CN105616408A - 吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途 - Google Patents

吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物制备IDO抑制剂类药物中的用途。本发明的化合物可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

Description

吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。
IDO在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下，IDO在体内呈低水平表达，而大多数肿瘤细胞则会组成的高表达IDO，将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫***对肿瘤组织的杀伤作用。同时，IDO作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。
因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且，IDO抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。
除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用，IDO还与多种与细胞免疫激活相关的疾病的发病机制密切相关。IDO已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶标。同时，抑制IDO还是对于患有神经***疾病如抑郁症，阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。因此，IDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明提供了一类全新结构的IDO抑制剂类药物，它们均是吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备IDO抑制剂类药物中的用途：
其中，
A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
B表示无或与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环；
L表示
当B表示无时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环相连；
当B表示与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环或者环B相连；
X表示碳或者氮。
进一步地，所述化合物的结构如式(Ⅰa)或式(Ⅰb)所示：
其中，X和A如权利要求1中所定义。
更进一步地，所述化合物的结构如式(Ⅰaa)或式(Ⅰba)所示：
其中，R表示苯环上的1～3个取代基，所述取代基选自卤素、-COOH或-COORa；Ra选自C1～6的烷基。
更进一步地，所述R表示苯环上的1个取代基，所述取代基选自卤素、-COOH或-COORa；Ra选自C1～6的烷基。
更进一步地，所述卤素选自氯，Ra选自甲基或乙基。
进一步优选地，所述化合物选自如下化合物之一：
进一步地，所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了所述药物组合物在制备IDO抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
本发明所述的卤素包括但不限于氟、氯、溴、碘。
本发明所述C1～C6的烷基是指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的制剂可以包括注射剂或口服制剂。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备IDO抑制剂。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
经试验证明，本发明提供的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物对IDO蛋白具有优异的抑制作用，可以用于治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
同时，本发明提供的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物，该结构是全新的具有IDO抑制活性的化学结构，即将吡啶并[3,4-b]吲哚结构与另一环状结构通过L所示的桥联结构合并在同一分子中。因此，本发明也为吡啶并[3,4-b]吲哚结构提供了新的衍生化方向和用途。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明化合物关键中间体的制备
1、2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸乙酯(2)的合成
将购买于百灵威CAS号为244-63-3；产品编号为230515的原料化合物1(0.50g，2.98mmol)和60％NaH(0.24g，5.96mmol)置于圆底烧瓶中，再用10mLDMF将其溶解，常温搅拌2h后，将溴乙酸乙酯(0.49mL，4.46mmol)滴加到上述反应液中，室温反应5h，TLC检测原料基本反应完全。
加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝60:1)纯化，得淡黄色固体化合物2(0.40g，收率54％)。
化合物2：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H)，7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),5.10(s,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
2、2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酸(3)的合成
用5mL水和5mL乙醇将化合物2(0.20g，0.79mmol)和NaOH(0.10g，2.37mmol)溶解，升温至100℃反应2h，TLC检测原料反应完全。
之后将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，加水，用稀HCl将pH调至6～7时有白色固体析出，过滤，真空干燥箱干燥得白色固体化合物3(0.16g，收率90％)，纯度经HPLC检测大于90％。
3、(1-(叔-丁氧羰基)氨基)乙醇-(4-甲苯磺酸)酯(6)的合成
将购买于瑞欧克科技CAS号为26690-80-2；产品编号为R0K11845-2的原料(叔丁氧羰基)氨基乙醇(5.00g，31.06mmol)和TsCl(11.88g，62.12mmol)溶解在20mL吡啶中，室温搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
减压蒸馏除去一部分吡啶，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得白色固体化合物6(4.89g，收率50％)。
4、叔-丁氧基(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨基甲酸酯(7)的合成
将化合物1(0.50g，2.98mmol)和60％NaH(0.24g，5.96mmol)置于圆底烧瓶中，再用10mLDMF将其溶解，45℃搅拌2h后，再将化合物6(2.81g，8.94mmol)加入上述反应液中，室温搅拌16h，TLC检测原料基本反应完全。
加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝30:1)纯化得淡黄色固体化合物7(0.74g，收率77％)。
化合物7：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.92(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(dd,J＝5.2Hz,0.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),4.65(s,br,1H),4.59(t,J＝5.7Hz,2H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),1.45(s,9H).
5、2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基-1-氨基(8)的合成
先用10mL的CH2Cl2将化合物7(0.21g，0.66mmol)溶解，在室温搅拌下加入1.60mL三氟乙酸，反应5h后，TLC检测原料反应完全。
减压蒸馏除去溶剂，用饱和NaHCO3调至pH为8，乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后得淡黄色固体化合物8(0.12g，收率86％)。
实施例2N-苄基-2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰胺(5a)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物4(0.05g，0.22mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入苄胺(0.05mL，0.44mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,0.05g，0.27mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT,0.04g，0.27mmol)和N、N-二异丙基乙胺(DIEA,0.09mL，0.44mmol)，加毕，升温至室温搅拌反应12h，TLC检测显示反应完全。
加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝60:1)纯化得白色固体化合物5a(0.04g，收率58％)。
化合物5a：纯度经HPLC测试为98％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.91(s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.08(m,5H),6.04(s,br,1H),5.11(s,2H),4.44(d,J＝4.0Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ167.3,141.1,140.3,137.3,136.5,131.7,129.2,128.7,127.6,127.3,122.2,121.7,121.1,114.8,109.4,47.2,43.4；ESI-MSm/z:316.14[M+H]。
实施例3N-(吡啶-3-亚甲基)-2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰胺(5b)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物4(0.03g，0.13mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入吡啶-3-甲胺(0.03g，0.26mmol)、EDCI(0.03g，0.16mmol)、HOBT(0.02g，0.16mmol)和DIEA(0.06mL，0.26mmol)，加毕，升温至室温后搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
加水，用CH2Cl2萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝10:1)纯化得白色固体化合物5b(0.03g，收率71％)。
化合物5b：纯度经HPLC测试为98％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.80(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝4.7Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(q,J＝7.7Hz,J＝4.6Hz,1H),6.42(s,br,1H),5.06(s,2H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ167.6,148.8,148.7,141.1,140.1,136.4,135.3,133.3,131.5,129.3,129.2,123.5,122.2,121.6,121.1,114.7,109.3,47.1,40.8.LC-MSm/z:317.12[M+H]。
实施例4N-(4-氯苯基)-2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰胺(5c)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物4(0.03g，0.13mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入对氯苄胺(0.04g，0.26mmol)、EDCI(0.03g，0.16mmol)、HOBT(0.02g，0.16mmol)和DIEA(0.06mL，0.26mmol)，加毕，升温至室温搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝40:1)纯化得白色固体化合物5c(0.03g，收率65％)。
化合物5c：纯度经HPLC测试为98％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.78(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),5.80(s,br,1H),5.08(s,2H),4.34(d,J＝4.0Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.8,142.1,140.8,138.8,138.7,135.9,132.2,130.7,130.6,127.5,125.2,123.7,120.4,116.8,109.4,108.2,46.2,43.4；ESI-MSm/z:350.10[M+H]。
实施例53-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸乙酯(5d)与3-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸(5e)的合成
先用3mLCH2Cl2将3-胺甲基-苯甲酸-乙酯(0.04g，0.22mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入化合物4(0.10g，0.44mmol)、EDCI(0.05g，0.27mmol)、HOBT(0.04g，0.27mmol)和DIEA(0.09mL，0.44mmol)，加毕，升温至室温，搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经干燥、浓缩后粗品经柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝30:1)纯化得白色固体5d(0.05g，收率63％)。纯度经HPLC测试为98％。
用2mL水和2mL乙醇将化合物5d(0.05g，0.22mmol)和NaOH(0.03g，0.67mmol)溶解，升温至100℃回流反应2h，TLC检测原料反应完全。
将反应液冷却至室温，减压蒸馏出去溶剂后，加水，用稀HCl将pH调至6～7时有白色固体析出，过滤，真空干燥箱干燥得白色粉末5e(0.04g，收率85％)。
化合物5e：纯度经HPLC测试为98％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.00(s,1H),8.94(t,J＝5.8Hz,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.8,167.6,141.8,140.1,139.2,137.3,133.3,132.2,131.5,129.1,128.8,128.6,128.4,128.0,122.3,121.1,120.2,115.0,110.6,46.2,42.5.ESI-MSm/z:360.13[M+H]。
实施例64-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸乙酯(5g)与4-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酰氨基)甲基)苯甲酸(5f)的合成
按照实施例5的方法，以4-胺甲基-苯甲酸-乙酯替代3-胺甲基-苯甲酸-乙酯，得化合物5g(0.06g，收率86％)。按照实施例6的方法，以化合物5g替代化合物5d。得化合物5f(0.05g，收率88％)。
化合物5f：纯度经HPLC测试为98％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.87(s,br,1H),9.07(s,1H),8.96(t,J＝6.0Hz,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.70-7.63(m,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(t,J＝6.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.8,167.6,144.7,142.1,138.2,137.2,132.5,131.7,129.8,129.2,128.7,127.7,122.6,121.0,120.5,115.3,110.8,46.3,42.6.ESI-MSm/z:360.13[M+H]。
实施例7N-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)苯甲酰胺(10a)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物8(0.03g，0.14mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入苯甲酸(0.03g，0.28mmol)、EDCI(0.03g，0.17mmol)、HOBT(0.025g，0.17mmol)和DIEA(0.06mL，0.28mmol)，加毕，升温至室温反应12h，TLC检测反应完全。加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝15:1)纯化得淡黄色固体10a(0.03g，收率68％)。
化合物10a：纯度经HPLC测试为99％；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.93(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.62-7.56(m,4H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.30(m,3H),6.69(t,J＝5.2Hz,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(q,J＝6.0Hz,2H).ESI-MSm/z:316.14[M+H]。
实施例83-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨甲酰基)苯甲酸(10b)的合成
先用2mLCH2Cl2将化合物8(0.03g，0.14mmol)溶解，在0℃搅拌下逐步加入间苯二甲酸(0.07g，0.41mmol)、EDCI(0.03g，0.17mmol)、HOBT(0.025g，0.17mmol)和DIEA(0.06mL，0.28mmol)，加毕，升温至室温反应12h，TLC检测反应完全。加水，用二氯甲烷萃取三次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝5:1)纯化得淡黄色固体10b(0.02g，收率40％)。
化合物10b：纯度经HPLC测试为99％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.03(s,1H),8.83(t,J＝5.5Hz,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(m,2H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),4.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(q,J＝6.0Hz,2H).ESI-MSm/z:358.13[M-H]。
实施例94-((2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨甲酰基)苯甲酸(10c)的合成
按照实施例8的方法，以对苯二甲酸替代间苯二甲酸。得化合物10c(0.03g，收率31％)。
化合物10c：纯度经HPLC测试为99％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.98(s,br,1H),9.15(s,1H),8.81(t,J＝5.8Hz,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(t,J＝8.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),4.75(t,J＝5.8Hz,2H),3.76(q,J＝6.0Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.2,166.6,142.2,138.3,136.8,136.7,133.4,131.5,129.6,129.5,129.2,127.7,122.8,120.7,120.4,115.7,110.7,42.8,39.2.ESI-MSm/z:358.13[M-H]。
实施例10本发明化合物对IDO蛋白的抑制活性
重组人IDO蛋白经大肠杆菌表达，镍亲合层析纯化而得。化合物对IDO抑制活性实验采用L-色氨酸作为底物。待测化合物溶解在10％DMSO溶液中配制成稀释液。取5μL稀释液加入到100μL反应体系中。100μL反应体系中含有0.5％DMSO，40nmol/LIDO，900μmol/LL-色氨酸，以及其他反应共存物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶，亚甲基蓝)。反应混合物于37度下培育180分钟，再加入三氯乙酸终止反应。使用TecanInfiniteM1000酶标仪在321nm处测定产生的N-甲酰基犬尿氨酸的浓度，从而评价化合物对IDO的抑制活性。阴性对照物是以5μL的缓冲液代替IDO。以IDO抑制剂INCB024360作为阳性对照，验证本实验建立的IDO活性检测体系是否有效。
每个浓度设立三复孔。使用软件GraphpadPrism进行数据分析。在不含待测化合物的反应液中，吸光度(At)定义为100％活性。在不含IDO的反应液中，吸光度(Ab)定义为0％活性。对于待测化合物，活性的计算公式为：％activity＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中A为含待测化合物的反应液的吸光度。抑制率的计算公式为：％inhibition＝100-％activity.
通过以上实验方法，测试了本发明中的化合物针对IDO的抑制活性。具体化合物在1μM、10μM、100μM浓度下的抑制活性见表1。
其中A表示抑制率大于40％、B表示抑制率为30％-40％、C表示抑制率为20％-30％，D表示抑制率为10％-20％；E表示抑制率为小于10％；*表示样品溶解性不好；ND表示未测试。阳性对照物在浓度为0.05μM时的抑制率为46％。
表1本发明化合物对IDO的抑制活性
结果显示，本发明的化合物均对IDO具有一定的抑制活性。其中，L的结构为时——即5系列的化合物活性较好，例如羧基或酯基取代的化合物5d、5e、5f和5g；尤其是化合物5f，其在100μM的浓度下对IDO的抑制率大于40％，效果十分显著。
综上所述，本发明提供的吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物，对IDO具有优异的抑制作用，可以用于治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备IDO抑制剂类药物中的用途：
其中，
A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-SO3H、-SO2NH2或-BOOH；
B表示无或与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环；
L表示
当B表示无时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环相连；
当B表示与在任意位置并合的芳环或取代的芳环、五元芳香或非芳香杂环、六元芳香或非芳香杂环、五元饱和环或六元饱和环时，L的一端与吡啶并[3,4-b]吲哚结构中吡咯环上的氮原子相连，另一端与环或者环B相连；
X表示碳或者氮。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物的结构如式(Ⅰa)或式(Ⅰb)所示：
其中，X和A如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物的结构如式(Ⅰaa)或式(Ⅰba)所示：
其中，R表示苯环上的1～3个取代基，所述取代基选自卤素、-COOH或-COORa；Ra选自C1～6的烷基。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述R表示苯环上的1个取代基，所述取代基选自卤素、-COOH或-COORa；Ra选自C1～6的烷基。
5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于：所述卤素选自氯，Ra选自甲基或乙基。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述化合物选自如下化合物之一：
7.根据权利要求1-6任一项权利要求所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
8.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
9.权利要求8所述的药物组合物在制备IDO抑制剂类药物中的用途。
10.根据权利要9所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
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