KR20060079098A - 신규한([1,3]티아졸로[5,4-ｂ]피리딘-2-일)-2-카르복사마이드유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 브이이지에프 수용체2 키나아제(VEGFR2 kinase, KDR)의 활성을 억제하는 ([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-카르복사마이드구조를 가진 하기 화학식 1의 화합물, 그것의 제조방법, 그것의 용도 및 그것을 약리학적 유효량으로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물들은, 바람직하지 못한 KDR 활성으로 인한 질병들, 예를 들어, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 등과 같이 신생혈관생성에 관련된 질병들의 치료 및 억제에 효능을 나타낸다.
Figure 112005075997163-PAT00001
(1)
상기식에서 R1, R2, R3 및 X 는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 ([1,3]티아졸로[5,4-ｂ]피리딘-2-일)-2-카르복사마이드 유도체 {Novel ([1,3]Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-carboxamide derivatives}
본 발명은 ([1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-카르복사마이드 구조를 가지고 있는 신규 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식 1로 표현되는, 신규한 브이이지에프 수용체2 키나아제(VEGFR2 kinase 또는 KDR, 이하 "KDR" 이라 한다) 활성 저해를 위한 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 이성체 및 프로드럭 등을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하지 못한 KDR 활성으로 인한 질병들, 예를 들어, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 등과 같이 신생혈관생성에 관련된 질병의 치료 및 억제에 유용하다.
신생혈관생성(Angiogenesis)은 세포 생존에 있어서 필요한 양분과 산소를 공급하고 대사물을 배출하는 통로인 혈관을 새로이 만들어내는 기작으로 성인의 경우 평상시에는 혈관세포의 0.01% 정도만이 증식하여 혈관내의 여러 상처를 복구하고 있다 (Carmeliet et al., 2000, Nature 407:249-257).
그러나, 고형암(Solid Tumor)과 같은 빠른 성장을 하는 조직에서는 더 많은 양분과 산소가 요구되며, 그 결과 새로운 신생혈관 형성을 더욱 필요로 하게 된다. 실제로 새로운 혈관형성 없이 고형암은 어느 크기(직경 100에서 200 m) 이상의 성장이 불가능하다. 그 이유는 산소나 양분이 혈관을 떠나 확산에 의해서 세포에 도달할 수 있는 거리에 한계(Diffusion limit)가 있기 때문이다(Carmeliet et al., 2000, Nature 407:249-257).
혈관에서 떨어진 곳에 존재하는 암세포들은 산소의 공급부족으로 저산소 상태(Hypoxia)의 환경에 놓이게 된다. 이러한 조건에서 암이나 기질세포(stromal cell)로부터 여러 종류의 신생혈관형성 유도인자(pro-angiogenic factors)를 분비하여 신생혈관 형성을 고형암 내부로 유도하게 된다. 이러한 신생혈관형성을 유도하는 인자들 중에는 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor), bFGF(basic Fibroblast Growth factor), PDGF(Platelet-derived growth factor) 등이 있다. 이러한 성장자극 인자(growth factor)들에 의해서 신생혈관형성이 활성화 되며, 그 결과로 암세포가 활발히 증식하게 된다(Carmeliet P., 2000, Nature Medicine 6:389-395, Yancopoulos et al., 2000, Nature 407:242-248).
암 이외의 신생혈관형성 관련 질병의 하나인 관절염은 만성 염증성 질환으로 진행되는 과정에서 형성된 신생모세혈관이 관절을 침습하여 연골을 파괴하는 angiogenesis 관련 질환이다. 또한, 당뇨병성 망막증은 모세혈관이 망막의 초자체에 침습하여 생기는 질환으로, 그것의 원인은 허혈의 망막으로부터 혈관신생을 자극하는 인자가 방출되어 이런 질병을 야기한다고 알려져 있다. 눈은 가장 혈관이 없는 조직이므로 혈관이 성장하게 되면 곧 실명된다. 따라서, 혈관신생을 막아야 만 근본적인 치료가 가능하다 (Carmeliet P., 2000, Nature Medicine 6: 389-395, Aiello L. P., 2000, Nature Medicine 6: 379-381).
신생혈관형성 유도인자의 수용체인 VEGFR2(KDR), FGFR1, PDGFR-β 등의 신생혈관형성 RTK(Receptor Tyrosine Kinase)들은 신생혈관형성 억제제(anti-angiogenesis drug)의 개발에 대한 타겟으로 관심을 모으고 있다. 그러한 억제제는 VEGFR2(KDR)의 키나아제 활성을 억제하며 동시에 다른 신생혈관형성 RTK 계열의 활성도 억제하는 효능을 보인다. 이러한 복합적인 억제 효능은 신생혈관 억제 효능을 증폭시키는 한가지 기작으로 알려져 있다(Adams et al., 2002, Current Opinion in Chemical Biology, 6:486-492). 따라서, 이를 이용하여 암, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 등과 같은 신생혈관생성에 관련된 질병을 억제하는 것에 대한 연구 및 치료제로서 사용할 수 있는 화합물들에 대한 많은 연구가 행해지고 있다.
KDR의 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 대표적인 예로는, 2-인돌리논 유도체(WO 9850356), 퀴나졸린 유도체(EP 0566266 A1), 트리아졸 유도체(WO 02057240), 디아미노티아졸(WO 0075120), 벤조티아졸 유도체(WO 0157008) 등이 알려져 있으나, 이들은 본 발명에 따른 화합물과 구조적인 연관성이 없다.
본 발명자들은 광범위한 연구와 수많은 실험을 행한 끝에 KDR의 활성을 저해하는 신규한 화합물을 합성할 수 있었고, 그 저해능을 평가해 본 결과, 화학식 1의 화합물이 바람직하지 못한 KDR 활성으로 인한 질병들, 예를 들어, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증 등 신생혈관생성에 관련된 질병들의 치료에 사용될 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure 112005075997163-PAT00002
(1)
상기 식에서,
A) R1 은 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택되며,
Ⅰ) 수소;
Ⅱ) 임의적으로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬;
Ⅲ) 임의적으로 치환된 알케닐;
Ⅳ) 임의적으로 치환된 아릴;
Ⅴ) 임의적으로 치환된 헤테로사이클;
Ⅵ) 퍼할로알킬;
Ⅶ) 식 -CY1Y2(Y3)n-Y4의 치환체,
여기서, Y1, Y2 는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 저급알 킬, 아릴 및 헤테로 아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
Y3 은 저급알킬렌, 저급알케닐렌, 저급알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및
Y4 는 수소, 저급알콕시, 피롤리디논, 피롤리딘, 피페리딘, 티오펜, 임의적으로 치환된 피페라진, 몰포린, 아지리딘, 저급알킬아민, 카르복시, 설피드, 히드록시, 임의적으로 치환된 저급알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
n 은 0 내지 3의 정수이며;
Ⅷ) 식 -NZ1(Z2)n1-Z3의 치환체,
여기서, Z1 은 수소, 임의적으로 치환된 저급알킬, 아릴 및 헤테로 아릴로 이루어진 군에서 선택되거나, 둘이 같이 연결되어 환형의 포화알킬 또는 N, O, S 를 포함한 환형의 포화알킬 중에서 선택되며,
Z2 는 임의적으로 치환된 저급알킬렌, 저급알케닐렌, 저급알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및
Z3 는 수소 및 히드록시와, 임의적으로 치환된 저급알콕시, 아미노, 이미다졸, 티오펜, 퓨란, 피라졸, 피라진, 피롤, 피롤리디논, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 아지리딘, 저급알킬아민, 카르보닐, 카르복시, 설피드, 저급알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
n1 은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이며;
B) R2 는 환형알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 또는 임의적으로 치환된 환형알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴 중에서 선택되며;
C) R3 는 수소, 임의적으로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 및
D) X 는 O, S 또는 NR' 로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 R' 는 수소 또는 저급 알킬이다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 간략히 설명한다.
별도로 설명되어 있지 않다면, 치환체가 "임의적으로 치환되어(optionally substituted)" 있다는 것은, 치환된 경우와 치환되지 않은 경우를 모두 포함하는 의미로 사용되고 있으며, 치환된 경우에는 치환체가, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아세틸, 이소시아네이토, 티 오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 술포닐, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논(옥소-피롤리딘), 피페리딘, 피페리디논(옥소-피페리딘), 피페라진, 티오펜, 몰포린, 디옥솔란, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환된 경우를 포함하는 의미이다. 경우에 따라서, 이들 역시 임의적으로 치환될 수도 있다. 또한, 상기 치환체들은 상호 결합되어 환구조를 형성할 수도 있다.
전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹들로 치환될 수도 있는 그룹임을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물", "용매화물" 및 "이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 옥살산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 등의 유기 염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
용어 "이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성 체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "본 발명에 따른 화합물" 또는 "화학식 1의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 아릴 그룹을 의미한다. 이 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
용어 "헤테로 아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 링을 포함하고 있는 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로사이클(heterocycle)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 그룹으로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)" 그룹일 수 있다. 알킬 부위는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있는 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)" 부위일 수도 있다. "알켄(alkene)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 포화이든 불포화이든 간에 알킬 부위는 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있다.
알킬 그룹은 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬 그룹은 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 알킬쇄에 1 개에서 4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택됨을 나타낸다.
알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수도 있다. 치환된 경우에는 치환체가, 시클로알킬, 시클로 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아세틸, 이소시아 네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 술포닐, 피롤리디논, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 티오펜, 몰포린, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환된 경우를 포함한다는 의미이다. 경우에 따라서, 이들 역시 임의적으로 치환될 수도 있다.
전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터셔리 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어로서의 치환체 "R"은 숫자의 지정없이 그 자체로서 기재되어 있을 때에는, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴(환 탄소를 통해 결합됨) 및 임의적으로 치환된 헤테로알리시클릭(환 탄소를 통해 결합됨)로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 의미한다.
"O-카르복시" 그룹은 RC(=O)O- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"C-카르복시" 그룹은 -C(=O)OR 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 별도의 한정이 없이 "카르복시"로 표현된 경우는 상기 O-카르복시와 C-카르복시를 모두 포함하는 것으로 해석된다.
"아세틸" 그룹은 -C(=O)CH3 그룹을 의미한다.
"트리할로메탄 술포닐" 그룹은 Z3CS(=O)2- 그룹을 의미하며, 상기 Z 는 할로겐이다.
"시아노" 그룹은 -CN 그룹을 의미한다.
"이소시아네이토" 그룹은 -NCO 그룹을 의미한다.
"티오시아네이토" 그룹은 -CNS 그룹을 의미한다.
"이소티오시아네이토" 그룹은 -NCS 그룹을 의미한다.
"술피닐" 그룹은 -S(=O)-R 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"S-술폰아미도" 그룹은 -S(=O)2NR 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"N-술폰아미도" 그룹은 RS(=O)2NH- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"트리할로메탄술폰아미도" 그룹은 Z3CS(=O)2NR- 그룹을 의미하며, 상기 Z 및 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"O-카르바밀" 그룹은 -OC(=O)-NR 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"N-카르바밀" 그룹은 ROC(=O)NH- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"O-티오카르바밀" 그룹은 -OC(=S)-NR 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정 의된 바와 같다.
"N-티오카르바밀" 그룹은 ROC(=S)NH- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"C-아미도" 그룹은 -C(=O)-NR2 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
"N-아미도" 그룹은 RC(=O)NH- 그룹을 의미하며, 상기 R 은 여기서 정의된 바와 같다.
용어 "퍼할로알킬(perhaloalkyl)"은 모든 수소원자들이 할로겐원자들로 대체된 알킬 그룹을 의미한다.
기타 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
상기 R1 은 바람직하게는 하기 치환체들 Ⅰ) - Ⅸ)로부터 선택된다.
Ⅰ) 저급알킬;
Ⅱ) 할로겐, 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 환형알킬, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 티오펜, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심, 트리플루오로메틸, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 저급 알킬;
Ⅲ) 환형알킬 또는 헤테로사이클;
Ⅳ) 임의적으로 치환된 저급알킬, 할로겐, 임의적으로 치환된 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 환형알킬, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심, 트리플루오로메틸, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 환형 알킬 또는 헤테로사이클;
Ⅴ) 알케닐;
Ⅵ) 임의적으로 치환된 저급알킬, 할로겐, 아미드, 카르복시산, 카르바메이트, 카르복시, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 환형알킬, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심, 트리플루오로메틸, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 알케닐;
Ⅶ) 아릴 또는 헤테로 아릴;
Ⅷ) 할로겐, 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 저급알킬, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴;
Ⅸ) 식 -NZ1(Z2)-Z3의 치환체,
여기서, Z1 은 수소, 임의적으로 치환된 저급알킬 중에서 선택되고,
Z2 는 임의적으로 치환된 저급알킬렌이고,
Z3 는 수소 및 히드록시와, 임의적으로 치환된 저급알콕시, 아미노, 이미다졸, 티오펜, 퓨란, 피라졸, 피라진, 피롤, 피롤리디논, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 아지리딘, 저급알킬아민, 카르보닐, 카르복시, 설피드, 저급알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 R2 는 바람직하게는 하기 치환체들 Ⅰ) - Ⅳ)로부터 선택된다.
Ⅰ) 환형알킬
Ⅱ) 할로겐, 히드록시, 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 아세틸, 저급알킬, 퍼할로알킬, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 환형알킬;
Ⅲ) 헤테로 아릴;
Ⅳ) 할로겐, 히드록시, 임의적으로 치환된 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 저급알킬, 퍼할로알킬, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴.
R2 는 더욱 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 아미드, 카르복시산, 카르바메이트, 카르복시, 저급알킬, 퍼할로알킬, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴이고, 특히 바람직하게는 할로겐, 저급알킬, 히드록시로 치환된 아릴이다.
상기 R3 은 바람직하게는 하기 치환체들 Ⅰ) - Ⅲ)으로부터 선택된다.
Ⅰ) 수소;
Ⅱ) 저급알킬;
Ⅲ) 할로겐, 아미드, 카르복시산, 카르바메이트, 카르복시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬 아미노, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 저급 알킬.
R3 는 더욱 바람직하게는 수소 또는 저급알킬이다.
상기 X 는 바람직하게는 O 또는 S 이고, 특히 바람직하게는 S 이다.
본 발명의 대표적인 화합물에는 하기 나타내는 바의 화합물들이 포함된다.
1. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로펜탄카르복사마이드
2. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
3. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(티오펜-2-일)아세타마이드
4. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-시클로펜틸프로파나마이드
5. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-몰폴리닐)아세타마이드
6. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(1-피롤리디닐)아세타마이드
7. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(디에틸아미노)아세타마이드
8. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아세타마이드
9. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-메틸프로파나마이드
10. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로부탄카르복사마이드
11. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(4-몰폴리닐)프로파나마이드
12. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세타마이드
13. 에틸 1-({[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트
14. 1-({[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실산
15. N-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-닐]-N'-[2-(4-몰포리닐)에틸]우레아
16. N-[5-(4-플루오르-2-히드록시메틸아닐리노 [1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 시클로프로판카르복시아마이드
17. N-[5-(시클로헥실아미노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
18. N-[5-(시클로펜틸아미노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
19. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(디에틸아미노)프로파나마이드
20. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(1-피페리디닐)프로파나마이드
21. N-[5-(3-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
22. N-[5-(2-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
23. N-[5-(2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
24. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
25. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-몰폴리닐)아세타마이드
26. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(4-몰폴리닐)프로파나마이드
27. N-[5-(2-플루오로-4-메톡시아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
28. 2-({[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실산
29. N-[5-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
30. N-[5-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
31. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
32. N-[5-(2,4-디플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
33. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]시클로프로판카르복사마이드
34. N 1-[2-(디에틸아미노)에틸]-N 2-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드
35. (E)-N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-페닐-2-프로페나마이드
36. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아크릴아마이드
37. N 1-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-N 2-[2-(4-몰폴리니릴)에틸]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드
38. N 1-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-N 2-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드
39. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아크릴 아마이드
40. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-메틸-3-부텐아마이드
41. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-메틸-2-부텐아마이드
42. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-부텐아마이드
43. (E)-N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-부텐아마이드
44. N-[5-(2,6-디플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
45. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
46. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}아크릴아마이드
47. N-{5-[4-클로로(에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
48. N-{5-[4-클로로(에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}아크릴아마이드
49. 에틸 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리 딘-5-일}아닐리노)아세테이트
50. 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}아닐리노)아세트산
51. 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}아닐리노)에틸 시클로프로판카르복실레이트
52. N-{5-[4-클로로(2-히드록시에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
53. N-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
54. N-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
55. N-{5-[2,6-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
56. N-[5-(4-브로모-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
57. N-{5-[2-메톡시(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
58. N-{5-[3,4-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
59. N-{5-[메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일} 시클로프로판카르복사마이드
60. N-{5-[4-메톡시(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
61. N-{5-[4-시아노(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
62. N-{5-[4-이소프로필(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
63. N-{5-[2,3-디히드로-1H-인덴-5-일(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
64. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사마이드
65. 에틸 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤조에이트
66. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤조산
67. (E)-N-[5-(4-브로모-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(4-피페리디닐)2-프로페나마이드
68. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드
69. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메 틸-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드
70. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-4-(4-몰폴리닐)-2-부텐아마이드
71. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]-N,N-디메틸벤자마이드
72. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤자마이드
73. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사마이드
74. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]-N-메틸벤자마이드
75. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사마이드
76. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드
77. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤자마이드
78. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-4-(1-피페리디닐)-2-부텐아마이드
79. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-4-(1,4- 디옥사-8-아자스파이로[4.5]데-8-실)-2-부텐아마이드
80. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드
81. 에틸 2-{4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]페닐}아세테이트
82. 2-{4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]페닐}아세트산
83. N-{5-[4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸](메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
84. 에틸 4-[(E)-3-({5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소-1-프로페닐]-1-피페리딘카르복실레이트
85. 메틸 4-[(E)-3-({5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소-1-프로페닐]-1-피페리딘카르복실레이트
86. (E)-3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-프로페나마이드
87. N-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-닐]-N'-[2-(4-몰포리닐)에틸]우레아
88. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-에틸-우레아
89. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}- 3-(2-디에틸아미노-에틸)-우레아
90. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-히드록시-프로필)-우레아
91. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
92. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
93. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아
94. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
95. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-디메틸아미노-프로필)-우레아
96. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-디에틸아미노-프로필)-우레아
97. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-우레아
98. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-우레아
99. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}- 3-(2-히드록시-에틸)-우레아
100. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-우레아
101. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-히드록시-프로필)-우레아
102. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레아
103. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-시클로펜틸-우레아
104. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-시클로헥실-우레아
105. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아
106. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-우레아
107. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-우레아
108. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-4-일-우레아
109. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 }-3-(1,5-디메틸-1H-피롤-3-일메틸)-우레아
110. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-티오펜-3-일메틸-우레아
111. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-퓨란-3-일메틸-우레아
112. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-우레아
113. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-((R)-1-히드록시메틸-프로필)-우레아
114. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-4-일메틸-우레아
115. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일메틸-우레아
116. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-2-일메틸-우레아
117. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일-우레아
118. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-2-일-우레아
119. 4-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘- 2-일}-우레이도)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
120. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-시클로프로필메틸-우레아
121. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-시클로헥실메틸-우레아
122. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-페닐-우레아
123. 1-벤질-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
124. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-펜에틸-우레아
125. 4-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
126. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(4-히드록시-부틸)-우레아
127. 3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
128. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(3-히드록시-프로폭시)-에틸]-우레아
129. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 일}-3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-우레아
130. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-우레아
131. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-우레아
132. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-우레아
133. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-우레아
134. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-프로필}-우레아
135. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-히드록시-우레아
136. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-메톡시-우레아
137. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(카르복시메틸옥시)-우레아
138. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-에틸]-아세트아미드
139. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 일}-3-(메틸아미노)-우레아
140. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-히드록시에틸아미노)-우레아
141. 1-(4-아미노메틸-벤질)-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
142. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피리딘-1-일-프로필)-우레아
143. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-우레아
144. {(S)-1-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4
-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피롤리딘-3-일}-카바믹산 tert-부틸 에스테르
145. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3,4-디히드록시-벤질)-우레아
146. 1-(4-아미노-벤질)-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
147. 1-(3-아미노-벤질)-3-{5-[(4-클로로-2-플로오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
148. 1-(2-아미노-벤질)-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
149. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 일}-3-(테트라히드로-퓨란-2-일메틸)-우레아
150. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-우레아
151. 1-(4-아미노-시클로헥실)-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
152. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(4-히드록시-시클로헥실)-우레아
153. (S)-1-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
154. (R)-1-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
155. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-옥소-피페리딘-1-일)-프로필]-우레아
156. 3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-우레아
157. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피페리딘-4-일-에틸)-우레아
158. 1-{5-[(4-클롤로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피페리딘-4-일-우레아
159. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 일}-3-피페리딘-4-일메틸-우레아
160. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피페리딘-3-일메틸-우레아
161. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피페라진-1-일-프로필)-우레아
162. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(S)-피롤리딘-3-일-우레아
163. 1-[3-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
164. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-메틸아미노-에틸)-우레아
165. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-히드록시이미노-피페리딘-1-일)-프로필]-우레아
166. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아
167. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아
168. 4-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피레라진-1-카르복실산 에틸 에스테르
169. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 일}-3-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
170. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
171. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
172. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
173. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-{3-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-우레아
174. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
175. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-시클로프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
176. 1-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
177. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-우레아
178. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(1-에틸-피페리딘-4-일)-에틸]-우레아
179. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아
180. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-우레아
181. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
182. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
183. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-우레아
184. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-우레아
185. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-우레아
186. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-우레아
187. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아
188. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-우레아
189. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 일}-3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
190. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
191. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
192. 1-[3-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
193. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-우레아
194. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-우레아
195. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
196. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
197. 1-에틸-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
198. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
199. 1-(2-디에틸아미노-에틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
200. 1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
201. 1-(3-히드록시-프로필)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
202. 1-(3-디에틸아미노-프로필)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
203. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피리딘-2-일메틸-우레아
204. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피리딘-3-일메틸-우레아
205. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피리딘-4-일메틸-우레아
206. 1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
207. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-우레아
208. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-우레아
209. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아
210. 1-(1,5-디메틸-1H-피롤-3-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
211. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-우레아
212. 1-(4-히드록시-부틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
213. 1-(2-히드록시-에틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
214. 1-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
215. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아
216. 1-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
217. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-우레아
218. 1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
219. 1-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
220. 1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
221. 1-[3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
222. 1-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
223. (R)-2-{3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레이도메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
224. 1-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
225. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일-우레아
226. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일메틸-우레아
227. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피페리딘-3-일메틸-우레아
228. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피페리딘-4-일-에틸)-우레아
229. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(3-피페라진-1-일-프로필)-우레아
230. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(S)-피롤리딘-3-일-우레아
231. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-우레아
232. 1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
233. 1-[2-(1-에틸-피페리딘-4-일)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
234. 1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
235. 1-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
236. 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
237. 1-(1-에틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]우레아
238. 1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
239. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
240. 1-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
241. 1-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
242. 1-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
243. 1-((R)-1-퓨란-2-일메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
244. 1-[(R)-1-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]우레아
245. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
246. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
247. 1-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
248. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
249. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
250. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
251. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
252. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
253. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
254. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
255. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
256. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
257. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
258. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피라졸-1-일-프로필)-우레아
259. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
260. 1-[3-(4-시클로프로판카보닐-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
261. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
262. 1-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
263. 1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
264. 1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
265. 1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
266. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
267. 1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
268. 1-[3-(4-시클로프로판카보닐-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
269. 1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
270. 1-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
271. 1-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
272. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일-프로필]-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
273. 1-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
274. 1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아ㅣㅁ노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
275. 1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
276. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
277. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
278. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
279. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
280. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
281. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
282. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
283. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
284. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
285. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
286. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피라졸-1-일-프로필)-우레아
287. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
288. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
289. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
290. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
291. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
292. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
293. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
294. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
295. 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
296. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
297. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
298. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
299. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
300. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
301. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
302. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
303. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
304. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탈설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
305. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
306. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-히드록시-프로필)-우레아
307. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
308. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-디에틸아미노-프로필)-우레아
309. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
310. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-우레아
311. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
312. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
313. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
314. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
315. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
316. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
317. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
318. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
319. 1-{5-[(3,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
320. 1-{5-[(2,6-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
321. 1-{5-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
322. 1-{5-[(2,3-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
323. 1-{5-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
324. 1-{5-[(2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
325. 1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일프로필]-3-{5-[메틸-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이후 설명하는 제조예들과 실시예들에서도 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 매우 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 하기의 제조방법들은 그것의 예시적인 방법들에 지나지 않으며, 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있음은 물론이다. 따라서, 본 발명의 범주가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시예에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 2-클로로-5-니트 로피리딘을 출발물질로 하여, 여기에 (ⅰ) 화학식 1에서의 NR2R3치환체를 도입하는 과정과, (ⅱ) 헤테로 피리딘을 만드는 과정, 및 (ⅲ) 카르복사미드를 도입하는 과정을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005075997163-PAT00003
(2)
화학식 1에서 X 가 S 인 화합물의 제조에 대한 하나의 실시예로서, 화학식 1의 제조방법은,
a) 상기 화학식 2의 화합물에 아민을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112005075997163-PAT00004
(3)
상기 식에서 R2와 R3은 화학식 1과 동일하다.
b) 화학식 3의 화합물의 니트로기를 아민으로 변형하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112005075997163-PAT00005
(4)
c) 화학식 4의 화합물에 브롬과 티오시아네이트를 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure 112005075997163-PAT00006
(5)
d) 화학식 5의 화합물에 카르복사미드를 도입하는 단계를 포함하는 것으로 구성되어 있다.
참고로, 상기의 내용을 바탕으로 한, 하나의 실시예에 따른 제조방법의 더욱 구체적인 반응단계들이 하기에 기재되어 있지만, 이는 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범주가 그것으로 한정되는 것은 아니다.
하기 반응식은 화학식 1의 화합물의 제조과정을 나타내고 있다.
Figure 112005075997163-PAT00007
또 다른 실시예로서, 화학식 1의 제조방법은
a) 화학식 5의 화합물에 브로모아세틸을 도입하여 하기 화합물 6을 제조하는 단계;
Figure 112005075997163-PAT00008
(6)
b) 화학식 6의 화합물과 트리에틸포스페이트을 반응시켜 하기 화합물 7을 제조하는 단계; 및
Figure 112005075997163-PAT00009
(7)
c) 화학식 7의 화합물과 알데히드를 반응시켜 R1이 임의적으로 치환된 불포화 알킬 치환체인 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것으로 구성되어 있다.
하기 반응식은 화학식 1의 화합물중 R1이 (4-피페리디닐)-2-프로페나마이드 인 화합물의 제조과정을 나타내고 있다.
Figure 112005075997163-PAT00010
하기 반응식은 화학식 1의 화합물중 R1이 -NZ1(Z2)n-Z3인 화합물의 제조과정을 나타내고 있다.
Figure 112005075997163-PAT00011
상기 식에서, R4는 상기에서 정의한 바와 동일하고, R5 는 R4와 동일하며, Ra는 -Z1(Z2)n-Z3를 나타낸다.
본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 제조예들과 실시예들을 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 화합물들은, 신생혈관생성과 관련된 질병과 같이, 바람직하지 않은 KDR 활성으로 인한 질병들의 치료 및 예방에 특히 유효하다. 따라서, 본 발명은 이러한 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 질병들의 예로는, 하기의 것으로 한정되는 것은 아니지만, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 국소 빈혈성 심장병, 죽상경화증, 카포시 육종 등을 들 수 있다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 본 발명의 화합물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;을 포함하는 것으로 구성된 약제 조성물을 제공한다.
용어 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 량이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감하는 것을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키거나 또는, 암의 경우에 종양의 크기를 줄이는 효과; (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키고, 암의 경우에는 어느 정도 느리게 하는 것을 의미하며, 또는 바람직하게는 종양 전이를 중단하는 효과; 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 량을 의미한다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또 는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
용어 "약리학적으로 허용되는(physiologically acceptable)"은 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
a) 투여 경로
적절한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 비강, 투과점막, 또는 장 투여; 격막내, 직접 심실내, 복강내, 또는 안내 주사뿐만 아니라, 근육내, 피하, 정맥, 골수 주사를 포함한 비경구 전달을 포함한다.
또한, 예를 들어, 종종 침적 또는 서방성 제형으로, 충실성 종양에 직접적으로 주사하는 것에 의해, 전신 방식보다는 국소 방식으로 화합물을 투여할 수도 있다. 또한, 약제를, 예를 들어, 종양-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로, 표적화 약제 전달계로서 투여할 수도 있다. 리포좀은 종양으로 표적되고 그것에 의해 임의적으로 취해진다.
b) 조성물/제형
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버포와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트가 첨가될 수도 있다.
당제 코아는 적절히 코팅하여 공급한다. 이러한 목적을 위해, 경우에 따라서는 아라비드 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 포함하기도 하는 농축 설탕 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 확인 또는 이들의 다른 조합을 특징지우기 위해 염료나 안료가 정제 또는 당제에 포함되기도 한다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
협측 투여를 위해, 조성물들은 통상적인 방법에 따라 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제의 형태를 취할 수도 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 사용 화합물들은 통상적으로, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용하여, 가압 팩 또는 네불라이절(nebulisher)로부터 에어졸 분사 제공의 형태로 전달될 수도 있다. 흡입제 또는 취분기에서의 사용을 위해, 화합물과 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말의 분말상 혼합물을 포함하는, 예를 들어, 겔라틴과 같은 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수도 있다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
비경구 투여용 액제 제형들은 수용성 형태로 활성 화합물들의 액상 용액을 포한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 준비될 수도 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는, 참기름과 같은 지방산, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀 등이 있다. 액상 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 높이는 물질들, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 소르비톨, 또는 덱스트란 등을 포함할 수도 있다. 경우에 따라서는, 현탁액에 고농축 용액의 제조를 가능케 하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 성분들이나 안정화제가 포함될 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클와 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
화합물들은, 예를 들어, 코코아 버터나 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하고 있는 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 투여 조성물로 제형될 수도 있다.
상기 설명한 제형들 이외에, 화합물들은 침적체로서 제형될 수 있다. 그와 같이 오랫동안 활성을 나타내는 제형들은 이식(예를 들어 피하에 또는 근육내에) 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수도 있다. 따라서, 화합물들은, 예를 들어, 적절한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일내의 에멀션과 같이), 또는 이온 교환 수지를 가지고, 또는 예를 들어 저용해성 염과 같은 저용해성 유도체 로서 제형될 수도 있다.
본 발명의 소수성 화합물용 제형 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 고분자, 및 액상으로 이루어진 공용매계이다. 공용매계는 VPD 공용매계일 수도 있다. VPD는, 무수 에탄올에서 체적으로까지 만들어진, 벤질 알코올 3% w/v, 비극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 85 w/v, 및 폴리에틸렌 글리콜 300 65% w/v의 용액이다. VPD 공용매계(VPD:D5W)는 수용액에서 5% 테스트로오즈로 1:1 희석된 VPD로 이루어져 있다. 이러한 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 전신 투여시 저독성을 그 자체가 제공한다. 자연적으로, 공용매계의 비율은 그것의 용해도 및 독성 특성들을 저해하지 않으면서 상당히 변화될 수도 있다. 더욱이, 공용매 성분들의 확인은 변화될 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성의 비극성 계면활성제가 Polysorbate 80TM 대신에 사용될 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 변화될 수 있다; 다른 생체적합성 고분자들이 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있다; 그리고 다른 당들과 다당체들이 덱스트로스를 대신할 수 있다.
또한, 소수성 약제 화합물용의 다른 전달계가 채용될 수도 있다. 리포좀과 에멀션은 소수성 약제들용 전달 비히클의 공지 예들이다. 통상 더 높은 독성을 희생시킬지리도, 디메틸술폭사이드와 같은 임의의 유기 용매들이 채용될 수도 있다. 추가적으로, 치료 성분을 포함하고 있는 고상의 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방계를 사용하여 화합물이 전달될 수도 있다. 다양한 서방 물질들이 계발되어있고 당업자에게 공지되어 있다. 서방 캡슐은 그것의 화합물 특성에 따라 2 또는 3 주에서 100 일까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정을 위한 추가적인 전략이 채용될 수도 있다.
본 발명의 많은 화합물들은 약학적으로 허용되는 반대이온과의 염으로서 제공될 수도 있다. 약학적으로 허용되는 염은, 다음의 것으로 한정되지는 않지만, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함한 많은 산에 의해 형성될 수 있다. 염은 그것에 대응하는 무산 또는 염기 형태보다도 수성 또는 양성자 용액에서 더 잘 용해되는 경향이 있다.
c) 유효량
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 량으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 량을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위내에 있다.
본 발명의 방법들에서 사용되는 임의의 화합물에 대한 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 측정될 수 있다. 예를 들어, 선량(dose)은 세포 배양에서 결정된 IC50를 포함하는 순환 농도 범위를 얻기 위하여 동물 모델에서 계산될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서의 유용한 선량을 더욱 정확히 결정하는데 사용될 수 있다.
여기에 기재되어 있는 화합물들의 독성과 치료 효율성은, 예를 들어, LD50(군집의 50%에 대한 치사량)과 ED50(군집의 50%에 대해 치료 효과를 갖는 선량)을 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표분 제약 과정들에 의해 산정될 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 선량 비가 치료 지수이고 이것은 LD50과 ED50 간의 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 보이는 화합물들이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석에서 얻어진 데이터는 인간에 사용하는 선량의 범위를 산정하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물들의 투여량(dosage)은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 상태에서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있다. 투여량은 채용된 투여 형태와 이용된 투여 루트에 따라 상기 범위에서 변화될 수 있다. 정확한 산정, 투여 루트 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들어, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 참조). 통상적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 선량 범위는 환자 체중의 약 0.5 내지 1000 mg/kg 일 수 있다. 투여량은, 환자에게 요구되는 정도에 따라, 한번에 또는 하루 또는 그 이상의 과정으로 일련의 둘 또는 그 이상으로 제공될 수도 있다.
투여량과 간격은 키나아제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부위의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수도 있다. MEC는 개개의 화합물에 따라 달라지지만, 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 분석법 을 사용하여 키나아제의 50-90% 억제를 달성하는데 필요한 농도와 같이 생체외 데이터로부터 예측될 수도 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 각자의 특성들과 투여 경로에 따라 달라지게 된다. 그러나, HPLC 정량 또는 생물학적 정량이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
투여 간격은 MEC 값을 사용하여 결정할 수도 있다. 화합물들은, 한번에 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 특히 바람직하게는 50-90%로 되도록, 혈정 수준을 상기 MEC 이상으로 유지하는 투여 계획을 사용하여, 투여되어야 한다.
국소 투여 또는 선택적 업테이크의 경우에는, 약제의 유효 국소 농도가 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다.
물론, 투여되는 조성물의 량은 치료될 개체에 따라, 객체의 체중에 따라, 통증의 심각에 따라, 투여 방식 및 의사의 판단에 따라 달라지게 된다.
본 발명은 하기 제조예, 실시예 및 실험예들에 의해 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[ 제조예 1] N -(4- 클로로페닐 )-5-니트로-2- 피리딘아민의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 5.00 g(31.5 mmol)을 디메틸설폭사이드 100 mL에 녹이고 4-클로로아닐린 4.02 g(31.5 mmol)을 첨가한 후 가열환류하며 교반하였다. 5 시간 후, 온도를 상온으로 낮추고 에틸아세테이트 500 mL로 묽힌 후, 물 300 mL, 포화염화나트륨수용액 300 mL로 씻어 주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건 조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 표제의 화합물 5.43 g(21.7 mmol)을 69%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 6.93(1H, d), 7.33(2H, d), 7.73(2H, d), 7.91(1H, d), 9.14(1H, s)
ESI MS(m/e)=250[M+1]
[ 제조예 2] N 2 -(4- 클로로페닐 )-2,5- 피리딘디아민의 제조
제조예 1에서 얻어진 화합물 5.43 g(21.7 mmol)을 에틸아세테이트 150 mL에 녹이고 틴(Ⅱ)클로라이드 다이하이드레이트 9.79 g(43.4 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 5 시간 후, 에틸아세테이트 500 mL을 첨가하여 묽히고 1N 수산화나트륨수용액 300 mL, 포화염화나트륨수용액 300 mL로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 2.53 g(11.5 mmol)을 53%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 6.93(1H, d), 7.10(2H, d), 7.57(3H, m), 7.81 (1H, d)
ESI MS(m/e)=220[M+1]
[ 제조예 3] N 6 -(4- 클로로페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 2에서 얻어진 화합물 2.53 g(11.5 mmol)을 아세트산 100 mL에 녹이고 포타슘 티오시아네이트 3.35 g(34.5 mmol)을 첨가한 후 섭씨 영하 20도로 냉각시켰다. 메카니컬 스터러를 사용하여 서서히 교반하며 브롬 1.84 g(11.5 mmol)을 천천히 첨가한 후 2 시간에 걸쳐 온도를 서서히 상온까지 올리고 이후 8 시간 동안 더 교반하였다. 반응이 종결된 후 용매를 감압증류로 제거고 에틸아세테이트 300 mL로 묽히고 물 150 mL, 포화염화나트륨수용액 150 mL로 씻어 주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=1/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 2.40 g(8.67 mmol)을 75%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 6.93(1H, d), 7.33(2H, d), 7.74(2H, d), 7.90(1H, d), 9.45(1H, s)
ESI MS(m/e)=277[M+1]
[ 제조예 4] N 6 - 시클로헥실[1,3]티 아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 헥실아민 3.12 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.50 g(10.1 mmol)을 세 과정 수율 32%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.01-1.84(11H, m), 6.93(1H, d), 7.91(1H, d)
ESI MS(m/e)=249[M+1]
[ 제조예 5] N 6 - 시클로펜틸[1,3]티 아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 펜틸아민 2.68 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 3.30 g(14.1 mmol)을 세 과정 수율 45%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.12-1.82(9H, m), 6.93(1H, d), 7.91(1H, d)
ESI MS(m/e)=235[M+1]
[ 제조예 6] N 6 -(3- 클로로페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 3-클로로아닐린 4.02 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 3.44 g(12.4 mmol)을 세 과정 수율 39%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 6.30(1H, dd), 6.95(1H, d), 7.31(1H, t), 7.58(1H, dd), 7.89(1H, t), 7.94(1H, d)
ESI MS(m/e)=277[M+1]
[ 제조예 7] N 6 -(2- 클로로페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2-클로로아닐린 4.02 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 3.11 g(11.2 mmol)을 세 과정 수율 36%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 7.04(1H, t), 7.08(1H, d), 7.32(1H, t), 7.48(1H, d), 7.92(1H, d), 8.00(1H, d), 8.61(1H, s)
ESI MS(m/e)=277[M+1]
[ 제조예 8] N 6 -(2- 플루오로페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2-플루오로아닐린 3.50 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.53 g(9.72 mmol)을 세 과정 수율 31%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 7.04(1H, t), 7.08(1H, d), 7.32(1H, t), 7.48(1H, d), 7.92(1H, d), 8.00(1H, d), 8.61(1H, s)
ESI MS(m/e)=261[M+1]
[ 제조예 9] N 6 -(2- 플루오로 -4- 메틸페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2-플루오로-4-메틸아닐린 3.94 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.85 g(10.4 mmol)을 세 과정 수율 33%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 2.29(3H, s), 6.61(1H, s), 6.82(1H, d), 6.96(2H, m), 7.83(1H, d), 7.99(1H, t)
ESI MS(m/e)=275[M+1]
[제조예 10] N 6 -(2-플루오로-4-메톡시페닐)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2-플루오로-4-메톡시아닐린 4.45 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.56 g(8.82 mmol)을 세 과정 수율 28%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.77(3H, s), 6.79(1H, dd), 6.87(1H, d), 6.91(1H, t), 7.75(1H, t), 7.85(1H, d), 8.65(1H, s)
ESI MS(m/e)=291[M+1]
[ 제조예 11] N 6 -(2- 플루오로페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2-플루오로-4-브로모아닐린 5.99 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.88 g(8.51 mmol)을 세 과정 수율 27%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 7.14(1H, d), 7.37(1H, d), 7.55(1H, d), 7.94(1H, d), 8.25(1H, t)
ESI MS(m/e)=340[M+1]
[ 제조예 12] N 6 -(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 3-플루오로-4-메틸아닐린 3.94 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.85 g(10.4 mmol)을 세 과정 수율 33%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 2.17(3H, s), 6.92(1H, d), 7.23(2H, q), 7.68(1H, d), 7.91(1H, d)
ESI MS(m/e)=275[M+1]
[제조예 13] N 6 -(4-클로로-2-플루오로페닐)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2-플루오로-4-클로로아닐린 4.59 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.79 g(9.45 mmol)을 세 과정 수율 30%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 7.14(1H, d), 7.26(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.94(1H, d), 8.29(1H, t)
ESI MS(m/e)=295[M+1]
[ 제조예 14] N 6 -(2,4- 디플루오로페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제 조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2, 4-디플루오로아닐린 4.07 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.63 g(9.45 mmol)을 세 과정 수율 30%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 7.02(1H, d), 7.08(1H, t), 7.30(1H, t), 7.91(1H, d), 8.09(1H, m)
ESI MS(m/e)=279[M+1]
[ 제조예 15] N 6 -(2,6- 디플루오로페닐 )[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제 조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2, 6-디플루오로아닐린 4.07 g(31.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.19 g(7.88 mmol)을 세 과정 수율 25%로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 6.53(1H, d), 7.28(2H, t), 7.47(1H, m), 7.85(1H, d)
ESI MS(m/e)=279[M+1]
[ 제조예 16] 에틸 1-( 클로로카르보닐 ) 시클로프로판카르복실레이트의 제조
디에틸 1,1-시클로프로판디카르복실레이트 5.00 g(26.9 mmol)을 에탄올 100 mL에 녹이고 수산화칼륨 1.51 g(26.9 mmol)을 첨가한 후 가열환류하며 교반하였다. 4 시간 후, 에탄올을 감압증류로 제거하고 1N 염산수용액 50 mL를 첨가한 후 디에틸에테르 100 mL(x3)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 카르복실산 3.49 g(22.1 mmol)을 얻었다. 더 이상의 정제과정없이 얻어진 화합물을 클로로포름 50 mL에 녹이고 티오닐클로라이드 5.26 g(44.2 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 3 시간 후, 용매와 과량의 티오닐클로라이드를 감압증류로 제거하고 더 이상의 정제과정없이 표제의 화합물 3.01 g(17.0 mmol)을 두 과정 63%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.29(3H, t), 1.79(2H, m), 1.90(2H, m), 4.24(2H, q)
ESI MS(m/e)=177[M+1]
[ 제조예 17] 에틸 2-( 클로로카르보닐 ) 시클로프로판카르복실레이트의 제조
디에틸 1,1,-시클로프로판디카르복실레이트 대신에 디에틸 1,2-시클로프로판디카르복실레이트 5.00 g(26.9 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는 제조예 16에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.18 g(18.0 mmol)을 67%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.29(3H, t), 1.40(2H, m), 2.02(1H, m), 2.50(1H, m), 4.24(2H, q)
ESI MS(m/e)=177[M+1]
[제조예 18] 2-({[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실산의 제조
제조예 9에서 얻어진 화합물 대신에 제조예 13에서 얻어진 화합물 5.00 g(17.0 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 30에서와 같은 방법으로 표제의 화합물 4.01 g(9.86 mmol)을 58%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.40(2H, m), 2.02(1H, m), 2.50(1H, m), δ 7.14(1H, d), 7.26(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.94(1H, d), 8.29(1H, t)
ESI MS(m/e)=407[M+1]
[ 제조예 19] N -(4- 클로로페닐 )- N - 메틸 -5-니트로-2- 피리딘아민의 제조
제조예 1에서 얻어진 화합물 5.00 g(20.0 mmol)을 디메틸포름아미드 50 mL에 녹이고 수소화나트륨 1.20 g(60%, 30.0 mmol)을 첨가하고 5 분간 교반한 후, 아이 오도메탄 3.41 g(24.0 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 물로 과량의 수소화나트륨의 활성을 정지시키고 감압증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트 200 mL에 녹이고 물 100 mL와 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 4.59 g(17.4 mmol)을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.51(3H, s), 6.93(1H, d), 7.33(2H, d), 7.73(2H, d), 7.91(1H, d), 9.14(1H, s)
ESI MS(m/e)=264[M+1]
[ 제조예 20] N 6 -(4- 클로로페닐 )- N 6 - 메틸[1,3]티 아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 얻어진 화합물 대신 제조예 19에서 얻어진 화합물 4.59 g(17.4 mmol)을 사용하여 제조예 2에서와 같은 방법을 반응을 행한 후, 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.58 g(8.87 mmol)을 두 과정 51%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.42(3H, s), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d)
ESI MS(m/e)=291[M+1]
[제조예 21] N 6 -(4-클로로-2-플루오로페닐)- N 6 -메틸[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민의 제조
4-클로로아닐린 대신에 2-플루오로-4-클로로아닐린 5.00 g(34.4 mmol)을 사용하여 제조예 1에서와 같은 방법으로 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.23 g(7.22 mmol)을 네 과정 21%의 수율로 얻었다.
1H NMR(MeOD, ppm); δ 3.29(3H, s), 6.52(1H, d), 7.29(1H, d), 7.34(1H, dd), 7.38(1H, t), 7.73(1H, d)
ESI MS(m/e)=309[M+1]
[제조예 22] N 6 -(2,4-디플루오로페닐)- N 6 -메틸[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2,4-디플루오로아닐린 5.00 g(38.7 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.41 g(8.25 mmol)을 네 과정 24%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.37(3H, s), 6.46(1H, d), 7.20-7.58(3H, m), 7.80(1H, d)
ESI MS(m/e)=293[M+1]
[제조예 23] N 6 -(2,6-디플루오로페닐)- N 6 -메틸[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2,6-디플루오로아닐린 5.00 g(38.7 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.41 g(8.25 mmol)을 네 과정 24%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.37(3H, s), 6.54(1H, d), 7.25-7.49(3H, m), 7.85(1H, d)
ESI MS(m/e)=293[M+1]
[제조예 24] N 6 -(4-브로모-2-플루오로페닐)- N 6 -메틸[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2-플루오로-4-브로모아닐린 5.00 g(26.3 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.04 g(5.79 mmol)을 네 과정 22%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 3.46(3H, s), 6.43(1H, dd), 7.22(1H, t), 7.33-7.39(2H, m), 7.64(1H, d)
ESI MS(m/e)=354[M+1]
[ 제조예 25] N 6 -(2- 메톡시페닐 )- N 6 - 메틸[1,3]티 아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 2-아니시딘 5.00 g(40.6 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 3.60 g(12.6 mmol)을 네 과정 31%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 3.46(3H, s), 3.77(3H, s), 6.27(1H, d), 7.02(1H, d), 7.25(1H, d), 7.31(1H, td), 7.54(1H, d)
ESI MS(m/e)=287[M+1]
[제조예 26] N 6 -(3,4-디플루오로페닐)- N 6 -메틸[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린 5.00 g(38.7 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2, 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.41 g(8.25 mmol)을 네 과정 24%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.37(3H, s), 6.70(1H, d), 7.19(1H, m), 7.48(2H, m), 7.80(1H, d)
ESI MS(m/e)=293[M+1]
[제조예 27] N 6 -메틸- N 6 -[4-(트리플루오로메틸)페닐][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘- 2,5-디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 4-트리플루오로아닐린 5.00 g(31.0 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 1.91 g(5.90 mmol)을 네 과정 19%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.37(3H, s), 7.01(1H, d), 7.45(1H, d), 7.70(1H, d), 7.90(1H, d)
ESI MS(m/e)=325[M+1]
[ 제조예 28] N 6 -(4- 메톡시페닐 )- N 6 - 메틸[1,3]티 아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 4-아니시딘 5.00 g(40.6 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 3.60 g(12.6 mmol)을 네 과정 31%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 3.46(3H, s), 3.82(3H, s), 6.43(1H, d), 6.95(2H, d), 7.18(2H, d), 7.54(1H, d)
ESI MS(m/e)=287[M+1]
[제조예 29] N 6 -(4-이소프로필페닐)- N 6 -메틸[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민 의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 4-이소프로필아닐린 5.00 g(37.0 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.98 g(9.99 mmol)을 네 과정 27%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.28(6H, d), 2.94(1H, m), 3.51(3H, s), 6.56(1H, d), 7.19(2H, d), 7.27(2H, d), 7.55(1H, d)
ESI MS(m/e)=299[M+1]
[제조예 30] N 6 -(2,3-디히드로-1 H -인덴-5-일)- N 6 -메틸[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5-디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 4-이소프로필아닐린 5.00 g(37.5 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 1.78 g(6.01 mmol)을 네 과정 16%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(1H, m), 1.10(1H, m), 2.93(4H, t), 3.50(3H, s), 6.53(1H, d), 7.12(1H, s), 7.26(2H, m), 7.54(1H, d)
ESI MS(m/e)=297[M+1]
[제조예 31] 에틸 2-{4-[2-아미노[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일](메틸)아미노} 페닐}아세테이트의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 에틸 4-아미노페닐아세테이트 5.00 g(27.9 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 1.72 g(5.02 mmol)을 네 과정 18%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.40(3H, t), 2.92(2H, s), 3.60(3H, s), 4.38(2H, q), 6.93(1H, d), 7.42(2H, d), 7.90(2H, d), 8.11(1H, d)
ESI MS(m/e)=343[M+1]
[ 제조예 32] N 6 -(4- 클로로페닐 )- N 6 - 에틸[1,3]티 아졸로[5,4- b ]피리딘-2,5- 디아민의 제조
제조예 1에서 4-클로로아닐린 대신에 N-에틸-4-클로로아닐린 5.00 g(32.1 mmol)을 사용하여 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 2.64 g(8.67 mmol)을 세 과정 27%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.03(3H, t), 3.63(2H, q), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d)
ESI MS(m/e)=305[M+1]
[ 제조예 33] 에틸 2-[4-클로로(5-니트로-2- 피리디닐 ) 아닐리노 ]아세테이트의 제조
제조예 19에서 아이오도메탄 대신에 에틸 α-브로모아세테이트 4.01 g(24.0 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 6.04 g(18.0 mmol)을 90%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.03(3H, t), 4.11(2H, q), 4.62(2H, s), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 9.11(1H, s)
ESI MS(m/e)=336[M+1]
[제조예 34] 에틸 2-[(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일)-4-클로로아닐리노]아세테이트의 제조
제조예 1에서 얻어진 화합물 대신에 제조예 33에서 얻어진 화합물 6.04 g(18.0 mmol)을 사용하여 제조예 2에서와 같은 방법으로 반응을 한 후, 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 3.98 g(11.0 mmol)을 두 과정 61%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.03(3H, t), 4.11(2H, q), 4.62(2H, s), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d)
ESI MS(m/e)=363[M+1]
[제조예 35] 2-[(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일)-4-클로로아닐리노]-1-에탄올의 제조
제조예 34에서 얻어진 화합물 3.98 g(11.0 mmol)을 테트라하이드로푸란 100 mL에 녹이고 리튬알루미늄하이드라이드 417 mg(11.0 mmol)을 0℃에서 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응용액을 0℃로 냉각시키고 물 0.42 mL, 15% 수산화나트륨 0.42 mL, 물 1.26 mL로 반응을 종결시키고 필터하여 고체불순물을 제거하였다. 얻어진 유기층을 감압증류로 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 표제의 화합물 3.18 g(9.90 mmol)을 90%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 4.21(2H, t), 4.29(2H, t), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d)
ESI MS(m/e)=321[M+1]
[ 제조예 36] 4-[(5-니트로-2- 피리디닐 )아미노] 벤조니트릴의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 5.00 g(31.5 mmol)을 테트라하이드로푸란 100 mL에 녹이고 수소화나트륨 2.52 g(60%, 63.0 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고 5 분간 교반한 후 4-시아노아닐린 5.59 g(47.3 mmol)을 첨가하고 가열환류하며 교반하였다. 4 시간 후, 상온으로 반응용액을 냉각시키고 물을 첨가하여 과량의 수소화나트륨의 활성을 정지시키고 에틸아세테이트 200 mL로 묽힌 후 물 100 mL와 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/2, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 4.77 g(19.8 mmol)을 63%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 7.12(1H, d), 7.29(2H, d), 7.70(2H, d), 7.94(1H, d), 9.14(1H, s)
ESI MS(m/e)=255[M+1]
[제조예 37] 4-[(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일)(메틸)아미노]벤조니트릴의 제조
제조예 1에서 얻어진 화합물 대신 제조예 36에서 얻어진 화합물 4.77 g(19.8 mmol)을 사용하여 제조예 19에서와 같은 방법으로 반응을 행한 후, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 1.45 g(5.15 mmol)을 세 과정 26%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.47(3H, s), 7.12(1H, d), 7.29(2H, d), 7.70(2H, d), 7.94(1H, d)
ESI MS(m/e)=282[M+1]
[제조예 38] 에틸 4-[(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일)(메틸)아미노]벤조에이트의 제조
제조예 36에서 4-시아노아닐린 대신 에틸 4-아미노벤조에이트 7.81 g(47.3 mmol)을 사용하여 반응한 후, 제조예 19, 제조예 2 및 제조예 3과 같은 방법으로 표제의 화합물 1.14 g(3.47 mmol)을 네 과정 11%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.40(3H, t), 3.60(3H, s), 4.38(2H, q), 6.93(1H, d), 7.28(2H, d), 7.70(2H, d), 8.03(1H, d)
ESI MS(m/e)=329[M+1]
[제조예 39] 디에틸 2-{[5-(4-브로모-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아미노}-2-옥소에틸포스포네이트의 제조
제조예 24에서 얻어진 화합물 5.00 g(14.2 mmol)을 디클로로메탄 100 mL에 녹이고 트리에틸아민 2.87 g(28.4 mmol)을 첨가하고 2-브로로 아세틸브로라이드 4.30 g(21.3 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 용매를 감압증류로 제거하고 에틸아세테이트 150 mL로 녹인 후 포화암모늄클로라이트수용액 50 mL와 포화염화나트륨수용액 50 mL로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 화합물을 톨루엔 100 mL에 녹이고 트리에틸포스페이트 4.72 g(28.4 mmol)을 첨가하고 가열환류하며 교반하였다. 8 시간 후, 감압증류로 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 5.96 g(11.2 mmol)을 두 과정 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.36(6H, t), 3.20(2H, d), 3.41(3H, s), 4.24(4H, q), 6.39(1H, d), 7.13-7.35(3H, m), 7.57(1H, d), 11.13(1H, br s)
ESI MS(m/e)=532[M+1]
[제조예 40] t -부틸 4-(( E )-3-{[5-(4-브로모-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아미노}-3-옥소-1-(프로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
제조예 39에서 얻은 화합물 5.96 g(11.2 mmol)을 테트라하이드로푸란 100 mL에 녹이고 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 3.58 g(16.8 mmol)과 DBU 2.56 g(16.8 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 5 시간 후, 에틸아세테이트 100 mL로 묽히고 포화염화암모늄수용액 100 mL, 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=1/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 5.75 g(9.74 mmol)을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.30(2H, qd), 1.46(9H, s), 1.68(2H, d), 2.27(1H, m), 2.73(2H, t), 3.49(3H, s), 4.12(2H, q), 5.94(1H, d), 6.45(1H, d), 7.09(1H, q), 7.39(1H, t), 7.38(2H, t), 7.65(1H, d)
ESI MS(m/e)=591[M+1]
[제조예 41] ( E )- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-3-(4-피페리디닐)-2-프로펜아미드의 제조
제조예 24에서 얻어진 화합물 대신 제조예 20에서 얻어진 화합물 5.00 g(17.2 mmol)을 사용하여 제조예 39에서와 같은 방법으로 반응을 행한 후, 제조예 39, 제조예 40, 실시예 69와 같은 방법으로 표제의 화합물 3.53 g(8.26 mmol)을 네 과정 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.47(2H, qd), 1.68(2H, d), 1.90(2H, t), 1.94(2H, d), 2.11(1H, m), 3.46(3H, s), 6.43(1H, dd), 5.93(1H, d), 6.61(1H, d), 7.11(1H, dd), 7.21(2H, d), 7.36(2H, d), 7.61(1H, d)
ESI MS(m/e)=428[M+1]
[ 제조예 42] Tert -부틸 4-플루오르-2- 히드록시페닐카바메이트의 제조
2-아미노-5-클로로페놀 3.8 g(30.0 mmol)을 디클로로메탄 150 mL에 녹이고 디-tert-부틸 디카보네이트 6.5 g(30.0 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 12 시간 후, 디클로로메탄 200 ml를 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 200 ml로 씻은 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/6, v/v)로 정제하여 표제 화합물 4.26 g(18.75 mmol)을 63%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.44 (9H, s), 6.57 - 6.62(3H, m), 7.48(1H, br s), 7.23(3H, m), 7.86(1H, s), 10.17(1H, br s)
[ 제조예 43] 5-플루오르-2-( 메틸아미노 )페놀의 제조
제조예 42에서 얻은 화합물 3.3 g(15.0 mmol)을 테트라하이드로푸란 60 mL에 녹이고 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.1 g(29.4 mmol)을 첨가하고 가열하여 환류 교반하였다. 12 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각한 후 물과 10% 소디움하이드록사이드 수용액을 넣고 생성된 고체를 여과하여 제거한 다음 여과액을 에틸아세테이트로 용출하고 이 것을 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/3, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 0.87 g(0.62 mmol)을 42%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 2.63 (3H, s), 6.33(1H, m), 6.45(2H, m), 7.86(1H, s)
[ 제조예 44] 5-플루오르-2 [메틸(5-니트로-2- 피리디닐 )아미노]페놀의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 0.85 g(5.4 mmol)을 디메틸설폭사이드 30 mL에 녹이고 제조예 43에서 얻은 화합물0.80 g(5.7 mmol)을 첨가한 후 가열환류하며 교반하였다. 5 시간 후, 온도를 상온으로 낮추고 에틸아세테이트 500 mL를 가한 후, 물 300 mL, 포화염화나트륨수용액 300 mL로 씻어 주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/4, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 0.38 g(1.44 mmol)을 26%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.39(3H, s), 6.17(1H, m), 6.76 - 6.82(2H, m), 7.31(1H, m), 8.12(1Hm), 9.03(1H, m), 10.44(1H, br s)
ESI MS(m/e)=264[M+1]
[ 제조예 45] 2- [(5-아미노-2- 피리디닐 )( 메틸 )아미노]-5- 플루오르페놀의 제조
제조예 44에서 얻어진 화합물 0.34 g(1.3 mmol)을 에틸아세테이트 25 mL에 녹이고 틴(Ⅱ)클로라이드 디하이드레이트 2.33 g(10.3 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 5 시간 후, 에틸아세테이트 100 mL을 첨가하고 1N 수산화나트륨수용액 80 mL, 포화염화나트륨수용액 1000 mL로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/디클로로메탄=2/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 0.18 g(0.77 mmol)을 59%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.42(3H, s), 6.32(1H, m), 6.82 - 6.79 (2H, m), 7.35 (1H,m), 7.54(2H, br s), 8.12(1H, m), 9.03(1H, m), 9.97( 1H, br s)
ESI MS(m/e)=234[M+1]
[제조예 46] ] 2- [(2-아미노[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일)(메틸)아미노]-5-플루오르페놀의 제조
제조예 45에서 얻어진 화합물 0.27 g(1.20 mmol)을 아세트산 25 mL에 녹이고 포타슘 티오시아네이트 0.90 g(9.30 mmol)을 첨가한 후 영하 20도로 냉각시켰다. 메카니컬 스터러를 사용하여 서서히 교반하면서 브롬 0.19 g(1.20 mmol)을 천천히 첨가한 후 2 시간에 걸쳐 온도를 서서히 상온까지 올리고 이후 8 시간 동안 더 교반하였다. 반응이 종결된 후 용매를 감압증류로 제거고 에틸아세테이트 100 mL를 가하고, 물 50 mL, 포화염화나트륨수용액 50 mL로 씻어 주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=2/3, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 0.15 g(0.52 mmol)을 45%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.25(3H, s), 5.76(1H, s), 6.15(1H, d), 6.67(2H, m), 7.36(2H, s), 7.37(1H, d), 9.03(1H, m), 9.97(1H, s)
ESI MS(m/e)=291[M+1]
[제조예 47] 2-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]-5-플루오르페닐 시클로프로판카르복시레이트의 제조
제조예 46에서 얻어진 화합물 40 mg(0.14 mmol)을 테트라하이드로푸란 3 mL에 녹이고 트라이에틸아민 63 mg(0.62 mmol) 및 시클로프로판카르보닐클로라이드 43 mg(0.41 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 30분 후, 메탄올 5 mL을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 용매를 감압증류로 제거고 에틸아세테이트 10 mL를 가하고 물 10 mL, 포화염화나트륨수용액 10 mL로 씻어 주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/2, v/v)로 정제하여 표제의 화합 물 56 mg(0.13 mmol)을 95%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.91(4H, m), 1.10(4H, m), 1.93 - 1.99(2H, m), 3.28(3H, s), 6.06(1H, d), 6.68(1H, d), 6.74(1H, s), 7.01(1H,d), 7.62(1H, d), 9.55(1H, br s)
ESI MS(m/e)=427[M+1]
[실시예 1] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로펜탄카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 5.00 g(18.1 mmol)을 디클로로메탄 150 mL에 녹이고 트리에틸아민 2.75 g(27.2 mmol)과 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 2.88 g(21.7 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 디클로로메탄 100 mL로 묽히고 포화염화암모늄수용액 100 mL와 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻어 주고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=98/2, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 5.74 g(15.4 mmol)을 85%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.24-1.92(8H, m), 2.95(1H, m), 6.93(1H, d), 7.33(2H, d), 7.74(2H, d), 7.90(1H, d), 9.45(1H, s)
ESI MS(m/e)=373[M+1]
[실시예 2] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
실시예 1에서 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.68 g(16.5 mmol)을 91%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.99(1H, m), 6.93(1H, d), 7.33(2H, d), 7.73(2H, d), 7.91(1H, d), 9.42(1H, s)
ESI MS(m/e)=345[M+1]
[실시예 3] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-(티오펜-2-일)아세타마이드의 제조
실시예 1에서 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 2-티오펜아세틸 클로라이드 3.49 g(21.7 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 6.62 g(16.5 mmol)을 91%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 4.06(2H, s), 6.94(1H, d), 7.01(2H, m), 7.33(2H, d), 7.43(1H, d), 7.74(2H, d), 7.94(1H, d), 9.46(1H, s), 12.47(1H, s)
ESI MS(m/e)=401[M+1]
[실시예 4] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-시클로펜 틸프로파나마이드의 제조
실시예 1에서 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 3-사이클로펜틸프로피오닐 클로라이드 3.49 g(21.7 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 6.32 g(15.8 mmol)을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.12(2H, m), 1.48-1.97(11H, m), 6.93(1H, d), 7.33(2H, d), 7.74(2H, d), 7.91(1H, d), 9.42(1H, s), 12.15(1H, s)
ESI MS(m/e)=401[M+1]
[실시예 5] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-(4-몰폴리닐)아세타마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 5.00 g(18.1 mmol)을 디클로로메탄 150 mL에 녹이고 트리에틸아민 2.75 g(27.2 mmol)과 2-브로모아세틸 브로마이드 5.48 g(27.2 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 1 시간 후, 디클로로메탄 100 mL를 넣어 묽히고 포화염화암모늄수용액 100 mL, 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 화합물을 몰포린 15 mL에 녹이고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물 50 mL에 녹이고 에틸아세테이트 100 mL(x3)로 추출한 후, 유기층을 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1, v/v)로 정제하여 표제 의 화합물 4.68 g(11.6 mmol)을 64%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 2.65(4H, t), 3.29(2H, s), 3.80(4H, t), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d), 10.24(1H, s)
ESI MS(m/e)=404[M+1]
[실시예 6] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-(1-피롤리디닐)아세타마이드의 제조
실시예 5에서 몰포린 대신에 피롤리딘 15 mL를 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.37 g(8.69 mmol)을 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.88(4H, br m), 2.73(4H, br m), 3.42(2H, s), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d)
ESI MS(m/e)=388[M+1]
[실시예 7] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-(디에틸아미노)아세타마이드의 제조
실시예 5에서 몰포린 대신에 디에틸아민 15 mL를 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.39 g(8.69 mmol)을 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.11(6H, t), 2.68(4H, q), 3.29(2H, s), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d)
ESI MS(m/e)=390[M+1]
[실시예 8] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아세타마이드의 제조
실시예 1에서 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드 1.70 g(21.7 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.54 g(17.4 mmol)을 96%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 2.19(3H, s), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d), 9.44(1H, s), 12.19(1H, s)
ESI MS(m/e)=319[M+1]
[실시예 9] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-메틸프로파나마이드의 제조
실시예 1에서 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드 2.31 g(21.7 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.52 g(15.9 mmol)을 88%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.27(6H, m), 2.71(1H, m), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d)
ESI MS(m/e)=347[M+1]
[실시예 10] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로부탄카르복사마이드의 제조
실시예 1에서 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로부탄카르보닐 클로라이드 2.57 g(21.7 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.26 g(14.7 mmol)을 81%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 2.05(2H, m), 2.26(2H, m), 2.44(2H, m), 3.26(1H, m), 6.66(1H, s), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d), 9.21(1H, s)
ESI MS(m/e)=359[M+1]
[실시예 11] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-(4-몰폴리닐)프로파나마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 5.00 g(18.1 mmol)을 디클로로메탄 150 mL에 녹이고 트리에틸아민 2.75 g(27.2 mmol)과 2-브로모프로피오닉 클로라이드 4.66 g(27.2 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 1 시간 후, 디클로로메탄 100 mL를 넣어 묽히고 포화염화암모늄수용액 100 mL, 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 화합물을 몰포린 15 mL에 녹이고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 물 50 mL에 녹이고 에틸아세테이트 100 mL(x3)로 추출한 후, 유기층을 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 4.85 g(11.6 mmol)을 64%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 2.41(4H, brs), 2.65(4H, brs), 3.57(4H, t), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d), 9.44(1H, s), 12.28(1H, s)
ESI MS(m/e)=418[M+1]
[실시예 12] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세타마이드의 제조
실시예 5에서 몰포린 대신 N-메틸피페라진 15 mL를 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.32 g(7.96 mmol)을 44%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 2.30(3H, br s), 2.65(4H, br m), 2.88(4H, br m), 3.29(2H, s), 3.80(4H, t), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d), 10.24(1H, s)
ESI MS(m/e)=417[M+1]
[실시예 13] 에틸 1-({[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜탄카르복실레이트의 제조
실시예 1에서 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 제조예 16에서 얻어진 화합물 3.83 g(21.7 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.66 g(13.6 mmol)을 75%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.29(3H, t), 1.79(2H, m), 1.90(2H, m), 4.24(2H, q), 6.55(1H, s), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d), 12.15(1H, s)
ESI MS(m/e)=417[M+1]
[실시예 14] 1-({[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로펜탄카르복실산의 제조
실시예 13에서 얻어진 화합물 5.66 g(13.6 mmol)을 테트라하이드로푸란:메탄올:물=3:1:1 용액 100 mL에 녹이고 수산화리튬 모노하이드레이트 856 mg(20.4 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 4 시간 후, 1N 염산수용액으로 중화시킨 후 에틸아세테이트 100 mL(x3)로 추출하고 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 표제의 화합물 3.60 g(9.25 mmol)을 68%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.55(4H, br s), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d), 9.40(1H, s), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=389[M+1]
[실시예 15] N-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-닐]-N'-[2-(4-몰포리닐)에틸]우레아의 제조
제조예 21에서 얻은 화합물 10.0 g(32.4 mmol)을 테트라하이드로푸란 200 mL에 녹이고 4-니트로페닐-클로로포메이트 6.6 g(32.4 mmol)와 피리딘 5.2 g(64.8 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 고체 화합물을 에테르로 닦아주어 4-니트로페닐 5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-닐카바메이트 15.0g을 얻었다. 이 화합물 2.0 g(4.2 mmol)을 테트라하이드로푸란 50 mL에 녹이고 4-(2-아미노에틸)몰포린 1.1 g(8.4 mmol)와 트리이에틸아민 1.3 g(64.8 mmol)을 첨가하고 가열하여 환류 교반하였다. 1시간 후, 에틸아세테이트 200 ml로 묽히고 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ml로 씻은 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 1.5 g을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 2.54 (4H, br), 2.60(2H, m), 3.44(3H, s), 3.47(2H, m), 3.75(4H, br), 6.40(1H, d), 7.23(3H, m), 7.79(1H, d)
ESI MS(m/e)= 465[M+1]
[실시예 16] N -[5-(4-플루오르-2-히드록시메틸아닐리노 [1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일 시클로프로판카르복시아마이드의 제조
제조예 47에서 얻어진 화합물 56 mg(0.13 mmol)을 메탄올/물 (2 mL/2 mL, v/v) 에 녹이고 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 17 mg(0.39 mmol) 을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 1 시간 후, 1-노르말염산수용액으로 반응물을 중화시킨 다음 용매를 감압증류로 제거하였다. 에틸아세테이트 10 mL를 가하고 물 10 mL, 포화염화나트륨수용액 10 mL로 씻어 주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 39 mg(0.09 mmol)을 83%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.91(2H, m), 1.10(2H, m), 1.93 (1H, m), 3.28(3H, s), 6.02(1H, d), 6.65(1H, d), 6.64(1H, s), 7.05(1H,d), 7.66(1H, d), 9.52(1H, br s), 12.32(1H, br s)
ESI MS(m/e)=359[M+1]
[실시예 17] N -[5-(시클로헥실아미노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 4에서 얻어진 화합물 4.50 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 4.47 g(14.1 mmol)을 78%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.01-1.84(11H, m), 1.99(1H, m), 6.93(1H, d), 7.91(1H, d)
ESI MS(m/e)=317[M+1]
[실시예 18] N -[5-(시클로펜틸아미노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 5에서 얻어진 화합물 4.24 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 4.71 g(15.6 mmol)을 86%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.12-1.82(9H, m), 1.99(1H, m), 6.93(1H, d), 7.91(1H, d)
ESI MS(m/e)=303[M+1]
[실시예 19] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-(디에틸아미노)프로파나마이드의 제조
실시예 11에서 몰포린 대신 디에틸아민 15 mL를 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 2.71 g(6.70 mmol)을 37%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.18(6H, t), 2.60(2H, t), 2.74(4H, q), 2.83(2H, t), 6.63(1H, s), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d)
ESI MS(m/e)=404[M+1]
[실시예 20] N -[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-(1-피페리디닐)프로파나마이드의 제조
실시예 11에서 몰포린 대신 피페리딘 15 mL를 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.16 g(7.60 mmol)을 42%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.57(2H, br s), 1.78(4H, m), 2.63(5H, m), 2.96(2H, t), 6.58(1H, s), 6.85(1H, d), 7.30(2H, d), 7.43(2H, d), 7.84(1H, d)
ESI MS(m/e)=416[M+1]
[실시예 21] N -[5-(3-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 6에서 얻어진 화합물 5.01 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.38 g(15.6 mmol)을 86%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 2.00(1H, m), 6.30(1H, dd), 6.95(1H, d), 7.31(1H, t), 7.58(1H, dd), 7.89(1H, t), 7.94(1H, d), 9.51(1H, s), 12.51(1H, s)
ESI MS(m/e)=345[M+1]
[실시예 22] N -[5-(2-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 7에서 얻어진 화합물 5.01 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.00 g(14.5 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 2.00(1H, m), 7.04(1H, t), 7.08(1H, d), 7.32(1H, t), 7.48(1H, d), 7.92(1H, d), 8.00(1H, d), 8.61(1H, s), 12.54(1H, s)
ESI MS(m/e)=345[M+1]
[실시예 23] N -[5-(2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 8에서 얻어진 화합물 4.71 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.17 g(15.7 mmol)을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 2.00(1H, m), 7.04(1H, t), 7.08(1H, d), 7.32(1H, t), 7.48(1H, d), 7.92(1H, d), 8.00(1H, d), 8.61(1H, s), 12.54(1H, s)
ESI MS(m/e)=329[M+1]
[실시예 24] N -[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 9에서 얻어진 화합물 4.71 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하였다는 점을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.08 g(14.8 mmol)을 82%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 2.00(1H, m), 2.29(3H, s), 6.61(1H, s), 6.82(1H, d), 6.96(2H, m), 7.83(1H, d), 7.99(1H, t)
ESI MS(m/e)=343[M+1]
[실시예 25] N -[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-(4-몰폴리닐)아세타마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 9에서 얻어진 화합물 4.71 g(18.1 mmol)을 사용하여 실시예 5에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.71 g(9.23 mmol)을 51%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 2.34(3H, s), 2.66(4H, t), 3.28(2H, s), 3.80(4H, t), 6.61(1H, s), 6.82(1H, d), 6.96(2H, m), 7.83(1H, d), 7.99(1H, t)
ESI MS(m/e)=402[M+1]
[실시예 26] N -[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-(4-몰폴리닐)프로파나마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 9에서 얻어진 화합물 4.71 g(18.1 mmol)을 사용하여 실시예 11에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.16 g(7.60 mmol)을 42%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 2.34(3H, s), 2.66(6H, m), 2.82(2H, t), 3.92(4H, t), 6.61(1H, s), 6.82(1H, d), 6.96(2H, m), 7.83(1H, d), 7.99(1H, t)
ESI MS(m/e)=416[M+1]
[실시예 27] N -[5-(2-플루오로-4-메톡시아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 8에서 얻어진 화합물 4.71 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.17 g(15.7 mmol)을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.93(4H, m), 1.97(1H, m), 3.77(3H, s), 6.79(1H, dd), 6.87(1H, d), 6.91(1H, t), 7.75(1H, t), 7.85(1H, d), 8.65(1H, s), 12.42(1H, s)
ESI MS(m/e)=359[M+1]
[실시예 28] 2-({[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실산의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 9에서 얻어진 화합물 4.71 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 제조예 17에서 얻어진 화합물 3.83 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응을 행한 후, 실시예 14과 같은 방법으로 표제의 화합물 3.01 g(7.78 mmol)을 두 과정 43%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.40(2H, m), 2.02(1H, m), 2.29(3H, s), 2.50(1H, m), 6.82(1H, d), 6.96(2H, m), 7.83(1H, d), 7.99(1H, t), 8.82(1H, s), 12.50(1H, s)
ESI MS(m/e)=387[M+1]
[실시예 29] N -[5-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2- 일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 11에서 얻어진 화합물 6.14 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 6.39 g(15.7 mmol)을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.98(1H, m), 7.14(1H, d), 7.37(1H, d), 7.55(1H, d), 7.94(1H, d), 8.25(1H, t), 9.08(1H, s), 12.53(1H, s)
ESI MS(m/e)=408[M+1]
[실시예 30] N -[5-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 12에서 얻어진 화합물 4.97 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 4.96 g(14.5 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 1.99(1H, m), 2.17(3H, s), 6.92(1H, d), 7.23(2H, q), 7.68(1H, d), 7.91(1H, d), 9.41(1H, s), 12.49(1H, s)
ESI MS(m/e)=343[M+1]
[실시예 31] N -[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 13에서 얻어진 화합물 5.33 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.32 g(14.7 mmol)을 81%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 1.99(1H, m), 7.14(1H, d), 7.26(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.94(1H, d), 8.29(1H, t), 9.08(1H, s), 12.53(1H, s)
ESI MS(m/e)=363[M+1]
[실시예 32] N -[5-(2,4-디플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 14에서 얻어진 화합물 5.04 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.45 g(15.7 mmol)을 87%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 1.99(1H, m), 7.02(1H, d), 7.08(1H, t), 7.30(1H, t), 7.91(1H, d), 8.09(1H, m), 8.91(1H, s), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=347[M+1]
[실시예 33] N -[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]시클로프로판카르복사마이드의 제조
실시예 28에서 얻어진 화합물 3.01 g(7.78 mmol)을 디클로로메탄 50 mL에 녹이고 티오닐클로라이드 2.78 g(23.3 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 1 시간 후, 감압증류하여 용매와 잔여의 티오닐클로라이드를 제거하고 다시 디클로로메탄 100 mL에 녹이고 N-메틸피페라진 1.56 g(15.6 mmol), 트리에틸아민 1.58 g(15.6 mmol)를 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 디클로로메탄 100 mL로 묽힌 후 포화염화암모늄수용액 100 mL, 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 2.66 g(5.68 mmol)을 73%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.40(2H, m), 2.10-2.48(6H, m), 2.29(3H, s), 3.75(4H, m), 6.58(1H, s), 6.82(1H, d), 6.96(2H, m), 7.83(1H, d), 7.99(1H, t), 10.85(1H, s)
ESI MS(m/e)=469[M+1]
[실시예 34] N 1 -[2-(디에틸아미노)에틸]- N 2 -[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드의 제조
실시예 33에서 N-메틸피페리딘 대신 N,N-디에틸에틸렌다이아민 1.81 g(15.6 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 2.49 g(5.14 mmol)을 66%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.40(2H, m), 2.10-2.48(9H, m), 2.29(3H, s), 3.75(4H, m), 6.78(1H, s), 6.82(1H, d), 6.96(2H, m), 7.83(1H, d), 7.99(1H, t)
ESI MS(m/e)=485[M+1]
[실시예 35] ( E )- N -[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-페닐-2-프로페나마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 9에서 얻어진 화합물 4.71 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 신나모일 클로라이드 3.62 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 5.27 g(13.0 mmol)을 72%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 2.30(3H, s), 7.01(4H, m), 7.44(1H, s), 7.45(2H, d), 7.66(2H, d), 7.77(1H, d), 7.91(1H, d), 7.97(1H, t), 8.85(1H, s)
ESI MS(m/e)=405[M+1]
[실시예 36] N -[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아크릴아마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 9에서 얻어진 화합물 4.71 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 아크릴로일 클로라이드 1.96 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 4.75 g(14.5 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 2.30(3H, s), 5.94(1H, d), 6.54(2H, m), 6.98-7.10(3H, m), 7.89-7.97(2H, m), 8.84(1H, s), 12.42(1H, s)
ESI MS(m/e)=329[M+1]
[실시예 37] N 1 -[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]- N 2 -[2-(4-몰폴리니릴)에틸]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드의 제조
실시예 28에서 얻어진 화합물 대신 제조예 18에서 얻어진 화합물 3.17 g(7.78 mmol)을 사용하고 N-메틸피페라진 대신 4-(2-아미노에틸)몰포린 2.03 g(15.6 mmol)을 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 2.46 g(4.74 mmol)을 61%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.30(2H, m), 2.28(1H, m), 2.33(7H, m), 3.20(2H, m), 3.59(4H, m), 7.14(1H, d), 7.26(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.94(1H, d), 8.29(1H, t), 9.08(1H, s), 12.53(1H, s)
ESI MS(m/e)=519[M+1]
[실시예 38] N 1 -[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]- N 2 -[2-(2-피리디닐)에틸]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드의 제조
실시예 28에서 얻어진 화합물 대신 제조예 18에서 얻어진 화합물 3.17 g(7.78 mmol)을 사용하고 N-메틸피페라진 대신 2-(2-아미노에틸)피리딘 1.91 g(15.6 mmol)을 사용하여 실시예 35에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 1.47 g(2.88 mmol)을 37%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.30(2H, m), 2.28(1H, m), 2.33(1H, m), 2.88(2H, t), 3.46(2H, t), 7.14(1H, d), 7.26(3H, m), 7.45(1H, dd), 7.70(1H, t), 7.94(1H, d), 8.29(1H, t), 8.42(1H, d), 8.49(1H, d), 9.08(1H, s), 12.53(1H, s)
ESI MS(m/e)=511[M+1]
[실시예 39] N -[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]아크릴아마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 13에서 얻어진 화합물 5.33 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 아크릴로일 클로라이드 1.96 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 5.06 g(14.5 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 5.95(1H, d), 6.43(1H, d), 6.58(1H, m), 7.16(1H, d), 7.27(1H, d), 7.46(1H, d), 7.96(1H, d), 8.31(1H, t), 9.10(1H, s), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=349[M+1]
[실시예 40] N -[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-메틸-3-부텐아마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 13에서 얻어진 화합물 5.33 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드 2.57 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응을 행한 후, HPLC(아세토나이트릴/물=70/30, v/v) Retention Time 8.72 분에 나오는 화합물을 취하여 표제의 화합물 1.16 g(3.08 mmol)을 17%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.78(3H, s), 3.22(2H, s), 4.90(2H, d), 7.14(1H, d), 7.26(1H, d), 7.45(1H, dd), 7.94(1H, d), 8.29(1H, t), 9.08(1H, s), 12.53(1H, s)
ESI MS(m/e)=377[M+1]
[실시예 41] N -[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-메틸-2-부텐아마이드의 제조
실시예 40에서 HPLC(아세토나이트릴/물=70/30, v/v) Retention Time 10.14 분에 나오는 화합물을 취하여 표제의 화합물 2.73 g(7.24 mmol)을 40%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.92(3H, s), 2.22(3H, s), 6.03(1H, s), 7.13(1H, d), 7.25(1H, d), 7.43(1H, d), 7.92(1H, d), 8.30(1H, t), 9.06(1H, s), 12.11(1H, s)
ESI MS(m/e)=377[M+1]
[실시예 42] N -[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-부텐아마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 13에서 얻어진 화합물 5.33 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 크로토닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 방법으로 반응을 행한 후, HPLC(아세토나이트릴/물=70/30, v/v) Retention Time 7.30 분에 나오는 화합물을 취하여 표제의 화합물 788 mg(2.17 mmol)을 12%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.30(2H, d), 5.20(2H, t), 5.98(1H, m), 7.15(1H, d), 7.25(1H, d), 7.44(1H, d), 7.94(1H, d), 8.31(1H, t), 9.07(1H, s), 12.28(1H, s)
ESI MS(m/e)=363[M+1]
[실시예 43] ( E )- N -[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-2-부텐아마이드의 제조
실시예 42에서 HPLC(아세토나이트릴/물=70/30, v/v) Retention Time 7.62 분에 나오는 화합물을 취하여 표제의 화합물 2.04 g(5.61 mmol)을 31%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.91(2H, d), 6.26(1H, d), 6.99(1H, q), 7.13(1H, d), 7.26(1H, d), 7.43(1H, d), 7.94(1H, d), 8.31(1H, t), 9.07(1H, s), 12.27(1H, s)
ESI MS(m/e)=363[M+1]
[실시예 44] N -[5-(2,6-디플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 15에서 얻어진 화합물 5.04 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 4.70 g(15.7 mmol)을 75%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 6.53(1H, d), 7.28(2H, t), 7.47(1H, m), 7.85(1H, d), 9.03(1H, s), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=347[M+1]
[ 실시예 45] N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 20에서 얻어진 화합물 5.26 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.13 g(14.3 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 3.42(3H, s), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=359[M+1]
[실시예 46] N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}아크릴아마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 20에서 얻어진 화합물 5.26 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 아크릴로일 클로라이드 1.96 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.24 g(15.2 mmol)을 84%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.42(3H, s), 5.94(1H, d), 6.50(2H, qd), 6.71(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=345[M+1]
[실시예 47] N -{5-[4-클로로(에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클 로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 32에서 얻어진 화합물 5.52 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.33 g(14.3 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.03(3H, t), 1.97(1H, m), 3.63(2H, q), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=373[M+1]
[실시예 48] N -{5-[4-클로로(에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}아크릴아마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 32에서 얻어진 화합물 5.52 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 아크릴로일 클로라이드 1.96 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.90 g(10.9 mmol)을 60%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.03(3H, t), 3.63(2H, q), 5.94(1H, d), 6.50(2H, qd), 6.71(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=359[M+1]
[실시예 49] 에틸 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}아닐리노)아세테이트의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 34에서 얻어진 화합물 6.57 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.77 g(13.4 mmol)을 74%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.03(3H, t), 1.97(1H, m), 4.11(2H, q), 4.62(2H, s), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=431[M+1]
[실시예 50] 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}아닐리노)아세트산의 제조
실시예 49에서 얻어진 화합물 5.77 g(13.4 mmol)을 테트라하이드로푸란/에탄올/물(3/1/1) 100 mL에 녹이고 수산화리튬 모노하이드레이트 1.12 g(26.8 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 8 시간 후, 1N 염산수용액을 첨가하여 중화하고 에틸아세테이트 100 mL(x2)로 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 표제의 화합물 3.67 g(9.11 mmol)을 68%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 4.62(2H, s), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=403[M+1]
[실시예 51] 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}아닐리노)에틸 시클로프로판카르복실레이트의 제조
제조예 35에서 얻어진 화합물 5.81 g(18.1 mmol)을 디클로로메탄 150 mL에 녹이고 트리에틸아민 5.49 g(54.3 mmol)과 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 6.01 g(45.3 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 디클로로메탄 200 mL로 묽히고 포화염화암모늄수용액 100 mL와 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻어 주고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=98/2, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 7.04 g(15.4 mmol)을 85%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.68(2H, m), 0.77(2H, m), 0.94(4H, m), 1.48(1H, m), 1.97(1H, m), 4.21(2H, t), 4.29(2H, t), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=457[M+1]
[실시예 52] N -{5-[4-클로로(2-히드록시에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
실시예 51에서 얻어진 화합물 7.04 g(15.4 mmol)을 테트라하이드로푸란/에탄올/물(3/1/1) 150 mL에 녹이고 수산화리튬 모노하이드레이트 1.29 g(30.8 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 8 시간 후, 1N 염산수용액을 첨가하여 중화하고 에틸아세테이트 100 mL(x2)로 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 표제의 화합물 3.71 g(9.55 mmol)을 62%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 3.61(2H, t), 3.97(2H, t), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=389[M+1]
[실시예 53] N -[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 21에서 얻어진 화합물 5.59 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.39 g(14.3 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(MeOD, ppm); δ 0.97(2H, m), 1.03(2H, m), 1.90(1H, m), 3.29(3H, s), 6.52(1H, d), 7.29(1H, d), 7.34(1H, dd), 7.38(1H, t), 7.73(1H, d)
ESI MS(m/e)=377[M+1]
[실시예 54] N -{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 22에서 얻어진 화합물 5.29 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.15 g(14.3 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 3.37(3H, s), 6.46(1H, d), 7.20-7.58(3H, m), 7.80(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=361[M+1]
[실시예 55] N -{5-[2,6-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 23에서 얻어진 화합물 5.29 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.15 g(14.3 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 3.37(3H, s), 6.54(1H, d), 7.25-7.49(3H, m), 7.85(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=361[M+1]
[실시예 56] N -[5-(4-브로모-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 24에서 얻어진 화합물 6.39 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.26 g(12.5 mmol)을 69%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(2H, m), 1.22(2H, m), 1.63(1H, m), 3.46(3H, s), 6.43(1H, dd), 7.22(1H, t), 7.33-7.39(2H, m), 7.64(1H, d)
ESI MS(m/e)=422[M+1]
[실시예 57] N -{5-[2-메톡시(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 25에서 얻어진 화합물 5.18 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.84 g(16.5 mmol)을 91%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(2H, m), 1.22(2H, m), 1.63(1H, m), 3.46(3H, s), 3.77(3H, s), 6.27(1H, d), 7.02(1H, d), 7.25(1H, d), 7.31(1H, td), 7.54(1H, d)
ESI MS(m/e)=355[M+1]
[실시예 58] N -{5-[3,4-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 26에서 얻어진 화합물 5.29 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.15 g(14.3 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 3.37(3H, s), 6.70(1H, d), 7.19(1H, m), 7.48(2H, m), 7.80(1H, d), 12.48(1H, s)
ESI MS(m/e)=361[M+1]
[실시예 59] N -{5-[메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 27에서 얻어진 화합물 5.87 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.33 g(13.6 mmol)을 75%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 3.37(3H, s), 7.01(1H, d), 7.45(1H, d), 7.70(1H, d), 7.90(1H, d), 12.57(1H, s)
ESI MS(m/e)=393[M+1]
[실시예 60] N -{5-[4-메톡시(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 28에서 얻어진 화합물 5.18 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.84 g(16.5 mmol)을 91%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(2H, m), 1.22(2H, m), 1.63(1H, m), 3.46(3H, s), 3.82(3H, s), 6.43(1H, d), 6.95(2H, d), 7.18(2H, d), 7.54(1H, d)
ESI MS(m/e)=355[M+1]
[실시예 61] N -{5-[4-시아노(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 37에서 얻어진 화합물 5.09 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.44 g(15.6 mmol)을 86%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.94(4H, m), 1.97(1H, m), 3.47(3H, s), 7.12(1H, d), 7.29(2H, d), 7.70(2H, d), 7.94(1H, d), 12.62(1H, s)
ESI MS(m/e)=350[M+1]
[실시예 62] N -{5-[4-이소프로필(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 29에서 얻어진 화합물 5.40 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.31 g(14.5 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(2H, m), 1.22(2H, m), 1.28(6H, d), 1.63(1H, m), 2.94(1H, m), 3.51(3H, s), 6.56(1H, d), 7.19(2H, d), 7.27(2H, d), 7.55(1H, d)
ESI MS(m/e)=367[M+1]
[실시예 63] N -{5-[2,3-디히드로-1 H -인덴-5-일(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 30에서 얻어진 화합물 5.36 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.28 g(14.5 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(3H, m), 1.10(1H, m), 1.22(2H, m), 1.65(1H, m), 2.93(4H, t), 3.50(3H, s), 6.53(1H, d), 7.12(1H, s), 7.26(2H, m), 7.54(1H, d)
ESI MS(m/e)=365[M+1]
[실시예 64] N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-1-메틸-1 H -피롤-2-카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 20에서 얻어진 화합물 5.26 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 1-메틸피롤-2-카르보닐 클로라이드 3.12 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.69 g(14.3 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.42(3H, s), 3.93(3H, s), 6.15(1H, s), 6.70(1H, d), 7.16(1H, s), 7.34(2H, d), 7.40(1H, s), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 12.18(1H, s)
ESI MS(m/e)=398[M+1]
[실시예 65] 에틸 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤조에이트의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 38에서 얻어진 화합물 5.94 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.75 g(14.5 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(2H, m), 1.22(2H, m), 1.40(3H, t), 1.65(1H, m), 3.60(3H, s), 4.38(2H, q), 6.93(1H, d), 7.28(2H, d), 7.70(2H, d), 8.03(1H, d)
ESI MS(m/e)=397[M+1]
[실시예 66] 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤조산의 제조
실시예 65에서 얻어진 화합물 5.75 g(14.5 mmol)을 에탄올/물(4/1) 150 mL에 녹이고 수산화리튬 모노하이드레이트 1.21 g(29.0 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 8 시간 후, 1N 염산수용액을 첨가하여 중화시키고 생성된 흰색 고체를 필터해 내고 다에틸에테르로 씻어 준 후 더 이상의 정제과정 없이 표제의 화합물 3.84 g(10.4 mmol)을 72%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 1.91(1H, m), 3.60(3H, s), 6.93(1H, d), 7.28(2H, d), 7.70(2H, d), 8.03(1H, d)
ESI MS(m/e)=369[M+1]
[실시예 67] ( E )- N -[5-(4-브로모-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일]-3-(4-피페리디닐)2-프로페나마이드의 제조
제조예 40에서 얻어진 화합물 5.75 g(9.74 mmol)을 테트라하이드로푸란 100 mL에 넣고 6N 염산수용액 5 mL를 첨가한 후 가열환류하며 교반하였다. 5 시간 후, 용매를 감압증류로 제거하고 더 이상의 정제과정 없이 표제의 화합물 염화수소염 4.77 g(9.06 mmol)을 93%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 1.47(2H, qd), 1.68(2H, d), 1.90(2H, t), 1.94(2H, d), 2.11(1H, m), 3.46(3H, s), 6.43(1H, dd), 5.93(1H, d), 7.11(1H, dd), 7.22(1H, t), 7.33-7.39(2H, m), 7.64(1H, d)
ESI MS(m/e)=491[M+1]
[실시예 68] ( E )- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드의 제조
제조예 41에서 얻어진 화합물 3.83 g(8.26 mmol)을 디클로로에탄 100 mL에 넣고 트리에틸아민 2.09 g(20.7 mmol)을 넣고 상온에서 교반하였다. 10분 후, 아세트알데히드 1.09 g(24.8 mmol), 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 6.97 g(33.0 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 4 시간 후, 포화탄산수소나트륨수용액 100 mL를 넣고 디클로로메탄 100 mL(x2)로 추출하고 유기층을 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻은 후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압증류로 제거 하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 2.18 g(4.79 mmol)을 58%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.08(3H, t), 1.47(2H, qd), 1.68(2H, d), 1.90(2H, t), 1.94(2H, d), 2.11(1H, m), 2.30(2H, q), 3.46(3H, s), 6.43(1H, dd), 5.93(1H, d), 6.61(1H, d), 7.11(1H, dd), 7.21(2H, d), 7.36(2H, d), 7.61(1H, d)
ESI MS(m/e)=456[M+1]
[실시예 69] ( E )- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드의 제조
실시예 68에서 아세트알데히드 대신 포름알데히드 2.12 g(35%, 24.8 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 1.86 g(4.21 mmol)을 51%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.47(2H, qd), 1.68(2H, d), 1.90(2H, t), 1.94(2H, d), 2.11(1H, m), 2.30(3H, s), 3.46(3H, s), 6.43(1H, dd), 5.93(1H, d), 6.61(1H, d), 7.11(1H, dd), 7.21(2H, d), 7.36(2H, d), 7.61(1H, d)
ESI MS(m/e)=442[M+1]
[실시예 70] ( E )- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일 }-4-(4-몰폴리닐)-2-부텐아마이드의 제조
4-브로모크로토닉애시드 4.48 g(27.2 mmol)을 디클로로메탄 50 mL에 녹이고 티오닐클로라이드 4.31 g(36.2 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 용매를 감압증류하여 제거하고 얻어진 화합물을 제조예 20에서 얻어진 화합물 5.26 g(18.1 mmol)과 트리에틸아민 3.66 g(36.2 mmol)을 들어 있는 디클로로메탄 100 mL용액에 첨가하고 상온에서 교반하였다. 30분 후, 반응용액에 몰포린 4.73 g(54.3 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 디클로로메탄 200 mL로 묽히고 포화염화암모늄수용액 100 mL, 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압증류로 제거하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 1.53 g(3.44 mmol)을 19%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 2.47(4H, br s), 3.18(2H, d), 3.51(3H, s), 3.70(4H, t), 6.18(1H, d), 6.63(1H, d), 7.13(1H, m), 7.23(2H, d), 7.36(2H, d), 7.61(1H, d), 10.40(1H, s)
ESI MS(m/e)=444[M+1]
[실시예 71] 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]- N , N -디메틸벤자마이드의 제조
실시예 66에서 얻어진 화합물 3.84 g(10.4 mmol)을 디메틸포름아미드 50 mL 에 녹이고 디메틸아민 7.80 mL(2N, 15.6 mmol)을 넣고 EDC 2.99 g(15.6 mmol), HOBT 2.11 g(15.6 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 3 시간 후, 에틸아세테이트 150 mL로 묽히고 포화염화나트륨수용액 100 mL(x2)로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압증류로 제거하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=95/5, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 3.25 g(8.22 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(2H, m), 1.23(2H, m), 1.65(1H, m), 3.10(6H, br s), 3.56(3H, s), 6.76(1H, d), 7.29(2H, d), 7.48(2H, d), 7.64(1H, d), 11.10(1H, s)
ESI MS(m/e)=396[M+1]
[실시예 72] 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]- N -[2-(디메틸아미노)에틸]벤자마이드의 제조
실시예 71에서 디메틸아민 대신 N,N-디메틸에틸렌디아민 1.38 g(15.6 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 2.83 g(6.45 mmol)을 62%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(2H, m), 1.23(2H, m), 1.65(1H, m), 2.34(6H, s), 2.62(2H, t), 3.56(3H, s), 3.59(2H, t), 6.83(1H, d), 7.27(2H, d), 7.66(1H, d), 7.82(2H, d)
ESI MS(m/e)=439[M+1]
[실시예 73] N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복사마이드의 제조
문헌 Henry Rapoport, Synthesis, 1988, 10, 767-771에 나온 방법으로 얻어진 1-메틸-이미다졸-4-카르복실산 2.74 g(21.7 mmol)을 디클로로메탄 50 mL에 녹이고 티오닐클로라이드 3.87 g(32.6 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 1 시간 후, 감압증류로 용매를 제거하여 얻어진 화합물을 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사용하고 제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 20에서 얻어진 화합물 5.26 g(18.1 mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제의 화합물 3.47 g(8.69 mmol)을 48%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.42(3H, s), 3.76(3H, s), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 7.82(1H, s), 8.06(1H, s), 11.53(1H, s)
ESI MS(m/e)=399[M+1]
[실시예 74] 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]- N -메틸벤자마이드의 제조
실시예 71에서 디메틸아민 대신 모노메틸아민 7.80 mL(2N, 15.6 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 2.46 g(6.45 mmol)을 62%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 1.99(1H, m), 2.79(3H, d), 3.48(3H, s), 6.87(1H, d), 7.35(2H, d), 7.48(2H, d), 7.85(1H, d), 8.37(1H, br s)
ESI MS(m/e)=382[M+1]
[실시예 75] N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-1-메틸-1 H -이미다졸-5-카르복사마이드의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 20에서 얻어진 화합물 5.26 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 1-메틸이미다졸-5-카르보닐 클로라이드 3.12 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.69 g(14.3 mmol)을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 3.42(3H, s), 3.91(3H, s), 6.70(1H, d), 7.34(2H, d), 7.46(2H, d), 7.79(1H, d), 8.13(1H, s), 8.49(1H, s), 12.56(1H, s)
ESI MS(m/e)=399[M+1]
[실시예 76] ( E )- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-3-(1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드의 제조
제조예 41에서 얻어진 화합물 3.83 g(8.26 mmol)을 디클로로메탄 100 mL에 넣고 트리에틸아민 2.51 g(24.8 mmol)과 메탄술보닐 클로라이드 1.42 g(12.4 mmol)을 첨가한 후 상온에서 교반하였다. 1 시간 후, 디클로로메탄 100 mL로 묽히고 포 화염화암모늄수용액 100 mL와 포화염화나트륨수용액 100 mL로 씻고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압증류로 제거하여 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=98/2, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 3.34 g(6.61 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.51(2H, qd), 1.85(2H, br d), 2.29(1H, m), 2.72(2H, td), 2.79(3H, s), 3.51(3H, s), 3.79(2H, br d), 5.97(1H, d), 6.61(1H, d), 7.11(1H , dd), 7.22(2H, d), 7.38(2H, d), 7.61(1H, d)
ESI MS(m/e)=506[M+1]
[실시예 77] 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤자마이드의 제조
실시예 66에서 얻어진 화합물 3.84 g(10.4 mmol)을 테트라하이드로푸란 50 mL에 녹이고 트리에틸아민 1.58 g(15.6 mmol)과 이소부틸클로로포르메이트 1.56 g(11.4 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 30분 후, 암모니아수 6 mL를 첨가하고 3 시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 필터해낸 후 디에틸에테르로 씻고 더 이상의 정제과정 없이 표제의 화합물 1.49 g(4.06 mmol)을 39%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 1.99(1H, m), 3.48(3H, s), 6.88(1H, d), 7.34(2H, d), 7.84(1H, d), 7.89(2H, d)
ESI MS(m/e)=368[M+1]
[실시예 78] ( E )- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-4-(1-피페리디닐)-2-부텐아마이드의 제조
실시예 70에서 몰포린 대신 피페리딘 4.62 g(54.3 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 1.04 g(2.35 mmol)을 13%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.84(2H, m), 1.24(4H, m), 2.55(4H, m), 3.20(2H, d), 3.50(3H, s), 6.18(1H, d), 6.63(1H, d), 7.13(1H, m), 7.23(2H, d), 7.36(2H, d), 7.61(1H, d), 10.40(1H, s)
ESI MS(m/e)=442[M+1]
[실시예 79] ( E )- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-4-(1,4-디옥사-8-아자스파이로[4.5]데-8-실)-2-부텐아마이드의 제조
실시예 70에서 몰포린 대신 4-피페리딘 에틸렌 케탈 7.78 g(54.3 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 903 mg(1.81 mmol)을 10%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.71(4H, t), 2.54(4H, br s), 3.18(2H, d), 3.52(3H, s), 3.94(4H, s), 6.18(1H, d), 6.63(1H, d), 7.13(1H, m), 7.23(2H, d), 7.36(2H, d), 7.61(1H, d), 10.40(1H, s)
ESI MS(m/e)=500[M+1]
[실시예 80] ( E )- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드의 제조
실시예 70에서 몰포린 대신 디메틸아민 27.2 mL(2N, 54.3 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 727 mg(1.81 mmol)을 10%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 2.55(6H, br s), 3.18(2H, d), 3.52(3H, s), 6.18(1H, d), 6.63(1H, d), 7.13(1H, m), 7.23(2H, d), 7.36(2H, d), 7.61(1H, d), 10.40(1H, s)
ESI MS(m/e)=402[M+1]
[실시예 81] 에틸 2-{4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]페닐}아세테이트의 제조
제조예 3에서 얻어진 화합물 대신 제조예 31에서 얻어진 화합물 6.20 g(18.1 mmol)을 사용하고 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드 대신 사이클로프로판카르보닐 클로라이드 2.27 g(21.7 mmol)을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 5.95 g(14.5 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 0.95(2H, m), 1.22(2H, m), 1.40(3H, t), 1.65(1H, m), 2.92(2H, s), 3.60(3H, s), 4.38(2H, q), 6.93(1H, d), 7.42(2H, d), 7.90(2H, d), 8.11(1H, d)
ESI MS(m/e)=411[M+1]
[실시예 82] 2-{4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-5-일}(메틸)아미노]페닐}아세트산의 제조
실시예 65에서 얻어진 화합물 대신 실시예 91에서 얻어진 화합물 5.95 g(14.5 mmol)을 사용하여 실시예 66에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.77 g(9.86 mmol)을 68%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 1.65(1H, m), 2.80(2H, s), 3.60(3H, s), 6.93(1H, d), 7.42(2H, d), 7.90(2H, d), 8.11(1H, d)
ESI MS(m/e)=383[M+1]
[실시예 83] N -{5-[4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸](메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드의 제조
실시예 66에서 얻어진 화합물 대신 실시예 82에서 얻어진 화합물 3.98 g(10.4 mmol)을 사용하여 실시예 71에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물 2.64 g(6.45 mmol)을 62%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO, ppm); δ 0.95(4H, m), 1.65(1H, m), 2.80(2H, s), 3.10(6H, br s), 3.60(3H, s), 6.93(1H, d), 7.42(2H, d), 7.90(2H, d), 8.11(1H, d)
ESI MS(m/e)=410[M+1]
[실시예 84] 에틸 4-[( E )-3-({5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소-1-프로페닐]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
실시예 76에서 메탄술포닐 클로라이드 대신 에틸클로로포르메이트 1.35 g(12.4 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.76 g(7.52 mmol)을 91%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.25(3H, t), 1.33(2H, qd), 1.72(2H, br d), 2.31(1H, m), 2.79(2H, br t), 3.51(3H, s), 4.14(2H, br s), 4.14(2H, q), 5.97(1H, d), 6.61(1H, d), 7.11(1H , dd), 7.22(2H, d), 7.38(2H, d), 7.61(1H, d)
ESI MS(m/e)=500[M+1]
[실시예 85] 메틸 4-[( E )-3-({5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소-1-프로페닐]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
실시예 76에서 메탄술포닐 클로라이드 대신 메틸클로로포르메이트 1.17 g(12.4 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 3.65 g(7.52 mmol)을 91%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.33(2H, qd), 1.72(2H, br d), 2.31(1H, m), 2.79(2H, br t), 3.51(3H, s), 3.71(3H, s), 4.12(2H, br s), 5.97(1H, d), 6.61(1H, d), 7.11(1H , dd), 7.22(2H, d), 7.38(2H, d), 7.61(1H, d)
ESI MS(m/e)=486[M+1]
[실시예 86] ( E )-3-(1-아세틸-4-피페리디닐)- N -{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}-2-프로페나마이드의 제조
실시예 76에서 메탄술포닐 클로라이드 대신 아세틱 안하이드라이드 1.27 g(12.4 mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 표제의 화합물 2.91 g(6.20 mmol)을 75%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 1.38(2H, qd), 1.82(2H, br t), 2.12(3H, s), 2.31(1H, m), 2.63(1H, br t), 3.11(1H, td), 3.51(3H, s), 3.84(1H, d), 4.64(2H, d), 5.97(1H, d), 6.61(1H, d), 7.11(1H , dd), 7.22(2H, d), 7.38(2H, d), 7.61(1H, d)
ESI MS(m/e)=470[M+1]
[ 제조예 48] 4- 니트로페닐 5-(4- 클로로 -2- 플루오로메틸아닐리노 )[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 닐카바메이트
제조예 21에서 얻은 화합물 10.0 g(32.4 mmol)을 테트라하이드로푸란 200 mL에 녹이고 4-니트로페닐-클로로포메이트 6.6 g(32.4 mmol)와 피리딘 5.2 g(64.8 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 2 시간 후, 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 고체 화합물을 에테르로 닦아주어 표제의 화합물 15.0 g을 거의 정량적으로 얻었다. 얻어진 화합물은 불안정하여 확인없이 다음 반응으로 진행하였다.
[ 실시예 87] N-[5-(4- 클로로 -2- 플루오로메틸아닐리노 )[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-닐]-N'-[2-(4- 몰포리닐 )에틸] 우레아
제조예 42에서 얻은 화합물 2.0 g(4.2 mmol)을 테트라하이드로푸란 50 mL에 녹이고 4-(2-아미노에틸)몰포린 1.1 g(8.4 mmol)와 트리이에틸아민 1.3 g(64.8 mmol)을 첨가하고 가열하여 환류 교반하였다. 1 시간 후, 에틸아세테이트 200 ml로 묽히고 포화 탄산수소나트륨 수용액 100 ml로 씻은 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류로 용매를 제거하고 얻어진 불순한 화합물을 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 9/1, v/v)로 정제하여 표제의 화합물 1.5 g을 79%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 7.79(1H, d), 7.23(3H, m), 6.40(1H, d), 3.75(4H, br), 3.47(2H, m), 3.44(3H, s), 2.60(2H, m), 2.54 (4H, br)
ESI MS(m/e)= 465[M+1]
하기 표 1은 제조예 48에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 87의 방법으로 합성한 예이다.
Figure 112005075997163-PAT00012
Figure 112005075997163-PAT00013
Figure 112005075997163-PAT00014
[ 제조예 49] 4-[2-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-우레이도)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
제조예 48에서 얻은 화합물을 4-(2-아미노-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 실시예 87의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 7.51(1H, d), 7.21(3H, m), 6.38(1H, d), 3.41(3H, s), 3.40(4H, m), 2.75(2H, t), 2.03(1H, m), 1.88(2H, m), 1.45(m, 2H), 1.33(9H, s)
ESI MS(m/e)= 563 [M+1]
[ 실시예 157] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-(2-피페리딘-4-일-에틸)- 우레아
제조예 49에서 얻은 화합물 500 mg(0.890 mmol)을 디클로로메탄 10 ml에 녹이고, 4 노르말 염산 1,4-디옥산 용액 5 ml를 가하고 2 시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 물 30 ml를 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 여과하고 건조하여 목적 화합물 390 mg(0.844 mmol, 수율; 95%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 7.50(1H, d), 7.22(3H, m), 6.39(1H, d), 3.43(3H, s), 3.40(4H, m), 2.75(2H, t), 2.03(1H, m), 1.88(2H, m), 1.45(m, 2H)
ESI MS(m/e)= 463 [M+1]
[ 실시예 158] 1-{5-[(4- 클롤로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-피페리딘-4-일- 우레아
실시예 119에서 얻은 화합물을 실시예 157의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 8.76(1H, s), 8.68(1H, s), 7.77(1H, d), 7.60(1H, d), 7.52-7.44(2H, m), 7.36(1H, d), 6.51(1H, d), 3.83(1H, m), 3.36(3H, s), 3.33(2H, m), 3.02(2H, m), 1.99(2H, m), 1.66(2H, m)
ESI MS(m/e)= 435 [M+1]
[ 실시예 159] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-피페리딘-4- 일메틸 - 우레아
실시예 125에서 얻은 화합물을 실시예 157의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 8.69(1H, s), 8.36(1H, s), 7.73(1H, d), 7.60(1H, d), 7.50(1H, t), 7.39(1H, d), 7.11(1H, t), 6.51(1H, d), 3.37(3H, s), 3.28(2H, m), 3.08(2H, m), 2.86(2H, m), 1.81(3H, m), 1.33(2H, m)
ESI MS(m/e)= 449 [M+1]
[ 실시예 160] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-피페리딘-3- 일메틸 - 우레아
실시예 160에서 얻은 화합물을 실시예 157의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 8.86(1H, s), 8.60(1H, s), 7.73(1H, d), 7.60(1H, d), 7.50(1H, t), 7.39(1H, d), 7.29(1H, t), 6.51(1H, d), 3.39(3H, s), 3.20(2H, m), 3.12(2H, m), 2.67(1H, m), 2.55(1H, m), 1.99(1H, m), 1.77(2H, m), 1.60(1H, m), 1.18(1H, m)
ESI MS(m/e)= 449 [M+1]
[제조예 50] 4-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-우레이도)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
제조예 48에서 얻은 화합물을 4-(3-아미노-프로필)-피레라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 실시예 87의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 7.35(1H, d), 7.02(3H, m), 6.49(1H, d), 3.42(3H, s), 3.30(2H, m), 3.25(4H, m), 2.65(4H, m), 2.52(2H, m), 1.75(2H, m), 1.34(9H, s)
ESI MS(m/e)= 578 [M+1]
[ 실시예 161] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-(3-피페라진-1-일-프로필)- 우레아
제조예 50에서 얻은 화합물을 실시예 157의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); δ 7.36(1H, d), 7.32(3H, m), 6.48(1H, d), 3.41(3H, s), 3.31(2H, m), 3.25(4H, m), 2.65(4H, m), 2.52(2H, m), 1.75(2H, m)
ESI MS(m/e)= 478 [M+1]
[제조예 51] (S)-3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-피롤리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
제조예 48에서 얻은 화합물을 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 실시예 87의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 9.21(1H, s), 9.01(1H, s), 7.71(1H, d), 7.52(1H, d), 7.42(2H, m), 7.31(1H, d), 6.48(1H, d), 3.32(3H, s), 3.30(1H, m), 3.22(1H, m), 3.05(1H, m), 2.12(1H, m), 1.85(2H, m), 1.39(9H, s), 1.12(1H, m)
ESI MS(m/e)= 521 [M+1]
[ 실시예 162] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-(S)- 피롤리딘 -3-일- 우레아
제조예 51에서 얻은 화합물을 실시예 157의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 9.20(1H, s), 9.01(1H, s), 7.72(1H, d), 7.53(1H, d), 7.45(2H, m), 7.31(1H, d), 6.47(1H, d), 3.39(3H, s), 3.30(1H, m), 3.22(1H, m), 3.05(1H, m), 2.12(1H, m), 1.85(2H, m), 1.12(1H, m)
ESI MS(m/e)= 421 [M+1]
[ 실시예 163] 1-[3-((S)-3-아미노- 피롤리딘 -1-일)-프로필]-3-{5-[(4- 클로로 -2- 플루 오로- 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}- 우레아
실시예 144에서 얻은 화합물을 실시예 157의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 8.52(1H, s), 8.45(1H, s), 7.68(1H, d), 7.55(1H, d), 7.50(1H, t), 7.32(1H, d), 7.01(1H, t), 6.49(1H, d), 4.00(1H, m), 3.87(2H, s), 3.75(1H, m), 3.60(2H, m), 3.31(3H, s), 3.18(4H, m), 3.06(1H, m), 2.11(1H, m), 1.98(1H, m), 1.80(2H, m)
ESI MS(m/e)= 478 [M+1]
[제조예 52] [2-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-에틸]-메틸-카르복실산 tert -부틸 에스테르
제조예 48에서 얻은 화합물을 (2-아미노-에틸)-메틸-카바믹산 tert-부틸 에스테르와 실시예 87의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); δ 7.83(1H, d), 7.43(3H, m), 6.65(1H, d), 3.61(2H, m), 3.41(3H, s), 3.22(2H, m), 2.77(3H, s), 1.42(9H, s)
ESI MS(m/e)= 509 [M+1]
[ 실시예 164] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-(2- 메틸아미노 -에틸)- 우레아
제조예 52에서 얻은 화합물을 실시예 157의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3OD, ppm); δ 7.85(1H, d), 7.43(3H, m), 6.67(1H, d), 3.61(2H, m), 3.47(3H, s), 3.22(2H, m), 2.77(3H, s)
ESI MS(m/e)= 409 [M+1]
[ 실시예 165] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-(4- 히드록시이미노 -피페리딘-1-일)-프로필]- 우레아
실시예 155에서 얻은 화합물 50 mg(0.102 mmol)을 에탄올 10 ml에 녹이고 히드록실아민 염산염 35 mg(0.51 mmol)과 칼륨 아세테이트 50 mg(0.51 mmol)을 가하고 2시간 동안 환류교반하였다. 반응 완결 후, 용액중에 있는 고체를 여과해 버리고 여과액을 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 48 mg((0.095 mmol, 수율; 93%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.57(1H, s), 7.78(1H, d), 7.67(1H, d), 7.59(1H, t), 7.31(1H, d), 6.82(1H, s, br), 6.55(1H, d), 3.60(1H, s), 3.32(3H, s), 3.19(2H, t), 3.03(2H, m), 2.52-2.15(8H, m), 1.17(2H, quin)
ESI MS(m/e)= 506 [M+1]
[ 실시예 166] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-((R)-2- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-프로필]- 우레아
실시예 154에서 얻은 화합물 180 mg(0.32 mmol)을 테트라히드로퓨란 15 ml에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 49 mg(1.28 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 교반 후 하였다. 반응 완결 후, 물 0.1 ml를 넣고 생기는 고체를 셀라이트에 여과하였다. 여과액을 농축하고, 디에틸에테르 10 ml를 가하고 10분 교반 후 여과하여 목적 화합물 133 mg(0.272 mmol, 수율; 85%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.56(1H, s), 7.67(1H, d), 7.54(1H, d), 7.47(1H, t), 7.31(1H, d), 6.73(1H, s), 6.48(1H, d), 4.38(1H, s), 3.30(3H, s), 3.12(4H, m), 3.02(H, m), 2.87(1H, m), 2.32(1H, m), 2.20(1H, m), 2.01(1H, m), 1.72(1H, m), 1.54(5H, m)
ESI MS(m/e)= 493 [M+1]
[ 실시예 167] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-((S)-2- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-프로필]- 우레아
실시예 153에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 166의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.53(1H, s), 7.48(1H, d), 7.35(1H, d), 7.27(1H, t), 7.20(1H, d), 6.26(2H, m), 3.31(3H, s), 3.17(2H, m), 3.04(3H, m), 2.71(1H, m), 2.30(1H, m), 2.18(1H, m), 2.02(1H, m), 1.82(1H, m), 1.50(5H, m)
ESI MS(m/e)= 493 [M+1]
[실시예 168] 4-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피레라진-1-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 161에서 얻은 화합물 50 mg(0.0907 mmol)을 디클로로메탄 10 ml에 녹이고 피리딘 29 ㎕(0.363 mmol)을 가한 후, 에틸 클로로포메이트 9.2 ㎕(0.118 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응완결 후 물로 10 ml씩 두 번 씻고 농축한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 43 mg(0.0783 mmol, 수율; 86%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.55(1H, s), 7.73(1H, d), 7.60(1H, d), 7.51(1H, t), 7.37(1H, d), 6.99(1H, s), 6.52(1H, d), 4.07(2H, q), 3.60-3.41(6H, m), 3.31(3H, s), 3.23(2H, m), 1.78(4H, m), 1.41(2H, m), 1.12(3H, t)
ESI MS(m/e)= 550 [M+1]
[ 실시예 169] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-일)-프로필]- 우레아
실시예 168에서 에틸 클로로포메이트대신 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 168의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.52(1H, s), 7.73(1H, d), 7.60(1H, d), 7.51(1H, t), 7.38(1H, d), 6.99(1H, s), 6.52(1H, d), 3.55(4H, m), 3.32(3H, s), 3.22-3.10(8H, m), 2.92(3H, s), 1.73(2H, m)
ESI MS(m/e)= 556 [M+1]
[ 실시예 170] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-(4- 에탄설포닐 -피페라진-1-일)-프로필]- 우레아
실시예 168에서 에틸 클로로포메이트대신 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 168의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.54(1H, s), 7.73(1H, d), 7.60(1H, d), 7.51(1H, t), 7.38(1H, d), 6.72(1H, s), 6.50(1H, d), 3.31(3H, s), 3.20(6H, m), 3.06(2H, q), 2.44-2.38(6H, m), 1.64(2H, m), 1.21(3H, t)
ESI MS(m/e)= 570 [M+1]
[ 실시예 171] 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}- 우레아
실시예 168에서 에틸 클로로포메이트대신 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 168의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.52(1H, s), 7.69(1H, d), 7.51(1H, d), 7.47(1H, t), 7.36(1H, d), 6.70(1H, s), 6.48(1H, d), 3.38(6H, m), 3.30(3H, s), 3.16(4H, m), 2.40(3H, s), 2.32(2H, m), 1.61(2H, m)
ESI MS(m/e)= 520[M+1]
[ 실시예 172] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-(4- 시클로프로필 -피페라진-1-일)-프로필]- 우레아
실시예 161에서 얻은 화합물 210 mg(0.440 mmol)을 테트라히드로 20 ml에 녹인 후, (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 0.186 ml(0.92 mmol), 소듐시아노보로하이드라이드 58 mg(0.092 mmol)과 초산 0.2 ml, 메탄올 0.2 ml를 가하고 3시간 동안 환류교반하였다. 반응 완결 후 농축하고, 물 30 ml를 가한 후 에틸아세테이트 로 20 ml씩 두 번 추출하고 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 123 mg(0.238 mmol, 수율; 54%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.57(1H, s), 7.74(1H, d), 7.61(1H, d), 7.52(1H, t), 7.38(1H, d), 6.72(1H, s), 6.50(1H, d), 3.31(3H, s), 3.30(1H, m), 3.15(6H, m), 2.44-2.38(6H, m), 1.64(2H, m), 0.49(2H, m), 0.31(2H, m)
ESI MS(m/e)= 518[M+1]
[ 실시예 173] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-{3-[4-(2- 플루오로 -에틸)-피페라진-1-일]-프로필}- 우레아
실시예 161에서 얻은 화합물 70 mg(0.147 mmol)을 1,4-디옥산 15 ml에 녹이고, 탄산칼륨 40 mg(0.294 mmol)과 1-브로모-2-플루오로에탄 37.3 mg(0.294 mmol)을 가하고 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응완결 후 농축하고, 물 20 ml를 가한 후 에틸 아세테이트로 20 ml씩 두번 추출하여 다시 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 49 mg(0.0941mol, 수율; 64%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.54(1H, s), 7.74(1H, d), 7.60(1H, d), 7.51(1H, t), 7.38(1H, d), 6.96(1H, s), 6.52(1H, d), 4.69(1H, m), 4.62, 4.57, 4.33, 4.25, 3.41(4H, m), 3.32(3H, s), 3.21(2H, m), 3.10(4H, m), 1.81(2H, m)
ESI MS(m/e)= 524 [M+1]
[ 실시예 174] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-(4- 프로피오닐 -피페라진-1-일)-프로필]- 우레아
실시예 168에서 에틸 클로로포메이트대신 프로파노일 클로라이드를 사용하여 실시예 168의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.52(1H, s), 7.69(1H, d), 7.56(1H, d), 7.47(1H, t), 7.33(1H, d), 6.70(1H, s), 6.47(1H, d), 3.41(6H, m), 3.31(3H, s), 3.17(2H, q), 2.32-2.23(6H, m), 1.60(2H, m), 0.92(3H, t)
ESI MS(m/e)= 534 [M+1]
[ 실시예 175] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-(4- 시클로프로피오닐 -피페라진-1-일)-프로필]- 우레아
실시예 168에서 에틸 클로로포메이트대신 시클로프로필카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 168의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.56(1H, s), 7.69(1H, d), 7.52(1H, d), 7.40(1H, t), 7.16(1H, d), 6.61(1H, s), 6.37(1H, d), 3.41(6H, m), 3.35(1H, m), 3.31(3H, s), 3.25(2H, m), 2.41-2.33(6H, m), 0.44(2H, m), 0.32(2H, m)
ESI MS(m/e)= 546 [M+1]
[ 실시예 176] 1-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}- 우레아
실시예 157에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 171의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.54(1H, s), 7.67(1H, d), 7.50(1H, d), 7.41(1H, t), 7.16(1H, d), 6.72(1H, s), 6.38(1H, d), 3.40(6H, m), 3.31(3H, s), 3.25(2H, m), 2.42-2.33(6H, m), 1.96(3H, s)
ESI MS(m/e)= 506 [M+1]
[ 실시예 177] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[2-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-에틸]- 우레아
실시예 157에서 얻은 화합물 73 mg(0.158 mmol)을 디클로로에탄 15 ml에 녹이고 포르말린 47 ㎕(0.632 mmol)을 가하고 5분 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 134 mg(0.632 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물로 10 ml씩 두 번 씻고 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 56 mg(0.118 mmol, 수율; 74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 7.52(1H, d), 7.26(3H, m), 6.41(1H, d), 3.43(3H, s), 3.40(2H, m), 2.97(2H, m), 2.35(3H, s), 2.02(2H, m), 1.76(2H, m), 1.59(2H, m), 1.43(2H, m), 1.26(1H, m)
ESI MS(m/e)= 477 [M+1]
하기 표2는 실시예 177의 방법인 환원아민화 반응을 이용하여 합성한 예이다.
Figure 112005075997163-PAT00015
[ 제조예 53] 3-(3-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b] 피리딘-2-일- 우레이도 )-프로피온산
제조예 48에서 얻은 화합물을 3-아미노프로판산과 실시예 87의 방법으로 반 응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.53(1H, s), 7.68(1H, d), 7.53(1H, d), 7.46(1H, t), 7.32(1H, d), 6.81(1H, t), 6.47(1H, d), 3.40(2H, m), 3.31(3H, s), 2.30(2H, t)
ESI MS(m/e)= 424 [M+1]
[ 실시예 193] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]- 우레아
제조예 53에서 얻은 화합물 43 mg(0.100mm0l)을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml에 녹이고 N-메틸피페라진 17 ㎕(0.150 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 46 mg(0.340 mmol), EDC 33 mg(0.170 mmol)를 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후 농축하고 에틸 아세테이트 20 ml를 가한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 20 ml로 씻고 농축하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 44 mg(0.0871 mmol, 수율; 87%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.55(1H, s), 7.69(1H, d), 7.55(1H, d), 7.47(1H, t), 7.33(1H, d), 6.81(1H, t), 6.47(1H, d), 3.45(4H, m), 3.40(2H, m), 3.30(3H, s), 3.27(3H, s), 2.64(4H, m), 2.30(2H, t)
ESI MS(m/e)= 506 [M+1]
[ 실시예 194] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-부틸]- 우레아
제조예 48에서 얻은 화합물을 4-(4-아미노부틸)-1-메틸피페라진과 실시예 87의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.54(1H, s), 7.68(1H, d), 7.53(1H, d), 7.46(1H, t), 7.32(1H, d), 6.81(1H, t), 6.47(1H, d), 3.40(4H, m), 3.43(2H, t), 3.33(3H, s), 3.29(3H, s), 3.14(2H, q), 2.46(4H, m), 1.47(4H, m)
ESI MS(m/e)= 506 [M+1]
[ 실시예 195] 1-{5-[(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-에틸]- 우레아
제조예 48에서 얻은 화합물을 1-메틸-4-(2-아미노에틸)피레라진과 실시예 87의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.55(1H, s), 7.67(1H, d), 7.51(1H, d), 7.42(1H, t), 7.30(1H, d), 6.80(1H, t), 6.47(1H, d), 3.40(4H, m), 3.43(2H, q), 3.31(3H, s), 3.26(3H, s), 3.14(2H, t), 2.44(4H, m),
ESI MS(m/e)= 478 [M+1]
[제조예 54] [5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-카바믹산 4
-니트로- 페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-p-톨릴-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
[ 실시예 196] 1-[5-( 메틸 -p- 톨릴 -아미노)- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일]-3-(2- 몰포 린-4-일-에틸)- 우레아
제조예 54에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 87의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, ppm); δ 7.56(1H, d), 7.22(2H, d), 7.16(2H, d), 6.54(1H, d), 3.77(4H, br), 3.50(2H, t), 3.48(3H, s), 2.61(2H, t), 2.55(4H, br), 2.38(3H, s)
ESI MS(m/e)= 427 [M+1]
하기 표 3은 제조예 54에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 196의 방법으로 반응하여 합성한 예이다.
Figure 112005075997163-PAT00016
Figure 112005075997163-PAT00017
[제조예 55] 4-{3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레이도}-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
제조예 54에서 얻은 화합물을 와 실시예 196의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.53(1H, s), 7.63(1H, d),7.23(2H, d), 7.17(2H, d), 6.93(1H, d), 6.48(1H, d), 3.81(2H, m), 3.70(1H, m), 3.38(3H, s), 2.91(2H, m), 2.31(3H, s), 1.80(2H, m), 1.41(9H, s), 1.31(2H, m)
ESI MS(m/e)= 497 [M+1]
[ 실시예 225] 1-[5-( 메틸 -p- 톨릴 -아미노)- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일]-3-피페리딘-4-일- 우레아
제조예 55에서 얻은 화합물을 실시예 157의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.54(1H, s), 7.64(1H, d),7.25(2H, d), 7.17(2H, d), 6.93(1H, d), 6.49(1H, d), 3.82(2H, m), 3.70(1H, m), 3.38(3H, s), 2.92(2H, m), 2.32(3H, s), 1.80(2H, m), 1.31(2H, m)
ESI MS(m/e)= 397 [M+1]
하기 표 4는 제조예 54에서 얻어진 화합물을 Boc 그룹으로 보호화된 아민과 실시예 196의 방법으로 반응한 후, 실시예 157의 방법으로 반응하여 탈보호화하여 반응한 예이다.
Figure 112005075997163-PAT00018
하기 표 5는 위 표의 실시예에서 얻어진 화합물들을 실시예 177의 방법인 환원아민화 반응을 이용하여 합성한 예이다.
Figure 112005075997163-PAT00019
[ 실시예 245] 1-[5-( 메틸 -p- 톨릴 -아미노)- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일]-3-[3-(4- 프로피오닐 -피페라진-1-일)-프로필]- 우레아
실시예 229에서 얻어진 화합물을 프로파노일 클로라이드를 사용하여 실시예 168의 방법으로 반응하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.55(1H, s), 7.59(1H, d), 7.23(2H, d), 7.14(2H, d), 6.70(1H, s), 6.43(1H, d), 3.42(6H, m), 3.34(3H, s), 3.11(2H, q), 2.29- 2.24(9H, m), 1.62(2H, m), 0.95(3H, t)
ESI MS(m/e)= 496 [M+1]
[ 실시예 246] 1-[5-( 메틸 -p- 톨릴 -아미노)- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일]-3-[3-(4- 프로피오닐 -피페라진-1-일)-프로필]- 우레아
실시예 245에서 프로파노일 클로라이드 대신에 시클로프로필카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 245의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.54(1H, s), 7.59(1H, d), 7.23(2H, d), 7.14(2H, d), 6.70(1H, s), 6.43(1H, d), 3.42(6H, m), 3.34(3H, s), 2.29-2.24(9H, m), 2.19(1H, m), 1.62(2H, m), 0.44(2H, m), 0.32(2H, m)
ESI MS(m/e)= 508 [M+1]
[ 실시예 247] 1-[3-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-( 메틸 -p- 톨릴 -아미노)- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일]- 우레아
실시예 245에서 프로파노일 클로라이드 대신에 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 245의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.56(1H, s), 7.63(1H, d), 7.26(2H, d), 7.19(2H, d), 6.79(1H, s), 6.50(1H, d), 3.39(3H, s), 3.21(2H, m), 3.13(4H, m), 2.88(3H, s), 2.56-2.47(6H, m), 2.34(3H, s), 1.78(2H, m)
ESI MS(m/e)= 518 [M+1]
[제조예 56] {5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-카바믹산 4-니트로- 페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-(2,4-디플루오로페닐)-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
하기 표 6은 제조예 56에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 87의 방법으로 반응하여 합성한 예이다.
Figure 112005075997163-PAT00020
[제조예 57] [5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-카바믹산 4-니트로-페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-페닐-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
[제조예 58] {5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-카바믹산 4-니트로- 페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-(4-트리플루오로메틸)페닐-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
[제조예 59] {5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-카바믹산 4-니트로- 페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-(4-시아노페닐)-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
[제조예 60] {5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-카바믹산 4-니트로- 페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-(4-플루오로페닐)-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불 안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
[제조예 61] {5-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-카바믹산 4-니트로- 페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-(2-메톡시-4-메톡시페닐)-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
[제조예 62] {5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-카바믹산 4-니트로- 페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-(2-히드록시-4-클로로페닐)-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
[제조예 63] {5-[(4-브로모-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-카바믹산 4-니트로- 페닐 에스테르
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-(2,4-디플루오로페닐)-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다. 마찬가지로 불안정하여 확인없이 다음 반응을 진행하였다.
하기 표 7은 제조예 57 ~ 제조예 63에서 얻은 화합물을 이용하여 실시예 48의 방법으로 반응하여 합성한 예이다.
Figure 112005075997163-PAT00021
Figure 112005075997163-PAT00022
Figure 112005075997163-PAT00023
[ 실시예 319] 1-{5-[(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]- 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2-일}-3-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-프로필]- 우레아
제조예 48에서 제조예 21에서 얻은 화합물 대신 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 N5-메틸-N5-(3,4-디플루오로페닐-티아졸[5,4-b]피리딘-2,5-디아민을 이용하여 제조예 48의 방법으로 반응하여 중간체를 얻었다. 이 중간체를 N-메틸피페라진과 실시예 87의 방법으로 반응하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, ppm); δ 10.54(1H, s), 7.72(1H, d), 7.50-7.42(2H, m), 7.17(1H, m), 6.74(1H, s), 6.69(1H, d), 3.41(3H, s), 3.31(4H, m), 3.20(2H, q), 2.32-2.29(6H, m), 2.17(3H, s), 1.62(2H, quin)
ESI MS(m/e)= 476 [M+1]
하기 표 8은 대한민국 특허 출원번호 04117617에서 합성한 다양한 아미노티아졸과 N-메틸피페라진과 실시예 319의 방법으로 반응하여 합성한 예이다.
Figure 112005075997163-PAT00024
[ 실험예 1] 여러 종류의 RTK (Receptor Tyrosine Kinase )들에 대한 활성억제 효능 실험
본 발명에 따른 화합물들의 타이로신 키나아제 활성 억제 효능을 확인하기 위하여, 5 종의 RTK들에 대해서 다음과 같은 생체외(in vitro) 키나아제 활성 억제에 대한 실험을 행하였다. 우선 GST fusion 또는 His-tag 형태로 KDR, FLT-3, EGFR, FGFR1 및 PDGFR-β의 키나아제 도메인만을 곤충 세포(SF21)에서 발현하여 정 제하였다.
KDR의 경우, 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2 , 2 mM DTT, 0.1 mM Sodium Orthovanadate, 10 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP, 69 ㎍/ml Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma) 및 3 ㎍/ml의 정제된 GST:KDR 단백질을 사용하여 다음과 같은 조건에서 반응을 진행하였다. 20 ㎕의 반응 부피를 사용하여 지정된 화합물들의 농도를 포함한 5%의 DMSO 존재하에서 30℃에서 10 분간 반응을 진행시킨 뒤 10%의 인산으로 중지시켰다. 그런 다음, 반응액을 96-well format의 Immobilon-PVDF막(Milipore)으로 옮긴 후, 0.5% 인산으로 4회 씻어 내고 Phosphorimager (Molecular Dynamics)로 막에 남아 있는 방사능량를 정량화하였다. IC50 값은 총 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도로 3 번 이상 반복한 실험의 평균값을 Linear regression analysis로 결정하였다.
FLT3의 경우, 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 7 mM MnCl2 , 2 mM DTT, 0.1 mM Sodium Orthovanadate(Sigma), 8 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP, 69 ㎍/ml Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma), 및 8 ㎍/ml의 정제된 His-Tag:FLT3 단백질을 사용하여, KDR과 동일한 조건하에 15 분간 반응을 진행하였다.
EGFR의 경우, 20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2 , 2 mM DTT, 0.1 mM, Sodium Orthovanadate, 10 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP, 690 ㎍/ml Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma) 및 5 ㎍/ml의 정제된 His-Tag:EGFR 을 사용하 여, KDR과 동일한 조건하에서 20 분간 반응을 진행하였다.
FGFR1의 경우, 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2 , 2 mM DTT, 10 μM Sodium Orthovanadate, 0.25 mg/ml PEG3350, 8 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP , 69 μM Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma) 및 6.25 ㎍/ml의 정제된 GST:FGFR1 단백질을 사용하여, KDR과 동일한 조건하에서 10 분간 반응을 진행하였다.
PDGFRβ의 경우, 25 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 10 mM MnCl2 , 2 mM DTT, 0.2 mM Sodium Orthovanadate, 2 μM ATP, 0.2 μCi [γ-P32]-ATP, 690 ㎍/ml Poly Glu:Tyr peptide (4:1) (Sigma) 및 8 ㎍/ml의 정제된 GST:PDGFRβ를 사용하여, KDR과 동일한 조건하여 10 분간 반응을 진행하였다.
[실험예 2] 본 발명에 따른 화합물들의 VEGF 또는 bFGF 의존 HUVEC(Human Umbilical Vein Endothelial Cell) 성장 억제 효능 실험
태반에서 분리된 HUVEC 세포(5×103 cells/well)를 0.3% Gelatin-코팅된 96-well 배양용기에 접종하고 하루 동안 M199 세포 배양 배지(Gibco BRL) (10% FBS, 30 ㎍/ml ECGS, 50 ㎍/ml Heparin, 1X Penicillin/Sterptomycin 및 0.5 mM Glutamine을 포함)에서 세포배양기 내 5% CO2, 37℃ 조건으로 배양하였다. 그 뒤 M199 starvation 배지(0.5% FBS)에서 24 시간 동안 serum starvation을 수행하였 다. 그 후 starvation 배지를 단계별로 희석한 화합물들을 포함하는 working 배지로 바꾸고, 2 시간 후 10 ng/ml의 VEGF(R&D systems) 또는 5 ng/ml의 bFGF(Upstate)로 처리하였다. 이틀 동안 배양한 후, BrdU Cell Proliferation ELISA(Roche)를 제조사의 지시에 따라 실행하였다. IC50 값은 총 VEGF혹은 bFGF에 의해 유도되는 세포성장의 50%를 억제하는 화합물의 농도로 3 번 이상 반복한 실험의 평균값을 Linear regression analysis로 결정하였다.
[실험예 3] 본 발명에 따른 화합물들의 PDGF-BB 의존 PASMC(Pulmonary Artery Smooth Muscle Cell) 성장 억제 효능 실험
PASMC 세포(5×103 cells/well:Clonetics)를 96-well 배양용기에 접종하고 하루 동안 DMEM 세포 배양 배지(Gibco BRL) (10% FBS, 1X Penicillin/Sterptomycin 및 0.5 mM Glutamine을 포함)에서 세포배양기 내 5% CO2, 37℃ 조건으로 배양하였다. 그 뒤 DMEM starvation 배지(0.1% FBS)에서 24 시간 동안 serum starvation을 수행하였다. 그 후 starvation 배지를 단계별로 희석한 화합물들을 포함하는 working 배지로 바꾸고, 2 시간 후 20 ng/ml의 PDGF-BB(Upstate) 로 처리하였다. 이틀 동안 배양한 후, BrdU Cell Proliferation ELISA(Roche)를 제조사의 지시에 따라 실행하였다. IC50 값은 총 PDGF-BB에 의해 유도되는 세포성장의 50%를 억제하는 화합물의 농도로 3 번 이상 반복한 실험의 평균값을 Linear regression analysis로 결정하였다.
[실험예 4] 본 발명에 따른 화합물들의 HUVEC의 튜브 형성 억제 효능 실험
패시지 5의 HUVEC(사람신생혈관세포)를 100 mm 배양용기의 70~80% 차도록 세포배양기 내에서 5% CO2, 37℃ 조건으로 배양한 뒤 트립신으로 처리하고, 0.2% BSA(Sigma)를 포함한 M199로 중화시킨 뒤, 10 mg/ml의 Matrigel (R&D systems)로 코팅한 24 well 배양용기에 4×104 cells/well과 단계별로 희석한 화합물들을 포함하는 배지로 접종한 뒤 FBS를 5%로 첨가한다. 17 시간 후 조심스럽게 배지를 제거하고 100 ㎕의 3.7% Paraformaldehyde/PBS로 고정한 뒤, 현미경하에서 화면을 잡고 KS Lite software를 이용하여 형성된 튜브의 길이를 정량화하였다.
[실험예 5] 본 발명에 따른 화합물들의 HCT116에 대한 SRB(Sulforhodamine B) 성장 억제 효과 실험
HCT116 세포(3×103 cells/well:KCLB)을 100 ㎕ 부피로 96-well 배양 용기에 접종하고 하루 동안 RPMI1640 배양배지(5% FBS, 1X Penicillin/Streptomycin 및 0.5 mM Glutamine를 포함: Gibco BRL)에서 세포배양기 내 5% CO2, 37℃ 조건으로 배양하였다. 그 후 배지에 단계별로 희석한 화합물들을 처리하였다. 이틀 동안 배양 후 4% Formaldehyde(Sigma)로 3-4 시간 동안 고정을 행하였다. PBS로 5 회정도 씻어 낸 뒤, 55℃ 오븐에서 10 분간 건조시켰다. 1% 초산에 녹인 0.4%(w/v) SRB (Sigma) 용액 50 ㎕를 각 well에 넣어 30 분간 상온에 방치한 뒤 1% 초산으로 씻어 내었다. 그런 다음, 55℃ 오븐에서 10 분간 다시 건조시켰다. 100 mL의 10 mM Tris-HCl(pH 10.5)로 20 분간 셰이커 위에서 녹여낸 뒤, 530 nm에서 흡광도를 측정하여 세포의 양을 정량화하였다. GI50 값은 총 세포성장을 50%를 억제하는 화합물의 농도로 3 번 이상 반복한 실험의 평균값을 Linear regression analysis로 결정하였다.
화학식 1의 대표적인 화합물들과 그들의 KDR 및 HUVEC에 대해 측정된 효소활성 저해능력을 IC50 값으로 나타낸 결과가 하기 표 9에 정리되어 있다.
Figure 112005075997163-PAT00025
Figure 112005075997163-PAT00026
Figure 112005075997163-PAT00027
Figure 112005075997163-PAT00028
Figure 112005075997163-PAT00029
Figure 112005075997163-PAT00030
Figure 112005075997163-PAT00031
화학식 1의 일부 화합물들의 HCT116 세포와 bFGF 의존적인 HUVEC 세포 성장 저해능력을 IC50 값으로 나타낸 결과가 하기 표 10에 개시되어 있다.
Figure 112005075997163-PAT00032
이상의 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물들은 KDR 활성을 억제하고, HUVEC의 성장을 억제하는데 매우 효과적임을 확인할 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
    Figure 112005075997163-PAT00033
    (1)
    상기 식에서,
    A) R1 은 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택되며,
    Ⅰ) 수소;
    Ⅱ) 임의적으로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬;
    Ⅲ) 임의적으로 치환된 알케닐;
    Ⅳ) 임의적으로 치환된 아릴;
    Ⅴ) 임의적으로 치환된 헤테로사이클;
    Ⅵ) 퍼할로알킬;
    Ⅶ) 식 -CY1Y2(Y3)n-Y4의 치환체,
    여기서, Y1, Y2 는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 저급알킬, 아릴 및 헤테로 아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
    Y3 은 저급알킬렌, 저급알케닐렌, 저급알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및
    Y4 는 수소, 저급알콕시, 피롤리디논, 피롤리딘, 피페리딘, 티오펜, 임의적으로 치환된 피페라진, 몰포린, 아지리딘, 저급알킬아민, 카르복시, 설피드, 히드록시, 임의적으로 치환된 저급알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    n 은 0 내지 3의 정수이며;
    Ⅷ) 식 -NZ1(Z2)n1-Z3의 치환체,
    여기서, Z1 은 수소, 임의적으로 치환된 저급알킬, 아릴 및 헤테로 아릴로 이루어진 군에서 선택되거나, 둘이 같이 연결되어 환형의 포화알킬 또는 N, O, S 를 포함한 환형의 포화알킬 중에서 선택되며,
    Z2 는 임의적으로 치환된 저급알킬렌, 저급알케닐렌, 저급알키닐렌, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; 및
    Z3 는 수소 및 히드록시와, 임의적으로 치환된 저급알콕시, 아미노, 이미다졸, 티오펜, 퓨란, 피라졸, 피라진, 피롤, 피롤리디논, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 아지리딘, 저급알킬아민, 카르보닐, 카르복시, 설피드, 저급알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    n1 은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이며;
    B) R2 는 환형알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 또는 임의적으로 치환된 환형알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴 중에서 선택되며;
    C) R3 는 수소, 임의적으로 치환된 직쇄, 분지형 또는 환형의 포화 또는 불포화 알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 및
    D) X 는 O, S 또는 NR' 로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 R' 는 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1 은 바람직하게는 하기 치환체들 Ⅰ) - Ⅸ)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭:
    Ⅰ) 저급알킬;
    Ⅱ) 할로겐, 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 환형알킬, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 티오펜, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심, 트리플루오로메틸, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 저급 알킬;
    Ⅲ) 환형알킬 또는 헤테로사이클;
    Ⅳ) 임의적으로 치환된 저급알킬, 할로겐, 임의적으로 치환된 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 환형알킬, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페 라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심, 트리플루오로메틸, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 환형 알킬 또는 헤테로사이클;
    Ⅴ) 알케닐;
    Ⅵ) 임의적으로 치환된 저급알킬, 할로겐, 아미드, 카르복시산, 카르바메이트, 카르복시, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 환형알킬, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심, 트리플루오로메틸, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 알케닐;
    Ⅶ) 아릴 또는 헤테로 아릴;
    Ⅷ) 할로겐, 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 저급알킬, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 피롤, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴;
    Ⅸ) 식 -NZ1(Z2)-Z3의 치환체,
    여기서, Z1 은 수소, 임의적으로 치환된 저급알킬 중에서 선택되고,
    Z2 는 임의적으로 치환된 저급알킬렌이고,
    Z3 는 수소 및 히드록시와, 임의적으로 치환된 저급알콕시, 아미노, 이미다졸, 티오펜, 퓨란, 피라졸, 피라진, 피롤, 피롤리디논, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 아지리딘, 저급알킬아민, 카르보닐, 카르복시, 설피드, 저급알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 R1 중 Z1 은 수소이고, Z2 는 탄소수 1 ~ 3의 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  4. 제 1 항에 있어서 상기 R2 는 하기 치환체들 Ⅰ) - Ⅳ)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
    Ⅰ) 환형알킬
    Ⅱ) 할로겐, 히드록시, 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 아세틸, 저급알킬, 퍼할로알킬, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 환형알킬;
    Ⅲ) 헤테로 아릴;
    Ⅳ) 할로겐, 히드록시, 임의적으로 치환된 아미드, 카르보닐, 카르바메이트, 카르복시, 저급알킬, 퍼할로알킬, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 R2 는 할로겐, 히드록시, 아미드, 카르복시산, 카르바메이트, 카르복시, 저급알킬, 퍼할로알킬, 저급알콕시, 아민, 저급알킬아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R2 는 할로겐으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 R3 는 하기 치환체들 Ⅰ) - Ⅲ)으로부터 선택되는 것 을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
    수소;
    저급알킬;
    할로겐, 아미드, 카르복시산, 카르바메이트, 카르복시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬 아미노, 시아노, 히드록시, 설포닐, 설폭시, 설폰아미드, 아미딘, 아미드옥심 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환된 저급 알킬.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 R3 는 수소 또는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 X 는 O 또는 S 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 X 는 S 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 프로드럭.
    1. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로펜탄카르복사마이드
    2. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    3. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(티오펜-2-일)아세타마이드
    4. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-시클로펜틸프로파나마이드
    5. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-몰폴리닐)아세타마이드
    6. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(1-피롤리디닐)아세타마이드
    7. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(디에틸아미노)아세타마이드
    8. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아세타마이드
    9. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-메틸프로파나마이드
    10. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로부탄카르복사마이드
    11. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(4-몰폴리닐)프로파나마이드
    12. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세타마이드
    13. 에틸 1-({[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실레이트
    14. 1-({[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실산
    15. N-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-닐]-N'-[2-(4-몰포리닐)에틸]우레아
    16. N-[5-(4-플루오르-2-히드록시메틸아닐리노 [1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 시클로프로판카르복시아마이드
    17. N-[5-(시클로헥실아미노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    18. N-[5-(시클로펜틸아미노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    19. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(디에틸아미노)프로파나마이드
    20. N-[5-(4-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(1-피페리디닐)프로파나마이드
    21. N-[5-(3-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    22. N-[5-(2-클로로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    23. N-[5-(2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    24. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    25. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-몰폴리닐)아세타마이드
    26. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(4-몰폴리닐)프로파나마이드
    27. N-[5-(2-플루오로-4-메톡시아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    28. 2-({[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아미노}카르보닐)시클로프로판카르복실산
    29. N-[5-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    30. N-[5-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    31. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    32. N-[5-(2,4-디플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    33. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]시클로프로판카르복사마이드
    34. N 1-[2-(디에틸아미노)에틸]-N 2-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드
    35. (E)-N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-페닐-2-프로페나마이드
    36. N-[5-(2-플루오로-4-메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아크릴아마이드
    37. N 1-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-N 2-[2-(4-몰폴리니릴)에틸]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드
    38. N 1-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-N 2-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,2-시클로프로판디카르복사마이드
    39. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아크릴 아마이드
    40. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-메틸-3-부텐아마이드
    41. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-메틸-2-부텐아마이드
    42. N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-부텐아마이드
    43. (E)-N-[5-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-부텐아마이드
    44. N-[5-(2,6-디플루오로아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    45. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    46. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}아크릴아마이드
    47. N-{5-[4-클로로(에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    48. N-{5-[4-클로로(에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}아크릴아마이드
    49. 에틸 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리 딘-5-일}아닐리노)아세테이트
    50. 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}아닐리노)아세트산
    51. 2-(4-클로로{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}아닐리노)에틸 시클로프로판카르복실레이트
    52. N-{5-[4-클로로(2-히드록시에틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    53. N-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    54. N-{5-[2,4-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    55. N-{5-[2,6-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    56. N-[5-(4-브로모-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]시클로프로판카르복사마이드
    57. N-{5-[2-메톡시(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    58. N-{5-[3,4-디플루오로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    59. N-{5-[메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일} 시클로프로판카르복사마이드
    60. N-{5-[4-메톡시(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    61. N-{5-[4-시아노(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    62. N-{5-[4-이소프로필(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    63. N-{5-[2,3-디히드로-1H-인덴-5-일(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    64. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-피롤-2-카르복사마이드
    65. 에틸 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤조에이트
    66. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤조산
    67. (E)-N-[5-(4-브로모-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(4-피페리디닐)2-프로페나마이드
    68. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드
    69. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메 틸-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드
    70. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-4-(4-몰폴리닐)-2-부텐아마이드
    71. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]-N,N-디메틸벤자마이드
    72. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤자마이드
    73. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사마이드
    74. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]-N-메틸벤자마이드
    75. N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사마이드
    76. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-(메틸설포닐)-4-피페리디닐)-2-프로페나마이드
    77. 4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]벤자마이드
    78. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-4-(1-피페리디닐)-2-부텐아마이드
    79. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-4-(1,4- 디옥사-8-아자스파이로[4.5]데-8-실)-2-부텐아마이드
    80. (E)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아마이드
    81. 에틸 2-{4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]페닐}아세테이트
    82. 2-{4-[{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}(메틸)아미노]페닐}아세트산
    83. N-{5-[4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸](메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}시클로프로판카르복사마이드
    84. 에틸 4-[(E)-3-({5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소-1-프로페닐]-1-피페리딘카르복실레이트
    85. 메틸 4-[(E)-3-({5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}아미노)-3-옥소-1-프로페닐]-1-피페리딘카르복실레이트
    86. (E)-3-(1-아세틸-4-피페리디닐)-N-{5-[4-클로로(메틸)아닐리노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-프로페나마이드
    87. N-[5-(4-클로로-2-플루오로메틸아닐리노)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-닐]-N'-[2-(4-몰포리닐)에틸]우레아
    88. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-에틸-우레아
    89. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}- 3-(2-디에틸아미노-에틸)-우레아
    90. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-히드록시-프로필)-우레아
    91. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    92. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
    93. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레아
    94. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    95. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-디메틸아미노-프로필)-우레아
    96. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-디에틸아미노-프로필)-우레아
    97. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-우레아
    98. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-우레아
    99. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}- 3-(2-히드록시-에틸)-우레아
    100. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-히드록시-1-메틸-에틸)-우레아
    101. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-히드록시-프로필)-우레아
    102. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레아
    103. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-시클로펜틸-우레아
    104. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-시클로헥실-우레아
    105. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-우레아
    106. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-우레아
    107. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-우레아
    108. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-4-일-우레아
    109. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일 }-3-(1,5-디메틸-1H-피롤-3-일메틸)-우레아
    110. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-티오펜-3-일메틸-우레아
    111. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-퓨란-3-일메틸-우레아
    112. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-우레아
    113. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-((R)-1-히드록시메틸-프로필)-우레아
    114. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-4-일메틸-우레아
    115. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일메틸-우레아
    116. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-2-일메틸-우레아
    117. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-3-일-우레아
    118. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피리딘-2-일-우레아
    119. 4-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘- 2-일}-우레이도)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    120. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-시클로프로필메틸-우레아
    121. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-시클로헥실메틸-우레아
    122. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-페닐-우레아
    123. 1-벤질-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    124. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-펜에틸-우레아
    125. 4-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도메틸)-피페리딘-1
    -카르복실산 tert-부틸 에스테르
    126. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(4-히드록시-부틸)-우레아
    127. 3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    128. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(3-히드록시-프로폭시)-에틸]-우레아
    129. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-우레아
    130. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-우레아
    131. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-우레아
    132. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-우레아
    133. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-우레아
    134. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-프로필}-우레아
    135. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-히드록시-우레아
    136. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-메톡시-우레아
    137. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(카르복시메틸옥시) -우레아
    138. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-에틸]-아세트아미드
    139. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(메틸아미노)-우레아
    140. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-히드록시에틸아미노)-우레아
    141. 1-(4-아미노메틸-벤질)-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    142. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피리딘-1-일-프로필)-우레아
    143. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-우레아
    144. {(S)-1-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피롤리딘-3-일}-카바믹산 tert-부틸 에스테르
    145. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3,4-디히드록시-벤질)-우레아
    146. 1-(4-아미노-벤질)-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    147. 1-(3-아미노-벤질)-3-{5-[(4-클로로-2-플로오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    148. 1-(2-아미노-벤질)-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    149. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(테트라히드로-퓨란-2-일메틸)-우레아
    150. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-우레아
    151. 1-(4-아미노-시클로헥실)-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    152. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(4-히드록시-시클로헥실)-우레아
    153. (S)-1-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    154. (R)-1-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    155. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-옥소-피페리딘-1-일)-프로필]-우레아
    156. 3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-1-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-우레아
    157. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-피페리딘-4-일-에틸)-우레아
    158. 1-{5-[(4-클롤로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피페리딘-4-일-우레아
    159. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피페리딘-4-일메틸-우레아
    160. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-피페리딘-3-일메틸-우레아
    161. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피페라진-1-일-프로필)-우레아
    162. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(S)-피롤리딘-3-일-우레아
    163. 1-[3-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    164. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-메틸아미노-에틸)-우레아
    165. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-히드록시이미노-피페리딘-1-일)-프로필]-우레아
    166. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아
    167. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아
    168. 4-[3-(3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레이도)-프로필]-피레라진-1-카르복실산 에틸 에스테르
    169. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    170. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    171. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    172. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    173. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-{3-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-우레아
    174. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    175. 1-{5-[(4-시클로클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    176. 1-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    177. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-우레아
    178. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(1-에틸-피페리딘-4-일)-에틸]-우레아
    179. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-우레아
    180. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-우레아
    181. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
    182. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
    183. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-우레아
    184. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-우레아
    185. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-우레아
    186. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-우레아
    187. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아
    188. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-우레아
    189. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    190. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    191. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    192. 1-[3-(4-sec-부틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    193. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-우레아
    194. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부틸]-우레아
    195. 1-{5-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
    196. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    197. 1-에틸-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    198. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    199. 1-(2-디에틸아미노-에틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘- 2-일]-우레아
    200. 1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    201. 1-(3-히드록시-프로필)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    202. 1-(3-디에틸아미노-프로필)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    203. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피리딘-2-일메틸-우레아
    204. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피리딘-3-일메틸-우레아
    205. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피리딘-4-일메틸-우레아
    206. 1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    207. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-우레아
    208. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-우레아
    209. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피롤리딘-1-일 -에틸)-우레아
    210. 1-(1,5-디메틸-1H-피롤-3-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    211. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-우레아
    212. 1-(4-히드록시-부틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    213. 1-(2-히드록시-에틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    214. 1-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    215. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-우레아
    216. 1-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    217. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-우레아
    218. 1-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    219. 1-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로필}-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)- 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    220. 1-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    221. 1-[3-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    222. 1-[3-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    223. (R)-2-{3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레이도메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    224. 1-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    225. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일-우레아
    226. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피페리딘-4-일메틸-우레아
    227. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-피페리딘-3-일메틸-우레아
    228. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-피페리딘-4-일-에틸)-우레아
    229. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(3-피페라진-1-일 -프로필)-우레아
    230. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(S)-피롤리딘-3-일-우레아
    231. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(R)-1-피롤리딘-2-일메틸-우레아
    232. 1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    233. 1-[2-(1-에틸-피페리딘-4-일)-에틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    234. 1-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    235. 1-(1-에틸-피페리딘-3-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    236. 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    237. 1-(1-에틸-피페리딘-4-일)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]우레아
    238. 1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    239. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로 [5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    240. 1-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    241. 1-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    242. 1-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    243. 1-((R)-1-퓨란-2-일메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    244. 1-[(R)-1-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]우레아
    245. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    246. 1-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    247. 1-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-p-톨릴-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    248. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    249. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3- (3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    250. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    251. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
    252. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
    253. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    254. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    255. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    256. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
    257. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    258. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피라졸-1-일-프로필)-우레아
    259. 1-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3- [3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    260. 1-[3-(4-시클로프로판카보닐-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    261. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    262. 1-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    263. 1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    264. 1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    265. 1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    266. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    267. 1-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-[3-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    268. 1-[3-(4-시클로프로판카보닐-피페라진-1-일)-프로필]-3-[5-(메틸-페닐-아미노)-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-우레아
    269. 1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐 )-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    270. 1-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    271. 1-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    272. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일-프로필]-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    273. 1-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    274. 1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아ㅣㅁ노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    275. 1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-3-{5-[메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    276. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    277. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    278. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    279. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸- 피페라진-1-일)-에틸]-우레아
    280. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
    281. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    282. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    283. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    284. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
    285. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    286. 1-{5-[(4-시아노-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피라졸-1-일-프로필)-우레아
    287. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    288. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    289. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰 포린-4-일-프로필)-우레아
    290. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
    291. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
    292. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    293. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    294. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    295. 1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-3-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    296. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    297. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    298. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    299. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(1-메 틸-피페리딘-4-일메틸)-우레아
    300. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    301. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
    302. 1-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    303. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    304. 1-{5-[(4-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메탈설포닐-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    305. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    306. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-히드록시-프로필)-우레아
    307. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    308. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-디에틸아미노-프로필)-우레아
    309. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2- 일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    310. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-우레아
    311. 1-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-우레아
    312. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-클로로-2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    313. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    314. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    315. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    316. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(3-몰포린-4-일-프로필)-우레아
    317. 1-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-(2-몰포린-4-일-에틸)-우레아
    318. 1-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-3-{5-[(4-브로로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
    319. 1-{5-[(3,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3- [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    320. 1-{5-[(2,6-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    321. 1-{5-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    322. 1-{5-[(2,3-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    323. 1-{5-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    324. 1-{5-[(2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-우레아
    325. 1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일프로필]-3-{5-[메틸-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-아미노]-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-우레아
  12. 제 1 항에 따른 화합물을 사용하여, 바람직하지 않은 KDR 활성으로 인한 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 질병은 암, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 국소 빈형성 심장병, 죽상경화증, 카포시 육종 등인 것을 특징으로 하는 방 법.
  14. (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합;
    을 포함하는 것으로 구성된 약제 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2666275A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclopropyl-piperazine compounds as calcium channel blockers
PE20090370A1 (es) 2007-06-05 2009-04-30 Takeda Pharmaceutical Derivados de heterociclo fusionado como inhibidores de quinasa
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US8344135B2 (en) 2007-08-29 2013-01-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
MX2010013249A (es) * 2008-06-04 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de tiazolo[5,4-b]piridina y oxazolo[5,4-b]piridina como agentes antibacterianos.
WO2010064611A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
TW202329955A (zh) * 2022-01-12 2023-08-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 作為ＤＮＡ聚合酶Ｔｈｅｔａ抑製劑之噻唑并吡啶基醯胺衍生物
CN114437113B (zh) * 2022-03-18 2023-05-02 西安交通大学 一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2289102A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
AU2001236698A1 (en) * 2000-02-07 2001-08-14 Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2003523390A (ja) * 2000-02-25 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate

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