JP2011515370A - 4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1h−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1h)−オン乳酸塩の結晶形態及び2つの溶媒和物形態 - Google Patents
4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1h−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1h)−オン乳酸塩の結晶形態及び2つの溶媒和物形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の結晶形態、ならびに、それを製造する方法、それを含む医薬組成物及びそれを用いる治療方法に関する。
多形性とは、ある物質の複数の結晶構造が存在することを意味する。複数の結晶変態に結晶化する化学物質のこの能力は、有効期間、溶解度、製剤特性、及び薬物の加工特性に重大な影響を及ぼす可能性がある。その上、薬物の作用は薬物分子の多形性によって影響され得る。異なる多形は、身体において異なる取り込み速度を有し、結果として望ましい生物活性よりも低い又は高い生物活性を導く可能性がある。極端な場合は、望ましくない多形が毒性を示すことさえあり得る。製造中に未知の多形体が出現することは非常に大きな影響を有し得る。
を有する。国際公開第2006/127926号は、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オンの多形及び溶媒和物の形態の情報を記載している。国際公開第2006/127926号は、新規な無水形態II、本発明の4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩のヘミペンタヒドラート(hemi-pentahydrate)形態又はメタノール溶媒和物形態あるいはそのDMF溶媒和物の情報を記載していない。4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の起こり得る多形体を知ることは、適した剤形の開発に有用である。これは、臨床研究又は安定性研究の間に単一の多形体を利用することができないと、使用されているか又は研究されている正確な剤形が一方のロットと他方のロットで同等でないという結果をもたらす可能性があるためである。ひとたび選択されれば、多形体は再現性よく調製することができ、開発した剤形のまま長期間変わらないことが重要である。また、不純物の存在は望ましくない毒性効果を生じる可能性があるため、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩を高純度で製造するためのプロセスを有することも望ましい。
(a)本発明の4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩のその無水形態、ヘミペンタヒドラート形態、メタノール溶媒和物形態又はDMF溶媒和物形態の、治療的有効量の結晶形態;及び
(b)少なくとも1種類の医薬的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル又は賦形剤
を含む医薬組成物に関する。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の無水形態の多形体、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩のヘミペンタヒドラート形態の多形体及び4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩のメタノール溶媒和物形態は、本出願人の同時継続出願国際公開第2006/127926号に記載される多形及び溶媒和物の変換(transformation)により得ることができる。これらの「結晶変態」(又は「多形形態」、「多形」、又は「結晶形態」;これらの用語は本明細書において同義的に使用される)は、熱力学的安定性、物理的パラメータ、X線構造及び/又は調製プロセスに関して異なり、さらに国際公開第2006/127926号に記載される多形及び溶媒和物とは異なる。本発明が対象とする4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の結晶形態は、図1〜4に示されるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
(a)図1〜4に示されるXRPDパターンのうちの一つによって特徴付けられる4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の実質的に純粋な結晶形態の治療的有効量;及び
(b)少なくとも1種類の医薬的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル又は賦形剤
を含む医薬組成物に関する。好ましくは、組成物中に存在する結晶形態の50%より多くが、選択された形態のうちの一形態である。
[定義]
THF−テトラヒドロフラン
DMF−ジメチルホルムアミド
[機器の種類及び分析機器の較正]
X線粉末回折(XRPD):機器:Bruker D8 Advance、Reflection、CuKα線
ヌジョール法のFT−IR 装置:Bruker VERTEX 70
単結晶構造:機器:Bruker AXS、CuKα線
FT−ラマン:Bruker RFS100-S、レーザー粉末50mW(1004nm)
無水形態A及び好ましくは過剰の乳酸の、有機溶媒、例えばエタノール、又はエタノール98:2(v/v)アセトニトリル、イソプロパノール中のスラリーを攪拌することによる平衡化により、無水形態Aは無水形態IIに変換される。
70mlの無水エタノール中、7gの4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩一水和物形態Bのスラリーを、24時間の間25℃にて攪拌することにより平衡化する。濾過した固体を乾燥させると、その固体は4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩無水形態IIからなる。
含水量の多いエタノール/水混合物中の結晶化により、ヘミペンタヒドラートを得る。
5gの4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン遊離塩基を、27.6gのエタノール及び2.4gの水の混合物に溶解する。0.5gの乳酸を添加し、この溶液を攪拌下50℃にて40〜48時間保持する。懸濁液が得られ、濾過した固体を乾燥させると、それは4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩ヘミペンタヒドラートからなる。
メタノール中の一水和物又は無水形態A又は無水形態IIのスラリーの平衡化により、溶媒和物への完全な変換が25℃で観察される。
DMF中の一水和物又は無水形態Aのスラリーの平衡化により、溶媒和物への変換が25℃で観察される:例では(example)一水和物は完全に溶媒和物に変換される:TG:15.5%(理論値:13.1%)。
Claims (12)
- 18.5°、2θで特徴的な最大値を示すX線粉末回折パターンを特徴とする、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の実質的に純粋な結晶性の無水形態II。
- 図1に示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の実質的に純粋な結晶性の無水形態II。
- X線粉末回折パターンが、8.2°、11.8°、12.9°、13.8°、14.7°、16.6°、18.5°、20.3°、23.5°、2θで特徴的な最大値を示す、請求項2に記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 22.5°、2θで特徴的な最大値を示すX線粉末回折パターンを特徴とする、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の実質的に純粋な結晶性のヘミペンタヒドラート形態。
- 図2に示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の実質的に純粋な結晶性のヘミペンタヒドラート形態。
- X線粉末回折パターンが、6.8°、9.3°、12.1°12.7°、13.1°13.4°、16.5°、17.3°、18.7°、19.3°、19.8°、20.4°、22.5°、23.3°、25.8°、26.2°、27.1°、2θで特徴的な最大値を示す、請求項5に記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 19.5°、2θで特徴的な最大値を示すX線粉末回折パターンを特徴とする、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の実質的に純粋な結晶性のメタノール溶媒和物形態。
- 図3に示されるX線粉末回折パターンを特徴とする、4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン乳酸塩の実質的に純粋な結晶性のメタノール溶媒和物形態。
- X線粉末回折パターンが、6.5°、9.4°、11.9°、12.2°、18.0°、19.5°、22.5°、24.0°、26.3°、2θで特徴的な最大値を示す、請求項8に記載の実質的に純粋な結晶形態。
- (a)請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療的有効量の結晶形態;及び
(b)少なくとも1種類の医薬的に許容される担体、希釈剤、ビヒクル又は賦形剤
を含む、医薬組成物。 - VEGFR2及びFGFR3の活性の阻害に応答する疾患を治療する方法であって、
そのような治療を必要とする被験体に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の治療的有効量の結晶形態を投与する工程を含む、前記方法。 - 前記疾患が、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、非小細胞白血病、小細胞白血病、慢性リンパ性白血病、肉腫、黒色腫、リンパ腫、甲状腺癌、神経内分泌癌、腎細胞癌、胃癌、消化管間質性癌(gastrointestinal stromal cancer)、神経膠腫、脳癌、膀胱癌及び胆管癌からなる群より選択される、請求項11に記載の疾患を治療する方法。
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