JPH04261121A

JPH04261121A - 肺高血圧症の予防または治療剤

Info

Publication number: JPH04261121A
Application number: JP2227991A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Hosoda; 泰弘細田; Shingo Hori; 堀　進悟; Mitsuyoshi Kanai; 弥栄金井; Takeshi Tanaka; 剛田中
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-02-15
Filing date: 1991-02-15
Publication date: 1992-09-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は肺高血圧症の予防または
治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】肺高血圧症には、原発性肺高血圧症等の
肺血管を一次性に障害する疾患と呼吸器疾患等の種々の
疾患に基づく二次性肺高血圧症とが存する。従来、これ
らの肺高血圧症の第一の治療方法としては、低酸素状態
を改善するための気管支拡張薬の投与と長期酸素療法が
実施されている。また、他の治療方法としてカルシウム
拮抗薬、直接的血管拡張薬、プロスタグランディン、α
受容体遮断薬、亜硝酸薬及びアンギオテンシン変換酵素
阻害薬等の血管拡張作用を有する薬物を投与することに
より、その症状を少しでも軽減することが行われている
。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
治療方法の効果はいずれも充分満足し得るものではなく
、副作用が少なく、肺高血圧症の予防及び治療効果に優
れた新規な薬剤の開発が求められていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる実状において、本
発明者らは様々な化合物について肺高血圧疾患モデルを
用いてその薬理効果を検討してきたところ、後記式（１
）で表わされる３−［２−［４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−６，７，８，
９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，
３，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオンまたはそ
の塩が優れた肺高血圧症の予防または治療作用を有し、
かつ安全性も充分高いことを見い出し、本発明を完成し
た。

【０００５】すなわち、本発明は次式（１）

【化２】で表わされる３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル］−６，７，８，９
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３
，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオンまたはその
塩を有効成分とする肺高血圧症の予防または治療剤を提
供するものである。

【０００６】本発明の肺高血圧症の予防または治療剤の
有効成分である化合物（１）及びその塩は例えば次の反
応式（Ａ）に従って製造することができる。

【０００７】

【化３】

【０００８】即ち、式（２）で表わされる化合物と式（
３）で表わされる化合物を、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中で、トリ
フェニルフォスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキルエ
ステル等の各種脱水試薬の混合物の存在下に０℃から溶
媒の沸点までの温度で反応させることにより、化合物（
１）を製造することが出来る。

【０００９】また、ここで原料となる化合物（２）は公
知の方法で得ることができ、例えば常法により２−アミ
ノ−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンにフェノキ
シカルボニルイソシアナートを反応させることにより製
造される。

【００１０】また、化合物（１）は次の反応式（Ｂ）に
従っても製造することができる。

【００１１】

【化４】

【００１２】〔式中、Ｘはハロゲン原子、パラトルエン
スルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基を示
す〕

【００１３】即ち、式（２）で表わされる化合物と式（
４）で表わされる化合物を、等モルまたはそれ以上の量
の炭酸アルカリ、水素化ナトリウムの如き水素化アルカ
リもしくはトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセンの如き有機塩基の存在
下に、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン等の有機
溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で反応させる
ことによっても式（１）の化合物を製造することが可能
である。なお、この反応の際にヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウムのようなヨウ化アルカリを触媒量加えること
も可能である。

【００１４】更にまた、化合物（１）は次の反応式（Ｃ
）に従っても製造することができる。

【００１５】

【化５】

【００１６】〔式中、Ｙはアリールスルホニルオキシ基
、アルキルスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を示
し、Ａｒは１個または２個以上の置換基を有していても
よいアリール基を示す〕

【００１７】上記反応式（Ｃ）に従って化合物（１）を
得るには、まず式（５）で表わされる化合物にテトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセンの如き塩基の存在下、使用する溶媒に
よって摂氏零下３０度から沸点までの温度にてアリール
オキシカルボニルクロリドを反応させ、式（６）で表わ
される化合物を得る。次いで、この化合物（６）と２−
イミノピペリジンとを、テトラヒドロフラン、ベンゼン
、トルエン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶
媒中で、室温より使用した溶媒の沸点までの温度にて反
応させることにより式（７）で表わされる化合物を得る
。このようにして得られた化合物（７）をテトラヒドロ
フラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド等の有機溶媒中で、ピリジン、トリエチルアミン
、ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４
．０］−７−ウンデセンの如き塩基の存在下、使用した
溶媒によって摂氏零下３０度より摂氏５０度までの温度
にてアリールスルホニルクロリドまたはメタンスルホニ
ルクロリド等でスルホニル化することにより、式（８）
でＹがアリールスルホニルオキシ基またはアルキルスル
ホニルオキシ基である化合物を得ることができる。

【００１８】また、化合物（７）をベンゼン、トルエン
、クロロホルム、ジクロロメタン等の有機溶媒中、塩化
チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リン
等のハロゲン化試薬と反応させることにより一般式（８
）でＹがハロゲン原子である化合物を得ることが出来る
。

【００１９】更に、このようにして得られた一般式（８
）の化合物と４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ンとをテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチ
ルアミン、ジメチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［
５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基または無水
炭酸アルカリ等の無機塩基の存在下、室温から使用した
溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより目的の
化合物（１）を製造することが出来る。

【００２０】また、本化合物（１）の塩としては塩酸、
硫酸、硝酸等の鉱酸またはメタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸ま
たはシュウ酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、酒石酸等の有機カルボン酸等との酸付加塩が挙
げられる。

【００２１】上記化合物（１）またはその塩は、後記実
施例１に示す如く、肺高血圧症モデルにおいて肺血管抵
抗の上昇、右室肥大及び筋型肺動脈中膜肥大を有意に抑
制するという優れた作用を有し、肺高血圧症の予防また
は治療剤として有用である。また、化合物（１）または
その塩は、後記実施例２及び３に示す如く、そのマレイ
ン酸塩をラットに１０日間１日１回反復投与してその毒
性を検討した結果、８００ｍｇ／ｋｇの経口投与では死
亡例は見られず、またラットに単回静脈内投与した結果
でも１５０ｍｇ／ｋｇの投与では死亡例が見られない等
、安全性が充分高いものである。

【００２２】本発明肺高血圧症の予防または治療剤は、
通常経口、または皮下、筋肉内あるいは静脈内に投与さ
れ、その投与量は患者の体重、年齢、性別、投与方法、
体調及び症状等により異なるが、経口投与の場合化合物
（１）またはその塩として通常１日５０〜２，０００ｍ
ｇ　／成人、また静脈内投与の場合は通常１日１〜２０
０ｍｇ／成人とすればよい。

【００２３】本発明肺高血圧症の予防または治療剤は、
化合物（１）またはその塩を配合し、通常の方法で錠剤
、顆粒剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、注射剤等の種々
の剤型とすることができる。経口投与の製剤を製造する
には、化合物（１）またはその塩に賦形剤、更に必要に
応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、
増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とすればよい。また、
注射剤を調製する場合は、化合物（１）またはその塩を
注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳
化等するか、あるいは注射用の粉末にして、用時に溶解
等すればよい。

【００２４】

【発明の効果】本発明の肺高血圧症の予防または治療剤
の有効成分である化合物（１）またはその塩は、肺高血
圧症の実験モデルすなわち、モノクロタリン誘発ラット
肺高血圧症モデルにおいて、肺血管抵抗の上昇、右室肥
大及び筋型肺動脈中膜肥大を抑制するという優れた作用
を示した。従って、化合物（１）またはその塩は、肺高
血圧症の予防または治療剤として有用なものである。

【００２５】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例により説明
するが、本発明はこれにより限定されるものではない。

【００２６】参考例１３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３，５−トリア
ジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（化合物（１））の合成
ａ）金属ナトリウム０．８３ｇ　と無水エタノール４０
ｍｌから調製したソジウム　　エトキサイドのエタノー
ル溶液に、氷冷下２−アミノ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩４．８ｇを加えて室温で３０分攪
拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧乾固した。残渣に
テトラヒドロフラン３０ｍｌを加えて懸濁し、氷冷攪拌
下フェノキシカルボニルイソシアナート５．９ｇを１０
分間で滴下した。一夜室温に放置して析出した結晶をろ
取後、１．４ｇを得た。更に、ろ液を減圧乾固して残渣
をシリカゲル・カラム（１００ｇ）に付し、５％メタノ
ール含有クロロホルムで溶出後、結晶２．０４ｇを得た
。先の結晶と合わせ、６，７，８，９−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３，５−トリアジン
−２，４（３Ｈ）−ジオン（化合物（２））の無色結晶
３．４４ｇ（収率５７％）を得た。ｍｐ．　１８５−１８７　℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ：１．６−１．
９（４Ｈ，ｍ），　２．６５（２Ｈ，ｔ），　３．６４
（２Ｈ，ｔ），１１．３９（１Ｈ，ｂ）．ＩＲν（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−１：３４５０，　３２００，　３０７０，１
７００，　１５９０，　１４９０，　１４４０，　１３
９０．元素分析値　　Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ２　として計算値（％）
：Ｃ，５０．３０；　Ｈ，５．４３；　Ｎ，２５．１４
．実測値（％）：Ｃ，５０．３７；　Ｈ，５．４５；　
Ｎ，２４．９１．

【００２７】ｂ）前記ａ項で得た６，
７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ
］−１，３，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン
３４．１ｇ、４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（
２−ヒドロキシエチル）ピペリジン５１．２ｇとトリフ
ェニルホスフィン５６．１ｇとをテトラヒドロフラン９
００ｍｌに懸濁し、氷冷下にアゾジカルボン酸ジエチル
エステル３８ｇを１５分を要して滴下した。室温で２０
分間攪拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル
５００ｍｌを加えて１Ｎ−塩酸で抽出した。この１Ｎ−
塩酸抽出液に炭酸カリウムを加えてアルカリ性としクロ
ロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノールより結晶
化させ、続いてメタノールとエタノールの混液より再結
晶して標記化合物の無色結晶３３．７ｇ（収率４１％）
を得た。ｍｐ．　１７０−１７２　℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ：１．８−２．２（
１０Ｈ，ｍ），　２．２６（２Ｈ，ｔ），　２．８１（
２Ｈ，ｔ），　３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），　３．８
４（２Ｈ，ｔ），　４．０６（２Ｈ，ｔ），　７．１３
（２Ｈ，ｔ），　７．９５（２Ｈ，ｄｄ）ＩＲν（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−１：１７３０，　１６７０，　１６００，１
４９０，　１４５０，　１４１０．元素分析値　　Ｃ２
１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３　として計算値（％）：Ｃ，６２．
９９；　Ｈ，６．２９；　Ｎ；１３．９９．実測値（％
）：Ｃ，６２．６８；　Ｈ，６．２８；　Ｎ；１３．８
３．

【００２８】参考例２３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３，５−トリア
ジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（化合物（１））塩酸塩
の合成上記参考例１で得た３−［２−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−
１，３，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン３３
．０ｇを熱エタノール１５０ｍｌに溶解し、濃塩酸１５
ｍｌを加えた。冷却後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶
して標記化合物の無色結晶２７．４ｇ（収率７６％）を
得た。ｍｐ．　２５６−２５９　℃（分解）１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．４−２．４（８Ｈ，ｍ
），　２．８６（２Ｈ，ｔ），　３．１−４．０（９Ｈ
，ｍ），　４．３７（２Ｈ，ｔ），７．３０（２Ｈ，ｔ
），　８．０７（２Ｈ，ｄｄ）．ＩＲν（ＫＢｒ）ｃｍ
−１：３４５０，　２９４０，　２５１０，１７３０，
　１６７０，　１６００，　１４８０，　１４２０．元素分析値　　Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３・ＨＣｌ　とし
て計算値（％）：Ｃ，５７．７３；　Ｈ，６．００；　
Ｎ，１２．８２．実測値（％）：Ｃ，５７．５０；　Ｈ
，５．８２；　Ｎ，１２．５９．

【００２９】参考例３３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３，５−トリア
ジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（化合物（１））マレイ
ン酸塩の合成上記参考例１で得た３−［２−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−
１，３，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン２．
０　ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、マレイン酸０．
５８ｇを加えた。溶液を減圧濃縮した後析出した結晶を
ろ取し、エタノールから再結晶して標記化合物の無色結
晶１．２７ｇ（収率４９％）を得た。ｍｐ．　１５０−１５２℃（分解）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ：１．６−２．
１（８Ｈ，ｍ），　２．７１（２Ｈ，ｔ），　２．９−
３．４（４Ｈ，ｍ），３．５−３．８（５Ｈ，ｍ），　
４．１２（２Ｈ，ｍ），　６．０６（２Ｈ，ｓ），７．
３９（２Ｈ，ｔ），　８．１０（２Ｈ，ｄｄ）．ＩＲν
（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３６５０−３３００，　２９５０
，　１７３０，　１６８０，　１６００，　１４８５．元素分析値　　Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４
　として計算値（％）：Ｃ，５８．１３；　Ｈ，５．６
６；　Ｎ，１０．８５．実測値（％）：Ｃ，５８．２８
；　Ｈ，５．６４；　Ｎ，１０．８７．

【００３０】参
考例４３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３，５−トリア
ジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（化合物（１））の合成
ａ）２−オキサゾリドン（化合物（５））５．０ｇとフ
ェニルクロロフォルメート９．０８ｇをジクロルメタン
５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン６．
０７ｇを滴下した。２０分間攪拌後、反応液に水５０ｍ
ｌを加えて、有機層を分取した。溶媒を減圧留去し、残
渣にヘキサンを加えて結晶化後、ろ取して３−フェノキ
シカルボニル−２−オキサゾリドン（化合物（６−ａ）
）の無色結晶９．８９ｇ（収率８３％）を得た。ｍｐ．　１５７−１６０　℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ：４．０−４．
２（２Ｈ，ｍ），　４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），　７
．２−７．６（５Ｈ，ｍ）．ＩＲν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５２０，　３２００−２
８００，　１７３０，　１６７０，　１６００，　１４
８０，　１４２０．元素分析値　　Ｃ１０Ｈ９ＮＯ４　として計算値（％）
：Ｃ，５７．９７；　Ｈ，４．３８；　Ｎ，６．７６．
実測値（％）：Ｃ，５７．７８；　Ｈ，４．３６；　Ｎ
，６．７８．

【００３１】ｂ）金属ナトリウム０．４６
ｇと無水エタノール２０ｍｌから調製したソディウムエ
トキサイドのエタノール溶液に、氷冷下２−アミノ−３
，４，５，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩２．６９ｇ
を加えて室温で４０分攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液
を減圧乾固した。残渣をアセトニトリル３０ｍｌに溶解
し、前記ａ項で得た３−フェノキシカルボニル−２−オ
キサゾリドン（化合物（６−ａ））４．１４ｇを加えて
６０℃で１．５　時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、
残渣をシリカゲル（１２０ｇ）のカラムに付し、メタノ
ールとクロロホルムの混液で溶出し、３−（２−ヒドロ
キシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］−１，３，５−トリアジン−２，
４（３Ｈ）−ジオン（化合物（７））の無色結晶３．４
５ｇ（収率８２％）を得た。ｍｐ．　１２５−１２８　℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ：１．８−２．
１（４Ｈ，ｍ），　２．６９（１Ｈ，ｓ），　２．８２
（２Ｈ，ｔ），３．８６（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），　４
．１４（２Ｈ，ｔ）．ＩＲν（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２
８２，　２９６０，　１７３０，１６８４，　１６０２
，　１５０４，　１４５２，　１４１６．元素分析値　　Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３　として計算値（％
）：Ｃ，５１．１８；　Ｈ，６．２０；　Ｎ，１９．８
９．実測値（％）：Ｃ，５０．８３；　Ｈ，６．４３；
　Ｎ，１９．６４．

【００３２】ｃ）前記ｂ項で得た３
−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３，５−ト
リアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（化合物（７））１
．８０ｇとトリエチルアミン１．２０ｇとをアセトニト
リル２５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニル
クロリド１．１７ｇを滴下した。３０分間攪拌後、反応
液を減圧乾固し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
て、３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６，
７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ
］−１，３，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン
（化合物（８−ａ））の黄色カラメル状物質２．３４ｇ
（収率９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ：１．８−２．１（
４Ｈ，ｍ），　２．８（２Ｈ，ｔ），　３．１（３Ｈ，
ｓ），　３．９（２Ｈ，ｔ），４．３（２Ｈ，ｔ），　
４．５（２Ｈ，ｔ）．

【００３３】ｄ）前記ｃ項で得た
３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−
１，３，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（化
合物（８−ａ））３．３ｇをアセトニトリル２５ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン１．０１ｇと４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン２．２７ｇを加えて、４時
間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残渣に水を加え
てクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲル（８０ｇ）
のカラムに付し、メタノールとクロロホルムの混液で溶
出し、標記化合物の黄色結晶２．１７ｇ（収率６４％）
を得た。ｍｐ．　１７０−１７２　℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ：１．８−２．２（
１０Ｈ，ｍ），　２．２６（２Ｈ，ｔ），　２．８１（
２Ｈ，ｔ），　３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），　３．８
４（２Ｈ，ｔ），　４．０６（２Ｈ，ｔ），　７．１３
（２Ｈ，ｔ），　７．９５（２Ｈ，ｄｄ）．ＩＲν（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−１：１７３０，　１６７０，　１６００，
１４９０，　１４５０，　１４１０．元素分析値　　Ｃ
２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３として計算値（％）：Ｃ，６２．
９９；　Ｈ，６．２９；　Ｎ，１３．９９．実測値（％
）：Ｃ，６２．７６；　Ｈ，６．３２；　Ｎ，１４．０
５．

【００３４】参考例５３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン−１−イル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３，５−トアリ
ジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（化合物（１））マレイ
ン酸塩の合成上記参考例４で得た３−［２−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジン−１−イル］エチル］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−
１，３，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（化
合物（１））１．０ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、
マレイン酸０．２９ｇを加えた。溶液を減圧濃縮し析出
した結晶をろ取し、エタノールから再結晶して標記化合
物の無色結晶０．６４ｇ（収率４９％）を得た。ｍｐ．　１５０−１５２　℃（分解）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ：１．６−２．
１（８Ｈ，ｍ），　２．７１（２Ｈ，ｔ），　２．９−
３．４（４Ｈ，ｍ），３．５−３．８（５Ｈ，ｍ），　
４．１２（２Ｈ，ｍ），　６．０６（２Ｈ，ｓ），７．
３９（２Ｈ，ｔ），　８．１０（２Ｈ，ｄｄ）．ＩＲν
（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３６５０−３３００，　２９５０
，　１７３０，　１６８０，　１６００，　１４８５．

【００３５】実施例１モノクロタリン誘発ラット肺高血圧症モデルにおける効
果：実験方法；５週齢ＳＤ系雄性ラットにモノクロタリ
ン６０ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、３週間後に血行動態測
定（大動脈圧、肺動脈圧）、心分離秤量（右室／左室＋
中隔・重量比）及び病理形態学的検討を行った。ラット
３０匹を以下の３群に分け、被験薬物；参考例３で得ら
れた化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水をモノ
クロタリン投与開始の３日前から連日１２時間間隔で経
口投与した。１．対照群（生理食塩水投与；１０例）２．被験薬物投
与群（モノクロタリン＋被験薬物投与；１０例）３．モノクロタリン投与群（モノクロタリン＋生理食塩
水投与；１０例）

【００３６】実験結果；

【表１】

【００３７】表１から明らかなように式（１）の化合物
の投与により、モノクロタリン誘発ラット肺高血圧症モ
デルにおける肺血管抵抗の上昇及び右室肥大を有意に抑
制した。また、病理形態学的検討では筋型肺動脈中膜の
肥大程度を有意に抑制した。従って、式（１）の化合物
は、肺高血圧症の予防あるいは治療に有益な薬剤である
ことが示された。

【００３８】実施例２ラット経口１０日間反復投与による毒性値：下記表２に
示す如く、参考例３で得られた式（１）の化合物を５週
齢Ｓｌｃ−ＳＤ系雄性ラットに１日１回経口で１０日間
反復投与して、その毒性を検討した結果、８００ｍｇ／
ｋｇ経口投与では死亡例は認められなかった。

【００３９】

【表２】

【００４０】実施例３ラット単回静脈内投与による毒性値：下記表３に示す如
く、参考例３で得られた式（１）の化合物を５週齢Ｓｌ
ｃ−ＳＤ系雄性ラットに単回静脈内投与して、その毒性
を検討した結果ＬＤ５０値は１５０〜２００ｍｇ／ｋｇ
と推定された。

【００４１】

【表３】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　次式（１）【化１】で表わされる３−［２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル］−６，７，８，９
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−１，３
，５−トリアジン−２，４（３Ｈ）−ジオンまたはその
塩を有効成分とする肺高血圧症の予防または治療剤。