EA009045B1 - Способ получения кислотно-аддитивных солей многокислотных основных соединений - Google Patents

Способ получения кислотно-аддитивных солей многокислотных основных соединений Download PDF

Info

Publication number
EA009045B1
EA009045B1 EA200501379A EA200501379A EA009045B1 EA 009045 B1 EA009045 B1 EA 009045B1 EA 200501379 A EA200501379 A EA 200501379A EA 200501379 A EA200501379 A EA 200501379A EA 009045 B1 EA009045 B1 EA 009045B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
ethyl
acetamide
piperazin
ylthio
Prior art date
Application number
EA200501379A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501379A1 (ru
Inventor
Кимиюки Сибуя
Тадааки Охгия
Такаюки Мацуда
Original Assignee
Кова Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кова Ко., Лтд. filed Critical Кова Ко., Лтд.
Publication of EA200501379A1 publication Critical patent/EA200501379A1/ru
Publication of EA009045B1 publication Critical patent/EA009045B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Данное изобретение относится к способу получения кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения или водного аддукта, имеющего более основный центр(ы) сильнее, чем у пиридина. Способ включает в себя взаимодействие многокислотного основного соединения с кислой солью пиридина. Согласно настоящему изобретению число молей кислоты, добавляемой к кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения, может быть легко изменено на подходящее число, необходимое для многокислотного основного соединения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу получения кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения или водного аддукта кислотно-аддитивной соли, который делает возможным легко присоединить желательное число молей кислоты к многокислотному основному соединению.
Предпосылки создания изобретения
Хорошо известно, что фармацевтические композиции имеют значительные различия в растворимости, пероральной абсорбции, лекарственной активности, стабильности и т.п., зависящие от вида и кристаллизационного типа их солей, даже когда они получены из одних и тех же свободных форм ингредиентов. Следовательно, при разработке фармацевтической композиции крайне важен выбор ингредиента, дающего возможность удовлетворять более предпочтительным условиям, основанным на результатах, полученных в процессе всестороннего анализа характеристик материала, таких как химическая стабильность, биодоступность и физическая стабильность (степень кристалличности и степень гидратации), влияние на фармацевтические свойства (твердость, дезинтегрирующее свойство, элюирующее свойство) и влияние на фармацевтические возможности (формуемость, противоспекающее свойство и емкость).
Производные пиперазина, которые относятся к многокислотным основным соединениям и типично представлены 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил] ацетамидом, могут применяться как ингибиторы фермента (ацилкоэнзим А холестеринацилтрансферазы, АСАТ), катализирующего превращения холестерина в сложные эфиры холестерина (описание кО 98/54153).
Полагают, что ингибирование АСАТ препятствует абсорбции холестерина через кишечник и также подавляет секрецию в кровь липопротеинов очень низкой плотности печенью, приводя к снижению уровня холестерина в крови. Дополнительно, ингибирование АСАТ подавляет вспенивание макрофагов в стенках артерий, по сути, вероятно, уменьшая атеросклеротические поражения. Следовательно, АСАТингибиторы вероятно применимы для лечения и профилактики различных заболеваний, таких как гиперлипидемия, артериосклероз шейный и церебральный артериосклероз, цереброваскулярные травмы, ишемические сердечные заболевания, коронарный склероз, нефросклероз, артериосклеротический нефросклероз, артериолосклеротический нефросклероз, злокачественный нефросклероз, ишемические заболевания кишечника, острая окклюзия мезентериальных сосудов, хроническая кишечная боль, ишемические колиты, рак аорты и облитерирующий артериосклероз (А8О), и в данном направлении сейчас проводятся многочисленные исследования и разработки.
В ряду вышеописанных производных пиперазина, применимых как ингибиторы АСАТ, например, 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамид имеет проблемы, так как он кристаллизуется в виде свободного основания, но его пероральная абсорбция довольно мала, поскольку его кристаллы неоднородны и он обладает также низкой физической стабильностью и водорастворимостью.
Попытки разрешения указанных проблем главным образом ограничивались присоединением кислоты к таким или подобным многокислотным основаниям для улучшения их пероральной абсорбции и использования их как кислотно-аддитивных солей. Например, пероральная абсорбция и растворимость в воде 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида могут быть значительно улучшены преобразованием его в аддукт тетрагидрохлорида с 2 молекулами воды избытком хлористо-водородной кислоты.
Однако указано, что число молей присоединяемой кислоты сказывается на физических свойствах получающейся кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения, и что аддукт тетрахлорида с 2 молекулами воды не может избежать низкой степени кристалличности по данным анализа методом рентгеновской дифракции порошка; он восприимчив к дегидратации и дегидрохлорированию при дифференциальных сканирующих термических анализах; и также отличается высокой гигроскопичностью при гигроскопическом тесте. Дополнительной проблемой является также предположительно возможная коррозия металла и алюминиевых листов аппарата для изготовления таблеток, возможно обусловленная остатком используемого избытка кислоты и сильной кислотностью тетрагидрохлорида. Данное обстоятельство вызывает обеспокоенность действием коррозии металла на готовую форму фармацевтического препарата и также на стабильность фармацевтического препарата. Необходим полный контроль показателей, таких как температура высушивания, уровень вакуума (пониженного давления) и степень высушивания при приготовлении. Пока еще сложна эффективная и стабильная поставка таких кислотно-аддитивных солей, как активных ингредиентов для фармацевтических композиций с обеспечением всегда однородных физических свойств.
Для решения вышеописанных проблем может быть рассмотрено получение кислотно-аддитивных солей с присоединением контролируемого числа молей кислоты. Однако проблема состоит еще в том, что когда хлористо-водородная кислота или подобные используются как кислота, сложно точно измерить число молей кислоты, которое желательно добавить к 1 молю многокислотного основного соединения, таким образом, становится слишком сложным легко получить кислотно-аддитивную соль многокислотного основного соединения, причем указанная соль содержит добавленную кислоту с желательным числом молей, или водный аддукт кислотно-аддитивной соли.
- 1 009045
Соответственно, имеется сильная потребность в способе получения, делающем возможным и легким регулирование числа молей кислоты в кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения до числа, необходимого для данного многокислотного основного соединения.
Описание изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа получения, который делает возможным легкое регулирование числа молей кислоты в кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения до желательного числа.
Учитывая вышеприведенные обстоятельства, авторы настоящего изобретения проводили обширное исследование. В результате было обнаружено, что при взаимодействии многокислотного основного соединения с кислой солью пиридина, где указанная кислая соль образуется из пиридина и кислоты, возможно легко получить кислотно-аддитивную соль многокислотного основного соединения с желательным числом молей кислоты, присоединяемым к основному центру(ам) прочнее, чем к пиридину. Также было обнаружено, что кислотно-аддитивные соли различных производных пиперазина, указанные кислотно-аддитивные соли, практически доступные для указанного способа, например аддукт моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды, имеют высокую степень кристалличности, негигроскопичен, обладает превосходной термостабильностью, их дегидратация и дегидрохлорирование и/или т.п. не сопровождаются существенной потерей массы, не обнаруживают проблем с полиморфизмом, свободны от какого-либо воздействия остатка хлористо-водородной кислоты, так что указанное соединение является предпочтительной кислотно-аддитивной солью и может использоваться как фармацевтический ингредиент. На основании данных выводов было сделано настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ получения кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения, имеющего более сильный основный центр(ы), чем пиридин, или водного аддукта кислотно-аддитивной соли, включающий взаимодействие многокислотного основного соединения с кислой солью пиридина.
Настоящее изобретение также представляет моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-И-[2,4-бис(метилгио)-6метил-3-пиридил] ацетамида или его водный аддукт, моногидрохлорид 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-И-[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт, дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт, моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт, дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-И-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил] ацетамида или его водный аддукт, моногидрохлорид 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт или моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)-4(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
Способом настоящего изобретения можно легко получить соль многокислотного основного соединения, к тому же с присоединением желательного числа молей кислоты. В соответствии с данным способом получения возможно не только контролировать число молей добавленной кислоты, но также надежно получить кислотно-аддитивную соль многокислотного основного соединения, которое является нестабильным по отношению к кислоте.
Использование кислой соли пиридина относительно снижает кислотность кислоты и значительно уменьшает проблемы общепринятых способов, такие как разложение, образование примесей и подобные, ограничивая снижение рН в системе вследствие добавления или т. п. сильной кислоты.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка аддукта моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды.
На фиг. 2 показаны результаты ТГ-ДСК аддукта моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис (метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды.
На фиг. 3 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды.
На фиг. 4 показаны результаты ТГ-ДСК аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды.
На фиг. 5 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка аддукта дисульфата 2[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 1,5 молекулами воды.
- 2 009045
На фиг. 6 показаны результаты ТГ-ДСК аддукта дисульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 1,5 молекулами воды.
На фиг. 7 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка аддукта моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 4 молекулами воды.
На фиг. 8 показаны результаты ТГ-ДСК аддукта моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 4 молекулами воды.
На фиг. 9 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка моносульфата 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
На фиг. 10 показаны результаты ТГ-ДСК моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
На фиг. 11 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка дималеата 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
На фиг. 12 показаны результаты ТГ-ДСК дималеата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин1- ил |-Л-|2.4-бис (метилтио)-6-метил-3 -пиридил] ацетамида.
На фиг. 13 и 14 показана диаграмма. показывающая результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(5.6дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2.4-бис(2.2.2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил] ацетамида и его моногидрохлорида соответственно.
На фиг. 15 и 16 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]М-[2.4-бис(2.2.2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его дигидрохлорида соответственно.
На фиг. 17 и 18 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]Ы-[2.4-бис(2.2.2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно.
На фиг. 19 и 20 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]Ы-[2.6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида и его дигидрохлорида соответственно.
На фиг. 21 и 22 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2.4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно.
На фиг. 23 и 24 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]Ы-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2.2.2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно.
Наилучшие способы осуществления изобретения
Многокислотное основное соединение. получаемое в настоящем изобретении. представляет собой соединение. имеющее один или более основных центров. более сильных. чем у пиридина. примеры которого включают азотсодержащие соединения. имеющие в той же молекуле несколько пиперазиногрупп. третичных аминогрупп. вторичных аминогрупп. первичных аминогрупп и подобных. Предпочтительным является многокислотное основное соединение. представляющее собой азотсодержащее органическое соединение. более предпочтительны производные пиперазина.
Первым воплощением настоящего изобретения является способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина. представленного следующей формулой (2) или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли. отличающийся тем. что проводят взаимодействие производного пиперазина с кислой солью пиридина
Р1
где X представляет собой -ΝΗ-. атом кислорода или атом серы. Υ1 и Υ2. каждый независимо. представляет собой атом водорода или галогена или С1-5алкил или С1-5галогеналкильную группу. Р1 и К2. каждый независимо. представляет собой атом водорода или галогена или С1-5алкил. С1-5галогеналкил. С1-5алкилтио. С1-5галогеналкокси или С1-5алкоксиалкоксигруппу.
Более предпочтительным воплощением является способ. где X представляет собой -ΝΗ-. атом кислорода или атом серы. Υ1 и Υ2. каждый независимо. представляет собой атом водорода. или атом галогена. или трифторметильную группу. Р1 и Р2. каждый независимо. представляет собой метил. трифторметил. метилтио. трифторэтокси или метоксиэтоксигруппу.
Наиболее предпочтительным воплощением является способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной соли. где вышеуказанное производное пиперазина представляет собой
2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил]ацетамид.
2-[4-[2-(5.6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.4-бис(2.2.2-трифторэтокси)-6метил-3-пиридил]ацетамид.
- 3 009045
2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил] ацетамид,
2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил] ацетамид,
2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,6-диметил-4-трифторметил-3пиридил]ацетамид,
2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил3-пиридил] ацетамид или
2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2трифторэтокси)-6 -метил-3 -пиридил] ацетамид.
Также особо предпочтительным воплощением является способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли, где указанное производное пиперазина представляет собой
2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил] ацетамид или
2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3-пиридил]ацетамид.
В указанных выше воплощениях изобретения кислоту в указанной кислой соли пиридина выбирают из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, сернистой кислоты, азотистой кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, уксусной кислоты, масляной кислоты, стеариновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, салициловой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, глюконовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, трифторуксусной кислоты и дубильной кислоты.
Также в указанных выше способах получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина вышеописанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина.
Предпочтительно, чтобы в способе получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли указанное производное пиперазина представляло собой
2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3-пиридил]ацетамид,
2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,6-диметил-4-трифторметил-3пиридил]ацетамид,
2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метил3-пиридил]ацетамид или
2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамид, и указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина.
Также предпочтительно, когда в способе получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли указанное производное пиперазина представляет собой
2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил]ацетамид или
2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3-пиридил]ацетамид, и указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина.
Более предпочтительно указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамид; указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина; и указанная кислотноаддитивная соль производного пиперазина представляет собой моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
Также более предпочтительно, когда указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3
- 4 009045 пиридил]ацетамид; указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина; и указанная кислотно-аддитивная соль производного пиперазина представляет собой моногидрохлорид 2-[4[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илгио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил] ацетамида или его водный аддукт.
Предпочтительными соединениями, которые могут быть получены способами данного изобретения, являются моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илгио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилгио)-6метил-3-пиридил] ацетамида или его водный аддукт, моногидрохлорид 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илгио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт, дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт, моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт, дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илгио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил] ацетамида или его водный аддукт, моногидрохлорид 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт, моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2-(2-метоксиэтокси)-4(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
Также данное изобретение обеспечивает получение кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, кристалла дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, кристалла дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,6-диметил-4трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, кристалла моногидрохлорида 2- [4- [2-(5 -трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил] пиперазин-1-ил]П-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, и кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2-(2метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта.
Кислая соль пиридина, которая используется в настоящем изобретении, представляет собой соль пиридина с неорганической кислотой или органической кислотой, и не накладывается особенных ограничений на кислоту, которая образует соль с пиридином. Их примеры включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, сернистая кислота, азотистая кислота, бромисто-водородная кислота и йодисто-водородная кислота; жирные кислоты, такие как уксусная кислота, масляная кислота и стеариновая кислота; многоосновные кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и фумаровая кислота; гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, салициловая кислота, памовая кислота, пантотеновая кислота и глюконовая кислота; сульфоновые кислоты, такие как этандисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и трифторуксусная кислота и дубильная кислота.
Примеры предпочтительных кислот включают хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту и подобные, более предпочтительными являются хлористо-водородная кислота, серная кислота и малеиновая кислота, особенно предпочтительной является хлористо-водородная кислота.
Кислая соль пиридина может быть использована независимо от того, находятся ли она в кристаллической или некристаллической форме.
При получении указанной кристаллической кислой соли пиридина теоретически возможно получать кислую соль пиридина при взаимодействии пиридина и кислоты в соответствующих эквивалентных количествах. В таком случае предпочтительным является проводить реакцию, используя пиридин в избыточном количестве относительно кислоты в безводном или содержащем воду органическом растворителе, например, используя пиридин в количестве от 1,0 до 1,5 раз, более предпочтительно от 1,0 до 1,2 раз больше, чем кислоты в пересчете на эквиваленты. Полученная таким образом кислая соль пиридина может быть очищена одним из общепринятых способов кристаллизации, используя растворитель или т. п.
Когда кристаллическая кислая соль пиридина реагирует с многокислотным основным соединением
- 5 009045 в настоящем изобретении, кислая соль пиридина используется обычно в количестве, достаточном для обеспечения одинакового числа молей кислоты, добавляемой к 1 молю многокислотного основного соединения. Конкретно, количество кислой соли пиридина определяет вид и количество используемого растворителя и предпочтительно, чтобы кислая соль пиридина была использована в достаточном количестве, способном обеспечить добавление кислоты в от 1,0 до 3,0 раз, предпочтительно от 1,0 до 2,5 раз больше, чем добавляемое число молей кислоты.
Когда кислотно-аддитивную соль многокислотного основного соединения получают, используя некристаллическую кислую соль пиридина, является предпочтительным, чтобы реакция проводилась в безводном или водосодержащем органическом растворителе с добавлением к многокислотному основному соединению кислоты в от 1,0 до 2,5 раз, предпочтительно от 1,0 до 1,2 раз большем количестве, соответствующем числу молей кислоты, присоединяемому к 1 молю многокислотного основного соединения и также пиридина в от 1,0 до 1,5 раз в эквиваленте, предпочтительно в от 1,0 до 1,2 раз в эквиваленте больше, чем количество используемой кислоты.
В процессе реакции получения кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения наблюдают, что происходит взаимообмен соли между многокислотным основным соединением и кислой солью пиридина, когда многокислотное основное соединение и кислая соль пиридина в количестве, необходимом для добавляемой кислоты, нагревают и растворяют в органическом растворителе при от 0 до 120°С, более предпочтительно от комнатной температуры до 100°С, особенно предпочтительно использование при температуре кипения с обратным холодильником используемого органического растворителя.
Примеры органического растворителя, используемого в вышеописанной реакции, включают низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; и ацетон и ацетонитрил. Также используются смешанные растворители, полученные соединением воды с органическими растворителями.
На вид и количество растворителя, используемого в вышеописанной реакции, не накладывается особенных ограничений. Тем не менее, желательно выбирать подходящие вид и количество растворителя таким образом, чтобы выход кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения был максимальным.
Полученная в результате кислотно-аддитивная соль многокислотного основного соединения или полученный водный аддукт кислотно-аддитивной соли могут быть получены сбором осаждаемых кристаллов необязательно после отстаивания реакционной смеси в течение от 0,5 до 24 ч после перемешивания и кристаллизации продукта реакции.
Кислая соль пиридина настоящего изобретения обладает активностью, снижающей кислотность используемой кислоты так, что, когда свободная форма многокислотного основного соединения становится неустойчивой к кислоте, она может значительно облегчить такие проблемы, как разложение основного ингредиента и образование примесей, вследствие ограниченного снижения рН в системе посредством добавления или т.п. сильной кислоты в общепринятых способах.
Способ получения настоящего изобретения является крайне выгодным для получения кислотноаддитивных солей вышеописанных производных пиперазина, особенно моногидрохлорида 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илгио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,6-диметил-4трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(5трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил]ацетамида или его водного аддукта и моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил] ацетамида или его водного аддукта. Именно, не имеется проблемы с получением аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илгио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды, используя хлористо-водородную кислоту в избыточном количестве. Впрочем, если является необходимым, чтобы количество хлористо-водородной кислоты было в точности взвешенным, как в случае получения моногидрохлорида или его водного аддукта, должно быть весьма сложно не только провести эту операцию, но также добиться желаемой однородности гидрохлорида или его водного аддукта.
При получении моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамида или его водного аддукта, дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его вод
- 6 009045 ного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, дигидрохлорида 2-[4-[2(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта и моногидрохлорида 2[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3-пиридил] ацетамида или его водного аддукта является предпочтительным использование в качестве органического растворителя водосодержащего низшего спирта.
Особенно предпочтительной кислотно-аддитивной солью является аддукт моногидрохлорида 2-[4[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды, полученный как описано выше, который имеет высокую степень кристалличности, негигроскопичен, обладает отличной термостабильностью без изменения массы, вследствие дегидратации, дегидрохлорировании и тому подобном, не имеет проблем с полиморфизмом и свободен от какоголибо воздействия избытка хлористо-водородной кислоты.
Примеры
В дальнейшем в данном описании настоящее изобретение будет описано более детально на основании примеров, хотя настоящее изобретение не должно рассматриваться, как ограниченное следующими примерами.
Пример 1.
Получение аддукта моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды.
(1) После нагревания и растворения свободного основания (2,00 кг, 3,98 моль) 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-М-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и гидрохлорида пиридина (0,92 кг, 7,96 моль) в этаноле (12 л) при температуре кипячения с обратным холодильником, к реакционной смеси по каплям добавляют воду (20°л) при 75-87°С. Допускают охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Осажденные кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы промывают водой и сушат при 80°С при пониженном давлении, получая водный аддукт моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (1,96 кг, 89,0%; по данным ЯМР находят содержание 2% этанола) в виде бесцветных игл.
(2) Водный аддукт моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (1,96 кг), полученный по методике (1), суспендируют в воде (40 л) и при температуре кипячения с обратным холодильником растворитель (20 л) отгоняют при атмосферном давлении. После охлаждения осадка до комнатной температуры осажденные кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат при 80°С при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (1,70 кг, 84,2%) в виде бесцветных игл.
Температура плавления: 194-196°С
ИК (КВг) см-1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ..) δ: 2,32 (3Н, с), 2,40 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,75-3,75 (14Н, м), 6,92 (1Н, м), 7,08-7,20 (2Н, м), 7,42-7,53 (2Н, м), 9,38 (1Н, шир.с).
Элементный анализ для С2зН30И6О82-НС1-0,9Н2О (учитывая содержание 2,84% воды как определено тестом на содержание воды):
Вычислено: С 49,74; Н 5,95; N 15,13; С1 6,38; 8 17,32
Найдено: С 49,97; Н 6,00; N 15,24; С1 6,48; 8 17,26
Ссылочный пример 1.
Получение аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды.
Свободное основание (134,31 г, 0,267 моль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида растворяют в метаноле (500 мл), далее по каплям в течение 15 мин добавляют 10% (мас./об.) хлорид водорода в метаноле (607,6 г, 1,666 моль) при перемешивании при 0°С. Добавляют диэтиловый эфир (700 мл) и смесь оставляют на 2 ч. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают смешанным растворителем (500 мл) из 1:1 метанолдиэтилового эфира и диэтилового эфира (500 мл) и сушат при комнатной температуре в течение 3 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (133,54 г, 73%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 193-196°С
ИК (КВг) см-1: 3405, 2922, 1699, 1614, 1564, 1516.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 2,42 (3Н, с), 2,43(3Н,с), 2,46 (3Н, с), 3,66-3,84 (10Н, м), 3,91 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,09 (2Н, шир.с), 6,95 (1Н, с), 7,33-7,43 (2Н, м), 7,63-7,69 (2Н, м), 10,16 (1Н, шир.с).
Элементный анализ для С23Н30^О82-4НС1-2Н2О:
Вычислено: С 40,35; Н 5,59; N 12,28; С1 20,71; 8 14,05
- 7 009045
Найдено: С 40,12; Н 5,83; N 12,13; С1 20,59; 8 14,27
Ссылочный пример 2.
Получение аддукта дисульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 1,5 молекулами воды.
Серную кислоту (степень чистоты 96%, 799,9 мг, 7,83 моль) разбавляют водой (1,5 мл). Свободное основание (1,94 г, 3,86 ммоль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида добавляют к вышеописанной разбавленной серной кислоте и растворяют при комнатной температуре. Добавляют этанол (4,5 мл) и образовавшееся вязкое вещество растворяют при нагреве. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин при последующем дополнительном добавлении этанола (9 мл). Смесь охлаждают при перемешивании в ледяной воде. Осажденные кристаллы выделяют фильтрованием, нагревают и сушат при 80°С в течение 3 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (2,64 г, 94,3%) в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 204-208°С
ИК (КВг) см-1: 3403, 1700, 1617, 1567, 1521.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б... 120°С) δ: 2,44 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,48 (3Н, с), 3,05-3,14 (4Н, м), 3,263,53 (8Н, м), 3,60 (2Н, м), 6,92 (1Н, м), 7,16-7,19 (2Н, м), 7,48-7,52 (2Н, м), 9,18 (1Н, шир.с).
Элементный анализ для С23Н313Н6О83-2Н28О4-1,5Н2О:
Вычислено: С 38,06; Н 5,14; N 11,58; 8 22,09
Найдено: С 37,99; Н 5,20; N 11,39; 8 22,27
Ссылочный пример 3.
Получение аддукта моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 4 молекулами воды.
Свободное основание (2,95 г, 5,86 ммоль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида нагревают и растворяют при 80°С в течение 2 мин в 1 моль/л серной кислоты (6 мл, 6,00 ммоль). Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней для осаждения кристаллов. Последовательно проводят декантацию, добавляют воду (15 мл), кристаллы выделяют фильтрованием, последовательно промывают водой (15 мл) и изопропанолом (10 мл+5 мл) и оставляют (сушат на воздухе) при комнатной температуре и атмосферном давлении в открытой системе, получая описанное в заголовке соединение (3,71 г, 94,1%) в виде бесцветных призм.
Температура плавления: не установлена.
ИК (КВг) см-1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 2,40 (6Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,80-3,72 (14Н, м), 6,92 (1Н, м), 7,11-7,18 (2Н, м), 7,43-7,53 (2Н, м), 9,38 (1Н, шир.с).
Элементный анализ для С23Н30^О83-Н28О4-4Н2О:
Вычислено: С 41,06; Н 5,99; N 12,49; 8 19,06
Найдено: С 40,92; Н 5,85; N 12,35; 8 19,07
Ссылочный пример 4.
Получение моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 -пиридил] ацетамида.
Аддукт моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(метилтио)-6метил-3-пиридил] ацетамида с 4 молекулами воды (3,25 г, 4,83 ммоль), полученный в ссылочном примере 3, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и растворяют в 97,5% этаноле (120 мл). Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней для осаждения кристаллов. Кристаллы выделяют фильтрованием, промывают этанолом (30 мл+20 мл), нагревают и сушат при 80°С в течение 6 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (2,70 г, 93,0%), в виде бесцветных мелких игл.
Температура плавления: 170-171°С.
ИК (КВг) см-1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 2,40 (6Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,80-3,72 (14Н, м), 6,92 (1Н, м), 7,11-7,18 (2Н, м), 7,43-7,53 (2Н, м), 9,38 (1Н, шир.с).
Элементный анализ для С23Н30^О83-Н28О4:
Вычислено: С 45,98; Н 5,37; N 13,99; 8 21,35
Найдено: С 45,73; Н 5,40; N 13,75; 8 21,38
Ссылочный пример 5.
Получение дималеата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Н-[2,4-бис(метилтио)-6метил-3 -пиридил] ацетамида.
Свободное основание (23,75 г, 47,2 ммоль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Л[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида растворяют в этаноле (200 мл). Добавляют малеиновую кислоту (11,4 г, 98,2 моль) и растворяют при нагревании, получая гомогенный раствор.
Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси
- 8 009045 этанола с этилацетатом. Кристаллы выделяют фильтрованием, получая описанное в заголовке соединение (30,95 г, 8 9,1%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 127-130°С.
ИК (КВг) см-1: 3424, 1687, 1624, 1576, 1492.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 2,43 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,47 (3Н, с), 2,93-3,00 (4Н, м), 3,08-3,17 (4Н, м), 3,25 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,37 (2Н, шир.с), 3,55 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 6,14 (4Н, с), 6,91 (1Н, с), 7,13-7,16 (2Н, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 9,04 (1Н, шир.с).
Элементный анализ для С2зН30Ы6О8з-2С4Н4О4 (малеиновая кислота):
Вычислено: С 50,67; Н 5,21; N 11,44; 8 13,09 Найдено: С 50,49; Н 5,37; N 11,20; 8 13,36
Спектр рентгеновской дифракции порошка аддукта моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды показан на фиг. 1, и результаты его ТГ (термогравиметрического анализа)-ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) показаны на фиг. 2. Далее спектр рентгеновской дифракции порошка аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил3-пиридил] ацетамида с 2 молекулами воды показан на фиг. 3, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 4. Картина рентгеновской дифракции порошка аддукта дисульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 1,5 молекулами воды показана на фиг. 5, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 6. Спектр рентгеновской дифракции порошка аддукта моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)6-метил-3-пиридил] ацетамида с 4 молекулами воды показан на фиг. 7, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 8. Спектр рентгеновской дифракции порошка моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида показан на фиг. 9, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 10. Спектр рентгеновской дифракции порошка дималеата 2-[4[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида показан на фиг. 11, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 12.
Таблица 1
Изобретение Сравнительные примеры
Гидрохлорид Гидрохлорид Сульфаты Малеат
Соль Дадукт моногмхлорида с 0,9 молекулами воды Дадукт тетрагидрохлорида с 2 молекулами воды Дадукт дисульфата с 1,5 молекулами воды Дадукт моносульфага с 4 молекулами воды Монссульфат Димапеаг
Растворимость -мг/мл 0,5 >1000 >1000 5 200 (5 когда оставл. Над) 15
рН 1% водного раствора 5,2(0,05%) 1,97 2,00 3,2(0,5%) 3,2(0,5%) 2,62
Темп, плавления (°С) 194-196 193-196 204-208 Не установлена 170-171 127-130
Термическая стабильность 99,2% 98,5% 99,6% 99,4% (Не измерена) 93,1%
Гигроскопичность Нет 10% 10% нет 15% 2%
Рентгеновская дифракция порошка Кристалл ичен Низко кристалл ичен Низко кристалл и^еч Кристалпичен Низко кристалпичен Низко кристалпичен
тг Не изменяется до разложения Постепенное отщепление веды и НС1 Не изменяется до разложения Убыль 10% при 10СЛО и ниже Не изменяется до разложения Отщепление кристаллизационной воды
дек 1 пикпри 194*С 1 пикпри 188°С 2 пика при 168°С и 21 ОС 3 пика при 95,168 и210°С 1 пик при 172°С 2пикапри117и 137С
Замечание.
Термическая стабильность:
Чистоту вещества каждой кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения, хранимого при 80°С в течение 10 дней, определяют с помощью ВЭЖХ, относительно его чистоты перед хранением), при условии, что аддукт дисульфата с 1,5 молекулами воды и дималеат хранят при 60°С в течение 7 дней перед их хранением при 80°С в течение 10 дней.
Гигроскопичность:
Изменение массы каждой кислотно-аддитивной соли измеряют после хранения ее в течение 4 дней при поддержании температуры 25°С и относительной влажности 83%.
ТГ: термогравиметрический анализ
ДСК: дифференциальная сканирующая калориметрия
Как становится очевидным из табл. 1, аддукт моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды, соответственно настоящему изобретению, имеет высокую степень кристалличности, негигроскопичен, обладает отличной термостабильностью без существенного изменения массы в результате дегидратации,
- 9 009045 дехлорирования и/или т.п., не проявляет проблем с полиморфизмом, свободен от воздействия какоголибо остатка хлористо-водородной кислоты и, следовательно, является предпочтительной кислотноаддитивной солью.
Пример 2.
Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
(1) Получение 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина.
К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (7,40 г, 32,13 ммоль) в ТГФ (100 мл) при охлаждении льдом добавляют последовательно триэтиламин (4,36 г, 43,09 ммоль), 4диметиламинопиридин (200 мг, 1,64 ммоль) и метансульфонилхлорид (7,40 г, 38,76 ммоль) и перемешивают. Температуре реакционной смеси дают повыситься до комнатной температуры, при которой реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют последовательно 5,6-дифтор-2-меркаптобензимидазол (5,00 г, 26,86 ммоль), карбонат калия (8,64 г, 62,51 ммоль) и 18-краун-6 (500 мг, 1,92 ммоль), с последовательным перемешиванием при 80°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: 200 г; проявитель: гексан:ацетон=8:1^1:1). Кристаллизацию проводят из смеси ацетон-диэтиловый эфир-гексан, получая описанное в заголовке соединение (7,26 г, выход: 68%) в виде бесцветных кристаллов.
Температура плавления: 192,3-193,0°С.
ИК (КВг) см-1: 3061, 2976, 2836, 1672, 1475, 1427.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 1,50 (9Н, с), 2,51-2,68 (4Н, м), 2,94 (2Н, т, 1=5,4 Гц), 3,28 (2Н, т, ί=5,4 Гц), 3,45-3,65 (4Н, м), 6,85-7,62 (2Н, м).
(2) Получение тритрифторацетата 1-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина.
К 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазину (7,26 г, 18,22 ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл), в течение 15 мин растворяют при охлаждении льдом и перемешивании для его растворения. После перемешивания в течение 10 мин при охлаждении льдом к реакционной смеси добавляют эфир (100 мл) и гексан (100 мл) и кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром, получая описанное в заголовке соединение (9,58 г, выход: 82%) в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 141,2-142,9°С.
ИК (КВг) см-1: 3417, 3026, 2749, 2483, 1671, 1484.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 2,78-3,26 (10Н, м), 3,49 (2Н, т, >7,2 Гц), 7,51 (2Н, т, >9,0 Гц), 8,76 (2Н, м).
(3) Получение 2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-нитропиридина.
2.4- Дихлор-6-метил-3-нитропиридин (30 г, 144,9 ммоль) растворяют в 2,2,2-трифторэтаноле (250 мл) с последующим добавлением карбоната калия (50 г, 361,8 ммоль). Смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 21 ч. Реакционную смесь экстрагируют водным хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (рассол), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (45,40 г, 94%) в виде бледно-желтого масла.
Температура плавления: 72,8-73,2°С.
ИК (КВг) см-1: 3432, 3111, 2975, 1610, 1585, 1535.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 2,50 (3Н, с), 4,49 (2Н, кв., >7,7 Гц), 4,85 (2Н, кв., 1=8,3 Гц), 6,53 (1Н, с).
Элементный анализ для С1оН8Р6Ы204:
Вычислено: С 35,94; Н 2,41; N 8,38
Найдено: С 35,94; Н 2,45; N 8,49 (4) Получение 3-амино-2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метилпиридина.
2.4- бис-(2,2,2-Трифторэтокси)-6-метил-3-нитропиридин (45,00 г, 134,7 ммоль) растворяют в изопропаноле (300 мл). При перемешивании раствора при 80°С добавляют раствор дитионита натрия (78,00 г, 448,0 ммоль) в воде (300 мл), продолжая перемешивание в течение 15 мин. Добавляют раствор дитионита натрия (16,50 г, 94,8 ммоль) в воде (51 мл), продолжая помешивание в течение 10 мин. Дополнительно добавляют раствор дитионита натрия (11,10 г, 63,8 ммоль) в воде (51 мл), продолжая помешивание в течение 10 мин. Добавляют 4 моль/л водного раствора серной кислоты (201 мл) и смесь перемешивают при 90°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в бане со льдом добавляют к реакционной смеси 28% водный аммиак (310 мл), продолжая перемешивание в течение 30 мин. Смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из гексана, получая описанное в заголовке соединение (32,91 г, 80%) в виде бледно-желтых игл.
- 10 009045
Температура плавления: 53,5-53,8°С.
ИК (КВг) см-1: 3453, 3314, 2968, 1603, 1505, 1456.
’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 2,34 (3Н, с), 3,66 (2Н, шир.с), 4,39 (2Н, кв., 1=8,0 Гц), 4,79 (2Н, кв., 1=8, 6 Гц), 6,35 (1Н, с).
Элементный анализ для С|0Н|0Е6№О2-0.55-Н2О:
Вычислено: С 38,24; Н 3,56; N 8,92
Найдено: С 37,96; Н 3,19; N 8,94 (5) Получение 2-бром-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
3-Амино-2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-нитропиридин (42,29 г, 139,0 ммоль) растворяют в дихлорметане (600 мл) с последующим добалением Ν,Ν-диметиланилина (20,46 г, 16,8 ммоль). При перемешивании смеси на бане со льдом по каплям добавляют раствор бромацетилбромида (28,73 г, 142,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагируют водным хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа с гексаном, получая описанное в заголовке соединение (50,25 г, 85%) в виде бесцветных игл.
Температура плавления: 152,8-154,0°С.
ИК (КВг) см-1: 3250, 3053, 1677, 1597, 1542, 1456.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 2,43 (3Н, с), 4,02 (2Н, с), 4,42 (2Н, кв., 1=7,9 Гц), 4,78 (2Н, кв., 1=8,5 Гц), 6,47 (1Н, с), 7,49 (1Н, шир.с).
Элементный анализ для С12НцВтЕ6^О3:
Вычислено: С 33,90; Н 2,61; N 6,59
Найдено: С 34,13; Н 2,66; N 6,65 (6) Получение 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
К смеси раствора тритрифторацетата 1-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина (4,00 г, 6,25 ммоль) и карбоната калия (4,32 г, 31,26 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и воде (30 мл) добавляют в течение 15 мин при охлаждении льдом 2-бром-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамид (2,20 г, 5,22 ммоль) и перемешивании. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 15 ч, ее экстрагируют системой хлороформ/вода. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель: 150 г; проявитель :гексан: ацетон=4: 1 ^-2:1^-1:1).
Перекристаллизацию проводят из смеси хлороформа с гексаном, получая описанное в заголовке соединение (3,04 г, 91%) в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 191-192°С.
ИК (КВг) см-1: 3275, 1686, 1604, 1591, 1509.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 2,38 (3Н, с), 2,42-2,62 (8Н, м), 2,67 (2Н, т, 1=6,7 Гц), 3,30 (2Н, с), 3,40 (2Н, т, 1=6,7 Гц), 4,82 (2Н, кв., 1=8,8 Гц), 4,90 (2Н, кв., 1=8,8 Гц), 6,91 (1Н, с), 7,47 (2Н, м), 8,77 (1Н, с), 12,82 (1Н, шир.с).
Элементный анализ для С25Н26Г8Н5О38:
Вычислено: С 46,73; Н 4,08; N 13,08
Найдено: С 46,55; Н 4,12; N 12,94 (7) Получение гидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№ [2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида
После растворения 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (1,00 г, 1,56 ммоль) в этаноле (20 мл), добавляют гидрохлорид пиридина (360 мг, 3,12 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и остаток перекристаллизовывают из этанола, получая описанное в заголовке соединение (787 мг, 78%; включающее 40% эквивалента этанола, как определено 1Н-ЯМР) в виде бесцветного кристаллического порошка.
(8) Кристаллический порошок (300 мг), полученный по методике (7), суспендируют в воде (3 мл), с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой (2 мл х 2), нагревают и сушат при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (144 мг, 48%) в свободной от этанола форме в виде бесцветного кристаллического порошка.
На фиг. 13 и 14 показаны результаты измерения ТГ (термогравиметрического анализа)-ДТА (дифференциального термического анализа) 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно.
Температура плавления: 186-187°С.
ИК (КВг) см-1: 3389, 3263, 1686, 1592, 1514, 1479, 1274.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 2,41 (3Н, с), 2,80-3,74 (14Н, м), 4,87 (2Н, кв., 1=8,8 Гц), 4,94 (2Н,
- 11 009045 кв., 1=9,0 Гц), 6,96 (1Н, с), 7,50 (2Н, т, 1=9,0 Гц), 9,11 (1Н, шир.).
Элементный анализ для С25Н27С1Е8Ы6Оз8-1,6Н2О:
Вычислено: С 42,42; Н 4,30; N 11,87; С1 5,01
Найдено: С 42,72; Н 4,62; N 11,23; С1 4,98
Пример 3.
Получение дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
(1) Получение 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)6-метил-3 -пиридил] ацетамида.
По методике, аналогичной описанной в примере 2, за исключением использования тригидрохлорида 1-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина вместо тритрифторацетата 1-[2-(5,6дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина, получают описанное в заголовке соединение (91%) в виде бесцветного кристаллического порошка.
Температура плавления: 152-153°С.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 2,43 (3Н, с), 2,65-2,97 (8Н, м), 3,01 (2Н, т, Э=5,0 Гц), 3,23 (2Н, т, Э=5,0 Гц), 3,31 (2Н, с), 4,42 (2Н, кв., 1=8,0 Гц), 4,75 (2Н, кв., Э=8,5 Гц), 6,48 (1Н, с), 7,60-7,24 (2Н, м), 7,41-7,65 (2Н, м), 8,26 (1Н, с).
(2) Получение дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
После растворения свободного основания (1,00 г, 1,65 ммоль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-И-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида в этаноле (20 мл), добавляют гидрохлорид пиридина (381 г, 3,30 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,5 мл) и воду (5 мл).
Осадок выделяют фильтрованием, получая дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-И-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (545 мг, 52%) в виде бесцветного кристаллического порошка. Дигидрохлорид (250 мг) суспендируют в воде (2,5 мл) с последующим нагревом до 80°С для его растворения. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой (1 мл х 2), нагревают и сушат при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (183 г, 73%) в виде бесцветного кристаллического порошка.
На фиг. 15 и 16 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-И-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его дигидрохлорида соответственно.
Температура плавления: 153-154°С.
ИК (КВг) см-1: 3407, 1691, 1592, 1513, 1274, 1168.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИ3СЦ) δ: 2,40 (3Н, с), 2,90-3,19 (4Н, м), 3,26 (2Н, с), 3,27-3,42 (4Н, м), 3,46 (2Н, т, 1=7,1 Гц), 3,81 (2Н, т, 1=7,1 Гц), 4,57 (2Н, кв., Э=8,3 Гц), 4,83 (2Н, кв., Л=8,8 Гц), 6,71 (1Н, с), 7,34 (2Н, дд, 1=3,2, 6,1 Гц), 7,64 (2Н, дд, 1=3,2, 6,1 Гц), 8,31 (1Н, шир.).
Элементный анализ для СЦГО-С’БР/Н-О^· 1,3Н2О:
Вычислено: С 42,72; Н 4,67; N 11,96; С1 10,09
Найдено: С 42,73; Н 4,88; N 11,86; С1 10,01
Пример 4.
Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
(1) Получение 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)6-метил-3 -пиридил]ацетамида.
Проводя реакцию и обработки по методике, аналогичной описанной в примере 3, за исключением использования дитрифторацетата 1-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина вместо тригидрохлорида 1[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина, получают описанное в заголовке соединение.
Температура плавления: 141-142°С.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ: 2,42 (3Н, с), 2,54-2,76 (8Н, м), 2,84 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 3,15 (2Н, с), 3,49 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 4,41 (2Н, кв., 1=8,0 Гц), 4,75 (2Н, кв., Э=8,5 Гц), 6,46 (1Н, с), 7,25-7,35 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,38 (1Н, с).
(2) Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4- бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
После растворения 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (1,00 г, 1,65 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют гидрохлорид пиридина (380 мг, 3,29 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,5 мл) и воду (5 мл). Осадок выделяют фильтрованием, получая моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-И-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (786 мг, 74%) в виде бесцветного кристаллического порошка. Моногидрохлорид (300 мг) суспендируют в воде
- 12 009045 (1,5 мл) с последующим нагреванием до 80°С до его растворения. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой (0,5 мл х 2), нагревают и сушат при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (84 мг, 28%) в виде бесцветного кристаллического порошка.
На фиг. 17 и 18 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(бензоксазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно.
Температура плавления: 174-176°С.
ИК (КВг) см-1: 3431, 1690, 1591, 1508, 1454, 1274, 1169, 1139.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 2,39 (3Н, с), 2,66-3,82 (14Н, м), 4,87 (2Н, кв., 1=8,5 Гц), 4,94 (2Н, кв., 1=9,0 Гц), 6,96 (1Н, с), 7,33 (2Н, т, 1=3,4 Гц), 7,60-7,69 (2Н, м), 8,17 (1Н, шир.).
Элементный анализ для С25Н28С1Е&Ы5О4§-0,4Н2О:
Вычислено: С 46,11; Н 4,46; N 10,75; С1 5,44
Найдено: С 46,17; Н 4,44; N 10,74; С1 5,30
Пример 5.
Получение дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илгио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,6-диметил-4трифторметил-3 -пиридил]ацетамида.
(1) Получение метил-2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-карбоксилата.
1,1,1-Трифтор-2,4-пентандион (25,01 г, 135,3 ммоль) растворяют в ацетонитриле (230 мл) при последующем добавлении метил-3-аминокротоната (15,57 мг, 135,2 ммоль). Смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: 400 г; проявитель: гексан: ацетон=10:1), получая описанное в заголовке вещество (22,30 г, 71%) в виде желтого масла.
(2) Получение гидрохлорида 2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-карбоновой кислоты.
Метил-2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-карбоксилат (23,30 г, 99,9 ммоль) растворяют в этаноле (50 мл) с последующим добавлением 5 моль/л водного раствора гидроксида калия (50 мл, 250 ммоль). Смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (15 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток дважды азеотропно перегоняют с толуолом и после добавления эфира продукт реакции выделяют фильтрованием, получая описанное в заголовке соединение (25,24 г, 99%) в виде бесцветного порошка.
(3) Получение 3-трет-бутоксикарбониламино-2,6-диметил-4-трифторметилпиридина.
Гидрохлорид 2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-карбоновой кислоты (23,17 г, 90,6 ммоль) суспендируют в трет-бутаноле (175 мл) и после добавления дифенилфосфорилазида (ΌΡΡΑ) (35,25 г, 12 8,1 ммоль) и триэтиламина (31,36 г, 309,9 ммоль) суспензию подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: 400 г; проявитель: гексан:ацетон=10:1), получая описанное в заголовке вещество (18,01 г, 68%) в виде бледножелтого масла.
(4) Получение дигидрохлорида 3-амино-2,6-диметил-4-трифторметилпиридина.
3-Трет-бутоксикарбониламино-2,6-диметил-4-трифторметилпиридин (21,12 г, 72,8 ммоль) растворяют в метаноле (70 мл) и после добавления 10% хлорида водорода в метаноле (140 мл) раствор перемешивают при 60°С в течение 12 ч.
Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в смеси этилацетата и эфира. Продукт реакции выделяют фильтрованием и промывают эфиром, получая описанное в заголовке соединение (15,64 г, 82%) в виде бесцветного порошка.
(5) Получение 2-бром-№(2,6-диметил-4-трифторметил-3 -пиридил)ацетамида.
Дигидрохлорид 3-амино-2,6-диметил-4-трифторметилпиридина (15,60 г, 59,30 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл). В бане со льдом добавляют насыщенный раствор аммиака в метаноле (300 мл) и смесь приводят в однородное состояние. Реакционную смесь экстрагируют водным хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане (200 мл) и, после добавления Ν,Ν-диметиланилина (10,80 г, 89,12 ммоль), при перемешивании смеси в бане со льдом по каплям добавляют раствор бромацетилбромида (15,52 г, 76,90 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: 400 г, проявитель: гексан:ацетон=10:1^4:1^3:1). Перекристаллизацией из этилацетата и гексана получают описанное в заголовке соединение (17,68 г, 96%) в виде бесцветных игл.
(6) Получение 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,6-диметил-4-трифторметил- 13 009045
3-пиридил]ацетамида.
Указанное в заголовке соединение получают как свободное основание, проводя реакцию и обработки, аналогично описанному в примере 3, за исключением того, что 2-бром-Ы-(2,6-диметил-4трифторметил-3-пиридил)ацетамид используют вместо 2-бром-Ы-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-
3- пиридил]ацетамида и дигидрохлорид 1-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазина используют вместо тригидрохлорида 1-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазина.
(7) Получение дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,6-диметил-
4- трифторметил-3-пиридил]ацетамида
2-[4-[2-(Бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,6-диметил-4-трифторметил-3пиридил] ацетамид (500 мг, 0,98 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл), с последующим добавлением гидрохлорида пиридина (227 мг, 1,96 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,2 мл) и воду (2 мл). Осадок выделяют фильтрованием, получая описанное в заголовке соединение (295 мг, 55%) в виде бесцветного кристаллического порошка.
На фиг. 19 и 20 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(бензотиазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-Ы-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида и его дигидрохлорида соответственно.
Температура плавления: 221-212°С.
ИК (КВг) см-1: 3427, 1692, 1430, 1389, 1240, 1177, 1154.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ;ОЭ) δ: 2,68 (3Н, с), 2,81 (3Н, с), 3,32-3,45 (4Н, м), 3,62-3,73 (6Н, м), 3,82 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 4,89 (2Н, с), 7,37 (1Н, дт, 1=1,0, 8,1 Гц), 7,47 (1Н, дт, 1=1,0, 8,1 Гц), 7,85-7,93 (2Н, м), 8,26 (1Н, с).
Элементный анализ для С23Н28С12РзЩО82-0,6Н2О:
Вычислено: С 46,56; Н 4,96; N 11,80; С1 11,95
Найдено: С 46,46; Н 5,07; N 11,66; С1 12,04
Пример 6.
Получение монохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4бис (метилтио)-6-метил-3 -пиридил] ацетамида.
(1) Получение 2-меркапто-5-трифторметилбензоксазола.
Указанное в заголовке соединение получают проведением реакций и обработок, аналогично описанному в примере 85 XVО 98/54153, за исключением использования 4-трифторметилфенола вместо 2трифторметилфенола.
(2) Получение дитрифторацетата 1-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина.
Указанное в заголовке соединение получают проведением реакций и обработок аналогично описанному в примере 22 νθ 98/54153, за исключением использования 2-меркапто-5-трифторбензоксазола вместо 2-меркаптобензоксазола.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ: 2,60-3,20 (10Н, м), 3,57 (2Н, т, 1=6,7 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,04 (1Н, с), 8,66 (2Н, с).
(3) Получение 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 -пиридил] ацетамида.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного кристаллического порошка проведением реакций и обработок, аналогично описанному в примере 24 νθ 98/54153, за исключением использования дитрифторацетата 1-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина вместо дитрифторацетата 1-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина.
Температура плавления: 103-104°С.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ: 2,42 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 2,52 (3Н, с), 2,60-2,82 (8Н, м), 2,86 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,21 (2Н, с), 3,51 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 6,67 (1Н, с), 7,51-7,53 (2Н, м), 7,85 (1Н, с), 8,55 (1Н, с).
(4) Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
2-[4-[2-(5-Трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил3-пиридил] ацетамида (200 мг, 0,35 ммоль) растворяют в этаноле (4 мл) с последующим добавлением гидрохлорида пиридина (82 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,5 мл) и воду (5 мл). Осадок выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (180 мг, 85%) в виде бесцветного кристаллического порошка.
На фиг. 21 и 22 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно.
Температура плавления: 195-196°С.
ИК (КВг) см-1: 3427, 1685, 1501, 1437, 1327, 1143, 1123.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 2,42 (3Н, с), 2,43 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,70-3,84 (14Н, м), 6,94 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,06 (1Н, с).
Элементный анализ для С24Н29С1РзЩО28з-0,5Н2О:
- 14 009045
Вычислено: С 46,71; Н 4,90; N 11,35
Найдено: С 46,67; Н 4,89; N 11,33
Пример 7.
Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
(1) Получение 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного кристаллического порошка, проводя реакцию и обработки, аналогично описанному в методике (1) примера 3, за исключением того, что 2бром-№[2-(2-метоксиэтокси)-6-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]ацетамид используют вместо 2-бром-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и дигидрохлорид 1-[2(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина используют вместо тригидрохлорида 1-[2-(бензимидазол-2илтио)этил]пиперазина.
(2) Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.
2-[4-[2-(Бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3-пиридил] ацетамид (500 мг, 0,86 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) с последующим добавлением гидрохлорида пиридина (198 мг, 1,71 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,2 мл) и воду (2 мл). Осадок выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (134 мг, 25,2%) в виде бесцветного кристаллического порошка.
На фиг. 23 и 24 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(бензоксазол-2илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно.
Температура плавления: 181-182°С.
ИК(КВг)см-1: 3432, 1686, 1593, 1507, 1454, 1170, 1137.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΝ) δ: 2,38 (3Н, с), 2,92-3,26 (8Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,42-3,59 (4Н, м), 3,62 (2Н, т, 1=4,9 Гц), 3,72-3,84 (2Н, м), 4,38 (2Н, т, 1=4,9 Гц), 4,54 (2Н, кв., 1=8,3 Гц), 6,61 (1Н, с), 7,28-7,36 (2Н, м), 7,54 (2Н, дд, 1=2,2, 5,6 Гц), 8,19 (1Н, шир.).
Элементный анализ для С26НззС1Г3^О28-0,4Н2О:
Вычислено: С 49,78; Н 5,43; N 11,16; С1 5,65
Найдено: С 49,76; Н 5,31; N 11,25; С1 5,78

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина, представленного следующей формулой (2), или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что проводят взаимодействие производного пиперазина с кислой солью пиридина где X представляет собой -ИН-, атом кислорода или атом серы, Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или галогена или С^алкил или С^галогеналкильную группу, Я1 и Я2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или галогена или С1-5алкил, С1-5галогеналкил, С1-5алкилтио, С1-5галогеналкокси или С1-5алкоксиалкоксигруппу.
  2. 2. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина по п.1, где X представляет собой -NН-, атом кислорода или атом серы, Υ1 и Υ2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или атом галогена или трифторметильную группу, Я1 и Я2, каждый независимо, представляет собой метил, трифторметил, метилтио, трифторэтокси или метоксиэтоксигруппу.
  3. 3. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной соли по п.1, где вышеописанное производное пиперазина представляет собой
    2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3-пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3- 15 009045 пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил3-пиридил]ацетамид или
    2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2трифторэтокси)-6 -метил-3 -пиридил] ацетамид.
  4. 4. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой
    2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил] ацетамид или
    2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3 -пиридил] ацетамид.
  5. 5. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли по любому из пп.1-4, где кислоту в указанной кислой соли пиридина выбирают из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, сернистой кислоты, азотистой кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, уксусной кислоты, масляной кислоты, стеариновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, салициловой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, глюконовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, трифторуксусной кислоты и дубильной кислоты.
  6. 6. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина по любому из пп.1-5, где вышеописанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина.
  7. 7. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой
    2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3-пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,6-диметил-4-трифторметил-3пиридил]ацетамид,
    2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил3-пиридил]ацетамид или
    2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2трифторэтокси)-6 -метил-3 -пиридил] ацетамид и указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина.
  8. 8. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой
    2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3пиридил]ацетамид или
    2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6метил-3 -пиридил] ацетамид и указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина.
  9. 9. Способ по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамид; указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина и указанная кислотно-аддитивная соль производного пиперазина представляет собой моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
  10. 10. Способ по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(5,6дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамид; указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина и указанная кислотно-аддитивная соль производного пиперазина представляет собой моногидрохлорид 2-[4[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
  11. 11. Моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(метилтио)-6метил-3-пиридил] ацетамида или его водный аддукт, моногидрохлорид 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2,4-бис(2,2,2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,
    - 16 009045 дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.4-бис(2.2.2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
    моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.4-бис(2.2.2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
    дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.6-диметил-4трифторметил-3-пиридил] ацетамида или его водный аддукт.
    моногидрохлорид 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
    моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2-метоксиэтокси)-4(2.2.2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
  12. 12. Кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.4бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
    кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(5.6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№ [2.4-бис(2.2.2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
    кристалл дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.4-бис(2.2.2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
    кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.4-бис(2.2.2трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
    кристалл дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2.6-диметил-4трифторметил-3-пиридил] ацетамида или его водный аддукт.
    кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№ [2.4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
    кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-№[2-(2метоксиэтокси)-4-(2.2.2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.
EA200501379A 2003-02-28 2004-02-27 Способ получения кислотно-аддитивных солей многокислотных основных соединений EA009045B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003052700 2003-02-28
PCT/JP2004/002375 WO2004076441A1 (ja) 2003-02-28 2004-02-27 多酸性塩基化合物の酸付加塩の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501379A1 EA200501379A1 (ru) 2006-02-24
EA009045B1 true EA009045B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=32923406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501379A EA009045B1 (ru) 2003-02-28 2004-02-27 Способ получения кислотно-аддитивных солей многокислотных основных соединений

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7750150B2 (ru)
EP (1) EP1598346B1 (ru)
JP (2) JP4594863B2 (ru)
KR (1) KR101106127B1 (ru)
CN (2) CN1753886B (ru)
AT (1) ATE554083T1 (ru)
AU (1) AU2004215523B2 (ru)
BR (1) BRPI0407908A (ru)
CA (1) CA2516822C (ru)
DK (1) DK1598346T3 (ru)
EA (1) EA009045B1 (ru)
ES (1) ES2384517T3 (ru)
IL (1) IL170093A (ru)
IS (1) IS7978A (ru)
MX (1) MXPA05009129A (ru)
MY (1) MY140618A (ru)
NO (1) NO331272B1 (ru)
NZ (1) NZ541716A (ru)
PL (1) PL378292A1 (ru)
TW (2) TWI374136B (ru)
WO (1) WO2004076441A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI324600B (en) * 2003-07-07 2010-05-11 Kowa Co 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound
KR20060111898A (ko) 2003-08-29 2006-10-30 교와 가부시키가이샤 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
CN101253166B (zh) 2005-08-30 2013-07-10 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物
WO2008105058A1 (ja) * 2007-02-27 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
AU2008220104B2 (en) * 2007-02-28 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide derivative
US8232292B2 (en) * 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
TWI619770B (zh) * 2007-11-30 2018-04-01 布勒岡股份有限公司 新穎的矽氧烷聚合物組成物
EP2520300A4 (en) * 2009-12-29 2013-05-08 Kowa Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION
EP2520299A1 (en) * 2009-12-29 2012-11-07 Kowa Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition for oral administration
JP5800368B2 (ja) 2010-05-19 2015-10-28 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療剤
EP3310797A1 (en) * 2015-06-17 2018-04-25 Gilead Sciences, Inc. Co-crystals, salts and solid forms of tenofovir alafenamide
WO2018092765A1 (ja) * 2016-11-15 2018-05-24 学校法人同志社 経鼻投与用医薬組成物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987254A1 (en) * 1997-05-26 2000-03-22 Kowa Co., Ltd. Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112152A (en) * 1994-12-26 2000-11-21 Identa Ltd Process and test kit for ***e detection
US6969711B2 (en) * 1997-05-26 2005-11-29 Kowa Company, Ltd. Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
GB9826180D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
US20060165605A1 (en) * 2001-12-28 2006-07-27 Ye-Mon Chen Process to regenerate fcc spent catalyst
JP4745666B2 (ja) * 2002-12-12 2011-08-10 興和株式会社 ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物
TWI324600B (en) * 2003-07-07 2010-05-11 Kowa Co 2,4-bis (trifluoroethoxy) pyridine compound and drug containing the compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987254A1 (en) * 1997-05-26 2000-03-22 Kowa Co., Ltd. Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Translated by Koji NAKANISHI et al., "Borrison Boyd Yuki Kagaku (last part)", 6th edition, Tokyo Kagaku Dojin, 1995 (2nd edition), ISBN 4-8079-0403-5, pages 1340 to 1366; in particular, pages 1358 to 1359 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20100234599A1 (en) 2010-09-16
US7750150B2 (en) 2010-07-06
TW201202218A (en) 2012-01-16
BRPI0407908A (pt) 2006-02-14
CA2516822C (en) 2012-09-25
KR20050105218A (ko) 2005-11-03
CN1753886B (zh) 2012-07-18
NO20054100D0 (no) 2005-09-02
US20060079688A1 (en) 2006-04-13
PL378292A1 (pl) 2006-03-20
MXPA05009129A (es) 2005-10-20
NO20054100L (no) 2005-09-22
CN102702171B (zh) 2014-09-10
US8518936B2 (en) 2013-08-27
MY140618A (en) 2009-12-31
EP1598346B1 (en) 2012-04-18
ATE554083T1 (de) 2012-05-15
DK1598346T3 (da) 2012-05-29
WO2004076441A1 (ja) 2004-09-10
AU2004215523A1 (en) 2004-09-10
IS7978A (is) 2005-08-12
JPWO2004076441A1 (ja) 2006-06-01
EP1598346A4 (en) 2007-08-15
AU2004215523B2 (en) 2009-07-16
NZ541716A (en) 2007-11-30
ES2384517T3 (es) 2012-07-06
CN1753886A (zh) 2006-03-29
JP5180998B2 (ja) 2013-04-10
JP4594863B2 (ja) 2010-12-08
KR101106127B1 (ko) 2012-01-20
JP2010235635A (ja) 2010-10-21
IL170093A (en) 2012-02-29
EA200501379A1 (ru) 2006-02-24
TW200504052A (en) 2005-02-01
TWI355384B (en) 2012-01-01
NO331272B1 (no) 2011-11-14
CA2516822A1 (en) 2004-09-10
TWI374136B (en) 2012-10-11
EP1598346A1 (en) 2005-11-23
CN102702171A (zh) 2012-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8518936B2 (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JP4493503B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JP2011515370A (ja) ４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１ｈ）−オン乳酸塩の結晶形態及び２つの溶媒和物形態
EA004654B1 (ru) Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений
JPWO2002088112A1 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
NZ564409A (en) Crystalline forms of 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide hydrochloride
AU2014239995A1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
EA015103B1 (ru) Производные n-фенил-2-пиримидинамина и способ их получения
JP2011525924A (ja) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
JP2018535260A (ja) キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法
JP2021513982A (ja) Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びそれらの使用の方法
JPWO2005030773A1 (ja) 新規ピラゾロピリミジン誘導体
RU2328495C2 (ru) Производное бензофурана
JPH03264579A (ja) ピリミジン誘導体
KR20190015305A (ko) 신장 외수질 칼륨 채널 억제제로서 약학적으로 허용 가능한 염
CN108707145A (zh) 含五元杂环结构的喹啉类化合物及其制备和应用
JP3398111B2 (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬
TW202339717A (zh) 用作激酶抑制劑的化合物及其應用
JPH01238529A (ja) 骨粗鬆症予防治療剤
JP2019116422A (ja) ［１−（４−｛３−［（２ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの結晶の製造方法
JPS60109588A (ja) マンニツヒ塩基の製法
JPH04261121A (ja) 肺高血圧症の予防または治療剤
JPH07188222A (ja) チエニルアゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU