ES2557304T3 - Derivados de benzotiazol como agentes anticancerosos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula**Fórmula** donde R1 es un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo cicloalquilo C3-8 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s); X es -O- ó -NR2- donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; Y es**Fórmula** ó donde el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente está sustituido adicionalmente; Z es un grupo representado por (1) -NR3CO-, (2) -NR3CO-W1-, (3) -NR3CO-W1-O-, (4) -NR3CO-W1-O-W2-, (5) -NR3CO-W1-S-, (6) -NR3CO-W1-O-NR4-, (7) -NR3COO-, (8) -NR3CO-CO-, (9) -NR3CONR4-, (10) -NR3CONR4-W1-, (11) -NR3CONR4-W1-O-, ó (12) -CONR3- donde R3 y R4 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, W1 y W2 son cada uno de forma independiente un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s), un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s), un grupo alquinileno C2-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s), o un grupo cicloalquileno C3-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s); R5 es un grupo de anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente tiene sustituyente(s); y R6 es un grupo ciano, o una sal de los mismos.
Description
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[17] El compuesto según el apartado [1] mencionado anteriormente que es N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida.
[18] Un medicamento que comprende el compuesto según el apartado [1] mencionado anteriormente.
[19] El compuesto del apartado [1] mencionado anteriormente para uso en la profilaxis o el tratamiento de cáncer.
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención tiene una fuerte actividad de inhibición de Raf (en particular, actividad de inhibición de B-Raf) y puede proporcionar un agente clínicamente útil para la profilaxis o el tratamiento de cáncer, un inhibidor de crecimiento cancerígeno y un agente supresor de metástasis cancerígena.
Descripción detallada de la invención
En la presente especificación, el “átomo de halógeno” es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
En la presente especificación, el “(grupo) alquilo C1-6)” incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo.
En la presente especificación, el “(grupo) alquenilo C2-6)” incluye, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 5-hexenilo.
En la presente especificación, el “(grupo) alquinilo C2-6)” incluye, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1,1-dimetilprop-2-in-1-ilo, 1-hexinilo, 2hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo.
En la presente especificación, el “(grupo) alcoxi C1-6)” incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi.
En la presente especificación, el “(grupo) alcoxi-carbonilo C1-6)” incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo.
En la presente especificación, el “(grupo) mono alquilamino C1-6)” incluye, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, terc-butilamino.
En la presente especificación, el “(grupo) di-alquilamino C1-6)” incluye, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di-terc-butilamino.
En la presente especificación, el “(grupo) cicloalquilo C3-8)” incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
En la presente especificación, el “(grupo) cicloalquenilo C3-8)” incluye, por ejemplo, ciclopropenilo (p.ej., 2ciclopropen-1-ilo), ciclobutenilo (p.ej., 2-ciclobuten-1-ilo), ciclopentenilo (p.ej., 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo), ciclohexenilo (p.ej., 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo).
En la presente especificación, el “(grupo) arilo C6-10)” incluye, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo.
En la presente especificación, el “grupo heterocíclico” incluye un grupo heterocíclico aromático y un grupo heterocíclico no aromático.
En la presente especificación, el “grupo heterocíclico aromático” incluye un grupo heterocíclico aromático monocíclico y un grupo heterocíclico aromático condensado.
Los ejemplos de “grupo heterocíclico aromático monocíclico” incluyen un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente, de 5 ó 6 miembros), y como átomos constituyentes del anillo, además de los átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre (opcionalmente oxidado) y un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), tal como furilo (p.ej., 2-furilo, 3-furilo), tienilo (p.ej., 2-tienilo, 3-tienilo), piridilo (p.ej., 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (p.ej., 2-pirimidinilo, 4pirimidinilo, 5-pirimidinilo), piridazinilo (p.ej., 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (p.ej., 2-pirazinilo), pirrolilo (p.ej., 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (p.ej., 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (p.ej., 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (p.ej., 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo (p.ej., 3isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), oxazolilo (p.ej., 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (p.ej., 3isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), oxadiazolilo (p.ej., 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiadiazalolilo (p.ej., 1,3,4-tiadiazol-2-ilo), triazolilo (p.ej., 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo), tetrazolilo (p.ej., tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo), triazinilo (p.ej., 1,2,4-triazin-1-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo).
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- (48)
- mono (arilcarbonilo C6-10) amino que tiene opcionalmente entre 1 y 3 átomos de halógeno (p.ej., benzoilamino);
- (49)
- mono (heterociclilcarbonilo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros) amino (p.ej., furilcarbonilamino, tienilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, isooxazolilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, isotiazolilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, piridilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino);
- (50)
- mono (heterociclilcarbonilo aromático condensado de 8 a 12 miembros) amino (p.ej., benzofurilcarbonilamino, isobenzofurilcarbonilamino, benzotienilcarbonilamino, isobenzotienilcarbonilamino);
- (51)
- mono (heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros) amino (p.ej., oxiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, oxetanilcarbonilamino);
- (52)
- tiol;
- (53)
- alquilsulfanilo C1-6 (p.ej., metilsulfanilo, etilsulfanilo);
- (54)
- alquenilsulfanilo C2-6 (p.ej., etenilsulfanilo, propenilsulfanilo);
- (55)
- alquinilsulfanilo C2-6 (p.ej., etinilsulfanilo, propinilsulfanilo);
- (56)
- cicloalquilsulfanilo C3-8 (p.ej., ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo);
- (57)
- cicloalquenilsulfanilo C3-8 (p.ej., ciclopropenilsulfanilo, ciclobutenilsulfanilo);
- (58)
- arilsulfanilo C6-10 (p.ej., fenilsulfanilo);
- (59)
- cicloalquil C3-8 alquilsulfanilo C1-6 (p.ej., ciclopropilmetilsulfanilo);
- (60)
- cicloalquenil C3-8 alquilsulfanilo C1-6 (p.ej., ciclopentenilmetilsulfanilo);
- (61)
- grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (p.ej., furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo);
- (62)
- grupo heterocíclico aromático condensado de 8 a 12 miembros (p.ej., benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo);
- (63)
- un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p.ej., oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tioranilo, piperidinilo, piperazinilo) que opcionalmente tiene entre 1 y 3 alquilos C1-6;
- (64)
- heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (p.ej., furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, oxazoliloxi, isooxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, imidazoliloxi, piridiloxi, pirazoliloxi);
- (65)
- heterocicliloxi aromático condensado de 8 a 12 miembros (p.ej., benzofuriloxi, isobenzofuriloxi, benzotieniloxi, isobenzotieniloxi, indoliloxi, isoindoliloxi, indazoliloxi, bencimidazoliloxi, benzoxazoliloxi);
- (66)
- heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (p.ej., oxiraniloxi, azetidiniloxi, oxetaniloxi, tietaniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuriloxi, tioraniloxi, piperidiniloxi);
- (67)
- alquilsulfinilo C1-6 (p.ej., metilsulfinilo, etilsulfinilo);
- (68)
- alquenilsulfinilo C2-6 (p.ej., etenilsulfinilo, propenilsulfinilo);
- (69)
- alquinilosulfinilo C2-6 (p.ej., etinilsulfinilo, propinilsulfinilo);
- (70)
- cicloalquilsulfinilo C3-8 (p.ej., ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo);
- (71)
- cicloalquenilsulfinilo C3-8 (p.ej., ciclopropenilsulfinilo, ciclobutenilsulfinilo);
- (72)
- arilsulfinilo C6-10 (p.ej., fenilsulfinilo);
- (73)
- ciclalquil C3-8 alquilsulfinilo C1-6 (p.ej., ciclopropilmetilsulfinilo);
- (74)
- ciclalquenil C3-8 alquilsulfinilo C1-6 (p.ej., ciclopentenilmetilsulfinilo);
- (75)
- alquilamino C1-6 tiocarbonilo (p.ej., metilaminotiocarbonilo, etilaminotiocarbonilo, propilaminotiocarbonilo);
- (76)
- di alquilaminotiocarbonilo C1-6 (p.ej., dimetilaminotiocarbonilo, dietilaminotiocarbonilo, dipropilaminotiocarbonilo);
- (77)
- carboxi;
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- (2)
- un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
- (3)
- un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente tiene sustituyente(s),
más preferiblemente,
(1) un grupo alquilo C1-6 (particularmente, metilo) que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
- (2)
- un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente tiene sustituyente(s), aún más preferiblemente,
(1) un grupo alquilo C1-6 (particularmente, metilo) que opcionalmente tiene un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 ó 6 miembros) (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente tiene de 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (particularmente, metilo); o
- (2)
- un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo). En la fórmula (I), X es -O-ó -NR2-donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6. Cuando X es -NR2-, R2 preferiblemente es un átomo de hidrógeno o metilo. X preferiblemente es -O-, -NH-ó -N(CH3)-, más preferiblemente, -O-. En la fórmula (I), Y es
donde el anillo A es una anillo bencénico que opcionalmente tiene sustituyentes adicionales.
El anillo de benceno del “anillo bencénico que opcionalmente tiene sustituyentes adicionales” para el anillo A opcionalmente tiene, además del grupo -X-y del grupo -Z-, de 1 a 4 (preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente 1) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen sustituyentes seleccionados entre
- (1)
- alquilo C1-6 que tiene opcionalmente entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y ciano; y
- (2)
- el grupo sustituyente A mencionado anteriormente. Cuando hay presentes varios sustituyentes, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
El anillo A preferiblemente es un anillo de benceno que opcionalmente tiene de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) sustituyentes seleccionados entre
- (1)
- alquilo C1-6 (particularmente, metilo), y
- (2)
- un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
más preferiblemente, un anillo de benceno que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) átomos de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro). Preferiblemente, Y es
donde el anillo A es una anillo bencénico que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) sustituyentes seleccionados entre
(1) alquilo C1-6 (particularmente, metilo), y 13
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(2) un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro)
preferiblemente, un anillo de benceno que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) átomos de halógeno (particularmente, átomos de flúor, átomos de cloro), más preferiblemente,
donde el anillo A es un anillo de benceno que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) sustituyentes seleccionados entre
- (1)
- alquilo C1-6 (particularmente, metilo), y
- (2)
- un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro)
preferiblemente, un anillo de benceno que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) átomos de halógeno (particularmente, átomos de flúor, átomos de cloro), más preferiblemente,
donde RA y RB son cada uno de manera independiente un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro).
En la fórmula (I), Z es un grupo representado por
- (1)
- -NR3CO-,
- (2)
- -NR3CO-W1-,
- (3)
- -NR3CO-W1-O-,
- (4)
- -NR3CO-W1-O-W2-,
- (5)
- -NR3CO-W1-S-,
- (6)
- -NR3CO-W1-O-NR4-,
- (7)
- -NR3COO-,
- (8)
- -NR3CO-CO-,
- (9)
- -NR3CONR4-,
- (10)
- -NR3CONR4-W1-,
- (11)
- -NR3CONR4-W1-O-, ó
- (12)
- -CONR3
donde R3 y R4 son cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, W1 y W2 son cada uno de forma independiente un grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s), un grupo alquenileno C2-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s), un grupo alquinileno C2-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s), o un grupo cicloalquileno C3-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s).
El “grupo alquileno C1-6” del “grupo alquileno C1-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s)” para W1 ó W2 opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A mencionado anteriormente. Cuando hay presentes varios sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
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El “grupo alquileno C2-6” del “grupo alquileno C2-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s)” para W1 ó W2 opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A mencionado anteriormente. Cuando hay presentes varios sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El “grupo alquinileno C2-6” del “grupo alquinileno C2-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s)” para W1 ó W2 opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A mencionado anteriormente. Cuando hay presentes varios sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El “grupo cicloalquileno C3-6” del “grupo cicloalquileno C3-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s)” para W1 ó W2 opcionalmente tiene de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen sustituyentes seleccionados entre
- (1)
- alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y ciano;
- (2)
- oxo; and
- (3)
- el grupo sustituyente A mencionado anteriormente. Cuando hay presentes varios sustituyentes, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En una realización preferible, Z es
- (1)
- -NR3CO-;
- (2)
- -NR3CO-W1-;
- (3)
- -NR3CONR4-; ó
- (4)
- -CONR3donde cada símbolo es tal como se ha definido anteriormente. En una realización más preferible, Z es
- (1)
- -NHCO-;
- (2)
- -NHCO-W1b
donde W1b es un grupo alquileno C1-6 (particularmente, -CH2-, -CH(CH3)2-);
- (3)
- -NHCONH-; ó
- (4)
- -CONH-. En una realización más preferible, Z es
- (1)
- -NHCO-;
- (2)
- -NHCO-CH2
- (3)
- -NHCONH-; ó
- (4)
- -CONH-. En una realización aún más preferible, Z es
- (1)
- -NHCO-;
- (2)
- -NHCO-CH(CH3)2-;
- (3)
- -NHCONH-; ó
- (4)
- -CONH-. En la fórmula (I), R5 es un grupo de anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente tiene sustituyente(s). Los ejemplos de “grupo de anillo de 5 ó 6 miembros” del “grupo de anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente tiene
sustituyente(s)” para R5 incluyen
15
(ii) ciano,
- (d)
- un cicloalquilo C1-6 (particularmente, ciclopropilo) que tiene opcionalmente de 1 a 3 cianos, y
- (e)
- alquinilo C2-6 (particularmente, 1,1-dimetilprop-2-in-1-ilo); o
(2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo) que tiene 5 opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
- (a)
- un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de bromo),
- (b)
- alquilo C1-6 (particularmente, metilo, terc-butilo) que opcionalmente tiene entre 1 y 3 átomos de halógeno (particularmente, átomos de flúor),
(c) cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo), y 10 (d) fenilo.
En la fórmula (I), R6 es un grupo ciano.
Un compuesto en el que R6 es un grupo ciano tiene una elevada actividad inhibidora de Raf. Un compuesto en el
que R6 es un grupo ciano tiene una elevada actividad supresora de fosforilación de señal hacia abajo (MEK, ERK y similares) en un sistema celular. 15 Los ejemplos específicos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes:
Compuesto (A):
Un compuesto de fórmula (I), donde
R1 es
(1) un grupo alquilo C1-6 (particularmente, metilo) que opcionalmente tiene sustituyente(s), 20 (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
(3) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 ó 6 miembros) que opcionalmente tiene sustituyente(s);
X es -O--NH-ó –N(CH3)-; Y es
donde el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente tiene de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) sustituyentes seleccionados entre
- (1)
- alquilo C1-6 (particularmente, metilo), y
- (2)
- un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro)
30 preferiblemente un anillo de benceno que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) átomos de halógeno (particularmente, átomos de flúor, átomos de cloro); Z es
(1) -NR3CO-;
(2) -NR3CO-W1-; 35 (3) -NR3CONR4-; o
(4) -CONR3
donde cada símbolo es como se ha definido anteriormente; 17
R5 es
- (1)
- fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), o
- (2)
- un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo) que opcionalmente tiene sustituyente(s);
5 R6 es un grupo ciano,
o una sal del mismo.
Compuesto (B):
Un compuesto de fórmula (I), donde
R1 es
10 (1) un grupo alquilo C1-6 (particularmente, metilo) que tiene opcionalmente un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 ó 6 miembros) (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente tiene de 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (particularmente, metilo); o
(2) un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo);
X es -O-; 15 Y es
donde el anillo A es un anillo bencénico que tiene opcionalmente entre 1 y 3 (preferiblemente 1 ó 2) sustituyentes seleccionados entre
- (1)
- alquilo C1-6 (particularmente, metilo), y
- (2)
- un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
preferiblemente, un anillo bencénico que opcionalmente tiene de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) átomos de halógeno (particularmente, átomos de flúor, átomos de cloro), preferiblemente, Y es
donde RA y RB son cada uno de manera independiente un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro);
Z es
(1) -NHCO-,
30 (2) -NHCO-W1b-, donde W1b es un grupo alquileno C1-6 (particularmente, -CH2-, -CH(CH3)2-);
- (3)
- –NHCONH-, o
- (4)
- -CONH-;
R5 es
18
(1) fenilo que opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
- (a)
- un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de cloro, un átomo de bromo),
- (b)
- un alquilo C1-6 (particularmente, metilo, isopropilo, terc-butilo) que opcionalmente tiene entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre
5 (i) un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor), y
(ii) ciano,
(c) un alcoxi C1-6 (particularmente, metoxi, isopropoxi, terc-butoxi) que tiene opcionalmente entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre
(i) un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor), y 10 (ii) ciano,
- (d)
- cicloalquilo C3-8 que opcionalmente tiene entre 1 y 3 cianos (particularmente, ciclopropilo), y
- (e)
- alquinilo C2-6 (particularmente, 1,1-dimetilprop-2-in-1-ilo); o
(2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo) que opcionalmente tiene entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre
15 (a) un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de bromo),
- (b)
- alquilo C1-6 (particularmente, metilo, terc-butilo) que opcionalmente tiene entre 1 y 3 átomos de halógeno (particularmente, un átomo de flúor),
- (c)
- cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo), y
(d) fenilo; 20 R6 es un grupo ciano,
o una sal del mismo.
Compuesto C:
Un compuesto de la fórmula (I) donde
R1 es
25 (1) un grupo alquilo C1-6 (particularmente, metilo) que opcionalmente tiene un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, de 5 ó 6 miembros) (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente tiene de 1 a 3 alquilos C1-6 (particularmente, metilo); o
(2) un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo);
X es -O-; 30 Y es
donde el anillo A es un anillo bencénico que opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyentes (preferiblemente 1 ó 2) seleccionados entre
- (1)
- alquilo C1-6 (particularmente, metilo), y
- (2)
- un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
preferiblemente, un anillo bencénico que tiene opcionalmente de 1 a 3 (preferiblemente 1 ó 2) átomos de halógeno (particularmente, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
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- (d)
- cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente tiene entre 1 y 3 cianos, y
- (e)
- alquinilo C2-6 (particularmente, 1,1-dimetilprop-2-in-1-ilo); o
(2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo; especialmente, pirazolilo) que opcionalmente tiene entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre
- (a)
- un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de bromo),
- (b)
- alquilo C1-6 (particularmente, metilo, terc-butilo) que opcionalmente tiene entre 1 y 3 átomos de halógeno (particularmente, un átomo de flúor),
- (c)
- cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo), y
- (d)
- fenilo;
R6 es un grupo ciano,
o una sal del mismo.
Compuesto (E):
2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1-ciano-1-metietil)benzamida (Ejemplo 3),
N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 32),
N-{7-ciano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 50),
N-{7-ciano-6-[3{[6-trifluorometil)piridin-3-il]carbamoil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 51),
N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 53),
o una sal de los mismos.
Compuesto (F):
2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1-ciano-1-metietil)benzamida (Ejemplo 3),
N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 32),
N-{7-ciano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 50),
N-{7-ciano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbamoil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 51),
N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 53).
Cuando el compuesto (I) es una sal, los ejemplos de dicha sal incluyen una sal de metal, una sal de amonio, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un aminoácido básico o ácido. Los ejemplos preferibles de sal de metal incluyen sal de metal alcalino tal como sal sódica, sal potásica; sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario; sal de aluminio. Los ejemplos preferibles de la sal con una base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N’dibenciletilendiamina. Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico. Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico. Los ejemplos preferibles de la sal con un aminoácido básico incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina, y los ejemplos preferibles de la sal con un aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico.
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35
Las abreviaturas usadas en las siguientes reacciones se explican a continuación.
Los ejemplos de “hidrocarburos halogenados” como disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano.
Los ejemplos de “hidrocarburos aromáticos” como disolvente incluyen benceno, tolueno, xileno.
Los ejemplos de “alcoholes” como disolvente incluyen metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, fenol.
Los ejemplos de “éteres” como disolvente incluyen dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano.
En las siguientes reacciones, base significa una base inorgánica o una base orgánica. Los ejemplos de dicha base incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrógeno carbonato sódico, hidrógeno carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina, N,Ndimetilaminopiridina, metóxido sódico, etóxido sódico, t-butóxido potásico, hidruro sódico, amida sódica, diazabiciloundeceno (DBU).
En las siguientes reacciones, los ejemplos de sal de amonio incluyen hidrocloruro de piridina, hidrobromuro de piridina, p-toluenosulfonato de piridina, hidrocloruro de quinolina, hidrocloruro de isoquinolina, hidrocloruro de pirimidina, hidrocloruro de piracina, hidrocloruro de triazina, hidrocloruro de trimetilamina, hidrocloruro de trietilamina, hidrocloruro de N-etildiisopropilamina.
En las siguientes reacciones, los ejemplos de complejos de paladio incluyen acetato de paladio, cloruro de paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0).
En las siguientes reacciones, los ejemplos de ligando de fosfina incluyen trifenilfosfina, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’binaftilo (BINAP), diciclohexil (2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (X-fos).
(Método de producción 1)
En el compuesto (I), un compuesto en el que Z es un grupo seleccionado entre
- (1)
- -NR3CO-,
- (2)
- -NR3CO-W1-,
- (3)
- -NR3CO-W1-O-,
- (4)
- -NR3CO-W1-O-W2-,
- (5)
- -NR3CO-W1-S-,
- (6)
- -NR3CO-W1-O-NR4-,
- (7)
- -NR3COO-, y
- (8)
- -NR3CO-CO
puede producirse, por ejemplo, sometiendo al compuesto (I-Aa) en el que P1 es -NHR3 a una reacción de conversión tal como una acilación conocida per se.
La reacción de acilación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto (I-Aa) con ácido carboxílico, un éster o un derivado reactivo (p.ej., haluro de ácido, anhídrido de ácido, éster activo, imidazolida de ácido) correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto (I).
La cantidad de ácido carboxílico, éster o derivado reactivo a emplear generalmente será de 1 – 10 equivalentes referidos a 1 equivalente de compuesto (I-Aa).
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carbonilación tal como trifosgeno, carbodiimidazol, y haciendo reaccionar el intermedio reactivo con la amina
correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto (I). La cantidad del agente de carbonilación a emplear generalmente será de 1 – 5 equivalentes referidos a 1 equivalente de compuesto (I-Aa).
La cantidad de amina a emplear generalmente será de 1 – 10 equivalentes referidos a 1 equivalente de compuesto (I-Aqa).
Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base según sea necesario. La cantidad de base a emplear generalmente será de 1 – 10 equivalentes referidos a 1 equivalente de compuesto (I-Aa).
Adicionalmente, esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente si es necesario. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen los mostrados como ejemplo en la reacción de acilación mencionada anteriormente. La temperatura de reacción generalmente será de -30 a 100ºC.
El tiempo de reacción generalmente será de 0,1 a 30 horas. La amina correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto (I) que se va a usar como material de partida puede estar disponible comercialmente, o puede ser producido mediante un método conocido per se.
El compuesto (I) y el compuesto (I-Aa) pueden producirse según el Método de producción A1, B ó C usados para producir el siguiente compuesto (I-A). (Método de producción A1)
Donde L1 es un grupo saliente; G es un átomo de hidrógeno o un átomo de metal (p.ej., metales alcalinos tales como litio, sodio, potasio, cesio; metales alcalinotérreos tales como magnesio, calcio); P2 es -Z-R5 ó -P1; J es un átomo de hidrógeno, -SR7 ó -SCN; R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de mercapto (p.ej., metilo, fenilo, bencilo, t-butilo) y otros símbolos son como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de grupo saliente para L1 incluyen
- (1)
- un átomo de halógeno (p.ej., flúor, cloro, bromo, yodo);
- (2)
- un grupo representado por la fórmula: -S(O)kR8 donde k es un número entero seleccionado entre 0, 1 ó 2; R8 es un grupo alquilo C1-4 (p.ej., metilo, etilo, propilo, terc-butilo), un grupo arilo C6-10 (p.ej., bencilo, fenilo, tolilo); o
- (3)
- un grupo representado por la fórmula: -OR8 donde R8 es tal como se ha definido anteriormente.
El compuesto (I-A) puede producirse sometiendo al compuesto (I-B) a una reacción de conversión de grupo funcional conocida per se.
Por ejemplo, el compuesto (I-B) es sometido a una reacción de acilación conocida per se usando un ácido carboxílico representado por la fórmula: R1-COOH o un derivado reactivo del mismo (p.ej., haluro de ácido, anhídrido ácido, éster activo, imidazoluro de ácido), y el compuesto resultante es sometido a una reacción de conversión de grupo funcional conocida per se si es necesario, mediante lo cual se puede producir el compuesto (I-A).
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Cuando el compuesto (I) tiene un isómero tal como un isómero óptico, un estereoisómero, un isómero posicional, un isómero rotacional, cualquier isómero y mezcla de los mismos están contemplados en el compuesto (I). Por ejemplo, cuando el compuesto (I) tiene un isómero óptico, también se contempla en el compuesto (I) un isómero óptico separado de un racemato. Dichos isómeros pueden obtenerse como productos independientes mediante un método de síntesis o un medio de separación (concentración, extracción con disolventes, cromatografía en columna, recristalización) conocidos per se.
El compuesto (I) puede ser un cristal, y en el compuesto (I) se abarcan tanto cristales individuales como mezclas de cristales. Los cristales se pueden producir mediante cristalización según los métodos de cristalización conocidos per se.
El compuesto (I) puede ser un hidrato, un no hidrato, un solvato o un no solvato, cualquiera de los cuales queda abarcado dentro del compuesto (I).
En el compuesto (I) también se contempla un compuesto marcado con un isótopo (p.ej., 3H, 14C, 35S, 125I, etc.).
Además, también se contempla en el compuesto (I) una conversión de una forma deuterada en la que 1H se convierte en 2H (D).
El compuesto (I) (en la especificación, a veces se abrevia como “el compuesto de la presente invención”) tiene una actividad inhibidora de Raf (particularmente de B-Raf), y puede proporcionar un agente clínicamente útil para la profilaxis o el tratamiento de cáncer, y un inhibidor de crecimiento de cáncer, un agente supresor de metástasis de cáncer. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención puede usarse para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades dependientes de Raf en mamíferos.
El compuesto de la presente invención también tiene una actividad inhibidora sobre un receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR; particularmente, VEGFR2).
El compuesto de la presente invención presenta una fuerte actividad inhibidora sobre Raf (particularmente, B-Raf). Puesto que el compuesto de la presente invención también es superior en eficacia, farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción, etc.), solubilidad (solubilidad en agua, etc.), interacción con otros productos farmacéuticos, seguridad (toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductora, cardiotoxicidad, carcinogenicidad, etc.), estabilidad (estabilidad química, estabilidad frente a enzimas, etc.), es útil como medicamento.
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil como inhibidor de Raf (particularmente, de B-Raf) para mamíferos (p.ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano, etc.).
El compuesto de la presente invención es para uso como medicamento como agente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades relacionadas con Raf (enfermedad proliferativa, enfermedad inmune, enfermedad inflamatoria, por ejemplo, cáncer [p.ej., cáncer colorrectal (p.ej., cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal no polipósico hereditario, tumor estromal gastrointestinal), cáncer de pulmón (p.ej., cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer pulmonar de célula pequeña, mesotelioma maligno), mesotelioma, cáncer pancreático (p.ej., cáncer de conducto pancreático), cáncer gástrico (p.ej., adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, cáncer adenoescamoso), cáncer de mama (p.ej., carcinoma ductal invasivo, cáncer ductal in situ, cáncer de mama inflamatorio), cáncer de ovario (p.ej., cáncer epitelial de ovario, tumor de célula germinal extragonadal, tumor de célula germinal de ovario, tumor potencial de ovario de baja malignidad), cáncer de próstata (p.ej., cáncer de próstata dependiente de hormona, cáncer de próstata no dependiente de hormona), cáncer de hígado (p.ej., cáncer de hígado primario, cáncer de ducto biliar extrahepático), cáncer de tiroide (p.ej., cáncer de tiroide medular), cáncer de riñón (p.ej., carcinoma de célula renal, cáncer de célula transicional de pelvis renal y uréter), cáncer uterino, cáncer de cerebro (p.ej., astrocitoma pineal, astrocitoma policítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico), melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de sangre, que incluye mieloma múltiple]), angiogénesis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, soriasis, aterosclerosis, restenosis, fallo cardíaco, sarcoma de Kaposi, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), fibrosis quística, dolor, asma, endometriosis, riñón quístico, nefritis, hepatitis, dermatitis, inflamación tal como osteoartritis, hipertensión; un inhibidor de crecimiento de cáncer; un supresor de metástasis de cáncer; un promotor de apoptosis.
Entre todos, es efectivo, por ejemplo, para cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de tiroide, cáncer de riñón, tumor cerebral, melanoma, cáncer de vejiga urinaria y cáncer de sangre. Particularmente, el compuesto de la presente invención es efectivo para melanoma, cáncer tiroideo, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de próstata o cáncer de riñón.
El compuesto de la presente invención puede administrarse oral o parenteralmente tal cual o en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La forma de dosis del compuesto de la presente invención para administración oral es, por ejemplo, preparaciones orales tales como comprimidos (que incluyen comprimidos recubiertos con azúcares, comprimidos recubiertos con
35
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-
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