 (1Н, с).

Пример 17.

Получение №(3-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-4-хлор-3-(1-циано-1метилэтил)бензамида

N

К раствору 4-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензойной кислоты (83 мг, 0,370 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (40 мкл, 0,462 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли Ν-[6(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,308 ммоль), полученный в примере 12(ίί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 66%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,86 (6Н, с), 2,25 (3Н, с), 6,89-7,00 (1Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=9,0 Гц),

7,45 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 7,55-7,66 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,90-8,02 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,50 (1Н, с), 12,71 (1Н, с).

Пример 18.

Получение №{6-[3-({[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-7-циано-1,3бензотиазол-2 -ил} ацетамида

N №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (150 мг, 0,462 ммоль), полученный в примере 12(ΐΐ), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли 1-хлор-2-изоцианат-4(трифторметил)бензол (90 мкл, 0,60 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилаце

- 38 019447 тат/н-гексан=40/60^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (186 мг, 74%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 2,25 (3Н, с), 6,74-6,87 (1Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,20-7,29 (1Н, м), 7,34-7,46 (3Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,57 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,62 (1Н, с), 9,74 (1Н, с), 12,70 (1Н, с).

Пример 19.

Получение №{7-циано-6-[3-({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3бензотиазол-2 -ил} ацетамида р

№[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (150 мг, 0,462 ммоль), полученный в примере 12(ϊϊ), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли 1-изоцианат-4(трифторметокси)бензол (91 мкл, 0,60 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=80/20^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (147 мг, 60%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 2,25 (3Н, с), 6,70-6,83 (1Н, м), 7,10-7,24 (2Н, м), 7,27 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,31-7,42 (2Н, м), 7,46-7,58 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,92 (1Н, с), 8,93 (1Н, с), 12,70 (1Н, с).

Пример 20.

Получение №{7-циано-6-[3 -({[3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси] -1,3бензотиазол-2 -ил} ацетамида

N №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (120 мг, 0,369 ммоль), полученный в примере 12(ϊϊ), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли 1-изоцианат-3(трифторметил)бензол (66 мкл, 0,48 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^5/95) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из метанола с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 56%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 2,25 (3Н, с), 6,74-6,80 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,19-7,27 (1Н, м), 7,28-7,44 (3Н, м), 7,45-7,64 (2Н, м), 7,96 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 9,00 (1Н, с), 9,07 (1Н, с), 12,69 (1Н, с).

- 39 019447

Пример 21.

Получение Ν-{6-[3-({ [4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси] -7-циано-1,3бензотиазол-2 -ил} ацетамида

N №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (120 мг, 0,369 ммоль), полученный в примере 12(ίί), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли 1-хлор-4-изоцианат-2(трифторметил)бензол (106 мг, 0,48 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^5/95) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси ацетон/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (114 мг, 57%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 2,25 (3Н, с), 6,73-6,84 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,22-7,28 (1Н, м), 7,32-7,42 (2Н, м), 7,54-7,70 (2Н, м), 7,96-8,10 (2Н, м), 9,05 (1Н, с), 9,19 (1Н, с), 12,70 (1Н, с).

Пример 22.

Получение №[6-(3-{[(4-трет-бутилфенил)карбамоил]амино}фенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2ил]ацетамида

№[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (120 мг, 0,369 ммоль), полученный в примере 12(ίί), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл), добавляли 1-изоцианат-4-(третбутил)бензол (85 мкл, 0,48 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=60/40^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси ацетон/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 40%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,25 (9Н, с), 2,25 (3Н, с), 6,72-6,75 (1Н, м), 7,10-7,22 (2Н, м), 7,247,44 (6Н, м), 8,03 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,59 (1Н, с), 8,81 (1Н, с), 12,69 (1Н, с).

Пример 23.

Получение 2-хлор-Ы-[4-хлор-5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6ил}окси)-2-фторфенил] -3 -(1 -цианоциклопропил)бензамида

N (ί) Получение 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-5-нитробензонитрила.

К раствору 3-циано-4-фторнитробензола (7,0 г, 42,1 ммоль) и 5-амино-2-хлор-4-фторфенола (6,8 г,

42,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (8,71 г, 63,1 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли воду (200 мл) и экстрагировали смесью этилацетат (270 мл)/тетрагидрофуран (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (200 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в

- 40 019447 заголовке соединения (13,1 г, количественный выход) в виде желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 5,75 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=11,0 Гц), 8,43 (1Н, дд, 1=9,3, 2,8 Гц), 8,87 (1Н, д, 1=2,8 Гц).

(ίί) Получение Ы-[4-хлор-5-(2-циано-4-нитрофенокси)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторацетамида.

К раствору 2-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-5-нитробензонитрила (10 г, 32,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (5,87 мл, 42,2 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (200 млх3) и насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,6 г, 96%) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 7,03 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=9,8 Гц),

8,46 (1Н, дд, 1=9,3, 2,8 Гц), 8,91 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 11,61 (1Н, с).

(ш) Получение Ы-[5-(4-амино-2-цианофенокси)-4-хлор-2-фторфенил]-2,2,2-трифторацетамида.

К раствору Ы-[4-хлор-5-(2-циано-4-нитрофенокси)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторацетамида (16,0 г, 39,6 ммоль) в смеси уксусная кислота (850 мл)/тетрагидрофуран (500 мл) добавляли восстановленное железо (11,1 г, 198 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые вещества через слой целита и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли смесью этилацетат (900 мл)/тетрагидрофуран (100 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл) и насыщенным раствором соли (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=10/90^50/50) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,2 г, 82%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 5,56 (2Н, с), 6,86-6,96 (3Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 11,33 (1Н, с).

(ίν) Получение Ы-{5-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-хлор-2-фторфенил}-2,2,2трифторацетамида.

К раствору Ы-[5-(4-амино-2-цианофенокси)-4-хлор-2-фторфенил]-2,2,2-трифторацетамида (1,0 г, 2,68 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли тиоцианат калия (1,3 г, 13,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору по каплям добавляли раствор брома (513 мг, 3,21 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). После завершения покапельного добавления перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученные желтые нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в этилацетате (150 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (150 млх2) и насыщенным раствором соли (150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г, 60%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 6,88 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,92 (2Н, с), 11,41 (1Н, с).

(ν) Получение Ы-(6-{2-хлор-4-фтор-5-[(трифторацетил)амино]фенокси}-7-циано-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамида.

К раствору Ы-{5-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-4-хлор-2-фторфенил}-2,2,2трифторацетамида (0,7 г, 1,63 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (191 мкл, 2,11 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=20/80^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (348 мг, 43%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,91-1,09 (4Н, м), 1,95-2,12 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,47 (1Н, ушир.с), 13,02 (1Н, с).

- 41 019447 (νί) Получение №[6-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2ил]циклопропанкарбоксамида.

К раствору боргидрида натрия (266 мг, 7,02 ммоль) в этаноле (10 мл) по каплям добавляли метанол (1 мл) и добавляли к суспензии №(6-{2-хлор-4-фтор-5-[(трифторацетил)амино]фенокси}-7-циано-1,3бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (350 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат/н-гексан=50/50) и полосу, содержащую требуемый продукт, счищали и элюировали смесью 10% тетрагидрофуран/этилацетат. Полученный раствор очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 64%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,91-1,08 (4Н, м), 1,93-2,12 (1Н, м), 5,59 (2Н, с), 6,62 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=11,0 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 12,98 (1Н, ушир.с).

(νίί) Получение 2-хлор-Ы-[4-хлор-5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6ил}окси)-2-фторфенил] -3 -(1 -цианоциклопропил)бензамида.

К раствору 2-хлор-3-(1-цианоциклопропил)бензойной кислоты (75 мг, 0,339 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (36 мкл, 0,427 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли Ν-[6(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (100 мг, 0,248 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=50/50^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 57%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,92-1,03 (4Н, м), 1,39-1,52 (2Н, м), 1,70-1,86 (2Н, м), 1,93-2,10 (1Н, м), 7,03 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,54-7,61 (1Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=7,6, 1,6 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 7,91-8,05 (2Н, м), 10,74 (1Н, с), 13,00 (1Н, ушир.с).

Пример 24.

Получение 2-хлор-Ы-[4-хлор-5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6ил}окси)-2-фторфенил] -3 -(1 -циано-1-метилэтил)бензамида

N

К раствору 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензойной кислоты (74 мг, 0,330 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли оксалилхлорид (35 мкл, 0,408 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли Ν-[6(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (90 мг, 0,223 ммоль), полученный в примере 23(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (7 мл) и насыщенным раствором соли (7 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=20/80^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 88%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,92-1,09 (4Н, м), 1,83 (6Н, с), 1,95-2,10 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,45-7,61 (2Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=7,7, 1,9 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 7,95-8,07 (2Н, м), 10,77 (1Н, с), 13,00 (1Н, с).

- 42 019447

Пример 25.

Получение №[4-хлор-5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-б-ил}окси)-2фторфенил] -3 -(1 -цианоциклопропил)бензамида

N

К раствору 3-(1-цианоциклопропил)бензойной кислоты (74 мг, 0,330 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли оксалилхлорид (35 мкл, 0,408 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли №[б-(5-амино-2хлор-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (90 мг, 0,223 ммоль), полученный в примере 23(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (7 мл) и насыщенным раствором соли (7 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=20/80^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 83%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б_б, 300 МГц) δ 0,90-1,07 (4Н, м), 1,54-1,б4 (2Н, м), 1,7б-1,8б (2Н, м), 1,93-2,09 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,48-7,б2 (2Н, м), 7,б7 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 7,80-7,91 (3Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,37 (1Н, с), 13,00 (1Н, ушир.с).

Пример 2б.

Получение №[4-хлор-5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-б-ил}окси)-2фторфенил] -3-(1,1 -диметилпроп-2 -ин-1 -ил)бензамида

К раствору 3-(1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)бензойной кислоты (б2 мг, 0,330 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли оксалилхлорид (35 мкл, 0,408 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (1 мл). К раствору добавляли Ν-[6-(5амино-2-хлор-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (90 мг, 0,223 ммоль), полученный в примере 23(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (7 мл) и насыщенным раствором соли (7 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=20/80^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 5б%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б_б, 300 МГц) δ 0,91-1,08 (4Н, м), 1,57 (бН, с), 1,94-2,09 (1Н, м), 3,31 (1Н, с), 7,05 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,40-7,55 (1Н, м), 7,б3-7,73 (1Н, м), 7,74-7,91 (3Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,08 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 10,33 (1Н, с), 13,00 (1Н, с).

Пример 27.

Получение №[4-хлор-5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-б-ил}окси)-2фторфенил] -3 -(трифторметокси)бензамида

N

К раствору 3-(трифторметокси)бензойной кислоты (б8 мг, 0,330 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли оксалилхлорид (35 мкл, 0,408 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давле

- 43 019447 нии и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (1 мл). К раствору добавляли №[6-(5-амино-2-хлор-4фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (90 мг, 0,223 ммоль), полученный в примере 23(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (7 мл) и насыщенным раствором соли (7 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=10/90^60/40) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 65%) в виде белого порошка.

'Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,92-1,05 (4Н, м), 1,95-2,11 (1Н, м), 7,05 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,56-7,75 (3Н, м), 7,80-7,91 (2Н, м), 7,98 (1Н, дт, 1=7,4, 1,5 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,48 (1Н, ушир.с), 13,00 (1Н, ушир.с).

Пример 28.

Получение 5-бром-Ы-[4-хлор-5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6ил}окси)-2-фторфенил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида

К раствору 5-бром-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (68 мг, 0,331 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли оксалилхлорид (35 мкл, 0,408 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (1 мл). К раствору добавляли Ν-[6(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (90 мг, 0,223 ммоль), полученный в примере 23(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (7 мл) и насыщенным раствором соли (7 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=60/40^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 26%) в виде белого порошка.

'Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,88-1,14 (4Н, м), 1,95-2,10 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=10,0 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,17 (1Н, с), 9,92 (1Н, с), 12,99 (1Н, с).

Пример 29.

Получение №{6-[2-хлор-4-фтор-5-({ [4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-7-циано-

1,3-бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамида

Р

N №[6-(5-амино-2-хлор-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (150 мг, 0,372 ммоль), полученный в примере 23(νί), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл), добавляли 1-изоцианат-4-(трифторметил)бензол (69 мкл, 0,484 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^5/95) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси ацетон/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 52%) в виде белого порошка.

'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,91-1,12 (4Н, м), 1,95-2,06 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,55-7,68 (4Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 8,97 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 9,50 (1Н, с), 13,00 (1Н, с).

- 44 019447

Пример 30.

Получение 2-хлор-3-(1-цианоциклопропил)-Ы-[5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3бензотиазол-6-ил}окси)-2-фторфенил]бензамида

N (ί) Получение 2-(3-амино-4-фторфенокси)-5-нитробензонитрила.

К раствору 3-циано-4-фторнитробензола (9,36 г, 56,3 ммоль) и 3-амино-4-фторфенола (7,16 г, 56,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) добавляли карбонат калия (11,7 г, 84,5 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл) и экстрагировали смесью этилацетат (270 мл)/тетрагидрофуран (30 мл). Водный слой экстрагировали смесью этилацетат (270 мл)/тетрагидрофуран (30 мл), объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15,6 г, количественный выход) в виде бежевого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 5,55 (2Н, с), 6,33-6,46 (1Н, м), 6,60 (1Н, дд, 1=7,6, 3,0 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,13 (1Н, дд, 1=11,1, 8,7 Гц), 8,44 (1Н, дд, 1=9,4, 2,7 Гц), 8,83 (1Н, д, 1=2,7 Гц).

(ίί) Получение №[5-(2-циано-4-нитрофенокси)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторацетамида.

К раствору 2-(3-амино-4-фторфенокси)-5-нитробензонитрила (10 г, 36,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (9,99 мл, 47,6 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок разбавляли смесью этилацетат (450 мл)/тетрагидрофуран (50 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 млх2) и насыщенным раствором соли (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,6 г, 93%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 7,06 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,35-7,45 (1Н, м), 7,51-7,63 (2Н, м), 8,47 (1Н, дд, 1=9,4, 2,8 Гц), 8,88 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 11,51 (1Н, с).

(ш) Получение №[5-(4-амино-2-цианофенокси)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторацетамида.

К раствору №[5-(2-циано-4-нитрофенокси)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторацетамида (6,00 г, 16,3 ммоль) в метаноле (160 мл) добавляли 10% палладий-углерод (600 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (1 атм). Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,44 г, 99%) в виде серого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 5,53 (2Н, с), 6,84-7,00 (4Н, м), 7,09 (1Н, дд, 1=6,2, 3,2 Гц), 7,33 (1Н, т, 1=9,5 Гц), 11,20 (1Н, ушир.с).

(ίν) Получение №{5-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-2-фторфенил}-2,2,2трифторацетамида.

Тиоцианат калия (7,72 г, 79,4 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (30 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли раствор Ν[5-(4-амино-2-цианофенокси)-2-фторфенил]-2,2,2-трифторацетамида (5,4 г, 15,9 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл) и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору медленно по каплям добавляли раствор брома (5,05 г, 31,5 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл). После завершения покапельного добавления перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученные желтые нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в этилацетате (500 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (250 млх2) и насыщенным раствором соли (250 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,36 г, 85%) в виде светло-желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 7,00 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,10-7,19 (1Н, м), 7,26 (1Н, дд, 1=6,1, 3,1 Гц), 7,42 (1Н, т, 1=9, 5 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,91 (2Н, с), 11,34 (1Н, с).

- 45 019447 (ν) Получение №(7-циано-6-{4-фтор-3-[(трифторацетил)амино]фенокси}-1,3-бензотиазол-2ил)циклопропанкарбоксамида.

К раствору №{5-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-2-фторфенил}-2,2,2трифторацетамида (1,0 г, 2,52 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли пиридин (1,0 мл, 12,5 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (395 мкл, 4,35 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 ч. Добавляли пиридин (4,0 мл, 50 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (100 мкл, 1,10 ммоль) и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 1н. хлористо-водородной кислотой (20 млх2), 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, 38%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,95-1,05 (4Н, м), 1,97-2,09 (1Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,19-7,28 (1Н, м), 7,36 (1Н, дд, 1=6,2, 3,0 Гц), 7,46 (1Н, т, 1=9,5 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,36 (1Н, с), 12,99 (1Н, с).

(νί) Получение №[6-(3-амино-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамида.

К раствору боргидрида натрия (586 мг, 15,5 ммоль) в этаноле (7 мл) по каплям добавляли метанол (3 мл). К полученной суспензии добавляли №(7-циано-6-{4-фтор-3-[(трифторацетил)амино]фенокси}-

1.3- бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (360 мг, 0,775 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=80/20^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (194 мг, 68%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,89-1,07 (4Н, м), 1,95-2,08 (1Н, м), 5,40 (2Н, с), 6,16-6,35 (1Н, м), 6,49 (1Н, дд, 1=7,6, 3,0 Гц), 6,96-7,11 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 12,94 (1Н, ушир.с).

(νίί) Получение 2-хлор-3 -(1 -цианоциклопропил)-№[5 -({7-циано -2-[(циклопропилкарбонил)амино] -

1.3- бензотиазол-6-ил}окси)-2-фторфенил]бензамида.

К раствору 2-хлор-3-(1-цианоциклопропил)бензойной кислоты (60 мг, 0,272 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли оксалилхлорид (29 мкл, 0,340 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (15 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли Ν-[6(3-амино-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (84 мг, 0,227 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 59%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,90-1,10 (4Н, м), 1,39-1,49 (2Н, м), 1,75-1,86 (2Н, м), 1,96-2,09 (1Н, м), 6,99-7,12 (1Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,34-7,52 (2Н, м), 7,54-7,69 (2Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=6,2, 3,0 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,62 (1Н, с), 12,99 (1Н, с).

Пример 31.

Получение 3-(1 -цианоциклопропил)-№[5 -({7 -циано -2-[(циклопропилкарбонил)амино] -1,3бензотиазол-6-ил}окси)-2-фторфенил]бензамида

К раствору 3-(1-цианоциклопропил)бензойной кислоты (51 мг, 0,272 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли оксалилхлорид (29 мкл, 0,340 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (15 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли Ν-[6-(3амино-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (84 мг, 0,227 ммоль),

- 46 019447 полученный в примере 30(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=40/6(Ж 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 86%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,94-1,06 (4Н, м), 1,56-1,65 (2Н, м), 1,77-1,84 (2Н, м), 1,97-2,10 (1Н, м), 7,06-7,21 (2Н, м), 7,35-7,63 (4Н, м), 7,80-7,92 (2Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 10,29 (1Н, с), 12,98 (1Н, с).

Пример 32.

Получение Ж{7-циано-6-[4-фтор-3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамида

Е

Ν-[6-(3 -амино-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил] циклопропанкарбоксамид (150 мг, 0,402 ммоль), полученный в примере 30(νί), растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), добавляли 1изоцианат-4-(трифторметил)бензол (75 мкл, 0,522 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=60/40^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси ацетон/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 51%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,84-1,22 (4Н, м), 1,86-2,07 (1Н, м), 6,68-6,92 (1Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=11,0, 9,1 Гц), 7,55-7,73 (4Н, м), 7,91-8,13 (2Н, м), 8,87 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 9,51 (1Н, с), 12,99 (1Н, с).

Пример 33.

Получение 2-хлор-Ы-[5-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)-2фторфенил] -3 -(1 -циано-1 -метилэтил)бензамида

К раствору 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензойной кислоты (108 мг, 0,482 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли оксалилхлорид (52 мкл, 0,601 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (10 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,5 мл). К раствору добавляли Ν[6-(3-амино-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (150 мг, 0,407 ммоль), полученный в примере 30(νί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=50/50^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 50%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,90-1,10 (4Н, м), 1,84 (6Н, с), 1,93-2,12 (1Н, м), 7,07 (1Н, дт, 1=8,8, 3,5 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=10,1, 9,2 Гц), 7,46-7,72 (3Η, м), 7,81 (1Н, дд, 1=6,2, 3,0 Гц), 8,04 (1Н, б), 10,65 (1Н, с), 12,99 (1Н, с).

- 47 019447

Пример 34.

Получение №(5-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}-2-фторфенил)-2-хлор-3-(1циано-1-метилэтил)бензамида

(ί) Получение Ν-(5-{ [2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}-2-фторфенил)-2,2,2трифторацетамида.

К раствору №{5-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-2-фторфенил}-2,2,2трифторацетамида (1,5 г, 3,78 ммоль), полученному в примере 30(ίν), в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли пиридин (20 мл) и ацетилхлорид (403 мкл, 5,67 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (740 мг, 45%) в виде белого по рошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 2,25 (3Η, с), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,19-7,27 (1Н, м), 7,33-7,39 (1Н, м), 7,41-7,51 (1Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 11,38 (1Н, с), 12,71 (1Н, с).

(ίί) Получение №[6-(3-амино-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамида.

К раствору боргидрида натрия (3,0 г, 79,4 ммоль) в этаноле (30 мл) по каплям добавляли метанол (6 мл). К полученной суспензии добавляли №(5-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}-2фторфенил)-2,2,2-трифторацетамид (700 мг, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=50/50^ 100/0). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 48%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 2,24 (3Η, с), 5,40 (2Н, с), 6,27 (1Н, дт, 1=8,7, 3,3 Гц), 6,49 (1Н, дд, 1=7,6, 3,0 Гц), 6,98-7,16 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 12,67 (1Н, с).

(ш) Получение Ν-(5-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}-2-фторфенил)-2-хлор3-(1 -циано -1 -метилэтил)бензамида.

К раствору 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензойной кислоты (156 мг, 0,697 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (75 мкл, 0,875 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл). К раствору добавляли Ν-[6(3-амино-4-фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (200 мг, 0,584 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок последовательно очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=40/60^ 100/0) и колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=70/30^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (164 мг, 51%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,84 (6Н, с), 2,24 (3Η, с), 7,07 (1Н, дт, 1=8,8, 3,4 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,35-7,46 (1Н, м), 7,47-7,61 (2Η, м), 7,66 (1Н, дд, 1=7,7, 1,7 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=6,3, 3,1 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,65 (1Н, с), 12,69 (1Н, с).

- 48 019447

Пример 35.

Получение N-(5-{[2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}-2-фторфенил)-3-(1-циано1 -метилэтил)бензамида

N

К раствору 3-(1-циано-1-метилэтил)бензойной кислоты (66 мг, 0,350 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли оксалилхлорид (37 мкл, 0,438 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (10 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (1 мл). К раствору добавляли №[6-(3-амино-4фторфенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (100 мг, 0,292 ммоль), полученный в примере 34(ίί), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок последовательно очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=60/40^ 100/0) и колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=60/40^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 28%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆, 300 МГц) δ 1,74 (6Н, с), 2,25 (3Н, с), 7,05-7,21 (2Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=10,0, 9,1 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=6,2, 3,0 Гц), 7,59 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,71-7,81 (1Н, м), 7,88-7,96 (1Н, м), 8,00-8,09 (2Н, м), 10,31 (1Н, с), 12,69 (1Н, с).

Пример 36.

Получение 3 -({2-[(циклопропилкарбонил)амино] -7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)-И-[3 (трифторметил)фенил]бензамида

(ί) Получение 3-(4-амино-2-нитрофенокси)-И-[3-(трифторметил)фенил]бензамида.

К раствору 4-фтор-3-нитроанилина (1,0 г, 6,40 ммоль) и 3-гидрокси-И-[3(трифторметил)фенил]бензамида (1,80 г, 6,40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (1,32 г, 9,60 ммоль) и перемешивали смесь при 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые вещества и промывали этилацетатом (150 мл). Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г, 64%) в виде красно-оранжевого порошка.

Ή-ЯМР (ДМ СО-4... 300 МГц) δ 5,76 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,05-7,15 (2Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,40-7,55 (3Н, м), 7,60 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,63-7,77 (1Н, м), 8,03 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,23 (1Н, с), 10,57 (1Н, с).

(ίί) Получение 3-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-М-[3-(трифторметил)фенил]бензамида.

К раствору тиоцианата калия (740 мг, 7,64 ммоль) в уксусной кислоте (22 мл) добавляли 3-(4амино-2-нитрофенокси)-М-[3-(трифторметил)фенил]бензамид (800 мг, 1,91 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору медленно по каплям добавляли раствор брома (320 мг, 2,00 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученные желтые нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в этилацетате (100 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 млх2) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали коло

- 49 019447 ночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 32%) в виде красно-оранжевого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 7,17-7,27 (2Н, м), 7,41-7,49 (1Н, м), 7,50-7,65 (3Н, м), 7,67-7,81 (2Н, м), 7,90 (2Н, ушир.с), 8,02 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,23 (1Н, с), 10,58 (1Н, с).

(ш) Получение 3 -({2-[(циклопропилкарбонил)амино] -7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)-Ы-[3 (трифторметил)фенил]бензамида.

К раствору 3-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-Ы-[3-(трифторметил)фенил]бензамида (200 мг, 0,421 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (76 мкл, 0,842 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=40/60^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 42%) в виде светло-желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,95-1,05 (4Н, м), 2,00-2,09 (1Н, м), 7,29-7,35 (1Н, м), 7,38 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,56-7,63 (2Н, м), 7,64-7,69 (1Н, м), 7,81 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,22 (1Н, ушир.с), 10,58 (1Н, с), 12,91 (1Н, ушир.с).

Пример 37.

Получение 3-(1 -циано-1 -метилэтил)-Ы-[3 -({2-[(циклопропилкарбонил)амино] -7-нитро-1,3бензотиазол-6-ил}окси)фенил]бензамида

(ί) Получение Ν-[3 -(4-амино-2-нитрофенокси)фенил] -3 -(1 -циано-1 -метилэтил)бензамида.

К раствору 3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-(3-гидроксифенил)бензамида (20 г, 71,3 ммоль), полученному в примере 1(1), и 4-фтор-3-нитроанилина (10,9 г, 69,9 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) добавляли карбонат цезия (33,8 г, 104 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые вещества и промывали этилацетатом. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали последовательно водой (300 мл) и насыщенным раствором соли (150 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении.

Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (23,8 г, 82%) в виде оранжево-красного порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,74 (6Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,61-6,74 (1Н, м), 6,93 (1Н, дд, 1=8,7, 2,7 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,31 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,39 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,45-7,52 (1Н, м), 7,58 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,68-7,79 (1Н, м), 7,90 (1Н, дт, 1=7,8, 1,5 Гц), 7,99 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,33 (1Н, с).

(ίί) Получение Ν-{ 3-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида.

К раствору тиоцианата калия (18,6 г, 192 ммоль) в уксусной кислоте (1,0 л) добавляли Ν-[3-(4амино-2-нитрофенокси)фенил]-3-(1-циано-1-метилэтил)бензамид (20 г, 48 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение 10 мин. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, медленно по каплям добавляли раствор брома (8,05 г, 50,4 ммоль) в уксусной кислоте (200 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли раствор тиоцианата калия (9,3 г, 96 ммоль) и брома (4,02 г, 25,2 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученные желтые нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в этилацетате (600 мл), добавляли воду (300 мл) и смесь нейтрализовали 8н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,8 г, 34%) в виде желтого порошка.

- 50 019447 ’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,73 (6Н, с), 6,71-6,88 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,36 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,44 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,51-7,63 (2Н, м), 7,67-7,78 (2Н, м), 7,83-7,93 (3Η, м), 7,98 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 10,34 (1Н, с).

(ш) Получение 3-(1 -циано-1 -метилэтил)-Ы-[3 -({2-[(циклопропилкарбонил)амино] -7-нитро-1,3 бензотиазол-6-ил}окси)фенил]бензамида.

К раствору Ν-{ 3-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида (3,0 г, 6,33 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (1,15 мл, 12,7 ммоль) при 4°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли смесью этилацетат (300 мл)/тетрагидрофуран (30 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=30/70^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г, 79%) в виде желтого порошка.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,95-1,05 (4Н, м), 1,73 (6Н, с), 1,98-2,09 (1Н, м), 6,81-6,92 (1Н, м), 7,33-7,47 (2Н, м), 7,49-7,65 (3Η, м), 7,71-7,78 (1Н, м), 7,90 (1Н, дт, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,99 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,38 (1Н, с), 12,90 (1Н, ушир.с).

Пример 38.

Получение 3-(1 -циано-1 -метилэтил)-Ы-{ 3-[(2-{ [(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетил]амино}-7-нитро1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}бензамида

К раствору Ν-{ 3-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида (150 мг, 0,32 ммоль), полученного в примере 37(ίί), в диметилацетамиде (2 мл) добавляли хлорацетилхлорид (55 мкл, 0,70 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К смеси добавляли триэтиламин (130 мкл, 0,95 ммоль) и 1-метилпиперазин (105 мкл, 0,95 ммоль) и перемешивали смесь при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали последовательно водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^15/85) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 84%) в виде желтого порошка.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,73 (6Н, с), 2,17 (3Η, с), 2,36 (4Н, ушир.с), 2,45-2,63 (6Н, м), 6,816,90 (1Н, м), 7,32-7,45 (2Н, м), 7,51-7,64 (3Η, м), 7,70-7,77 (1Н, м), 7,85-7,93 (1Н, м), 7,99 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,38 (1Н, с).

Пример 39.

Получение Ν-(3-{ [2-(ацетиламино)-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида

К раствору Ν-{ 3-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида (200 мг, 0,42 ммоль), полученного в примере 37(ίί), в пиридине (2 мл) добавляли ацетилхлорид (39 мкл, 0,548 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок суспендировали в этилацетате (20 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нераствори

- 51 019447 мые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=50/50^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/нгексан/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 52%) в виде желтого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,73 (6Н, с), 2,25 (3Н, с), 6,81-6,90 (1Н, м), 7,31-7,45 (2Н, м), 7,52-

7,61 (3Н, м), 7,71-7,78 (1Н, м), 7,83-7,93 (1Н, м), 7,99 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,39 (1Н, с),

12,61 (1Н, с).

Пример 40.

Получение №(3-{ [2-(ацетиламино)-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2-хлор-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида

(ί) Получение 2,2,2-трифтор-№(3-гидроксифенил)ацетамида.

К раствору 3-аминофенола (25 г, 229 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (41 мл, 295 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали последовательно водой (500 млх2), 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (500 млх2) и насыщенным раствором соли (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (45,5 г, 97%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 6,56-6,67 (1Н, м), 7,02-7,11 (1Н, м), 7,13-7,25 (2Н, м), 9,63 (1Н, с), 11,10 (1Н, с).

(ίί) Получение №[3-(4-амино-2-нитрофенокси)фенил]-2,2,2-трифторацетамида.

К раствору 2,2,2-трифтор-№(3-гидроксифенил)ацетамида (5,0 г, 24,4 ммоль) и 4-фтор-3нитроанилина (3,8 г, 24,4 ммоль) в ^№диметилформамиде (100 мл) добавляли карбонат цезия (8,0 г, 24,5 ммоль) и перемешивали смесь при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые вещества, фильтрат разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали последовательно водой (250 мл) и насыщенным раствором соли (250 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^70/30) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,03 г, 36%) в виде желтого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 5,75 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,02-7,11 (1Н, м), 7,20 (2Н, ушир.с), 7,35 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,40-7,50 (1Н, м), 11,24 (1Н, с).

(ш) Получение N4 3-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси] фенил}-2,2,2-трифторацетамида.

Тиоцианат калия (4,3 г, 44,2 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (40 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли №[3-(4-амино2-нитрофенокси)фенил]-2,2,2-трифторацетамид (3,02 г, 8,85 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору медленно по каплям добавляли раствор брома (1,98 г, 12,4 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученные желтые нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в этилацетате (400 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (400 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл), объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (400 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=40/60^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 37%) в виде желтого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 6,83-6,94 (1Н, м), 7,17-7,29 (2Н, м), 7,39 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,45-7,52 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,90 (2Н, с), 11,24 (1Н, ушир.с).

(ίν) Получение №(3-{ [2-(ацетиламино)-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2,2,2трифторацетамида.

К раствору №{3-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]фенил}-2,2,2-трифторацетамида (1,2 г, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли пиридин (2,4 мл, 30 ммоль) и ацетилхлорид (340 мкл, 4,8 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь разбав

- 52 019447 ляли этилацетатом (200 мл), промывали последовательно водой (100 мл), 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=50/50^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка. Его использовали непосредственно для следующей реакции без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 2,26 (3Н, с), 6,92-6,98 (1Н, м), 7,30-7,49 (3Н, м), 7,50-7,64 (1Н, м), 8,16 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,32 (1Н, ушир.с), 12,62 (1Н, ушир.с).

(ν) Получение Ν-[6-(3 -аминофенокси)-7-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамида.

№(3-{[2-(ацетиламино)-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2,2,2-трифторацетамид (стехиометрическое количество: 3,0 ммоль), полученный в примере 40(ίν), растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (13,5 мл)/метанол (4,5 мл), добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (4,5 мл, 9,0 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=50/50^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г, 45% (выход на 2 стадиях)) в виде светло-коричневого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 2,25 (3Н, с), 5,28 (2Н, с), 6,14-6,24 (2Н, м), 6,33-6,41 (1Н, м), 7,02 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 12,56 (1Н, с).

(νί) Получение Ν-(3-{ [2-(ацетиламино)-7 -нитро-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2-хлор-3 -(1 циано-1-метилэтил)бензамида.

К раствору 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензойной кислоты (360 мг, 1,60 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли оксалилхлорид (172 мкл, 2,00 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (10 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли осадок в Ν,Ν-диметилацетамиде (2,5 мл). К раствору добавляли Ν[6-(3-аминофенокси)-7-нитро-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамид (460 мг, 1,34 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок последовательно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=50/50^ 100/0) и колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=70/30^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси 2-бутанон/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 41%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,83 (6Н, с), 2,25 (3Н, с), 6,83 (1Н, дд, 1=7,5, 2,4 Гц), 7,32-7,42 (2Н, м), 7,47 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,48-7,61 (3Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=7,5, 1,8 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,67 (1Н, с),

12,61 (1Н, с).

Пример 41.

Получение №(5-{[2-(ацетиламино)-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}-2-фторфенил)-2-хлор-3-(1циано-1 -метилэтил)бензамида

(ί) Получение 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)-Н-(2-фтор-5-гидроксифенил)бензамида.

2-Хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензойную кислоту (3,0 г, 13,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (67 мл) и добавляли оксалилхлорид (1,35 мл, 15,8 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензоилхлорида. К раствору 3амино-4-фторфенола (1,62 г, 12,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли суспензию гидрокарбоната натрия (3,22 г, 38,3 ммоль) в воде (40 мл) и энергично перемешивали смесь при комнатной температуре. К полученной смеси по каплям добавляли при 0°С раствор 2-хлор-3-(1-циано-1метилэтил)бензоилхлорида, полученный, как описано выше, в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл) и водный слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (150 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат очищали ко

- 53 019447 лоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат). Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении и полученный осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (4,13 г, 97%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,84 (6Н, с), 6,52-6,64 (1Н, м), 7,06 (1Н, дд, 1=10,5, 9,0 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=6,6, 3,0 Гц), 7,46-7,59 (2Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=7,5, 2,2 Гц), 9,46 (1Н, с), 10,33 (1Н, с).

(ίί) Получение №[5-(4-амино-2-нитрофенокси)-2-фторфенил] -2-хлор-3 -(1 -циано-1 метилэтил)бензамида.

К раствору 2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-(2-фтор-5-гидроксифенил)бензамида (2,0 г, 6,01 ммоль) и 4-фтор-3-нитроанилина (940 мг, 6,02 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (12 мл) добавляли карбонат цезия (2,94 г, 9,02 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали нерастворимые вещества и промывали этилацетатом. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (120 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (120 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (120 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (120 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=20/80^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г, 59%) в виде желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,84 (6Н, с), 5,71 (2Н, с), 6,72 (1Н, дт, 1=9,0, 3,6 Гц), 6,92 (1Н, дд, 1=9,0, 2,7 Гц), 7,01-7,11 (1Н, м), 7,19 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,21-7,32 (1Н, м), 7,44-7,60 (3Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=7,8, 1,8 Гц), 10,51 (1Н, с).

(ίίί) Получение №{5-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-2-фторфенил}-2-хлор-3-(1циано-1-метилэтил)бензамида.

Тиоцианат калия (1,63 г, 16,8 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (40 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли Ν-[5-(4амино-2-нитрофенокси)-2-фторфенил]-2-хлор-3-(1-циано-1-метилэтил)бензамид (1,57 г, 3,36 ммоль) и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору медленно по каплям добавляли раствор брома (966 мг, 6,05 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор брома (400 мг, 2,50 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученные желтые нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в смеси этилацетат (400 мл)/тетрагидрофуран (200 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл) и насыщенным раствором соли (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=50/50^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 26%) в виде желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,84 (6Н, с), 6,79-6,89 (1Н, м), 7,19 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,26-7,35 (1Н, м), 7,45-7,61 (2Н, м), 7,62-7,74 (3Н, м), 7,87 (2Н, с), 10,56 (1Н, с).

(ίν) Получение Ν-(5-{ [2-(ацетиламино)-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}-2-фторфенил)-2-хлор-3(1-циано-1-метилэтил)бензамида.

К раствору №{5-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-2-фторфенил}-2-хлор-3-(1-циано-1метилэтил)бензамида (199 мг, 0,38 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли ацетилхлорид (41 мкл, 0,57 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, осадок разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=60/40^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 58%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,84 (6Н, с), 2,25 (3Н, с), 6,93-7,00 (1Н, м), 7,28-7,43 (2Н, м), 7,44-

7,61 (2Н, м), 7,65 (1Н, дд, 1=7,7, 1,7 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=6,3, 3,0 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,61 (1Н, с), 12,60 (1Н, ушир.с).

- 54 019447

Пример 42.

Получение 2-хлор-3 -(1 -циано-1 -метилэтил)-Ы-[5-({2-[(циклопропилкарбонил)амино] -7-нитро-1,3бензотиазол-б-ил}окси)-2-фторфенил]бензамида

К раствору №{5-[(2-амино-7-нитро-1,3-бензотиазол-б-ил)окси]-2-фторфенил}-2-хлор-3-(1-циано-1метилэтил)бензамида (150 мг, 0,285 ммоль), полученного в примере 41(ш), в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли пиридин (1б0 мкл, 2,0 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (39 мкл, 0,428 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли пиридин (1б0 мкл, 2,0 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (10 мкл, 0,11 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение б ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=б0/40^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 32%) в виде желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б_б, 300 МГц) δ 0,9б-1,05 (4Н, м), 1,84 (бН, с), 1,99-2,08 (1Н, м), б,90-7,04 (1Н, м), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,47-7,59 (2Н, м), 7,б5 (1Н, дд, 1=7,б, 1,8 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=б,2, 3,0 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,б1 (1Н, с), 12,90 (1Н, с).

Пример 43.

Получение №[3-({7-амино-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-б-ил}окси)фенил]-3(1 -циано-1-метилэтил)бензамида

К раствору 3-(1 -циано-1 -метилэтил)-Ы-[3 -({2-[(циклопропилкарбонил)амино] -7-нитро-1,3 бензотиазол-б-ил}окси)фенил]бензамида (2,5 г, 4,б2 ммоль), полученного в примере 37(ш), в смеси 1метилпирролидин-2-он (20 мл)/метанол (50 мл) добавляли 10% палладий-углерод (250 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода (3 атм). Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали последовательно водой (200 мл), 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (870 мг, 37%) в виде светло-желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б_б, 300 МГц) δ 0,84-1,03 (4Н, м), 1,73 (бН, с), 1,88-2,04 (1Н, м), 5,28 (2Н, ушир.с), б,72 (1Н, дд, 1=8,1, 2,8 Гц), б,93-7,09 (2Н, м), 7,30 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,3б (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,4б-7,53 (1Н, м), 7,53-7,б0 (1Н, м), 7,б7-7,78 (1Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,97 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,30 (1Н, с), 12,51 (1Н, ушир.с).

Пример 44.

Получение Ν-[3 -({7-хлор-2-[(циклопропилкарбонил)амино] - 1,3-бензотиазол-б-ил}окси)фенил] -3-(1циано-1 -метилэтил)бензамида

К суспензии №[3-({7-амино-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-б-ил}окси)фенил]3-(1-циано-1-метилэтил)бензамида (200 мг, 0,391 ммоль), полученного в примере 43, хлорида меди(1) (77 мг, 0,782 ммоль) и хлорида меди(11) (157 мг, 1,173 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли изоамилнитрит (157 мкл, 1,173 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (50 млх2), водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном дав

- 55 019447 лении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 31%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,91-1,02 (4Н, м), 1,73 (6Н, с), 1,95-2,08 (1Н, м), 6,71-6,82 (1Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,36 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,42 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,52-7,63 (2Н, м), 7,69-7,80 (2Н, м), 7,84-7,92 (1Н, м), 7,98 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 10,34 (1Н, с), 12,87 (1Н, ушир.с).

Пример 45.

Получение 3-(1 -циано-1 -метилэтил)-Ы-[3 -({2-[(циклопропилкарбонил)амино] -7-(диметиламино)1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]бензамида

К раствору №[3-({7-амино-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-3(1-циано-1-метилэтил)бензамида (100 мг, 0,195 ммоль), полученного в примере 43, в уксусной кислоте (2 мл) добавляли параформальдегид (36 мг, 1,19 ммоль) и цианоборгидрид натрия (45 мг, 0,644 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=20/80^80/20) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 68%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,88-1,04 (4Н, м), 1,73 (6Н, с), 1,90-2,06 (1Н, м), 2,81 (6Н, с), 6,71 (1Н, дд, 1=8,2, 1,6 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,40 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 7,44-7,53 (2Н, м), 7,56 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,68-7,77 (1Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,97 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 10,31 (1Н, с), 12,60 (1Н, ушир.с).

Пример 46.

Получение метил-6-[3-({[3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]-2[(циклопропилкарбонил)амино] -1,3 -бензотиазол-7 -карбоксилата

(ί) Получение метил-2-[3-({ [3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]-5нитробензоата.

К раствору 3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-(3-гидроксифенил)бензамида (5,0 г, 17,8 ммоль), полученного в примере 1(1), и метил-2-фтор-5-нитробензоата (3,55 г, 17,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (3,68 г, 26,7 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Отфильтровывали нерастворимые вещества и промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,45 г, 98%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 1,75 (6Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,90-6,99 (1Н, м), 7,14 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,43-7,53 (1Н, м), 7,55-7,64 (1Н, м), 7,64-7,71 (2Н, м), 7,72-7,81 (1Н, м), 7,88-7,95 (1Н, м), 8,02 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,41 (1Н, дд, 1=9,3, 3,0 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 10,49 (1Н, с).

(ίί) Получение метил 5-амино-2-[3-({[3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]бензоата.

К раствору метил-2-[3 -({[3 -(1 -циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси] -5 нитробензоата (4,00 г, 8,70 ммоль) в смеси 1-метилпирролидин-2-он (20 мл)/метанол (40 мл)/тетрагидрофуран (10 мл) добавляли 10% палладий-углерод (400 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 14 ч в атмосфере водорода (1 атм). Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали последовательно водой (100 млх2) и насыщенным раствором соли (100 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пони- 56 019447 женном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,42 г, 92%) в виде светло-желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,74 (6Н, с), 2,69 (3Н, с), 5,33 (2Н, с), 6,44-6,63 (1Н, м), 6,71-6,96 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,19-7,32 (2Н, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,57 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,68-7,80 (1Н, м), 7,83-7,94 (1Н, м), 7,98 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 10,28 (1Н, с).

(ш) Получение метил-2-амино-6-[3-({ [3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]1,3 -бензотиазол-7 -карбоксилата.

Тиоцианат калия (1,02 г, 10,5 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавляли раствор метил5-амино-2-[3-({[3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]бензоата (1,13 г, 2,62 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору медленно по каплям добавляли раствор брома (460 мг, 2,88 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученные желтые нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в этилацетате (200 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 млх 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=40/60^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г, 90%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 1,73 (6Н, с), 3,74 (3Н, с), 6,65-6,73 (1Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,25-7,38 (2Н, м), 7,44-7,63 (5Н, м), 7,67-7,77 (1Н, м), 7,82-7,91 (1Н, м), 7,97 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 10,29 (1Н, с).

(ίν) Получение метил-6-[3-({ [3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]-2[(циклопропилкарбонил)амино] -1,3 -бензотиазол-7 -карбоксилата.

К раствору метил-2-амино-6-[3-({ [3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]-1,3бензотиазол-7-карбоксилата (0,92 г, 1,88 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (371 мкл, 4,1 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в метаноле (10 мл), добавляли карбонат натрия (250 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок последовательно очищали основанной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=40/60^ 100/0) и колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=40/60^60/40) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (706 мг, 68%) в виде светло-желтого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,98 (4Н, д, 1=4,2 Гц), 1,73 (6Н, с), 1,96-2,08 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 6,72-6,79 (1Н, м), 7,25 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,31-7,42 (2Н, м), 7,49-7,63 (2Н, м), 7,69-7,77 (1Н, м), 7,88 (1Н, дт, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,97 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,31 (1Н, с), 12,69 (1Н, ушир.с).

Пример 47.

Получение 6-[3-({[3-(1 -циано-1 -метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси] -2-[(циклопропилкарбонил)амино] -1,3 -бензотиазол-7 -карбоновой кислоты

Метил-6-[3-({[3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-7-карбоксилат (570 мг, 1,02 ммоль), полученный в примере 46(ίν), растворяли в смешанном растворителе из смеси тетрагидрофуран (6 мл)/метанол (2 мл)/вода (2 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (150 мг, 3,66 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. хлористо-водородной кислотой, разбавляли смесью этилацетат (100 мл)/тетрагидрофуран (100 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^ 10/90) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заго

- 57 019447 ловке соединения (300 мг, 54%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,90-1,01 (4Н, м), 1,72 (6Н, с), 1,94-2,09 (1Н, м), 6,70 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,27-7,36 (2Н, м), 7,47-7,61 (2Н, м), 7,68-7,77 (1Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,92-7,99 (2Н, м), 10,30 (1Н, с), 12,61 (1Н, с), 13,55 (1Н, ушир.с).

Пример 48.

Получение 3-(1-циано-1-метилэтил)-Ы-[3-({2-[(циклопропилкарбонил)амино]-7-(гидроксиметил)1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]бензамида

К раствору метил-6-[3-({[3-(1-циано-1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)фенокси]-2[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-7-карбоксилата (200 мг, 0,369 ммоль), полученного в примере 46(ίν), в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли триэтиламин (101 мкл, 0,738 ммоль) и изобутилхлорформиат (96 мкл, 0,738 ммоль) при 4°С и перемешивали смесь при 4°С в течение 30 мин. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли боргидрид натрия (42 мг, 1,10 ммоль) и метанол (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали последовательно 1н. хлористо-водородной кислотой (5 мл), 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/нгексан=20/80^60/40) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 55%) в виде светло-желтого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,90-1,00 (4Н, м), 1,73 (6Н, с), 1,93-2,07 (1Н, м), 4,74 (2Н, д, 1=5,1 Гц), 5,65 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 6,66-6,77 (1Н, м), 7,09 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,33 (1Н, т, 1=8,2 Гц), 7,37 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,3, 0,9 Гц), 7,57 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,69-7,79 (1Н, м), 7,83-7,92 (1Н, м), 7,97 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 10,33 (1Н, с), 12,51 (1Н, ушир.с).

Пример 49.

Получение Ν-(3-{ [2-(ацетиламино)-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил]окси}фенил)-2-[3 -(трифторметил) фенил] ацетамида

N

Смесь №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетамида (141 мг, 0,436 ммоль), полученного в примере 12(ϊΐ), [3-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (176 мг, 0,872 ммоль), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^^№тетраметилурония (331 мг, 0,872 ммоль) и пиридина (3 мл) перемешивали при 85°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=40/60^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гептан (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (154 мг, 69%) в виде белого порошка.

^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 2,25 (3Н, с), 3,77 (2Н, с), 6,76-6,92 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,31-7,42 (2Н, м), 7,43-7,49 (1Н, м), 7,50-7,65 (3Н, м), 7,67 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 10,38 (1Н, с), 12,70 (1Н, с).

Пример 50.

Получение №{7-циано-6-[3-({ [3 -(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси] - 1,3-бензотиазол-2ил } цикло пропанкарбоксамида

N

Смесь №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамида (100 мг, 0,285 ммоль), полученного в примере 3(νί), [3-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (138 мг, 0,684

- 58 019447 ммоль), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^^№тетраметилурония (260 мг, 0,684 ммоль) и пиридина (2 мл) перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=30/70^ 100/0) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гептан (1/2) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 57%) в виде белого порошка.

'Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,91-1,11 (4Н, м), 1,93-2,11 (1Н, м), 3,77 (2Н, с), 6,79-6,91 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,31-7,43 (2Н, м), 7,43-7,48 (1Н, м), 7,50-7,65 (3Н, м), 7,67 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,38 (1Н, с), 12,99 (1Н, с).

Пример 51.

Получение Ь-{7-циано-6-|3 -({[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]карбамоил}амино)фенокси] -1,3бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамида

К раствору бис-(трихлорметил)карбоната (59,3 мг, 0,200 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (200 мг, 0,571 ммоль), полученный в примере 3(νί), и триэтиламин (158 мкл, 1,14 ммоль) при 4°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 6(трифторметил)пиридин-3-амин (185 мг, 1,14 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^ 10/90) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гептан (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 26%) в виде белого порошка.

'Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,92-1,09 (4Н, м), 1,95-2,10 (1Н, м), 6,75-6,86 (1Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,33-7,45 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,18 (1Н, дд, 1=8,6, 2,2 Гц), 8,71 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 9,17 (1Н, с), 9,35 (1Н, с), 13,00 (1Н, ушир.с).

Пример 52.

Получение №{7-циано-6-[3 -({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамоил}амино)фенокси] -1,3бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамида р

N

К раствору бис-(трихлорметил)карбоната (59,3 мг, 0,200 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли №[6-(3-аминофенокси)-7-циано-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (200 мг, 0,571 ммоль), полученный в примере 3(νί), и триэтиламин (158 мкл, 1,14 ммоль) при 4°С и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 5(трифторметил)пиридин-2-амин (185 мг, 1,14 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат=0/100^ 10/90) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гептан (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 37%) в виде белого порошка.

'Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,92-1,09 (4Н, м), 1,98-2,14 (1Н, м), 6,77-6,89 (1Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,26-7,33 (1Н, м), 7,35-7,45 (1Н, м), 7,49 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=8,9, 2,4 Гц), 8,54-8,71 (1Н, м), 9,82 (1Н, с), 10,16 (1Н, с), 12,99 (1Н, ушир.с).

- 59 019447

Пример 53.

Получение Ж{7-циано-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамида

N (ί) Получение Ж(2-фтор-5-гидроксифенил)-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида.

[3-(Трифторметил)фенил]уксусную кислоту (4,1 г, 20,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли оксалилхлорид (2,1 мл, 24,5 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (5 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением [3-(трифторметил)фенил]ацетилхлорида. К раствору 3-амино-4фторфенола (2,43 г, 19,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли суспензию гидрокарбоната натрия (2,41 г, 28,6 ммоль) в воде (30 мл) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляли раствор [3-(трифторметил)фенил]ацетилхлорида, полученного, как описано выше, в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл) для отделения водного слоя. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества, полученный раствор очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,84 г, 98%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 3,85 (2Н, с), 6,46 (1Н, дт, 1=8,6, 3,6 Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=11,0, 8,9 Гц), 7,40 (1Η, дд, 1=6,6, 3,0 Гц), 7,46-7,69 (3Η, м), 7,71 (1Н, с), 9,35 (1Н, с), 9,89 (1Н, с).

(ίί) Получение Ж[5-(2-циано-4-нитрофенокси)-2-фторфенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида.

К раствору 3-циано-4-фторнитробензола (0,530 г, 3,19 ммоль) и Ж(2-фтор-5-гидроксифенил)-2-[3(трифторметил)фенил]ацетамида (1,00 г, 3,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,530 г, 3,83 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества. Полученный органический слой очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: 50% этилацетат/н-гексан) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г, 94%) в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 3,91 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,08-7,16 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=10,7, 9,0 Гц), 7,52-7,66 (3Η, м), 7,70 (1Н, с), 7,98 (1Н, дд, 1=6,6, 3,0 Гц), 8,39-8,44 (1Н, м), 8,84 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,31 (1Н, с).

(ш) Получение Ж[5-(4-амино-2-цианофенокси)-2-фторфенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида.

К раствору Ж[5-(2-циано-4-нитрофенокси)-2-фторфенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида (1,36 г, 2,96 ммоль) в смеси этанол (25 мл)/тетрагидрофуран (10 мл) добавляли 10% палладий-углерод (160 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода (1 атм). Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=30/7(Ж 100/0) и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г, 92%) в виде бежевого аморфного вещества.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 3,87 (2Н, с), 5,48 (2Н, с), 6,72 (1Н, дт, 1=8,8, 3,5 Гц), 6,80-7,01 (3Η, м), 7,26 (1Н, дд, 1=10,6, 9,1 Гц), 7,49-7,65 (4Н, м), 7,68 (1Н, с), 10,10 (1Н, с).

(ίν) Получение №{5-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-2-фторфенил}-2-[3(трифторметил)фенил]ацетамида.

К раствору Ж[5-(4-амино-2-цианофенокси)-2-фторфенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамида (1,15 г, 2,68 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли тиоцианат калия (1,22 г, 12,6 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору по каплям добавляли раствор брома (652 мг, 4,08 ммоль) в уксусной кислоте (6,5 мл) в течение 10 мин. После завершения покапельного добавления перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли уксусной кислотой (50 мл), отфильтровывали нерастворимые вещества и промывали уксусной кислотой, фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в смеси этилацетат (120 мл)/тетрагидрофуран (12 мл), суспензию промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (120 мл) и насыщенным раствором соли (120 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества, фильтрат очищали колоночной хроматогра

- 60 019447 фией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, 87%) в виде бежевого порошка.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 3,87 (2Н, с), 6,76-7,01 (2Н, м), 7,33 (1Н, дд, 1=10,6, 9,1 Гц), 7,44-7,66 (4Н, м), 7,68 (1Н, с), 7,75 (1Н, дд, 1=6,4, 3,0 Гц), 7,87 (2Н, с), 10,17 (1Н, с).

(ν) Получение №{7-циано-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3бензотиазол-2-ил}циклопропанкарбоксамида.

К раствору №{5-[(2-амино-7-циано-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-2-фторфенил}-2-[3(трифторметил)фенил]ацетамида (980 мг, 2,01 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (8 мл) добавляли пиридин (242 мкл, 3,02 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (255 мкл, 2,81 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли циклопропанкарбонилхлорид (255 мкл, 2,81 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества, фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Светло-коричневый маслянистый осадок кристаллизовали из смеси этанол/вода (1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 95%) в виде белого порошка.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 0,89-1,05 (4Н, м), 1,97-2,13 (1Н, м), 3,88 (2Н, с), 6,97 (1Н, дт, 1=8,7, 3,6 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=10,6, 9,1 Гц), 7,49-7,64 (3Η, м), 7,68 (1Н, с), 7,83 (1Н, дд, 1=6,4, 3,0 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 10,21 (1Н, с), 12,97 (1Н, с).

Пример 54.

Получение метил-2-[(циклопропилкарбонил)амино] -6-[4-фтор-3 -({[3 -(трифторметил)фенил] ацетил}амино)фенокси] -1,3 -бензотиазол-7 -карбоксилата

(ί) Получение метил-2-[4-фтор-3-({ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-5нитробензоата.

К раствору метил-2-фтор-5-нитробензоата (1,65 г, 8,29 ммоль) и №(2-фтор-5-гидроксифенил)-2-[3(трифторметил)фенил]ацетамида (2,60 г, 8,30 ммоль), полученного в примере 53(1), в Ν,Νдиметилформамиде (17 мл) добавляли карбонат калия (1,72 г, 12,5 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (90 мл), промывали последовательно водой (2x90 мл) и насыщенным раствором соли (90 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества. Полученный органический слой очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,78 г, 93%) в виде коричневого масла.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 3,85 (3Η, с), 3,89 (2Н, с), 6,97 (1Н, дт, 1=8,6, 3,6 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,41 (1Н, дд, 1=10,5, 9,0 Гц), 7,49-7,66 (3Η, м), 7,69 (1Н, с), 7,84 (1Н, дд, 1=6,6, 5,7 Гц), 8,35 (1Н, дд, 1=9,0, 3,0 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 10,25 (1Н, с).

(ίί) Получение метил-5-амино-2-[4-фтор-3-({ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]бензоата.

К раствору метил-2-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-5-нитробензоата (3,75 г, 7,62 ммоль) в смеси метанол (40 мл)/тетрагидрофуран (8 мл) добавляли 10% палладий-углерод (400 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере водорода (1 атм). Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/нгексан=30/70^80/20) и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,09 г, 87%) в виде желтого масла.

’Η-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 3,63 (3Η, с), 3,84 (2Н, с), 5,31 (2Н, с), 6,53 (1Н, дт, 1=8,9, 3,5 Гц), 6,70-6,85 (2Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,16 (1Н, дд, 1=10,6, 9,1 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=6,4, 3,0 Гц), 7,51-7,65 (3Η, м), 7,68 (1Н, с), 9,99 (1Н, с).

(ΐϊϊ) Получение метил-2-амино-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3бензотиазол-7-карбоксилата.

К раствору метил-5-амино-2-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]бензоата (3,00 г, 6,09 ммоль) в уксусной кислоте (70 мл) добавляли тиоцианат калия (2,37 г, 24,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору по каплям до

- 61 019447 бавляли раствор брома (1,27 мг, 7,92 ммоль) в уксусной кислоте (35 мл) в течение 20 мин. После завершения покапельного добавления перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 36 ч. Отфильтровывали нерастворимые вещества и промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный осадок суспендировали в этилацетате (100 мл), промывали суспензию последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2х 100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества, фильтрат очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: этилацетат) и концентрировали полученный раствор при пониженном давлении. Полученный осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан(1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,78 г, 88%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 3,72 (3Н, с), 3,84 (2Н, с), 6,63 (1Н, дт, 1=8,8, 3,5 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=10,6, 9,1 Гц), 7,49-7,63 (7Н, м), 7,67 (1Н, с), 10,05 (1Н, с).

(ίν) Получение метил-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-[4-фтор-3-({[3(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-7-карбоксилата.

К раствору метил-2-амино-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3бензотиазол-7-карбоксилата (2,50 мг, 4,81 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли пиридин (770 мкл, 9,62 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (790 мкл, 8,66 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл), промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Отфильтровывали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/н-гексан=40/60^80/20) и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Полученный светложелтый осадок перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан (3/2) с получением указанного в заголовке соединения (2,25 г, 80%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,91-1,04 (4Н, м), 1,93-2,10 (1Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,85 (2Н, с), 6,71 (1Н, дт, 1=8,8, 3,5 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=10,6, 9,1 Гц), 7,49-7,65 (4Н, м), 7,67 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 10,09 (1Н, с), 12,67 (1Н, с).

Пример 55.

Получение 2-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси] - 1,3-бензотиазол-7-карбоновой кислоты

I н

К раствору метил-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-[4-фтор-3-({ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-7-карбоксилата (1,50 г, 2,68 ммоль), полученного в примере 54(ίν), в смеси тетрагидрофуран (24 мл)/метанол (8 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (1,05 г, 25,7 ммоль) в воде (8 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. хлористо-водородной кислотой и выпаривали органический растворитель при пониженном давлении. Полученный осадок отделяли фильтрованием и многократно промывали водой, с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 83%) в виде белого порошка.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 0,77-1,13 (4Н, м), 1,93-2,11 (1Н, м), 3,84 (2Н, с), 6,67 (1Н, дт, 1=8,9, 3,6 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=10,6, 9,1 Гц), 7,48-7,64 (4Н, м), 7,66 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 10,07 (1Н, с), 12,61 (1Н, с), 13,54 (1Н, ушир.с).

Пример получения препарата 1.

Лекарственное средство, содержащее соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, можно получать, например, согласно следующему составу.

1. Капсула

(1)	соединение примера 1	40 мг
(2)	лактоза	70 мг
(3)	кристаллическая целлюлоза	9 мг
(4)	стеарат магния	1 мг

капсула 120 мг (1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивают и гранулируют. Добавляют остальную часть (4) и общее количество заключают в желатиновую капсулу.

- 62 019447

2. Таблетка

(1)	соединение примера 1	40 мг
(2)	лактоза	53 мг
(3)	кукурузный крахмал	18 мг
(4)	кристаллическая целлюлоза	3,5 мг
(5)	стеарат магния	0,5 мг

таблетка 120 мг (1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивают и гранулируют. К гранулам добавляют остальную часть (4) и (5) и смесь подвергают формованию под давлением в таблетку.

Пример получения препарата 2.

Соединение (50 мг), полученное в примере 1, растворяют в дистиллированной воде для инъекций (50 мл) согласно 1арапе§е Рйагтасорое1а и добавляют дистиллированную воду для инъекции согласно 1арапе§е Рйагтасорое1а с получением общего количества 100 мл. Полученный раствор подвергают асептической фильтрации. Раствор (1 мл) подвергают асептическому заполнению в ампулу для инъекции, герметизируют и лиофилизируют.

Экспериментальный пример 1.

Клонирование гена ВВАЕ человека и получение рекомбинантного бакуловируса.

Ген ВВАЕ человека клонировали способом ПЦР с использованием библиотеки кДНК семенников человека (С1оп1есй) в качестве матрицы. Праймеры, используемые для ПЦР, получали на основе информации о последовательности оснований (код доступа СепЬапк Ыо.: ΝΜ_004333) гена ВВАЕ путем добавления последовательности оснований, кодирующей пептид Над, и последовательности для распознавания фермента рестрикции в области, кодирующей киназный домен ВВАЕ, так чтобы белок содержал Νконцевой Над. Последовательности оснований праймеров представлены ниже.

ВРАР-Ц:

5' - АААбААТТСАССАТССАСТАСААСеАСеАСеАТСАСААСАСССССССТСССТСАТТАССТСССТ-З' (ЗЕО Ιϋ N0:1) и

ВКАР-Ь:

5'-ААААСТСеАСТСАСТССАСАСОАААСССАССАТАТ-З' (ЗЕО ΙΌ N0:2)

Реакцию ПЦР проводили с использованием РугоЬеШ (Такага 811ихо Со., Ыб). Полученный продукт ПЦР подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%), фрагмент ДНК, амплифицированный посредством ПЦР, выделяли из геля и затем расщепляли ферментами рестрикции ЕсоШ и 8а1Е ДНК, обработанную ферментами рестрикции, подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и выделяли полученный фрагмент ДНК. Выделенный фрагмент ДНК лигировали с плазмидой рЕА8ТВАС1 (^йгодеп), расщепленной ферментами рестрикции ЕсоШ и 8аП с получением экспрессирующей плазмиды рЕВ-ВВАЕ, и подтверждали последовательность оснований фрагмента вставки. Кроме того, в У600Е вносили мутацию с использованием набора для сайт-направленного мутагенеза Ошск сйапде (8!га!адепе).

Используемые последовательности оснований праймеров представлены ниже.

УбООЕ-Ц:

5' -бСТСТАеСТАСАСАОАААТСТСОАТССАС-З' (ЗЕО 10 N0:3)

И

УбООЕ-Ь:

5'-СТССАТССАОАТТТСТСТ6ТА6СТАОАСС-3' (ЗЕО ΙΟ N0:4)

Полученную плазмиду секвенировали для подтверждения внесения мутации в У600Е. ДНК расщепляли ферментами рестрикции ЕсоШ и 8аП, ДНК, обработанную ферментами рестрикции, подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и выделяли полученный фрагмент ДНК. Выделенный фрагмент ДНК лигировали с плазмидой рЕА8ТВАС1 (^йгодеп), расщепленной ферментами рестрикции ЕсоШ и 8аИ с получением экспрессирующей плазмиды рЕВ-У600Е.

С использованием бакуловирусной экспрессирующей системы ВАС-ТО-ВАС (ЧпуЦгодеп) получали исходный раствор с рекомбинантным бакуловирусом ВАС-У600Е.

Экспериментальный пример 2.

Получение белка ВВАЕ (У600Е).

Клетки 8Е-21 (ЧпуЦгодеп) высевали в количестве 1х10⁶ клеток/мл в среду 8Ε-900ΙΙ 8ΕΜ (1 л, ΙπνίΙΐΌдеп), содержащую 10% фетальную телячью сыворотку (Тгасе), 50 мг/л гентамицина (ЧпуЦгодеп) и 0,1% Р1цгоп1с Е-68 Цпуйгодеп), и культивировали во встряхиваемых флаконах с использованием флакона Ег1ептеуег объемом 2 л при 27°С, 100 об./мин. После культивирования в течение 24 ч в смесь добавляли 13,4 мл рекомбинантного бакуловируса ВАС-У600Е и смесь дополнительно культивировали в течение 3 суток. Культуральную среду центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 мин с получением инфицированных вирусом клеток. Инфицированные клетки промывали забуференным фосфатом солевым раствором Цпуйгодеп), центрифугировали в тех же условиях и клетки хранили при -80°С. Замороженные

- 63 019447 клетки размораживали на льду, суспендировали в буфере А (50 мМ Тпз-буфер (30 мл, рН 7,4), содержащий 20% глицерин, 0,15 М №С1), дополненном полным ингибитором протеаз (ВоеЬппдег), и разрушали 3 раза с помощью гомогенизатора Ро1у!гоп (Ктетабса) при 20000 об/мин в течение 30 с. Среду после разрушения очищали центрифугированием при 40000 об/мин в течение 30 мин и фильтровали с помощью 0,45-мм фильтра. Фильтрат пропускали через колонку, упакованную гелем Αηΐί-ЕЬАС М2 АГПп11у Се1 (4 мл, 81дта) со скоростью потока приблизительно 0,5 мл/мин. Колонку промывали буфером А и элюировали буфером А, содержащим 100 мг/мл пептида ЕЬАС (81§та). Буфер этого концентрата заменяли с использованием колонки ΝΑΡ25 (АтегзБат Вюзшепсе), уравновешенной буфером А, и фракции замораживали при -80°С.

Экспериментальный пример 3.

Клонирование гена С8ТР1 человека и получение экспрессирующей плазмиды рСР1р.

Ген С8ТР1 человека клонировали способом ПЦР с использованием универсальной библиотеки кДНК РСЯ-геабу (С1оп!есБ) в качестве матрицы. Праймеры, используемые для ПЦР, представляли собой ОЗТРЮТНЕ :

5' -АТАТесТАССАССАТСССССССТАСАССеТС-З' (ЗЕО ю N0:5) и

68ΤΡ1ΙΉΙΝ:

5'-ТАТАААССТТСТ6ТТТССС6ТТ6ССАТТОАТ6-3’ (ЗЕО Ш N0:6)

Реакцию ПЦР проводили с использованием РугоЬез! (Такага 8Бихо Со., Ыб). Полученный продукт ПЦР подергали электрофорезу на агарозном геле (1%), фрагмент ДНК, амплифицированный посредством ПЦР, выделяли из геля и затем расщепляли ферментами рестрикции ΝΙκ! и НшбШ. ДНК, обработанную ферментами рестрикции, подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%), и выделяли полученный фрагмент ДНК.

Фрагмент ДНК, который кодирует участок распознавания протеазой РгеЗсЦЦоп, получали отжигом синтетических фрагментов ДНК:

ΡΡΙΝΒϋ:

5'-АССТТОСАеСТейАСТССААСТТСТСТТССАССССССССТСО-З' (ЗЕО ю N0:7) и

РРПЯЗЬ:

5'-5АТСССАССССССССТССААСАЕААСТТССАСТССАССТССА-3' (ЗЕО Ю N0:8)

Фрагменты ДНК, кодирующие БС8ТР1, и участок распознавания протеазой РгеЗсЦЦоп лигировали с плазмидой рсЭХА3.к расщепленной ферментами рестрикции ΝΙβ^ и ВатШ с получением экспрессирующего вектора рСР1р.

Экспериментальный пример 4.

Клонирование гена МЕК1 (К96Я) человека и получение экспрессирующей плазмиды 68ТР1-МЕК1 (К96Я).

Ген МЕК1 человека клонировали способом ПЦР с использованием библиотеки кДНК легкого человека (С1оп(есБ) в качестве матрицы. Праймеры, используемые для ПЦР, получали на основе информации о последовательности оснований (код доступа СепЬапк №.: ΝΜ_002755) гена МЕК1. Основные последовательности праймеров представлены ниже.

ΜΕΚΙ-ϋ:

5'-ААААСТССАСАТ6СССААСААСААССС0АСССССАТСС-3' (ЗЕО ΙΌ N0:9) и

МЕК1-Б:

5«-ТТТТССССССССАССССАСТСССТСТТТСТТеСТТСС-3' (ЗЕО Ю N0:10)

Реакцию ПЦР проводили с использованием РугоЬез! (Такага 8Бихо Со., Ыб). Полученный продукт ПЦР подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%), фрагмент ДНК, амплифицированный посредством ПЦР, выделяли из геля и затем расщепляли ферментами рестрикции 8аП и №Н. ДНК, обработанную ферментами рестрикции, подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и выделяли полученный фрагмент ДНК. Выделенный фрагмент ДНК лигировали с плазмидой рСЕХ6Р-3 (СЕ БеаББсаге), расщепленной ферментами рестрикции 8аН и Хоб с получением экспрессирующей плазмиды рСЕХ6р-МЕК1, и подтверждали последовательность оснований фрагмента вставки. Кроме того, в К96Я вносили мутацию с использованием набора для сайт-направленного мутагенеза Ошск сБапде 8бе Э1гес!еб Ми!адепе818 кН (8(га1адепе) с получением экспрессирующей плазмиды рСЕХ6Р-МЕК1 (К96Я).

рСЕХ6Р-МЕК1 (К96Я) расщепляли ферментами рестрикции ВатШ и ДНК, обработанную ферментами рестрикции, подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и выделяли фрагмент ДНК, кодирующий МЕК1 (К96Я). Выделенный фрагмент ДНК лигировали с плазмидой рСР1р, расщепленной

- 64 019447 ферментами рестрикции ВатН1 и ΝοΐΙ с получением экспрессирующей плазмиды рСР1р-МЕК1 (К96К). Экспериментальный пример 5.

Получение С8ТР1-МЕК1 (К96К).

Экспрессию МЕК1, меченного С8ТР1, (К96К), осуществляли с помощью экспрессирующей системы ЕгееЧу1е 293 (1пуЦгодеп). Клетки ЕгееЧу1е 293-Е высевали в 1140 мл экспрессирующей среды ЕгееЧу1е 293 в количестве 1,1х 10⁶ клеток/мл. 1730 мкл фектина 293 разводили 43 мл среды Ορΐί-МЕМ I, смешивали с 1300 мкг экспрессирущей плазмиды рСР1р-МЕК1 (К96К), разведенной 43 мл среды ΟρΐίМЕМ Ι, давали выстаиваться в течение 20 мин при комнатной температуре и затем добавляли к клеткам ЕгееЧу1е 293-Е. После встряхивания культуры при 37°С в 8% газообразном СО₂ и при 125 об/мин в течение 3 суток клетки выделяли и подвергали разрушению два раза с помощью гомогенизатора Ро1у1гоп (Ктетайса) при 20000 об/мин в течение 20 с после добавления к ним 80 мл суспендирующего буфера (50 ммоль/л НЕРЕ8 (рН 8), 100 ммоль/л №С1, 1 ммоль/л ЕЭТА, 1 ммоль/л ортованадата натрия, 10% (об./об.) глицерина, полного ингибитора протеаз (ДосЬе)). Раствор с разрушенными клетками центрифугировали при 500 д в течение 10 мин, супернатант затем центрифугировали при 100000 д в течение 60 мин и супернатант наносили на колонку в глутатион-сефарозой 4В (СЕ НеаЕЬсаге, 2 смх5 см, 15,7 мл). Колонку промывали 50 ммоль/л НЕРЕ8 (рН 7,5), 0,1 моль/л №С1, 1 ммоль/л ЭТТ, 1 мМ ЕЭТА, 10% (об./об.) глицерином и элюировали 0,1 моль/л ТИ8-НС1, 1 ммоль/л ЭТТ, 10% (об./об.) глицерином, 10 ммоль/л глутатиона. Элюат концентрировали до 5 мл с помощью Уйаврт 20-10К (СЕ НеаИЕсаге) и наносили на колонку Н1Ьоаа 26/60 ЗиреМех 200 рд (СЕ НеаИЬсаге), уравновешенную 50 ммоль/л НЕРЕ8 (рН 7,5), 0,1 моль/л №С1, 1 ммоль/л ЭТТ, 10% (об./об.) глицерином. Фракции, содержащие СЗТР1-МЕК1 (К96К), концентрировали с помощью Уйаврт 20-10К. Концентрацию белка определяли с помощью набора для анализа белка с ВСА (Р1егсе).

Тестовый пример 1.

Определение активности ингибирования киназы ВКАЕ (У600Е).

Тестируемое соединение (2,5 мкл), растворенное в диметилсульфоксиде (ДМСО), добавляли к 37,5 мл реакционного раствора (25 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 10 мМ ацетат магния, 1 мМ дитиотреитол), содержащего 30 нг фермента ВКАЕ (У600Е) и 250 нг рекомбинантного белка СЗТР1-МЕК1 (К96К), полученного с использованием экспрессирующей системы ЕгееЧу1е 293 (1пу|1годеп), и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли 10 мл раствора АТР (2,5 мМ АТР, 0,1 мкКи [д-³²Р]АТР) и смеси давали взаимодействовать при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 50 мл ледяной 20% трихлоруксусной кислоты (Аако Риге СЬет1са1 Шаивйтев, Ыа.) к реакционному раствору. Реакционному раствору давали стоять при 4°С в течение 30 мин и осажденную кислотой фракцию переносили на фильтрационный планшет СЕ/С (М1Шроге Согрогайоп) с использованием устройства для сбора клеток (Регк1иЕ1тег). Планшет сушили при 45°С в течение 60 мин и добавляли в него 40 мл МсгоЗсшй 0 (Регк1иЕ1тег). Радиоактивность измеряли с использованием ТорСоип! (Регк1пЕ1тег). Скорость ингибирования киназы (%) тестируемого соединения вычисляли по следующей формуле:

Скорость ингибирования (%)=(1-(количество импульсов для тестируемого соединения-количество импульсов для пустого образца):(количество импульсов для контроля-количество импульсов для пустого образца))х100

Количество импульсов для раствора, подвергнутого реакции без добавления соединения, использовали в качестве контроля, и количество импульсов для раствора без соединения и фермента использовали в качестве пустого образца.

Полученные результаты представлены в табл. 1. Результаты показывают, что соединение настоящего изобретения в высокой степени ингибирует активность киназы ВКАЕ (У600Е).

Таблица 1

Тестовый пример 2.

Активность ингибирования внутриклеточного фосфорилирования МЕК клеток рака толстого кишечника НТ-29 ш νίΙΐΌ.

500 мкл суспензии клеток рака толстого кишечника человека НТ-29 (приобретенных от Атепсап Туре СиЙиге Со11есйоп (АТСС)) высевали в 48-луночный планшет (100000 клеток/лунка), клетки культивировали в течение ночи при 37°С в присутствии 5% СО₂, обрабатывали тестируемым соединением

- 65 019447 (250 мкл/лунка), серийно разводили 3-кратными разведениями и культивировали в течение 2 ч. Через 2 ч культуральную среду, содержащую тестируемое соединение, удаляли и клетки лизировали буфером для образца с 8И8 (100 мкл/лунка) и нагревали при 95°С в течение 5 мин. Затем клетки, лизированные буфером для образца с 8Ό8, наносили на 8Э8-РАСЕ и белок переносили на мембрану 8ес.|ш-В1о1™ РУИЕ МетЬгаие (Вю-Ка4) способом вестерн-блоттинга. Мембрану РЭУЕ блокировали раствором В1оск-Асе (8ηο\ν Вгаи4 М11к Ргойисй Со., И4). растворяли в забуференном фосфатом солевом растворе (МР Βίοсйеткак) до 5% мас./об. и подвергали взаимодействию в течение ночи с антителом против фосфорилированного МЕК1/2 (8ег217/221) (Се11 мдпайпд #9121), разведенного в 1000 раз забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,4% В1оск-Асе. Мембрану промывали забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,1% Т\гееп 20 (\Уако Риге Сйет1са1 ΙηάιΐδίΛδ, И4.), и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 ч с меченным НКР поликлональным антителом кролика против ΙβΟ (Се11 ыдпаПпд #7074), разведенным в 1000 раз забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,4% В1оск-Асе. Мембрану промывали, аналогично описанному выше, химическую люминесценцию фосфорилированного белка МЕК1/2, меченного антителом, вызываемую реагентом ЕСЬ-р1и8 Эе1ес11оп Кеадеп! (Атегайат Ьюкшеисе), определяли на анализаторе люминесцентных изображений БА8-1000 (ЕИЛЕШМ СогрогаЧои). Принимая люминесценцию в контрольной группе без тестируемого соединения за 100%, вычисляли концентрацию (величину ΙΟ₅₀) соединения, необходимую для ингибирования остаточной люминесценции до 50% от величины для контрольной группы. Результаты представлены в табл. 2. Кроме того, уровень ингибирования фосфорилирования белка МЕК1/2 (%) для тестируемого соединения в концентрации 0,5 мкм вычисляли по следующей формуле:

Уровень ингибирования (%)=(1-(люминесценция тестируемого соединения-люминесценция пустого образца):(люминесценция в контрольной группе-люминесценция пустого образца))х100 Результаты представлены в табл. 2-В.

Из приведенных результатов ясно, что соединение настоящего изобретения в высокой степени ингибирует фосфорилирование МЕК.

Таблица 2

Пример Но.	1С₅₀ (н
3	<300
22	<300
32	<300
49	<300
53	<300
54	<300

Таблица 2-В

Пример Уровень ингибирования (%) Мо.при концентрации 0,5 мкМ

3	86
22	83
32	83
49	63
53	79
54	100

Тестовый пример 3.

Активность подавления роста клеток рака толстого кишечника НТ-29 ίη νίΙΐΌ.

100 мкл суспензии клеток (3000 клеток/лунка) рака толстого кишечника НТ-29 (приобретенных от АТСС) высевали в 96-луночный планшет и клетки культивировали при 37°С в присутствии 5% СО₂. На следующие сутки добавляли 100 мкл культуральной среды, содержащей каждое из тестируемых соединений, разведенных с 2-кратными разведениями, и клетки культивировали в течение 3 суток. Культуральную среду, содержащую тестируемое соединение, удаляли и клетки промывали забуференным фосфатом солевым раствором (МР Вюсйетка18). Добавляли 50% раствор трихлоруксусной кислоты до конечной концентрации 10% (об./об.) и смесь выдерживали в течение ночи при 4°С, тем самым клетки фиксировались к планшету. Затем добавляли раствор красителя 8КВ 0,4% (мас./об.) (растворенный в 1% уксусной кислоте) в количестве 50 мкл/лунка, тем самым белок фиксировался и окрашивался (8кейап е1 а1., 1оигпа1 ОГ №1йопа1 Сапсег ЫМе, νο1. 82, р. 1107-1112, 1990). Клетки промывали 3 раза 1% раствором уксусной кислоты (200 мкл/лунка) и для экстракции красителя добавляли 100 мкл экстрагирующего раствора (10 мМ Тгк-буфер). Измеряли поглощение при длине волны 550 нм и количество клеток определяли в виде количества белка. Принимая количество белка в контрольной группе без раствора тестируемого соединения за 100%, определяли соотношение количества остаточного белка для каждой обра

- 66 019447 батываемой группы и вычисляли концентрацию соединения, необходимую для подавления остаточного количества клеток до 50% относительно контроля (величина ГС50). Результаты представлены в табл. 3. Кроме того, уровень ингибирования пролиферации клеток (%) для тестируемого соединения в концентрации 10 мкм вычисляли по следующей формуле.

Уровень ингибирования (%)=(1-(поглощение тестируемого соединение-поглощение пустого образца):(поглощение в контрольной группе-поглощение пустого образца))х 100

Результаты представлены в табл. 3-В.

Из приведенных результатов ясно, что соединение настоящего изобретения в высокой степени подавляет пролиферацию клеток рака толстого кишечника.

Таблица 3

37	<500
43	<500
44	<500
50	<500

Таблица 3-В

Пример Но.	Уровень ингибирования (%) в концентрации 10 мкМ
37	93
43	100
44	93
50	91

Экспериментальный пример 4.

Внутриопухолевая активность ингибирования фосфорилированной ЕКК у крысы, несущей клетки злокачественной меланомы А-375.

Клетки злокачественной меланомы человека А-375 (приобретенные от АТСС) трансплантировали крысе пиае в возрасте 5 недель (самка Е344^ 1с1-гпи/гии (СЬЕА 1араи, Ιηο.)) в количестве 1,0х10⁷ клеток путем подкожной инъекции. После 2-5 недель после трансплантации крысам, имеющим трансплантированный рак с объемом опухоли 200-800 мм³, перорально вводили тестируемое соединение, растворенное в 5% ДМСО, 10% Сгеторког, 20% РЕС-400 и 65% дистиллированную воду в дозе 25 мг/кг массы тела. Через 4 ч после введения тестируемого соединения опухоль извлекали под анестезией и гомогенизировали в буфере К1РА (1% №-40, 0,5% дезоксихолат натрия, 1% δΌδ, 97,5% ЭРВ8 (СШСО) с коктейлем ингибиторов протеаз Рго1еа§е ΙηΗίόίΙΟΓ С’оск1аП 8е1 3 (са1Ыоскет) и коктейлем ингибиторов фосфатаз Р1ю5рНа1а5е IηΗ^Ь^(о^ С'оск1аП 2 (81дта)). Белок в лизате опухоли количественно определяли с использованием набора для анализа белков с ВСА (Ткегто) и количество белка в лизате опухоли доводили до 1,25 мкг/мкл. К указанному выше раствору белка добавляли буфер для образца с 2х8Э8 и обрабатывали при 95°С в течение 5 мин. Затем проводили δΌδ-РАСЕ и белок переносили на мембрану 8ес.|ш-В1о1™ РУЭР МетЬгапе (Вю-Каа) способом вестерн-блоттинга. Мембрану блокировали 5% (мас./об.) раствором В1оскАсе, растворяли в забуференном фосфатом солевом растворе и подвергали взаимодействию в течение ночи с антителом против фосфорилированной ЕКК1/2 (ТЬг202/ТЬг204) (Се11 81дпа1тд #9101), разведенным в 1000 раз забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,4% (мас./об.) В1оск-Асе. Мембрану промывали забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,1% Т\\ееп 20 (\Уако Риге Скет1са1 ИНи^не^ Ыа.), и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 ч с меченным НКР поликлональным антителом кролика против ^С (Се11 81дпа1тд #7074), разведенным в 1000 раз забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,4% В1оск-Асе, в течение 1 ч при комнатной температуре. Мембрану промывали, аналогично описанному выше, фосфорилированный белок ЕКК1/2, меченный антителом, превращали в химически люминесцентный с использованием реагента для детекции ЕСЬ-р1и8 Эе1ес1юп Кеадей (Атегккат Вюкаеисек) и подвергали детекции с помощью анализатора люминесцентных изображений ЬА8-1000 (Еир И1т). Уровень ингибирования фосфорилированного белка ЕКК1/2 (%) для тестируемого соединения вычисляли по следующей формуле.

Уровень ингибирования (%)=(1-(люминесценция тестируемого соединения-люминесценция пустого образца):(люминесценция в контрольной группе-люминесценция пустого образца))х 100

Результаты представлены в табл. 4.

Из приведенных результатов ясно, что соединение настоящего изобретения в высокой степени ингибирует фосфорилирование ЕКК ш νί\Ό.

- 67 019447

Таблица 4

Пример Νο,	Уровень ингибирования (%)
3	71
50	76
53	88

Промышленная применимость

Соединение настоящего изобретения демонстрирует превосходную ингибирующую активность Ка£. Таким образом, может быть предоставлено клинически пригодное средство для профилактики или лечения заболеваний, связанных с Ка£ (например, рак и т.д.). Более того, поскольку соединения настоящего изобретения также являются превосходными с точки зрения эффективности экспрессии, фармакокинетики, растворимости, взаимодействия с другими фармацевтическими продуктами, безопасности и стабиль ности, они пригодны в качестве лекарственных средств.

Данное изобретение основано на японских патентных заявках № 2008-307581 и 2009-12525б, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Список последовательностей

<1Ю>	Такеда ₽Ь.агтасеиЪ±са1 Сотрапу Ыггп-Ъед
<120>	ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ ПРОТИВ РАКА
<130>	091469
<150> <151>	ЛР 2008-307581 2008-12-02
<150> с151>	σΡ 2009-125256 2009-05-25
<160>	10
<170>	РаЬепЪШ νβΓδίοη 3.4
<210> <211> <212> <213>	1 64 ДНК Искусственная

<220> <223>

праймер для клонирования гена ВКАР человека

<400>1 ааадааЫзса ссайддасСа сааддасдас даЬдасаада сссссссСдс сДсаДЪассД 60 ддсЪ64 <210> 2 <211>35 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> праймер для клонирования гена ВКАР человека <4ΰΰ>2 аааадДсдас ЪсадДддаса ддааасдсас са£а£35 <210>3 <211>29 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> праймер для клонирования гена ВКАР человека <40ΰ> з ддЬсЬадсЬа сададаааЪс ЬсдаЬддад29 <210>4 <211>29 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> праймер для клонирования гена ВКАР человека

- б8 019447 <400> 4 сЬссаЬсдад аЪЫгсЪсЪдС адсЪадасс <210? 5 <211> 31 <212> ДНК <213> Искусственная <220?<223> праймер для клонирования гена СБТР1 человека <400>5 аЬаСдс^адс ассаЬдссдс ссСасассдС д31 <2Ю>6 <211>32 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> праймер для клонирования гена СЗТР1 человека <400>

<400> б

Ъа^ааадсСЬ сЪдСХЪсссд СЪдссаЬСда Сд <210> 7 <211> 42 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223? синтетическая ДНК для распознавания сайта РгеЗсхзааоп протеазы <400>

<400> 7 адсСЬддадд еддасСддаа дЪЬсХдЪСсс аддддссссЬ дд <2Ю> 8 <211? 42 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> синтетическая ДНК для распознавания сайта РгеЗсхззаоп протеазы <400> 8 даъсссаддд дссссИддаа садаасЬЬсс адСссассес са <210> 9 <211> 38 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> праймер Для клонирования гена МЕК1 (К96Н) человека <400>9 аааадСсдас аЪдсссаада адаадссдас дсссаСсс38 <210> ю <211>37 <212> ДНК <213> Искусственная <220>

<223> праймер для клонирования гена МЕК1 (К96Е) человека <400> 10

С^ЬСдсддсс дсаддддасС сдсЪсСЪСдС ЬдсЪЪсс 37

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы к⁶ где К¹ представляет собой:

(1) С1_-6алкильную группу, необязательно замещенную пиперазинилом, необязательно замещенным 1-3 С1_-6алкильными группами; или (2) С_3-8циклоалкильную группу;

X представляет собой -О-;

Υ представляет собой где каждый из и К^В независимо представляет собой атом галогена;

Ζ представляет собой группу, представленную:

(1) -ИНСО-, (2) -ИНСО-А¹¹’-, где А^1Ь представляет собой С1_-6алкиленовую группу, (3) -ЯНСОНН- или (4) -СОПИ-;

К⁵ представляет собой:

(1) фенил, необязательно имеющий 1-3 заместителя, выбранных из:

(a) атома галогена;

(b) С1_-6алкила, необязательно имеющего 1-3 заместителя, выбранных из (1) атома галогена и (ίί) цианогруппы;

(c) С1_-6алкокси, необязательно имеющего 1-3 заместителя, выбранных из (1) атома галогена и (ίί) цианогруппы, (б) С_3-8циклоалкила, необязательно имеющего 1-3 цианогруппы, и (е) С2-6алкинила; или (2) пиразолила или пиридила, необязательно имеющих 1-3 заместителя, выбранных из:

(a) атома галогена;

(b) С1_-6алкила, необязательно имеющего 1-3 атома галогена;

(c) С3-8циклоалкила и (б) фенила;

К⁶ представляет собой цианогруппу, или его соль.
2. 2-Хлор-Ы-[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-3-(1циано-1-метилэтил)бензамид или его соль.
3. 2-Хлор-Ы-[3-({7-циано-2-[(циклопропилкарбонил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}окси)фенил]-3-(1циано-1-метилэтил)бензамид.
4. N-{7-циано-6-[4-фтор-3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол2-ил}циклопропанкарбоксамид или его соль.
5. N-{7-циано-6-[4-фтор-3-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол2-ил}циклопропанкарбоксамид.
6. Ν-{7^^№-6-[3-({ [3 -(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси] - 1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид или его соль.
7. ^{7^^^-6^3-0 [3 -(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси] - 1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид.
8. №{7-циано-6-[3-({[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбамоил}амино)фенокси]- 1,3-бензотиазол2-ил}циклопропанкарбоксамид или его соль.
9. №{7-циано-6-[3-({[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбамоил}амино)фенокси]- 1,3-бензотиазол2-ил}циклопропанкарбоксамид.
10. N-{7-циано-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2ил}циклопропанкарбоксамид или его соль.
11. N-{7-циано-6-[4-фтор-3-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенокси]-1,3-бензотиазол-2

- 70 019447 ил}циклопропанкарбоксамид.
12. Лекарственное средство, содержащее соединение по п.1, представляющее собой ингибитор КаТ.
13. Лекарственное средство по п.12, которое представляет собой профилактическое или терапевтическое лекарственное средство от рака.
14. Способ ингибирования КаГ. включающий введение эффективного количества соединения по п.1 млекопитающему.
15. Способ профилактики или лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 млекопитающему.
16. Применение соединения по п. 1 для получения ингибитора КаГ.
17. Применение соединения по п.1 для получения профилактического или терапевтического лекарственного средства от рака.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2