JPH01238529A - 骨粗鬆症予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、１，２．４−ベンゾチアジアジン誘導体を含
有してなる骨粗髭症予防治療剤に関する。

従来の技術 骨粗髪症は、骨の量的減少がある程度以上になって、そ
のために何らかの症状または危険を起こしている病的状
態あるいは疾患である。その主要症状はを椎の後彎、腰
背骨ならびに椎体、大腿骨頚部、撓骨下端、肋骨、上腕
骨上端等の骨折である。

その原因は内分泌および栄養障害等多様である。

従来、治療薬としてはエストロゲン剤、カルシトニン、
ビタミンＤおよびカルシウム剤等が投与されている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上記の治療薬を投与する場合、投与対象
が限定されたり、効果が不確実である場合もあり十分な
効果が得られていない。

問題点を解決するための手段 そこで本発明者らは、骨に直接作用して骨吸収を抑制す
る、より一般的な薬剤の開発を目的として鋭意研究を行
なった結果、下記一般式（［）で表わされる１、２．４
−ベンゾチアジアジン誘導体が骨に直接作用してすぐれ
た骨吸収抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成し
た。

すなわち本発明は、 一般式（１） ％式％ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素。

ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよい水酸基、または低級アシルを示すか
、あるいは隣接するＲ１とＲ１とが互いに連結して式＋
ＣＨｆｆｉ）−［式中、ｍは３〜５の整数を示す］また
は式　−〇−ＧＣＨ、Ｉｏ−Ｅ式中、ｎは１〜３の整数
を示す］で表わされる環を形成することを示し　Ｒ３は
水素、低級アルキルあるいはアラルキルを、Ｒ４は水素
またはそれぞれ置換されていてもよいアルキル、アラル
キル、アルケニル、芳香族あるいは複素環基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を含有してなる骨粗黙
症予防治療剤に関する。

前記式（１）中、Ｒ１または′Ｒ１で示されるハロゲン
の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげら
れ、とりわけ塩素が好ましい。

Ｒ１またはＲｔで示される置換されていてもよい低級ア
ルキルにおける低級アルキルとしては炭素数１〜６のも
のが好ましく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル。

５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イン
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあげられる。

Ｒ１またはＲ２で示される置換されていてもよい水酸基
としては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特
に水酸基の保護基として用いられるものを有した、たと
えばアルコキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシなど
があげられる。該アルコキシとしては、炭素数が１〜６
の低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、　５ｅ
ｅ−ブトキシ。

ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネ
オペントキシ、ヘキシルオキシなど）が好ましい。

該アラルキルオキシとしては、たとえばフェニル−Ｃ１
−、アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチル
オキシなど）があげられる。該アシルオキシとしては、
炭素数が２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、　１
ｓｏ−ブチリルオキシなど）が好ましい。

Ｒ’またはＲ′で示される低級アシルとしては、ホルミ
ルまたは前記Ｒ’、　Ｒ”について記した炭素数１〜６
のアルキルとカルボニル基の結合したもの（例、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、インブｆ　’）　ル、　
ｔｔレリル、インバレリル、ピバロイル等）カあげられ
る。

Ｒ１とＲ１とが互いに隣接しているときは、Ｒ１とＲｔ
とが連結して−（ＣＨｔ’）−または−０−ＧＣＨ井−
０−で示される環を形成していてもよ（、かかる環はベ
ンゼン環の炭素原子とともに形成される５〜７員環を含
む。これら環の中ではｍが３または４の５〜６員環、お
よびｎが１または２の５〜６員環が好ましい。

Ｒ３で示される低級アルキルとしては、前記Ｒ１および
Ｒ１について記した炭素数が１〜６のものが好ましい。

Ｒ３で示されるアラルキルとしては、たとえばベンジル
、フェネチル等のフェニル−ＣＩ−４アルキルが好まし
い。

Ｒ４で示される置換されていてもよいアルキルにおける
アルキルとしては炭素数１−１０の直鎖状９分枝状、環
状いずれでもよく、その例としては、Ｒ１およびＲｔに
ついて記したＣ０−８アルキルに加えて、たとえばヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシル等が挙げ
られる。

Ｒ４で示される置換されていてもよいアラルキルにおけ
るアラルキルとしては、Ｒ３で示されるアラルキルと同
様のものが挙げられる。

Ｒ′で示される置換されていてもよい芳香族基における
芳香族基としては、たとえばフェニル。

ナフチル、アントリルおよびフエナントリル等のＣ１１
−１４アリールが挙げられる。

Ｒ４で示される置換されていてもよい複素環における複
素環としては、たとえば１個の硫黄原子。

窒素原子または酸素原子を含む５〜７員慢素環。

２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環、１〜２個の
窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５
〜６員慢素環が挙げられ、これらの複素環は２個以下の
窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原
子を含む５員環と縮合していてもよい。

上記の複素環の具体例としては、たとえば、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チア
ゾリル、インチアゾリル、オキサシリル、インキサゾリ
ル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジル、ベンゾピラニル
、１．８−ナフチリジル、１．５−ナフチリジル、１，
６−ナフチリジル、■、７−ナフチリジル、２，７−ナ
フチリジル、２，６−ナフチリジル、キノリル、チェノ
［２，３−ｂ］ピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル。

トリアジニル、トリアゾリル、チエニル、ピロリル。

ピロリニル、フリル、ピロリジニル、ベンゾチエニル、
インドリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペリジ
ノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノなどが挙
げられる。

Ｒ４で示される置換されていてもよいアルケニルにおけ
るアルケニルとしては炭素数２〜６のものが好ましく、
例としてはアリル（ａｌｌｙｌ）、ビニル。

クロチル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１
−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１−
イル、２−シクロへキモニル。２−シクロペンテニル、
２−メチル−２−プロペン−１−イル、３−メチル−２
−ブテン−１−イル等が挙げられる。

上記Ｒ１またはＲ”で示される置換されていてもよいア
ルキルにおける置換基としては、たとえばハロゲン（例
、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数１
〜６のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等）などが挙げられ、置換基の数は１〜３個
が好ましい。

Ｒ＋およびＲ’について置換された低級アルキルの具体
例としては、たとえばトリフルオロメチル。

トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、トリクロロメ
チル、ヒドロキシメチル、■−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、
■−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シメチル、２．２−ジメトキシエチル、２，２−ジェト
キシエチルなどがあげられる。

Ｒ４で示される置換されていてもよいアルキルにおける
置換基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩素
、臭素、３つ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキ
シ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜１０のア
シルで置換されていてもよいアミノ（例、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミ７等）、炭素
数１〜６のアルキルで置換されていてもよいカルバモイ
ル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル
、ジプロピルカルバモイル等）、炭素数１〜６のアルコ
キシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル等）、前記した複素環
などが挙げられる。Ｒ４について置換されたアルキルの
具体例としては、たとえばトリフルオロメチル、トリフ
ルオロエチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、
２−ヒドロキシエチル。

２−メトキシエチル、２−エトキシメチル、２，２−シ
メトキシエチル、２，２−ジェトキシエチル。

２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジ
ルメチル、２−（２−チエニル）エチル、３−（３−フ
リル）プロピル、２−モルホリノエチル、３−ピロリル
ブチル、２−ピペリジノエチル、２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチルーＮ−
エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
アミン）エチル、５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）ペン
チル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−
ジメチルカルバモイルエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバ
モイルペンチル、エトキシカルボニルメチル、インプロ
ポキシカルボニルエチル。

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロビルなどが挙げられ
る。

Ｒ４で示される置換されていてもよいアラルキル、芳香
族基、複素環における置換基としては、たとえばハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）。

炭素数１−６のアルコキシ、炭素数１−６のアルキル、
ハロゲン化Ｃｌ−８アルキル（例、トリフルオロメチル
、ジフルオロメチル、２，２．２−）リフルオロエチル
、　２．２．２−トリクロロエチル等）、炭素数１−６
のアルキルまたは炭素数１−１０のアシルで置換されて
いてもよいアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、′ベンゾイルアミノ等）、Ｃ，、
アルコキシで置換されていてもよいホスホリルまたはホ
スホリル−Ｃ＋−ｓアルキル（例、ジェトキシホスホリ
ル、ジェトキシホスホリルメチル等）、前記したものと
同様の芳香族基（ただしハロゲン置換されていてもよい
。）などが挙げられる。

Ｒ４について、置換されたアラルキルの具体例としては
、たとえば４−クロロベンジル、３−（２−フルオロフ
ェニル）プロピル、３−メトキシベンジル、３．４−ジ
メトキシフェネチル、４−エチルベンジル、３．４−ジ
メチルフェネチル、３−トリフルオロメチルベンジル、
４−（３−トリフルオロフェニル）ブチル、４−アセチ
ルアミノベンジル。

２−プロピオニルアミノフェネチル等が挙げられる。

Ｒ“について、置換された芳香族基の具体例としては、
たとえば４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェ
ニル、６−メドキシー２−ナフチル、３゜４−ジェトキ
シフェニル、３．４−ジメチルフェニル、３−トリフル
オロフェニル、４−シクロへキシルフェニル、４−アセ
チルアミノフェニル、２−ベンゾイルアミノフェニル、
４−ジェトキシホスホリルフェニル、４−ジェトキシホ
スホリルメチルフェニル等があげられる。

Ｒ４について、置換された複素環の具体例としては、た
とえば５−クロロ−２−ピリジル、３−メトキシ−２−
ピリジル、５−メチル−２−ベンゾチアゾリル、５−メ
チル−４−フェニル−２−チアゾリル、３−フェニル−
５−インオキサシリル。

４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−オキサ
シリル、４−ブチル−１−ピペラジニル、３−フェニル
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル。

５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、
５−アセチルアミノ−２−ピリミジル、３−メチル−２
−チエニル、４．５−ジメチル−２−フラニル、４−メ
チル−２−モルホリニル等が挙げられる。

Ｒ４で示される置換されていてもよいアルケニルにおけ
る置換基としては、Ｒ４で示される置換されていてもよ
いアルキルにおける置換基と同じものが挙げられる。

Ｒ４について、置換されたアルケニルの具（１１として
は２．２−ジフルオロビニル、４−エトキシクロチル、
１−シクロへキセニルメチル、３−シクロへキシル−２
−ブテン−１−イル、４−（２−ピリジル）−２−ブテ
ン−１−イル、４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）クロチ
ル、３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサシリ
ル）−２−プロペン−１−イル、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）クロチル等が挙げられる。

上記化合物（Ｉ）のうちＲ４がメチル、エチルまたはベ
ンジルである時、Ｒ’、Ｒ−よびＲ３のうち少なくとも
１つは置換されている化合物は新規化合物である。

上記化合物（１）はたとえば次の様にして製造できる。

すなわち Ａ法 一般式 Ｒ３ ［式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”およびＲ４は前記と同意義を
有する］で表わされる化合物を適当な溶媒中、あるいは
溶媒なしで加熱することにより得ることができる。かか
る溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、プ
ロパツール、２−プロパツール。

ブタノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、酢酸エチル。

アセトニトリル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム。

ジクロルメタン、ｌ、２−ジクロルエタン、ｌ、１゜２
．２−テトラクロルエタンあるいはこれらの混合溶媒な
どがあげられる。本反応においては適宜の塩基、たとえ
ば炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、ピリジンなどの存在下に行うこともでき
る。塩基の使用量は化合物（ｎ）１モルに対し０．１〜
ｌＯモル程度が好ましい。反応温度はいずれの場合も約
ｌＯ°Ｃ〜約２００℃、好ましくは約り０℃〜約１５０
°Ｃであり、反応時間は、通常約０．５〜１００時間、
好ましくは約２〜２０時間である。

旦広 本法ではＡ法において、化合物（ＩＩ）のうちＲ４が水
素である化合物（ＩＩ−１）を用いて得られた化合物（
ビ） Ｒ’ ［式中、Ｒ１，Ｒ４およびＲ３は前記と同意義を有する
コと式 ％式％（） ［式中、Ｒ”はそれぞれ置換されていてもよいアルキル
、アラルキルまたはアルケニルを示し、Ｘは脱離基を示
す］て表わされる化合物（［［）とを反応させることに
より得ることができる。Ｒ４／で示される置換されてい
てもよいアルキル、アラルキルおよびアルケニルは前記
Ｒ４で示されるそれらと同様のものがあげられる。また
Ｘで示される脱離基としては、たとえばハロゲン、好ま
しくは塩素、臭素またはヨウ素やエステル化することに
より活性化されたヒドロキシル基、たとえば有機スルホ
ン酸の残基であるアリールスルホニルオキシ基（例、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオ
キシ基）、炭素数１−４のアルキルスルホニルオキシ基
（例、メタンスルホニルオキシ基）や、有機リン酸の残
基であるジフェニルフオスフォリルオキシ基、シベンジ
ルフオスフオリルオキシ基、炭素数１−４のジアルキル
フオスフオリルオキシ基（例、ジメチルフオスフオリル
オキシ基）などが挙げられる。本反応は有機溶媒中、塩
基の存在下に反応させることにより行なわれる。

溶媒としては用いる塩基の種類によっても異なるが、た
とえばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジ
エチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを適宜用いるこ
とができる。塩基としてはたとえば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド
などが用いられる。本反応ではまず化合物（■′）と塩
基とを溶媒中で反応させてアニオンを形成させ、ついで
化合物（Ｉ［［）を反応させるのが好ましい。反応温度
は通常約−１Ｏ°Ｃ〜約１００°Ｃ１好ましくは約Ｏ′
Ｃ〜約４０℃、反応時間は通常約０．５〜１０時間、好
ましくは約１〜５時間である。

」 本法ではＡ法において、化合物（ｎ）のうちＲ３が水素
である化合物（ＩＩ−２）を用いであるいはＢ法におい
て、化合物（ド）のうちＲ３が水素である化合物（１’
−１）を用いて得られた下式化合物（ド′） ［式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ４は前記と同意義を有する
１で表わされる化合物と 式 ％式％（） １式中、Ｒ”は低級アルキルまたはアラルキルを示し、
Ｘは前記と同意義を有する。］で表わされる化合物（Ｉ
Ｖ）とを反応させることにより得ることができる。Ｒ３
／で示される低級アルキルおよびアラルキルは前記Ｒ３
で示されるそれらと同様のものが挙げられる。本反応は
Ｂ法における化合物（１′）と化合物（［ＩＩ）との反
応とまったく同様の条件下で行うことができる。

このようにして得られる１、２．４−ベンゾチアジアジ
ン誘導体（１）は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。

本発明の原料化合物（ＩＩ）はたとえばつぎのＤ法に示
すような方法で製造することができる。

（以下余白） 以涛 （■）　　　　　　　　　　　　（■）（ＩＸ） ↑ Ｒ３Ｒ３ 帽）　　　　　　　　　　　　（■） ［式中、Ｒ１−Ｒ４およびＸは前記と同意義を有する］ 本誌ではまず（Ｖ）をアリル（ａｌｌｙｌ）化して（■
）とし、ついでイソシアナート類（■）と反応させてウ
レイド誘導体（ＩＸ）とし、（Ｘ）と反応させた後、酸
化して（［１）を製造する。（Ｖ）と（Ｖｌ）の反応は
適宜の溶媒中で行なわれる。該溶媒としては例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの
エーテル類、メタノール、エタノール、プロパツールな
どのアルコールＩｎ、酢酸エチル、アセトニトリル、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
フオキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−
ジクロロメタン、１．１，２．２−テトラクロロエタン
あるいは水、及びこれらの混合溶媒があげられる。

塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンな
どのアミン類などがあげられる。

本反応は通常約−１０〜１５０°Ｃ１好ましくは約０〜
５０℃で行われる。

（■）とインシアナート類（■）との反応は適宜の溶媒
中で行なわれる。

該溶媒としてはたとえばベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、
エタノール、フロパノールなどのアルコール類、酢酸エ
チル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジ
クロルメタン、１，２−ジクロルメタン、１，１，２．
２＝テトラクロルエタン；酢酸、水あるいはこれらの混
合溶媒があげられる。本反応は通常約−１０°Ｃ〜１５
０°Ｃ１好ましくは約２０’Ｃ〜１００°Ｃで約０．５
〜２０時間反応させて行なわれる。

ついで得られた（ＩＸ）と化合物（Ｘ）とを反応させて
（ＸＩ）を製造する。本反応工程はＢ法における化合物
（ド）と化合物（ＩＩＩ）との反応とまったく同様にし
て行うことができる。

さらに（ＸＩ）を酸化して化合物（ＩＩ）を製造する。

本酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えばｍ−クロロ過
安息香酸、過酸化水素、過エステル（ｐｅｒｅｓｔｅｒ
ｓ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行なわれる
。この酸化は反応条件下で不活性である有機溶媒、例え
ばハロゲン化された炭化水素（例、塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等）、または炭化水素（例、
ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（メタノール、
エタノール、プロパツール等）中にて有利に行なわれる
。酸化剤として過酸化水素を用いる場合、また酸化を酢
酸、水性酢酸中にて行なうことができる。酸化剤はやや
過剰に用いることが好ましい。本反応は室温またはこれ
以下、好ましくは約−５０°ｃ−ｔｏ’ｃの温度で通常
約０．５〜１０時間かけて行なわれる。

ウレイド誘導体（ＩＸ）は、また次の方法で得ることも
できる。

（以下余白） Ｅ法 （ＸＩＩ）　　　　　　　　　　　（ＸＩＩ［）本性で
は、まず安息香酸誘導体（：ｌｌ）を通常のクルチウス
転位反応によりイソシアナート類（ＸＩＩＩ）とする。

本反応は、任意の公知の方法に従えばよく、例えば新実
験化学講座、第１４巻、「有機化合物の合成と反応［１
］Ｊ　（１９７８年）等に記載の方法あるいはそれに準
じた方法により行なわれる。例えば塩化オキサリルまた
は塩化チオニル等により（ＸＩＩ）を酸塩化物とし、つ
いでナトリウムアジドとの反応で酸アジドとする。酸ア
ジドをベンゼン、トルエンまたはジフェニルエーテル等
の溶媒中で加熱することによりインシアナート類（Ｘｎ
ｌ）が得られる。ついで（ＸＩＩＩ）をアミン類（ＸＩ
Ｖ）と反応させウレイド誘導体（ＩＸ）を製造する。

本反応工程はＤ法における化合物（■）と化合物（■）
とを反応させる場合の反応条件とまった（同様にして行
うことができる。

以下に化合物（１）の薬理効果を示す試験結果を示す。

［骨吸収抑制作用］ 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ
、　Ｉｎｖｅｓｔ、）４４．　１０３−１１６（１９６
５）］によった。すなわち、妊娠１９日目のＳｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット１匹に”Ｃａ（カルシウム
の同位元素、ＣａＣＬ溶液）を、５０μＣｉ皮下注射し
、翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解剖顕
微鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（撓骨１尺骨）を躯
幹より切り離しさらに可能な限り結合織、軟骨を除いて
骨培養サンプルとした。骨を一片ずつ０．６ｄのＢＧＪ
ｂメディウム（Ｆｉｔｔｏｎ　−Ｊａｃｋｓｏｎｍｏｄ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ＋　［ＧＩＢＣＯＬａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ（米国）］に牛血清アルブミン、２ｍｇ／ｄを
含む）中で３７°Ｃで２４時間前培養した後、後述する
実施例で得られた化合物をＩＯμｇ／ｄとなるように加
えた上記メディウムでさらに２日間培養をつづけた後、
メディウム中の”ｃ　ａの放射活性と骨中の４ＳＣａの
放射活性を測定し、次式に従って、骨からメディウム中
へ放出した４ＳＣａの比率（％）を求めた。

骨中の４５Ｃａのカウント 同腹の胎児から得た骨を化合物を加えないで同様に２日
間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から得ら
れた値の平均値主標準偏差を求め、この値の対照群の値
に対する比率（％）を求めその結果を第１表に示した。

第　　１　　表 ２　　　　　７５．６ ５　　　　　８０．７ １１　　　　　　Ｂ８．５ １４　　　　　７０．７ ２１　　　　　５４．９ ２２　　　　　７１．４ ２３　　　　　５５．７ ２７　　　　　５９．４ ３１　　　　　６３Ｊ ３３　　　　　６３．３ ３４　　　　　６１．０ ３５　　　　　６５．２ ４１　　　　　５０．３ ４５　　　　　８５．９ ４６　　　　　７４．０ ４７　　　　　６８．１ ４８　　　　　７５．６ ４９　　　　　７０．５ ５０　　　　　６４．６ ５１　　　　　７５．４ ５２　　　　　７５．２ ５３　　　　　８７．７ ５４　　　　　７７．０ ５５　　　　　　ｇ３．３ また、化合物（１）の毒性については、たとえば実施例
Ｎｏ、　３．Ｎｏ、　４．Ｎｏ、　１１またはＮｏ、　
１２で合成した化合物を３００　ｍｇ／　ｋｇ・体重の
割合でマウスに経口投与しても、死亡例は認められなか
った。

上記した様に、本発明における化合物（１）はすぐれた
骨吸収抑制作用を有し、かつ毒性が低い。

したがって、本発明の化合物（１）は、哺乳動物（例、
マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）
の骨粗髭症の予防および治療に用いることができる。

本発明の化合物（１）を、哺乳動物の骨粗髭症の予防ま
たは治療剤として用いるには、たとえば化合物（１）を
薬理学的に許容され得る担体、たとえば賦形剤（例、乳
糖、澱粉、ショ糖等）、崩壊剤（例、澱粉、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等）。

滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）結
合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、マクロゴール等）等と適宜
混合し、カプセル剤１錠剤、顆粒剤、散剤などの剤型に
して経口的に投与することができる。

また非経口的に投与する場合には、化合物（１）を通常
液剤に用いられる添加剤、例えばｐＨ調整用の緩衝剤（
リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸
緩衝剤、酢酸緩衝剤等）、等張化剤（ソルビトール、グ
リセリン、ポリエチレングリコール、フロピレンゲリコ
ール、グルコース、塩化ナトリウム等）、防腐殺菌剤（
バラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、
パラクロルメタキシノール、クロルクレゾール、フェネ
チルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサー
ル、クロロブタ／−ル、パラベン類等）、キレート剤（
エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸
ナトリウム等）、粘稠剤（カルボキシメチルセルロース
、ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル酸ナトリウム）などを、通常
使用される添加量で配合し、注射剤として、または化合
物（１）をたとえば中鎖もしくは高級脂肪酸のトリグリ
セライド、ポリエチレングリコールなどを、通常使用さ
れる添加量で配合し、成型することにより平削としても
よい。

投与量は、経口的に投与する場合は、成人１人につき通
常１日あたり約１０ｍｇ〜１ｇ、好ましくは約１０ｍｇ
〜１００ｍｇであり、非経口的に投与する場合は成人１
人につき通常１日あたり約０．１ｍｇ−１００ｍｇｓ好
ましくは約０．１ｍｇ−１０ｍｇである。

実施例 つぎに参考例および実施例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。なお、融点はすべて熱板法で測定し未補
正である。

参考例１ ２−アミノチオフェノール（２００ｇ）、　６　ＮＮａ
ＯＨ（２６７ｍ２）及びＭｅＯＨ（２００ｍ）の混合物
に水冷下アリルプロミド（１９４ｇ）を１時間かけて滴
下した。さらに１．５時間撹拌後、水を加えてエーテル
で抽出した。エーテル層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後
、溶媒を留去、残留物を減圧蒸留に付し２−アリルチオ
アニリン（２５６，８ｇ。

９７．１％）を得た。ｂｐ　　１０８−１１４℃／４ｍ
ｍＨｇ、ＮＭＲ（δ　Ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ　ＣＩｓ）　
：　３．３４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝　７）、　４．３３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　４．８
−５．１（２Ｈ，ｍ）、　５．６−６、１（１８゜ａ＋
）、　６．５−６．８（２１１，ｍ）、　７．０９（ｉ
ｌｌ、　ｄｏｕｂｌｅ　ｔ、　　ｊ　＝　７．５ａｎｄ
　　２）、７．３３（ＬＨ，ｄｏｕｂｌｅ　　ｄ、　　
　Ｊ＝７．５　　ａｎｄ　　２）参考例２〜９ 同様にして第２表の化合物を得た。

（以　下　余　白） 参考例１０ ２−アリルチオ−５−トリフルオロメチルアニリン（１
，７ｇ）、フェニルイソシアナート（１，１ｇ）。

トルエン（７ｄ）の混合物を２時間かきまぜた。減圧下
に溶媒を留去し、残留する結晶をろ取した。

イソプロピルエーテルから再結晶し、Ｎ−（２−アリル
チオ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−フェ
ニルウレアを無色結晶として得た。

収量２．１ｇ（８１，０％）。ｍｐ１３５　１３６°Ｃ
０元素分析値Ｃ，７Ｈ，，Ｆ、Ｎ、Ｏ５として計算値：
Ｃ，５７，９５；　Ｈ，４，２９；　Ｎ、７．９５実測
値：Ｃ，５８，０７；　Ｈ，４，３９；　Ｎ、７．８８
参考例１１〜２９ 参考例１０と同様にして第３表の化合物を得た。

（以　下　余　白） 参考例３０ ２−アリルチオ−６−ニチルアニリン（６，０ｇ）の酢
酸（２０，ｄ）溶液にシアン酸カリウム（３，０ｇ）の
水（１０ｄり溶液を６０℃で滴下した。同温度で３０分
かきまぜた後、水を加え析出した結晶をろ取した。酢酸
エチル−へ牛サンから再結晶しＮ−（２−アリルチオ−
６−ニチルフエニル）ウレアを無色結晶として得た。収
１ｔ５．８ｇ（７９，０％）。

融点　１６３−１６４℃。

元素分析値Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、ＯＳとして計算値：Ｃ，
６Ｇ、９９；　Ｈ，６，８２；　Ｎ、１１．８５実測値
：Ｃ，６１，０７；　Ｈ，６，８３；　Ｎ、１１．９１
参考例３１−３７ 参考例３０と同様にして第４表の化合物を得た。

（以　下　余　白） 参考例３８ Ｎ−（２−アリルチオフェニル）ウレア（３，１２ｇ）
のＤＭＦ（１５ｄ）溶液に油性水素化ナトリウム（０，
６ｇ）を加え、水冷下１５分間、ついで室温で１５分間
かきまぜた。再び水冷し、ヨウ化メチル（０，９３３１
！１２）を加え１．５時間かきまぜた。反応混合物を水
に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾
燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィー［シリカゲル（１００ｇ）、酢酸エチ
ルで溶出］で精製した。Ｎ−（２−アリルチオフェニル
）−Ｎ−メチルウレアを油状物として得た。収量２．８
４ｇ（８５，３％）。ＮＭＲ（δｐｐｍ　　ｉｎ　ＣＤ
Ｃｌ５）：　３．１７（３■、　ｓ）、　３．５６（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６．５Ｈｚ）、　４．３８（２Ｈ，
ｂｒ　ｓ）、　５．０３−５．４０（ａ＋。

２８）、　５．６６−６、２０（ａ＋、　ＬＨ）、　７
．１７−７、４７（ａ、　４■）Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）：
　３４７６．３３２０．３２００．１６６０　ａｍ　’
元素分析値Ｃ、、Ｈ、、Ｎ、ＯＳとして計算値：Ｃ，５
９，４３；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、１２．６０実測値：
Ｃ，５９，２２；　Ｈ，６，４２；　Ｎ、１２．４５参
考例３９ 参考例３８と同様にしてＮ−（２−アリルチオフェニル
）−Ｎ−ベンジルウレアを得た。収率６９．４％。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶。

無色板状晶。ｍｐ、１１１−１１２℃。

元素分析値Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、ＯＳとして計算値：Ｃ，
６８，４３；　Ｈ，６，０８；　Ｎ、９．３９実測値：
Ｃ，６８，７３；　Ｈ，６，１３；　Ｎ、９．４５参考
例４Ｏ Ｎ−（２−アリルチオ−５−トリフルオロメチルフェニ
ル）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルウレア（０，６ｇ）のク
ロロホルム（１５ｍ）溶液に水冷下ｍ−クロロ過安息香
酸（含量８０％、０．３９ｇ）のクロロホルム（６３！
１２）溶液を滴下した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄後乾燥した。溶媒を留去し残留
物はカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（３０ｇ）
、酢酸エチル−へ牛サン（１：２）溶出］で精製し、イ
ソプロピルエーテル−へ牛サンカラ再結晶して２−（ア
リルスルフィニル−５−トリフルオロメチルフェニル）
　−Ｎ　’　−ｔｅｒｔ　−ブチルウレアの無色針状晶
を得た。収ｆｆｔ０．５９ｇ（９４，０％）。ｍｐ、１
１３　１１４℃。

元素分析値Ｃ、、Ｈ、、Ｆ　、Ｎ　、Ｏ、Ｓとして計算
値：Ｃ，５１，７ｔ；　Ｈ，５，５０；　Ｎ、８．０４
実測値：Ｃ，５１，７５；　Ｈ，５，５５；　Ｎ、１．
９８参考例４１〜６８ 参考例４０と同様にして第５表の化合物を得た。

（以　下　余　白） 参考例７５ ２−アリルチオ安息香酸（９，２ｇ）のＴＨＦ（５０ｄ
り溶液に、塩化オキサリル（７，２ｇ）を加え、さらに
Ｄ　Ｍ　Ｆ　（ｌ　ｄｒｏｐ）を加えて室温で２時間か
きまぜた。溶媒を留去し残留物をアセトン（１５ｄ）に
溶かし、ナトリウムアジド（４，６ｇ）の水（１５ｄ）
溶液に１３〜１５°Ｃで滴下した。１時間かきまぜた後
、ベンゼン（２０ｄＸ３）で抽出した。

ベンゼン抽出層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、６５℃
で１時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留
に付し２−アリルチオフェニルイソシアナートを無色油
状物（７，２ｇ、８０％）として得た。

ｂｐ９８°Ｃ／　０　、７　ｍｍＨｇ Ｎ　Ｍ　Ｒ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　＋　３．
８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５ｆｉｚ）、　４．８５〜５
．１５（２Ｈ，ｍ）、　５．６〜６．１（ＩＨ，ｍ）、
　６．９〜７．５（４Ｈ，ｍ） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　：　２２７０．２２２０．１５８
０．１５００．９２０．７５５（ｃＩｌｌ−’）参考例
７６ ２−アリルチオフェニルイソシアナート（０，９６ｇ）
およびジエチルｐ−アミノベンジルホスホネート（１，
２ｇ）をトルエン（５ｍ）に溶かし３０分間還流下に加
熱した。反応混合物を水冷し、ヘキサンを加え析出結晶
をろ取した。酢酸エチルから再結晶し、ジエチル　４−
［３−（２−アリルチオフェニル）ウレイド］ベンジル
ホスホネート（２゜Ｏｇ、９１％）を無色プリズム晶と
して得た。

ｍｐＨ７１１８°Ｃ 元素分析値Ｃ，，Ｈ！、Ｎ、Ｏ，ＰＳとして計算値：　
Ｃ，５ｇ、０５；　Ｈ，６，２６，Ｎ、６．４５実測値
：　Ｃ，５７，９４，Ｈ，６，２３；　Ｎ、６．６１参
考例７７ 参考例７４と同様にしてジエチル　４−［３−（２−ア
リルチオフェニル）ウレイド］フェニルホスホネートを
得た。収率８３％。ｍｐ１３３−１３４°Ｃ（酢酸エチ
ル−ヘキサン） 元素分析値Ｃ２゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＰＳとして計算値：　
Ｃ，５７，１３，Ｈ，５，９９；　Ｎ、６．６６実測値
：　Ｃ，５７，２５；　Ｈ，５，９６；　Ｎ、６．５２
実施例Ｉ Ａ法：　　Ｎ−（２−アリルスルフィニル−３−クロロ
フェニル）−Ｎ′−メチルウレア（１，９３ｇ）、４−
ジメチルアミノピリジン（０，８６ｇ）、クロロホルム
（２０ｄ）の混合物を１３．５時間加熱還流した。反応
混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー［
担体ニジリカゲル　１００ｇ、酢酸エチル−ヘキサン（
１：２）溶出］で精製し、８−クロロ−２−メチル−１
，２，４−ベンゾチアジアジン−３（４Ｈ）−オンの結
晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。無色針状
晶。ｍｐ、１６５−１６６°Ｃ０収量１．０３ｇ（収率
６７゜８％）。

元素分析値Ｃ，Ｈ，ＣＩＮ、Ｏ８として計算値：Ｃ，４
４，７６；　Ｈ，３，２９；　Ｎ、１３．０５実測値：
Ｃ，４４，７５；　Ｈ，３，２１，Ｎ、１３．１９実施
例２ Ｂ法　６−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾチ
アジアジン−３（４Ｈ）−オン（１，１７ｇ）のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＸ６ｔ１２）溶液に
水冷下、油性水素化ナトリウム（６０％、０．２ｇ）を
加、ｔｌｏ分間かきまぜた。ついで２−ブロモエチルベ
ンゼン（０，９２ｇ）を加え、室温で５．５時間かきま
ぜ、反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を、水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢
酸エチル−ヘキサン（１：２）溶出コで精製し２−フェ
ネチル−６−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾ
チアジアジン−３（４Ｈ）　−：ｔ　ンノ結晶ヲ得た。

イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色
板状晶。ｍｐ。

１５２−１５３℃。収量８３８ｍｇ（４９，６％）。

元素分析値Ｃ，，Ｈ，３Ｆ３Ｎ、ＯＳとシテ計算値：Ｃ
，５６，８０；　Ｈ，３，８７；　Ｎ、８．２８実測値
：Ｃ，５６，７２；　Ｈ，３，８７，Ｎ、８．２６実施
例３〜４１ 実施例１，２と同様にして第６表の化合物を得た。

実施例５８ 錠剤 １錠中の組成 （１）化合物Ａ（実施例１で得られた化合物）５０ｍｇ
（２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　３０
　　ｍｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　
１１３．４ｍｇ（４）ヒドロキシプロピルセルロース　
　　　　　６　　ｍｇ（５）水　　　　　　　　　　　
　　　　　（０，０３ａ１１）上記の組成のうち、（１
）、（２）、（３）及び（４）を混合し、それに水を加
え練合を行った後、４０°Ｃ２１６時間真空乾燥し、乳
鉢で粉砕し、１６メツシユの篩を通して顆粒とした。こ
の顆粒に（６）を加え混合し、ロータリー弐打錠機（菊
水製作所製）で１錠あたり２００ｍｇの錠剤を製造した
。

実施例５９ （１）化合物Ｂ（実施例２３で得られた化合物）　　５
０　　Ｂ（２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　
　　３０　　ｍｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　
　　　　１１３．４ｍｇ（４）ヒドロキシセルロース　
　　　　　　　　　６　　ｍｇ（５）水　　　　　　　
　　　　　　　　　（０，０３ｄ）（６）ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　０．６ｍｇ（７）セルロ
ースアセテートフタレート　　　　ｔｏ　　ｓａｇ（８
）アセトン　　　　　　　　　　　　　　　（ｏ、２ｄ
）計　　２１０　　ｓａｇ 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）及び（６）を用い実施例４２と同様にして錠剤を
製造した。この錠剤に（７）のア七トン溶液をバーコー
ター（フロイント社製）でフィルムコートし、１錠あた
り２１０ｍｇの腸溶錠を製造した。

実施例６０ カプセル中の組成 （１）化合物Ｃ（実施例２０で得られた化合物）　　３
０　　ｍｇ（２）コーンスターチ　　　　　　　　　　
　　４０　　Ｉｌｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　７４−ｇ（４）ヒドロキシプロピルセルロ
ース　　　　　　６　　ｍｇ（５）水　　　　　　　　
　　　　　　　　　（０，０２ｍ）計１５０　ｍｇ 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）及び（４）
を混合し、それに水を加え練合を行った後、４０℃、１
６時間真空乾燥し乳鉢で粉砕し、１６メツシユの篩を通
して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機（イタリア
、ザナシー社製）でゼラチン３号カプセルに充填し、カ
プセル剤を製造した。

実施例６１ （１）化合物Ｄ（実施例１１で得られた化合物）５ｍｇ
（２）サリチル酸ナトリウム　　　　　　　　　５０　
　ｍｇ（３）塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　
１８０　　ｍｇ（４）メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　
　　　　２０　　ｍｇ（５）メチル−パラベン　　　　
　　　　　　　３６　　ｍｇ（６）プロピル−パラベン
　　　　　　　　　　４　　ｍｇ（７）注射用蒸留水　
　　　　　　　　　　　　（２，ＯＪ！１２）計２９５
　Ｂ 上記の組成のうち、（２）、（３）、（４）、（５）及
び（６）を撹拌しながら８０℃で上記の約半分の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、化合物
（Ｄ）をその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用
蒸留水を加えて最終の容量に調整し、滅菌フィルター（
デラポア、ミリポアフィルター社製）を用いて滅菌ろ過
して、注射剤を調製した。

発明の効果 本発明の化合物（１）は、すぐれた骨吸収抑制作用を有
するので、哺乳動物の骨粗髪症予防治療剤として有用で
ある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素
   、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル、
   置換されていてもよい水酸基、または低級アシルを示す
   か、あるいは隣接するＲ＾１とＲ＾２とが互いに連結し
   て式▲数式、化学式、表等があります▼［式中、ｍは３
   〜５の整数を示す］または式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わされ
   る環を形成することを示し、Ｒ＾３は水素、低級アルキ
   ルあるいはアラルキルを、Ｒ＾４は水素またはそれぞれ
   置換されていてもよいアルキル、アラルキル、アルケニ
   ル、芳香族あるいは複素環基を示す。］で表わされる化
   合物またはその塩を含有してなる骨粗鬆症予防治療剤。