TWI374136B - Water adduct of acetamide moohydrochloride and its crystal - Google Patents
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Description
1374136 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備多元驗化合物的酸加成鹽或該酸 加成鹽的水加合物之方法，其使得容易地將所要莫耳量的 酸添加至多元驗化合物成爲可能。 【先前技術】 吾人已熟知醫藥組合物視其鹽的種類及結晶類型而定在 溶解度、口腔吸收性、藥物活性、穩定性及其類似方面具 有顯著差異，即使當它們係由游離形態的相同成分所構成 時。因此依據對材料特徵進行廣泛分析所獲得之結果來選 擇可使其自身貫現最佳條件之成分對於醫藥組合物的形成 而言極其重要，該等材料特徵如化學穩定性、生物可用性 及物理穩定性（結晶程度及水合作用程度）、對於藥劑特性 (硬度、***特性及溶離特性）之影響及對於藥劑能力（可成 形性、抗塊結特性及容量）之影響。 哌啡衍生物可用作對抗可催化膽固醇合成爲膽固醇酯 (WO 98/54153 Pamphlet)的酶（醯基輔酶八膽固醇醯基轉移 酶，ACAT)之抑制劑，所述哌畊衍生物被歸類於多元鹼化 合物中且通常以2_[4_[2_(苯幷咪唑_2_基硫）乙基]哌畊· i _ 基]-N-[2,4-雙（甲硫基）_6_甲基-3-。比啶基]乙醒胺爲代表。 ACAT之抑制作用據信可預防經由腸胃道之膽固醇吸 收’且可抑制極低密度脂蛋白的分泌物進入肝臟處之血液 中，導致血液膽固醇的減少。此外，ACAT之抑制作用可 抑制動脈壁中巨噬細胞之發泡，所以可預期動脈粥狀硬化 159099.doc 137413.6 病變本身減小。因此預期ACAT抑制劑可應用於諸如高脂 企症、動脈硬化症、頸動脈硬化症及腦動脈硬化症、腦血 管意外（cerebrovascular accident)、缺血性心藏病、冠狀動 脈硬化症、腎硬化、動脈硬化性腎硬化、小動脈硬化性腎 硬化、惡性腎硬化 '缺血性腸疾、急性腸系膜血管阻塞、 慢性腸絞痛、缺血性結腸炎、主動脈癌變及閉塞性動脈硬 化（ASO)之各種疾病的治療及預防，且許多研究及開發目 前正在進行中。 在上述可用作AC AT抑制劑之旅p井衍生物中（例如，2· [4_ [2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌啩_丨·基]_；^_[2,4_雙（曱硫基）_ 6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺）具有一個問題使得雖然其以游離 驗形態結晶，但因其晶體不均勻且其物理穩定性及水溶性 過低’所以其口腔吸收性不好。 主要s式圖藉由向該等多元驗化合物添加酸以改善其口腔 吸收性或其類似性質並將其用作酸加成鹽來解決前述問 題。舉例而言，藉由以過量的鹽酸將2·[4_[2_(苯幷咪唑·2· 基硫）乙基]哌呼-1-基]-Ν-[2,4-雙（甲硫基）-6-甲基_3_吡啶 基]乙醯胺轉化爲四鹽酸鹽2-水加合物可大體上改善其水溶 性及口腔吸收性。 然而，已有人指出所添加之酸的莫耳數將影響多元驗化 合物所生成之酸加成鹽的物理特性，且四鹽酸鹽2_水加合 物在其粉末X-光繞射分析中未能避免低結晶度；在差示掃 描熱量分析令其易於脫水及脫氯化氫；且在吸濕性測試中 亦已認可其具有高吸濕性。亦假定另一問題在於壓旋機 159099.doc 1374136 (tableting machine)及鋁片可承受由於過量使用之酸的殘留 物及四鹽酸鹽的強酸性而引起之金屬腐蝕。此喚起了人們 對於金屬腐蝕對醫藥製劑之調配及亦對醫藥製劑之穩定性 所産生之影響的關注。有必要完全地控制諸如製備時之乾 燥溫度、真空（減壓）級及乾燥程度的因素。然而在總是 以均衡的物理特性提供該等酸式鹽的同時，難以有效且穩 定地將它們供應作醫藥組合物之活性成分。 爲解決上述問題，可考慮藉由控制待添加之酸的莫耳數 來製備酸加成鹽。然而，存在又一問題在於：當所用的酸 爲鹽酸或其類似物時，將難以精確地量測以所要莫耳數待 添加至1莫耳的多元鹼化合物中的酸的量，從而很難容易 地製備該多元鹼化合物之酸加成鹽，該鹽包含以所要莫耳 數而添加之酸或該酸加成鹽之水加合物。 因此，強烈需要使下述成爲可能之製備方法，即：可按 需要容易地將多元鹼化合物之酸加成鹽中的酸的莫耳數調 整爲適合於該多元鹼化合物的數值。 【發明内容】 本發明之目的係提供—種使下述成爲可能之製備方法， 即可按需要容易地將多元鹼化合物之酸加成鹽中的酸的莫 耳數調整爲所要數值。 、 本發明者們以前述情形爲意願而展開了廣泛的研究。任 果發現藉由多心化合物與_之酸式鹽（該鹽由。比料 酸而形成）之反應，將不難藉由向強於°比咬的（多個）驗位添 加所要莫耳數的酸來製備該多元驗化合物的酸加成鹽。亦 137413.6 已發現各種哌'•井衍生物之酸加成鹽（該酸加成鹽可自上述 方法之實踐而獲得，例如2·[4_[2_(苯幷咪唑_2·基硫）乙 基]味哨'-1-基]-Ν-[2,4-雙（甲硫基）·6_曱基_3_吡啶基]乙醯胺 單鹽酸鹽0.9-水加合物）具有高度結晶性，無吸濕性，具有 優良的熱穩定性而不伴隨由脫水、脫氣化氫及/或其類似 作用引起的任何實質重量變化，未引發多態問題，且免受 任何殘留鹽酸之影響，使得該化合物爲較佳的酸加成鹽且 適用作醫藥成分。基於該等發現，本發明已完成。 因此本發明提供一種製備具有強於吡啶的（多個）鹼位的 多儿驗化合物之酸加成鹽或該酸加成鹽之水加合物的方 法，該方法包含使該多元鹼化合物與吡啶之酸式鹽反應。 本發明亦提供2-[4-[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙基]ρ展唯 基]-Ν-[2,4·雙（甲硫基）·6_曱基_3_吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽 或其水加合物、2-[4-[2-(5,6-二氟苯幷咪唑-2_基硫）乙 基]哌畊-1-基]-Ν-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6_甲基_3•吡啶 基]乙酿胺單鹽酸鹽或其水加合物、2-[4-[2-(苯幷咪唾_2_ 基硫）乙基]哌畊-1-基]-Ν-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6_甲 基-3-吡啶基]乙醯胺二鹽酸鹽或其水加合物、2_[4_[2•(苯 幷呤唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]·Ν·[2,4·雙（2,2,2_三氟乙氧 基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽或其水加合物、2_ [4-[2-(本幷嘆。坐_2_基硫）乙基]»»底p井-1·基]_ν·[2,6-二子其4 二氟甲基-3-°比啶基]乙醯胺二鹽酸鹽或其水加合物、2·[4_ [2-(5-三氟曱基苯幷吟唑-2·基硫）乙基]哌畊·丨·基]·ν_[2,4_ 雙（曱硫基）-6-甲基-3-。比咬基J乙醯胺單鹽酸鹽或其水加人 159099.doc 1374136 物或2-[4-[2-(苯幷噚唑·2_基硫）乙基]哌畊q-基]·Ν[2(2甲 氧基乙氧基）-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_6_f基。^比啶基]乙醯 胺單鹽酸鹽或其水加合物》 本發明之方法错由向多元驗化合物添加所要莫耳數的酸 可容易地製備該多元鹼化合物的鹽。根據此製備方法不 僅有可能控制所添加之酸的莫耳數且亦有可能穩固地製備 對於該酸不穩定之多元驗化合物的酸加成鹽。 °比咬的Ss»式鹽之使用相對削弱了該酸之酸性，且大體上 減少了習知方法中之問題’該等問題例如由於強酸之添加 或其類似操作引起系統中局部（l〇calized)pH值下降所帶來 的分解、雜質的形成及其類似問題。 【實施方式】 執行本發明之最佳模式 本發明所用之多元鹼化合物爲具有強於吡啶的一或多個 驗位之化合物’且其實例包括在同一分子中具有哌畊基、 二級胺基、二級胺基、一級胺基及其類似基團中的複數個 之含氮化合物。較佳作爲多元鹼化合物的係含氮有機化合 物’哌畊衍生物爲更佳。 旅喷衍生物較佳係由以下式（丨）所表示之喊„井衍生物： (1) R2 其中X代表-ΝΗ- '氧原子或硫原子，γι、γ2及γ3各自個別 159099.doc 137413.6 地代表氫或i素原子或低碳數烷基或低碳數齒烷基，Ri、 R2及R3各自個別地代表氫或鹵素原子或低碳數院基、低碳 數鹵烧基、低碳數烧硫基（alkylthio)、低碟數鹵烧氧基或 低碳數烧氧基烧氧基（alkoxyalkoxy group)，/代表自1至2 之整數’ m代表自2至4之整數’且n代表自1至3之整數。本 文所用之術語“低碳數”係指自1至5之碳數，尤其較佳爲自 1至3之碳數。 哌啡衍生物較佳係由以下式（2)所表示之哌π井衍生物： R1
(2) 其中X代表-ΝΗ-、氧原子或硫原子，γΐ及γ2各自個別地表 示氫或鹵素原子或三氟甲基，R〗及R2各自個別地表示甲 基、三氟甲基、甲硫基、三氟乙氧基或甲氧基乙氧基。尤 其較佳爲2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]喊嗜-丨-基卜N-[2,4-雙（甲硫基）_6-曱基-3-。比咬基]乙酿胺、2-[4-[2-(5,6-二 氟笨幷咪嗤_2_基硫）乙基]喊畊_丨·基]·Ν·[2,4雙（2,2,2-三氟 乙氧基）·6-曱基-3-。比咬基]乙醯胺、2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基 硫）乙基]哌畊-1-基]-Ν-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6_甲基-3-吡啶基]乙醯胺、2·[4·[2-(苯幷嘮唑_2_基硫）乙基]哌畊“· 基]Ν [2,4-雙（2,2,2-二氟乙氧基）-6-甲基-3-D比咬基]乙酿 胺、2-[4-[2-(苯幷噻唑-2-基硫）乙基]哌畊·卜基]_N_[2,6_: 曱基-4-三氟曱基·3·吡啶基]乙醯胺' 2 [4 [2 (5三氟甲基 苯幷，号唑-2-基硫）乙基]喊畊小基]·Ν_[2 4•雙（甲硫基）6•甲 159099.doc 1374136 基-3-。比咬基]乙酿胺及2-[4-[2-(笨幷„号嗤-2_基硫）乙 基]哌畊-1·基]-N-[2-(2-甲氧基乙氧基）-4-(2,2,2-三氟乙氧 基）-6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺。可藉由WO 98/54153所揭示 之方法製備該等化合物。 用於本發明之吡啶的酸式鹽爲吡啶與無機酸或有機酸之 鹽’且對於與吡啶形成鹽之酸無特殊限制。其實例包括： 無機酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、鱗酸、亞硫酸、亞确酸、 氫溴酸及氫峨酸；脂肪酸，如乙酸、丁酸及硬脂酸；多元 酸’如草酸、馬來酸、丁二酸及富馬酸；經基缓酸，如檸 檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、水楊酸、雙經萘 酸（pamoic acid)、泛酸及葡糖酸（gluconic acid);磺酸，如 乙烧二續酸、苯續酸 '對甲苯續酸及甲烧績酸；酸性胺基 酸，如穀胺酸及天門冬胺酸；及三氟乙酸與鞣酸。 該酸之較佳實例包括鹽酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、酒 石酸、蘋果酸、檸檬酸、曱烷磺酸及其類似物，更佳爲鹽 酸、硫酸及馬來酸，特佳爲鹽酸。 。比咬的酸式鹽之應用可與其是否爲結晶或非結晶無關。 在。比啶的結晶酸式鹽之製備中，理論上可藉由使„比咬與 相等當量的酸反應來獲得吡啶之酸式鹽。然而，具體言 之’較佳係藉由使用相對於酸過量的吡啶（例如藉由使用 在當量上爲該酸之多達1.0至^倍、更佳K0至1.2倍的吡 咬）在無水或含水有機溶劑或其類似物中執行該反應。如 此形成的。比咬之酸式鹽可藉由利用溶劑的習知結晶方法或 藉由一類似方法得到純化。 159099.doc -10. 1374136 當在本發明中。比咬之結晶酸式鹽與多元驗化合物反應 時’所❹之心之酸式鹽的量通常足以供應與待添加I 1莫耳的多元驗化合物的酸相同莫耳數的酸。具體言之， °比咬之酸式鹽的量視所用溶劑之種類及量而變化。一般而 言’較佳係使㈣之酸式鹽的使用以以供應爲待添加之 ^之莫耳數之多達1.0至3.〇倍（較佳爲1〇至2 5倍）的酸。 另一方Φ，當藉由使用吼嗖之非結晶酸式鹽來製備該多 元鹼化合物之酸加成鹽時，較佳在無水或含水有機溶劑中 執行該反應，此反應藉由向該多祕化合物添加爲待添加 至1莫耳該多元鹼化合物之酸的莫耳數所對應的量之多達 U至2.5倍（較佳爲1.〇至12倍）的酸、及亦在當量上爲待使 用之酸的量之多達〗.〇至15倍（較佳爲丨〇至丨2倍）的吡啶。 至於多元鹼化合物之酸加成鹽的製備過程，當將該多元 鹼化合物及吡啶之酸式鹽（該酸式鹽的量爲欲供應待添加 之酸的量所需要的量）於〇至120〇c(更佳爲室溫至1〇〇。(：， 尤其較佳爲所用有機溶劑的回流溫度）加熱並溶解於有機 /合劑中時’在該多元驗化合物與0比咬之酸式鹽之間發生豳 交換（salt interchange)以形成該多元鹼化合物之酸加成 〇 上述過程所用的有機溶劑之實例包括：低碳數醇，如甲 醇、乙醇及異丙醇；醚類’如二氧雜環乙燒及四氫^夫嗔； 及丙嗣與乙腈。亦可使用藉由向有機溶劑中添加水所獲得 之混合溶劑。 無特殊限制施加於待用於上述過程之有機溶劑的種類及 159099.doc -11 - 1374136 量。然而，有必要適宜地選擇溶劑之種類及量以使得該多 元驗之酸加成鹽的産率達到最大。 可藉由視情況在使該反應混合物接受〇5至24小時搜拌 而結晶出反應産物之後收集所沈澱之晶體，來獲得所生成 之該多元鹼化合物之酸加成鹽或所生成之該酸加成鹽之水 加合物。 用於本發明的吡啶之酸式鹽相對地削弱了所施用之酸的 酸性，使得可大體上減少當該多元驗化合物之游離形態相 對於該酸不穩定時，由於以習知方法進行強酸的添加或其 類似操作引起系統中局部pH值之下降而帶來的諸如活性成 分之分解及雜質之形成等問題。 本發明之製備方法極其有利於製備上述旅p井衍生物的酸 加成鹽，尤其2-[4-[2-(苯幷咪唑_2-基硫）乙基]哌畊_丨_基]_ N-[2,4-雙（曱硫基）-6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽或其 水加合物、2-[4-[2-(5，6-二氟苯幷咪唑_2·基硫代）乙 基]哌畊-1-基]-N-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基曱基比啶 基]乙醯胺單鹽酸鹽或其水加合物、2-[4-[2-(苯幷咪《坐-2-基硫）乙基]旅畊-1-基]-Ν-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6•甲 基-3-吡啶基]乙醯胺二鹽酸鹽或其水加合物、2[4_[2(苯 幷ρ号唑·2_基硫）乙基]味畊_1_基]_Ν-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧 基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽或其水加合物、2_ [4-[2-(苯幷噻唑-2-基硫）乙基]哌畊-二甲基-4-二氟曱基-3-°比咬基]乙酿胺二鹽酸鹽或其水加合物、2_[4_ [2-(5-三氟甲基苯幷呤唑_2-基硫）乙基]哌畊-1-基;4- 159099.doc •12· 137413.6 又（甲硫基）-6-甲基啶基]乙醯胺單鹽酸鹽或其水加合 物及2 [4 [2 (苯幷气峻_2_基硫）乙基]味味·卜基]·Ν_[2_(2·甲 氧基乙氧基).4-(2,2,2·三氟乙氧基）·6_甲基·3_。比咬基]乙醯 胺單鹽酸鹽或其水加合物。在製備2例2·(笨幷味唾.2_基 硫）乙基]喊喷小基]·Ν_[2,4·雙（甲硫基）_6_曱基冬吡啶基] 乙醯胺四鹽酸鹽2-水加合物時，只要以使用過量的鹽酸爲 前提，即不會出現問題。當如在製備單鹽酸鹽或其水加合 物的情況下必須精確地稱量鹽酸的量時，其操作通常將難 以進行使得製備所要的均衡的鹽酸鹽或其水加合物極其困 難。 虽製備2-[4-[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙基]哌畊_丨_基]_Ν· [2,4又（曱硫基）-6-曱基_3_η比咬基]乙酿胺單鹽酸鹽或其水 加合物、2-[4-[2-(5,6-二氟苯幷咪唑_2_基硫）乙基]哌畊 基]-Ν-[2,4-雙（2,2,2-二氟乙氧基）-6-曱基_3_t^咬基]乙醯胺 單鹽酸鹽或其水加合物、2-[4-[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙 基]哌ρ井-1-基]-Ν-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6_ f基_3_吼啶 基]乙酿胺二鹽酸鹽或其水加合物、2-[4-[2-(苯幷号。坐-2-基硫.）乙基]哌畊-1-基]-N-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6·甲 基-3-°比咬基]乙酿胺早鹽酸鹽或其水加合物、2_[4·[2·(苯 幷噻唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-Ν-[2,6-二甲基-4-三氟甲 基-3-吡啶基]乙醯胺二鹽酸鹽或其水加合物、2_[4_[2_(5_三 氟甲基苯幷9等°坐-2-基硫）乙基]喊ρ井-ΐ_基]_ν_[2,4-雙（甲硫 基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽或其水加合物、及2_ [4-[2-(苯幷号〇坐-2-基硫）乙基]ρ底井-1-基]_n_[2-(2 -甲氧基乙 159099.doc -13- 1374136 氧基）4<2,2,2-二氟乙氧基）_6曱基_3(1比咬基]乙醯胺單鹽 酸鹽或其水加合物時，較佳地使用含水低碳數醇作爲有機 溶劑。 詳言之，如上所述獲得的2_[4_[2_(笨幷咪唑_2基硫）乙 基]哌，井-1-基]·Ν-[2,4-雙（曱硫基）_6_甲基_3_吡啶基]乙醯胺 單鹽酸鹽0.9-水加合物具有高度結晶性，無吸濕性，具有 優良的熱穩定性而不伴隨由於脫水、脫氯化氫或其類似作 用而引起之重量變化，未顯現多態問題，且免受任何殘留 鹽酸之影響’且爲較佳之酸加成鹽。 實例 下文將基於實例進一步詳細描述本發明，但是本發明決 不限於下述實例。 實例1 2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]喊畊_1_基]_：^_[2,4_雙（曱 硫基）-6-曱基-3-"比啶基]乙酿胺單鹽酸鹽〇 9_水加合物之 製備 (1)於回流溫度加熱2-[4-[2-(笨幷咪唑-2-基硫）乙基]喊啡β1_ 基]-Ν-[2，4-雙（曱硫基）-6-甲基-3-°比咬基]乙酿胺之游離驗 (2.00 kg，3.98 mol)及鹽酸。比咬（〇·92 kg，7.96 mol)並使其 溶解於乙醇（12 L)後，向75至87°C之反應混合物逐滴添加 水（20 L)。使反應混合物冷卻至室溫，並攪拌1小時。藉由 過濾來收集沈澱的晶體。用水洗滌並於80oC減壓乾燥該等 晶體以生成無色針狀之2-[4·[2-(苯幷咪唑-2·基硫）乙 基]*^展ρ井-1 -基]-Ν-[2,4-雙（曱硫基）_6 -甲基- 3-°比咬基]乙酿胺 159099.doc •14· 137413.6 單鹽酸鹽水加合物（1.96 kg，89.0%;自1H-NMR發現含有2% 之乙醇）。 (2)使步驟1中所製備之2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙 基]哌畊-1-基]-N-[2,4-雙（甲硫基）-6-甲基-3-吼啶基]乙醯胺 單鹽酸鹽水加合物（1.96 kg)懸浮於水（40 L)中，且在回流 溫度’在環境壓力下將該溶劑（2〇 L)蒸餾出。在使殘留物 冷卻至室温後，藉由過濾來收集沈澱的晶體，用水洗滌並 於80°C減壓乾燥以生成無色針狀之該標題化合物（17〇 kg，84.2%) ° 熔點：194-196°C » IR(KBr)cm-1 : 3431、1674、1625、1564、1520 0 1H-NMR(400MHzJ DMSO-d6) δ :2.32(3Η, s) ' 2.40(3HS s) > 2.45(3H，s)、2.75-3.75(14H，m)、6.92(lH，m)、7.08-7.20(2H，m)、7.42-7.53(2H，m)、9.38(1H，br s)。 C23H3〇N6〇S2_HC1 ·0.9Η2Ο(鑑於藉由水含量試驗所測定之 2.84%水含量）之元素分析： 計算值：C, 49.74; Η，5.95; Ν，15.13; C1，6.38; S，17.32 實驗值：C，49·97; Η，6.00; Ν，15.24; C1，6.48; S，17.26 參考實例1 2·[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-Ν-[2,4-雙 (甲硫基）-6-曱基-3-D比咬基]乙酿胺四鹽酸鹽2-水加合物 之製備 使2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2,4-雙 (曱硫基）-6 -甲基-3 -0比淀基]乙酿胺之游離驗（134.31 g， 159099.doc 15 1374136 0.267 mol)溶解於甲醇（500 mL)中，繼而於0°C在攪拌狀態 下經15分鐘逐滴添加於甲醇（607.6 g，1.666 mol)中之 1 0%(w/v)的鹽酸。添加二***（γόο mL)，並使該混合物靜 置2小時。藉由過濾來收集沈澱的晶體，相繼以甲醇-二乙 醚之1 : 1混合溶劑（500 mL)及二***（500 mL)洗滌，並於 室溫減壓乾燥3小時以生成無色晶體狀之該標題化合物 (133.54 g，73.0%)。 熔點：193-196°C。 IR^KBOcm·1 : 3405、2922、1699、1614、1564、1516。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ： 2.42(3H, s) ' 2.43(3Η, s)、2.46(3Η，s)、3·66-3.84(10Η，m)、3.91(2Η，t, J=7.3 Hz)、4·09(2Η，br s)、6·95(1Η，s)、7.33-7.43(2H，m)、 7.63-7.69(2H，m)、10.16(1H，br s)。 C23H3〇N6OS2 4HC12H20之元素分析爲： 計算值：C，40.35; H，5.59; N，12.28; Cl，20.71; S，14.05 實驗值：C，40.12; Η, 5·83; N，12.13; Cl，20.59; S，14.27 參考實例2 2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2,4-雙（曱 硫基）-6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺二硫酸鹽1.5-水加合物之 製備 用水（1.5 mL)來稀釋硫酸（純度：96%，799.9 mg，7,83 mmol)。將2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]旅畊-1-基]-N-[2,4-雙（甲硫基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺之游離鹼（1.94 g，3.86 mmol)添加至以上稀釋的硫酸中，並使其在室溫下 159099.doc •16· 137413.6 溶解。添加乙醇（4.5 mL)，並加熱使形成的黏性物質溶 解。將溶液於室溫下攪拌10分鐘，繼而進一步添加 \J7 mL)。於攪拌狀態以冰水冷卻該混合物。藉由過遽來故集 沈澱的晶體，且於80°C減壓加熱及乾燥3小時以生成無色 粉末狀之該標題化合物（2.64 g，94.3%)。 熔點：204-208°C。 IR^KBOcm·1 : 3403、1700、1617、1567、1521。 1H-NMR(400MHzJ DMSO-d6, 120°C) δ : 2.44(3Η, s) 2·46(3Η，s)、2.48(3Η，s)、3.05-3.14(4Η，m)、3.26_ 3·53(8Η，m)、3·60(2Η，m)、6·92(1Η，m)、7.16-7.19(2Η’ m)、7.48-7·52(2Η，m)、9.18(1Η，br s) C23H3〇N6OS3 2H2S04.1.5H20之元素分析： 計算值：C，38.06; H，5·14; N，11.58; S，22.09 實驗值：C，37.99; H, 5.20; N，11.39; S，22.27 參考實例3 2_[4-[2-(苯幷咪唑-2_基硫）乙基]哌畊·卜基]_n-[2,4-雙 (甲硫基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醢胺單硫酸鹽4-水加合物 之製備 使2-[4-[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙基]哌哨卜基]-N-[2,4-雙 (甲硫基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺之游離鹼（2.95g，5.86 mm〇1)於80°C受熱並溶解於1 mol/L的硫酸（6 mL，6.00 mmol)中2分鐘。使該溶液於室溫靜置3天以引發晶體沈 殿。在傾析之後，添加水（15 mL)，藉由過濾來收集晶 體’相繼以水（15 mL)與異丙醇（1〇 mL + 5 mL)來洗滌，且 159099.doc -17· 1374136 於室溫及環境壓力下使其於開放系統中靜置（在空氣中乾 燥）24小時以生成無色稜鏡狀之該標題化合物吕， 94.1%) 〇 炫1點·未列出。 n^KBOcm·1 : 3431、1674、1625、1564、1520。 ，H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ： 2.40(6H, s) ^ 2.45(3Η s)、2.80-3.72(14Η，m)、6.92(1Η，m)、7.U.7.18(2H，m)、 7.43-7.53(2Η，m)、9,38(1Η，br s)。
CuHwl^OSri^SCMI^O之元素分析： 計算值：C，41.06; Η, 5_99; N，12.49; S，19.06 實驗值：C，40.92; H，5.85; N，12.35; S，19.07 參考實例4 2-[4-[2-(苯幷咪唑_2-基硫）乙基]哌呼_基]_N_[2,4_雙（甲 硫基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺單硫酸鹽之製備 於回流下加熱在參考實例3中所製備之2_[4-[2-(苯幷咪 唑-2-基硫）乙基]哌畊·丨·基]_Ν·[2,私雙（甲硫基）_6_甲基_3。比 啶基]乙醯胺單硫酸鹽4-水加合物（3.25 g，4·83 mmol)並使 其溶解於97.5%乙醇（120 mL)中。使溶液靜置於室溫下3天 以引發晶體沈澱。藉由過濾來收集晶體，且於8〇<pC減壓加 熱及乾燥6小時以生成無色細針狀之該標題化合物（2 7〇 g，93.0%)。
熔點：170-171°C IR^KBOcm·1 : 3431、1674、1625、1564、1520。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ： 2.40(6H, s) ' 2.45(3Η, 159099.doc U/4136 s)、2.80-3.72(14H，m)、6.92(1H，m)、7 U 718(2H，m)、 7.43-7.53(2H，m)、9.38(1H，br s)。 C23H3QN6〇S3 H2S04之元素分析： 計算值：C，45.98; H，5.37; N，13.99; s，21.35 實驗值：C，45.73; H，5.40; N，13.75; s，21.38 參考實例5 2~[4-[2-(苯幷味唾_2-基硫）乙基]α瓜n井小基]_n_[2,4_雙（甲 硫基）-6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺二馬來酸鹽之製備 使2-[4-[2-(苯幷味唾-2-基硫）乙基]旅B井· ！基]_Ν_[2,4ι (甲硫基）-6-甲基-3-°比咬基]乙酿胺之游離驗（23.75 g，47.2 mmol)溶解於乙酵（2〇〇 mL)中。添加馬來酸（u 4 g，98.2 mol)並加熱使其溶解以製備均質溶液。減壓濃縮反應混 合物並自乙醇·乙酸乙酯中結晶出殘留物。藉由過濾來收 集晶體以生成無色晶體狀之該標題化合物（30 95 g， 89.1%)。 熔點：127-130°C。 IR^KBOcnT1 : 3424、1687、1624、1576、1492。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)5 ： 2.43(3H, s) ' 2.45(3H, s) ' 2.47(3H, s) > 2.93-3.00(4H, m) ' 3.08-3.17(4H, m)、 3.25(2H, t, J=6.8Hz) ' 3.37(2H, br s) ' 3.55(2H, t, J=6.8 Hz) ' 6.14(4H, s) ' 6.91(1H, s) ' 7.13-7.16(2H, m) ' 7.44-7.50(2H, m)、9.04(1H，br s)。 C23H3〇N6OS3_2C4H4〇4(馬來酸）之元素分析： 計算值：C，50.67; H，5.21; N，11.44; S，13.09 159099.doc 19 1374136 實驗值：C，50.49; H，5.37; N，11.20; S, 13.36 圖1說明2-[4-[2-(苯幷咪唑_2-基硫）乙基]味畊-1-基]-N-[2,4-雙（甲硫基）·6_甲基_3吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽〇 9_水加 合物之粉末X-光繞射圖案，且圖2顯示其TG(熱解重量分 析）-DSC(差示掃描熱量測定）量測結果。此外，圖3說明2_ [4-[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙基]哌畊-卜基]·ν_[2,4-雙（甲硫 基）-6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺四鹽酸鹽2·水加合物之粉末X· 光繞射圖案’且圖4顯示其TG-DSC量測結果。圖5說明2-[4-[2-(苯幷咪唑-2·基硫）乙基]哌畊-基卜n-[2,4-雙（甲硫 基）-6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺二硫酸鹽15_水加合物之粉末 X-光繞射圖案’且圖6顯示其TG-DSC量測結果《圖7說明 2-[4-[2-(苯幷咪唑_2-基硫）乙基]喊畊小基]_；^_[2,4_雙（甲硫 基）-6 -甲基-3-0比咬基]乙酿胺早硫酸鹽4 -水加合物之粉末X· 光繞射圖案’且圖8顯示其TG-DSC量測結果。圖9說明2_ [4-[2-(苯幷。米唑-；2-基硫）乙基]喊p井]基]_N_[2,4雙（甲硫 基）-6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺單硫酸鹽之粉末χ_光繞射圖 案，且圖10顯示其TG-DSC量測結果。圖u說明2_[4[2(苯 幷咪唑-2-基硫）乙基]娘畊-1-基][2,4-雙（曱硫基）_6_甲 基-3-吡啶基]乙醯胺二馬來酸鹽之粉末χ_光繞射圖案，且 圖12顯示其TG-DSC量測結果。 159099.doc -20· 1374136 表格1 發明 比較實例 鹽酸鹽 鹽酸鹽 硫酸鹽 馬來酸鹽 鹽 單鹽酸鹽 0.9-水加合 物 四鹽酸鹽2-水加合物 二硫酸鹽 1.5-水加合 物 單硫酸鹽4-水加合物 單硫酸鹽 二馬來酸鹽 溶解度 mg/mL 0.5 >1000 >1000 5 200 (靜置時 爲5) 15 1%水溶液之 pH值 5.2 (0.05%) 1.97 2.00 3.2 (0.5%) 3.2 (0.5%) 2.62 熔點(°c) 194-196 193-196 204-208 未列出 170-171 127-130 熱穩定性 99.2% 98.5% 99.6% 99.4% (未量測） 93.1% 吸濕度 無 10% 10% 無 15% 2% 粉末X·光 結晶性 低結晶性 低結晶性 結晶性 低結晶性 低結晶性 TG 直至分解無 變化 水與HCI之 逐步移除 直至分解無 變化 於100°C及更 低溫度下降 低了 10% 直至分解無 變化 結晶過程水 的移除 DSC 在194°C處1 個主峰 在188°C處1 個主峰 在168°C及 210°C處2個 主峰 在95°C、168 。(:及210oC 處3個主峰 在172°C處1 個主峰 在117°C及 137°C處2個 主峰
(注釋）
熱穩定性： 於80°C儲存10天之多元鹼化合物的各種酸加成鹽之純度 可藉由相對於其在儲存前的純度之HPLC量測來測定，其 附帶條件爲：在將該二硫酸鹽1.5-水加合物及該二馬來酸 鹽於80°C儲存10天之前，將它們儲存於60°C下7天。 吸濕度： 將各種酸加成鹽於25°C及83%相對濕度的條件下儲存4 天之後，量測它們的重量變化。 •21 · 159099.doc DSC ： TG :熱解重量分析 DSC :差示掃描熱量測定 自表格1可明顯看出， 根據本發明之2-[4-[2-(苯幷咪唑-
實例2 2 [4 [2-(5,6-_氟苯幷咪唑_2基硫）乙基]哌畊·丨，基]·Ν· [2’4又（2,2,2-二氟乙氧基）_6甲基。。比咬基]乙醢胺單鹽 酸鹽之製備 (1) 1-第二丁氧羰基·4_[2_(5 6_二氟苯幷咪唑_2基硫）乙 基]味畊之製備 在以冰冷卻及攪拌下，向第三丁氧羰基_4_(2_羥基乙 基）哌p井（7.40 g ’ 32.13 mmol)之THF(100 mL)溶液相繼添加 二乙胺（4.36 g，43.09 mmol)、4-二甲基胺基 η比咬（2〇〇 mg，1.64 mmol)及甲烷磺醯氣（7.40 g，38.76 mmol)。允許 該反應混合物之溫度升至室溫，在此溫度下將該反應混合 物攪拌50分鐘。過濾該反應混合物並減壓濃縮其濾出物。 使殘留物溶解於DMF (200 mL)中。在室溫下相繼添加5,6-二氟-2-疏基苯幷味吐（5.00 g，26.86 mmol)、碳酸鉀（864 g，62.51 mmol)及 18-冠-6(500 mg ’ 1.92 mmol)，繼而於 80°C下攪拌90分鐘。減壓濃縮該反應混合物’並藉由矽膠 159099.doc -22- 1374136 (石夕膠：200 g;顯影劑：己烧：丙酮管柱層析法 來純化該殘留物。自丙酮-***-己院執行結晶以生成無色 晶體狀之該標題化合物（7.26 g，産率：68〇/〇)。
熔點：192.3-193.0°C IR^KBiOcm·1 : 3061、2976 ' 2836、1672、1475、1427。 1H-NMR(400MHz, CDC13) δ ： 1.50(9H, s) ' 2.51-2.68(4¾ m)、2.94(2H，t，J=5.4Hz)、3.28(2H，t，J=5.4Hz)、3.45_ 3·65(4Η，m)、6.85-7·62(2Η, m)。 (2) l-[2-(5,6-二氟苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊三三氟乙酸 鹽（tritrifluoroacetate)之製備 將1-第三丁氧羰基-4-[2-(5,6-二氟苯幷咪唑-2-基硫）乙 基]喊畊（7.26 g，18.22 mmol)經15分鐘添加至三氟乙酸（5〇 mL)中’以冰冷卻並攪拌以使其溶解。在以冰冷卻下授拌 10分鐘之後，向該反應混合物添加二***（1〇〇 mL)及己燒 (100 mL)，並藉由過濾來收集晶體。自乙醇-二***中再結 晶該等晶體以生成淺黃色粉末狀之該標題化合物（9.58 g， 産率：82%)。
熔點：141.2-142.9°C IR^KBOcm·1 : 3417、3026、2749、2483、1671、1484。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ： 2.78-3.26( 1 OH, m) > 3.49(2H, t, J=7.2Hz)、7·51(2Η, t，J=9.0Hz)、8.76(2H, m) 0 (3) 2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）-6-甲基-3-硝基吡啶之製備 使2,4-二氣-6·曱基-3-硝基吡啶（30 g，144.9 mmol)溶解於
Cv 159099.doc ·23· 1374136 2,2,2-三氟乙醇（25〇 mL)中，繼而添加碳酸鉀（5〇 g，361.8 mmol)。使該混合物於回流下受熱21小時。以氣仿-水來萃 取該反應混合物。以氣化鈉（鹽水）飽和水溶液來洗滌該有 機層，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮以生成淺黃色油狀 之該標題化合物（45.40 g，94%)。
溶點：72.8-73.20C IR(KBr) cm1: 3432、3111、2975、1610、1585、1535。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13) δ ： 2.50(3H, s) ' 4.49(2H, q, j = 7.7Hz)、4.85(2H, q，J = 8.3Hz)、6.53(1H，s)。 C10H8F6N2〇4之元素分析： 計算值：C，35.94; H，2.41; N, 8.38 實驗值：C，35.94; H，2.45; N，8.49 (4) 3-胺基-2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）-6-甲基吡啶之製備 使2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6-曱基_3-硝基吡啶（45.〇〇§， 134.7 mmol)溶解於異丙醇（3〇〇 mL)中。當於80oC攪拌該溶 液時’添加一亞硫確酸鈉（sodium dithionite)(78.00 g， 448.0 mmol)之水（300 mL)溶液，繼而攪拌15分鐘。添加二 亞硫增St納（16.50 g，94.8 mmol)之水（51 mL)溶液，並攪 拌該溶液ίο分鐘。此外，添加二亞硫磺酸鈉（11 1〇 g，63 8 mmol)之水（51 mL)溶液，繼而攪拌1〇分鐘。添加4 m〇i/L的 硫酸（201 mL)水溶液，並於9〇c>c下攪拌該溶液3〇分鐘。使 反應混合物冷卻至室溫後，向於冰浴令之反應混合物中添 加28%氨水（310 mL)，繼而攪拌30分鐘。以氣仿來萃取該 混合物。以塩水洗滌該有機層，經無水硫酸鈉乾燥並減壓 159099.doc •24. 137413.6 /農縮。自己烧再結晶殘留物以生成淺黃色針狀之該標題化 合物（32.91 g，80%)。
熔點：53.5-53.8°C IR^KBOcm1 : 3453、3314、2968、1603、1505、1456。 1H-NMR(400MHz, CDC13) δ ： 2.34(3H, s) ' 3.66(2H, br . s)、4·39(2Η，q，J = 8.0Hz)、4.79(2H, q, J = 8.6Hz)、 6.35(1H，s)。C丨〇H丨〇F6N2O2.0.55H2〇之元素分析： 計算值：C，38.24; H，3.56; N，8·92 胃貫驗值：C，37_96; H，3.19; N，8.94 (5) 2-溴-N-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）-6-曱基_3-〇比啶基]乙 醯胺之製備 使3-胺基-2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）-6_甲基_3_硝基吡啶 (42.29 g’ 139.0 mmol)溶解於二氣曱烧（6〇〇 mL)中，繼而 添加N，N-二甲基苯胺（20.46 g，16.8 mmol)。當在冰浴中攪 拌該混合物時’逐滴添加溴乙醯基溴（28 73 g，142 3 φ mmol)之二氯曱烷（1〇〇 mL)溶液，並於室溫攪拌該反應混 合物10分鐘。以氣仿-水來萃取該反應混合物。以鹽水洗 . 滌該有機層，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。自氣仿-己 . 院再結晶殘留物以生成無色針狀之該標題化合物（5〇 25 g，85%)。 溶點：152.8-1 54.0oC。 n^KBOcm.1 : 3250、3053、1677、1597、1541、1456。 1H-NMR(400MH2, CDCI3) δ ： 2.43(3H, s) ^ 4.02(2H, s) > 4.42(2H, q, J = 7.9Hz) > 4.78(2H, q, J = 8.5Hz) > 6.47(1H, 1374136 s)、7.49(1H，br s)。 C12HHBrF6N203之元素分析： 計算值：C，33.90; Η, 2.61; N，6.59 實驗值：C，34.13; H，2.66; N，6.65 (6) 2-[4-[2-(5 ’ 6-二氟苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基卜 N-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺 之製備 向1-[2-(5，.6-二氟苯幷味唾-2-基疏）乙基]旅哨:三三氟乙酸 鹽（4.00 g，6.25 mmol)及碳酸鉀（4.32 g，31.26 mmol)在乙 腈（100 mL)及水（30 mL)中之混合溶液，在以冰冷卻並授拌 下經1 5分鐘逐滴添加2-溴-N-[2，4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6-甲基-3-0比咬基]乙酿胺（2.20 g，5.22 mmol)。於室溫下授 拌該反應混合物15小時後，以氣仿-水對其進行萃取。以 运水洗滌有機層’經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。辞由管 柱層析法（梦膠：15〇 g ;顯影劑：己烷：丙_ =4:1—2:1 —1:1)來純化該殘留物。自氣仿-己烷執行再結晶 以産生淺黃色粉末狀之該標題化合物（3〇4 g，91%)。 熔點：191-192°C。 IRXKBOcm-1”？，、1686、1604、1591、15〇9。 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ： 2.38 (3Η, s) ^ 2.42-2.62 (8H，m)、2·67 (2H，t，J=6.7Hz)、3.30 (2H，s)、3 4〇 (2H, t， J=6.7Hz)、4.82 (2H，q，J=8.8Hz)、4.90 (2H，q, J=8 8Hz)’ / 6.9i (1H’ s)、7.47 (2H，m)、8.77 (1H，s)、12.82 〇H，^ s)。 159099.doc -26- 137413.6 c25h26f8n6o3S之元素分析： 什算值 ’ C，46.73; H，4.08; Ν，13·08 實驗值· C，46.55; H，4.12; N，12.94 (7) 2 [4 [2 (5’6·二氟苯幷咪唾-2-基硫）乙基]喊p井-ΐ·基]_N-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6_甲基·3_0比啶基]乙醯胺鹽 酸鹽之製備 使2-[4-[2·(5,6-二氟苯幷咪唑_2•基硫）乙基]哌畊_丨基]-Ν_ [2’4_雙（2,2’2-三氟乙氡基）-6-曱基-3-0比啶基]乙醯胺（i.oo g ’ 1.56 mmol)溶解於乙醇（2〇 mL)中後，添加鹽酸吡啶 (360 mg ’ 3· 12 mmol)。濃縮該反應混合物，並自乙醇再結 曰曰殘留物以産生無色結晶粉末狀之該標題化合物（787 mg ’ 78% ;包括藉由1H-NMR測定之40%當量的乙醇）。 (8) 使步驟（7)所製備之結晶粉末（3〇〇 mg)懸浮於水（3 mL) 中’繼而於回流下受熱1小時。使該反應混合物冷卻至室 溫後’藉由過濾來收集晶體，以水（2 mL X 2)洗滌，並於 50°C減麼加熱及乾燥7小時以生成無色結晶粉末狀的以乙 醇游離形態存在之該標題化合物（丨44 mg，48%)。 圖13顯示2-[4-[2-(5,6-二氟笨幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1 -基]-N-[2,4-雙（2,2,2 -三氟^乙氧基）-6 -甲基- 3-°比咬基]乙醯 胺及其單鹽酸鹽之TG(熱解重量分析）-DTA(差示熱分析）量 測結果。
熔點：186-187°C IR^KBOcm·1 : 3389、3263、1686、1592、1514、1479、 1274。 159099.doc -27- 1374136 !H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 2.41(3H, s) ' 2.80-3.74 (14H，m)、4.87 (2H，q，J=8.8Hz)、4.94 (2H，q，J=9.0Hz)、 6.96 (1H，s)、7.50 (2H，t，J=9.0Hz) ' 9.11 (1H，br)。 C25H27C1F8N603S.1.6H20 之元素分析： 計算值：C，42.42; Η, 4.30; N，11.87; Cl，5.01 實驗值：C，42.72; H，4.62; N，11.23; Cl，4.98 實例3 2-[4-[2·(苯幷味唑·2_基硫）乙基]哌畊基]_N_[2 4雙 (2,2,2-二氟乙氧基）_6_甲基_3_n比咬基]乙酿胺二鹽酸鹽之 製備 (1) 2-[4_[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙基]派哨：-^基]_n-[2,4-雙 (2,2,2-二氟乙氧基）_6_曱基_3吡啶基]乙醯胺之製備 除了使用1-[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙基]哌畊三鹽酸鹽來 代替1-[2-(5,6-二氟苯幷咪唑·2_基硫）乙基]哌(|井三三氟乙酸 鹽之外’以類似於實例2之步驟（6)的方式可獲得無色結晶 粉末狀之該標題化合物（91 %)。 熔點：152-153〇C。 H NMR(400MHz, CDC13) δ ： 2.43(3Η, s) ' 2.65-2.97(8Η, m) ^ 3.01(2Η, t, J=5.〇Hz) ^ 3.23(2Η, t, J=5.0Hz) > 3.31(2Η, s) ^ 4.42(2Η, q, J=8.0Hz) ^ 4.75(2Η, q, J=8.5Hz) ^ 6.48(1Η, s)、7.60-7.24(2Η，m)、7.41·7 65(2η，m)、8 26(1Η，s)。 (2) 2 [4 [2 (苯幷咪嗤_2_基硫）乙基]派畊^基]雙 (2,2,2·二氟乙氧基）-6_甲基-3-吡啶基]乙醯胺二鹽酸鹽 之製備 159099.doc
S 28- 137413.6 使2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]_ν·[2,4-雙 (2,2,2-三氟乙氧基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺之游離鹼（1.〇〇 g ’ 1.65 mmol)溶解於乙醇（20 mL)中後，添加鹽酸η比咬 (3 81 mg，3.30 mmol)。濃縮該反應混合物，並向殘留物中 添加乙醇（0.5 mL)及水（5 mL)。藉由過濾來收集沈澱物以 生成無色結晶粉末狀之2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙 基]哌畊-1-基]-N-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）-6-曱基-3-吡啶 基]乙酿胺二鹽酸鹽（545 mg ’ 52%)。使該二鹽酸鹽（250 mg)懸浮於水（2.5 mL)中，繼而加熱至80°C以使其溶解。 使反應混合物冷卻至室溫後，藉由過濾來收集晶體，以水 (1 mL X 2)洗滌，於50°C減壓加熱及乾燥7小時以生成無色 結晶粉末狀之該標題化合物（183 mg，73%)。 圖14顯示2-[4-[2-(苯幷11 米。坐-2-基硫）乙基]p底p井-1 _奉]_n_ [2，4-雙（2,2，2-三氟乙氧基）-6-曱基-3-。比咬基]乙酿胺及其二 鹽酸鹽之TG-DTA量測結果》
熔點：153-154°C IR(KBr)cm·】：3407、1691、1592、1513、1274、1168。 1H-NMR(400MHz, CD3CN)5 ： 2.40(3H, s) ' 2.90-3.19(4¾ m)、3.26(2H, s)、3.27-3.42(4H, m)、3.46(2H, t, J=7.1Hz) ' 3.81(2H, t, J=7.1Hz)' 4.57(2H, q, J=8.3Hz) > 4.83(2H，q，J=8.8Hz)、6.71(1H, s)、7.34(2H, dd，J=3.2, 6·1Ηζ)、7.64(2H，dd，J=3.2, 6.1Hz)、8.31(1H，br)。 C25H3〇C12F6N603S，1.3H20 之元素分析： 計算值：C，42.72; H，4·67; N, 11.96; Cl，10.09
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實驗值：C 49 7·3 TT 5 2·?3； Η, 4.88; Ν, 11.86; C1, 10.01 實例4 2-[4-[2-(苯幷巧#，,—、 Υ唾-2·基硫）乙基]哌畊-1-基]-Ν-[2,4-雙 (，，一氟乙氧基）·6_甲基_3-吡啶基]乙醯胺單鹽睡 製備 ()Ζ [2·(苯幷Ή·2.基硫）乙基]旅呼-l-基]-Ν-[2,4-雙 (，，—氟乙氧基）-6·甲基·3·吡啶基]乙醯胺之製備 除了使用1-[2·(苯幷,号唾_2基硫）乙基]喊啡二三氣乙酸 鹽來代替1-丨2-^贫：££ 4 (本幷咪唾-2-基硫）乙基]喊ρ并三鹽酸鹽之 卜如實例3之步騾（1)執行反應及處理可獲得該標題化合 物。
熔點：141-142〇C 1H-NMR(400MHz5 CDCI3) δ ： 2.42(3Η, s) ^ 2.54-2.76(8Η, m)、2.84(2Η，t，J=6.9Hz)、3.15(2Η，s)、3.49(2Η，t, J=6.9 Hz)、4.41(2Η, q，j=8.0Hz)、4.75(2Η, q, J=8.5Hz)、 6.46(1H，s)、7.25-7.35(2H，m)、7.43(1H，d，J=7.8Hz)、 7.59(1H，d，J=7.8Hz)、8.38(1H，s)。 (2) 2-[4-[2-(苯幷》号e坐-2-基硫）乙基]咬p井小基]_ν·[2,4·雙 (2,2,2-三氟乙氧基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽 之製備 使2-[4-[2-(苯幷哼唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2,4-雙 (2,2,2-三氟乙氧基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺（l.oo g, 1.65 mmol)溶解於乙醇（20 mL)中後’添加鹽酸吡啶（380 mg， 3.29 mmol)。濃縮該反應混合物’並向殘留物中添加乙醇 159099.doc -30· 137413.6 (0.5 mL)及水（5 mL)。藉由過濾來收集沈澱物以生成無色 結晶粉末狀之2-[4-[2-(笨幷B号唑_2-基硫）乙基]哌畊_丨_基]_ N-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6_甲基-3-0比咬基]乙醯胺單鹽 酸鹽（786 mg ’ 74%)。使該單鹽酸鹽（300 mg)懸浮於水（1.5 mL)中，繼而加熱至8〇。(：以使其溶解。使該反應混合物冷 卻至室溫後’藉由過濾來收集晶體，以水（0.5 mL x 2)洗 務’並於50°C減壓加熱及乾燥7小時以生成無色結晶粉末 狀之該標題化合物（84 mg，28%)。 圖15顯示2-[4-[2-(苯幷哼唑-2-基硫）乙基]哌啩-1-基]-N-[2,4·雙（2,2,2-三氟乙氧基）-6-甲基-3-°比啶基]乙醯胺及其單 鹽酸鹽之TG-DTA量測結果。
熔點：174-176°C IR(KBr)cm-1 : 3431、1690、1591、1508、1454、1274、 1169、1139 » 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)8 ： 2.39(3H, s)、2.66- 3.82(14H, m) 、4.87(2H, q， J=8.5Hz) 、4·94(2Η, q, J=9.0Hz)、6.96(1H，s)、7.33(2H，t，J=3.4Hz)、7.60-7.69(2H，m)、8.17(1H, br” C25H28ClF6N5O4S.0.4H2O之元素分析： 計算值：C, 46.11; H，4.46; N, 10.75; Cl, 5.44。 實驗值：C，46_17; H，4.44; N, 10.74; Cl，5.30。 實例5 2-[4-[2-(苯幷噻唑-2-基硫）乙基]哌畊-1·基]-N-[2,4-雙 (2,2,2-三氟乙氧基）-6-曱基-3-吡啶基]乙醯胺二鹽酸鹽之 159099.doc -31- 1374136 製備 (1) 2,6-二曱基-4-三氟甲基吡啶-3-羧酸甲酯之製備 使 1，1，1-三氟-2，4-戍二酮（2 5.01 g，135.3 mmol)溶解於乙 腈（230 mL)中，繼而添加3·胺基巴豆酸甲酯（1^^11丫13-aminocrotonate)(15_57 g，135.2 mmol)。使該混合物於回 流下受熱20小時。使該反應混合物冷卻至室溫，並減壓濃 縮。藉由矽膠管柱層析法（矽膠：400 g ;顯影劑：己烷：丙 酮=10:1)來純化該殘留物以產生黃色油狀之該標題化合物 (22.30 g，71%)。 (2) 2,6-二甲基-4-三氟甲基吡啶-3-羧酸鹽酸鹽之製備 使2,6-二甲基-4-三氟甲基吡啶-3-羧酸甲酯（23.30 g， 99.9 mmol)溶解於乙醇（50 mL)中，繼而添加5 mol/L氫氧 化鉀（5 0 mL，250 mmol)水溶液。使該混合物於回流下受 熱2天。使該反應混合物冷卻至室溫，並添加濃縮的鹽酸 (15 mL)且減壓濃縮》以乙醇及甲苯對殘留物共沸蒸餾三 次。使該殘留物懸浮於加熱的乙醇中，且在過渡之後，減 壓濃縮濾出物。以甲苯對殘留物共沸蒸餾兩次，且在添加 二***之後，藉由過濾來收集該反應産物以生成無色粉末 狀之該標題化合物（25.24 g，99%)。 (3) 3 -第二丁氧基幾基胺基_2,6-二甲基-4-三氟甲基η比咬之 製備 使2,6-二曱基-4-三氟甲基吡啶-3-羧酸鹽酸鹽（23.17 g， 90.6 mmol)懸浮於第三丁醇（175 mL)_，且在添加二笨基 填酿疊氮（〇??人)（35.25呂，128.1111111〇1)及三乙胺（31.36经， 159099.doc -32· 137413.6 3〇9·9 mm〇i)之後’使懸浮液於回流下受熱3小時。向反應 混合物中添加水（1〇〇 mL)，繼而自氯仿萃取。經無水硫酸 納乾燥有機層並減壓濃縮》藉由矽膠管柱層析法（矽膠： 400 g;顯影劑：己烧：丙酮=10:1)來純化該殘留物以生成 淺黃色油狀之該標題化合物（18.01 g，68%)。 (4) 3-胺基-2,6-二甲基-4-三氟甲基吡啶二鹽酸鹽之製備 使3 -第三丁氧基幾基胺基_2,6·二甲基-4-三氟甲基〇比咬 (21.12 g，72.8 mmol)溶解於曱醇（70 mL)中，且在添加於 甲醇（140 mL)中之1〇〇/0氣化氫之後，於60。(：對該溶液攪拌 12小時。減壓濃縮該反應混合物，並使殘留物懸浮於乙酸 乙醋與二***之混合物中。藉由過濾來收集反應産物，並 以二乙趟洗滌以生成無色粉末狀之標題化合物（15 64旦， 820/〇) 〇 (5) 2-溴-N-(2,6-二曱基-4-三氟甲基-3-°比咬基）乙醯胺之製備 使3-胺基-2,6-二甲基_4_三氟曱基吡啶二鹽酸鹽（15 6〇 g，59.30 mmol)溶解於曱醇（1〇〇 mL)中。在冰浴中添加氨 的飽和甲酵溶液（300 mL)，且使該混合物呈現（render)均 衡。自氣仿-水來萃取該反應混合物。以塩水洗滌該有機 層，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。使殘留物溶解於二氯 甲烷（200 mL)中，且在添加NN_二甲基苯胺（1〇 8〇 g， 89.12 mmol)之後’逐滴添加溴乙醯基溴化物（15 52居， 76.90 mmol)的二氣甲烷（4〇 mL)溶液，並在冰浴中攪拌該 混合物。於室溫攪拌該混合物兩個小時，並減壓濃縮。藉 由矽膠管柱層析法（矽膠：400 g ;顯影劑：己烷：丙酮 159099.doc -33· 1374136 = 10:1—4:1 —3:1)來純化該殘留物。自乙酸乙酯及己烷之再 結晶可生成無色針狀之標題化合物（17.68 g，96。/。）。 (6) 2 [4-[2-(本幷嗔唾_2_基硫）乙基]略喷·ι_基]_N_[2,6^ 甲基-4-三氟甲基·3·吡啶基]乙醯胺之製備 除了使用2·溴-Ν-(2,6-二甲基-4-三氟甲基_3_吡啶基）乙醯 胺來代替2-溴-Ν-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6_甲基_3_„比啶 基]乙酿胺及使用1_[2-(苯幷嗟峻·2-基硫）乙基]旅_二鹽酸 鹽來替代1·[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙基]哌畊三鹽酸鹽之 外’藉由執行如實例3的步驟（1)之反應及處理，可獲得呈 游離鹼之標題化合物。 (7) 2-[4-[2-(苯幷噻唑-2-基硫）乙基ρ底畊•基]_1^_[26_二 甲基-4-三氟甲基_3·"比咬基]乙醯胺二鹽酸鹽之製備 使2-[4-[2-(苯幷噻唑·2_基硫）乙基]喊畊小基]·Ν_[2,6·二 甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基]乙醯胺（5〇〇 mg，0.98 mmol)溶 解於乙醇（10 mL)中，繼而添加鹽酸吡啶（227 mg，i 96 mmol)。濃縮該反應混合物，並向殘留物添加乙醇（〇 2 mL)及水（2 mL)。藉由過濾來收集沈澱物以生成無色結晶 粉末狀之標題化合物（295 mg，55%)。 圖16顯示2-[4-[2-(苯幷噻唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2,6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基]乙醯胺及其二鹽酸鹽之 TG-DTA量測結果。
熔點：221-212°C IR(KBr)cm'1 ： 3427 ' 1692 ' 1430 ' 1389 ' 1240 > 1177 ' 1154。 159099.doc -34 - 1H-NMR(400MHz, CD3OD)5 ： 2.68(3H, s) > 2.81(3H, s) > 3.32-3.45(4H, m) ' 3.62-3.73(6H, m) ' 3.82(2H, t, J=6.6
Hz)、4.89(2H, s)、7.37(1H，dt，J=1.0, 8.1Hz)、7.47(1H， dt，J=l.〇, 8.1Hz)、7.85-7.93(2H，m)、8.26(1H，s)。 C23H28Cl2F3N5OS2,〇.6H2〇之元素分析： 計算值：C，46·56; H，4.96; N，11.80; Cl，11.95 實驗值：C，46.46; H，5.07; N，11.66; Cl，12_04 實例6 2-[4-[2-(5-三氟曱基苯幷，号吐-2-基硫）乙基]11底1»井-1_基]_ N-[2,4-雙（甲硫基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽之 製備 (1) 2-疏基·5_三氟曱基苯幷u号唑之製備 除了使用4-三氟甲基苯酚來代替2-三氟甲基苯酚之外， 藉由執行如WO 98/54153之實例85中的反應及處理獲得標 題化合物。 (2) 1-[2-(5-三氟甲基笨幷崎唑_2_基硫）乙基]哌唯二三氟乙 酸鹽（ditrifluoroacetate)之製備 除了使用2-巯基-5-三氟甲基苯幷嘮唑來代替2_巯基苯幷 w号嗤之外，藉由執行如WO 98/54153之實例22中的反應及 處理獲得標題化合物。 丨H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8 ： 2.60-3.20( 1 〇H, m)、3, 57(2H，t，J=6.7Hz)、7.61(1H，d，J=8.6Hz)、7.89(1H，d, J=8.6 Hz)、8.04(1H，s) ' 8.66(2H，s)。 (3) 2-[4-[2-(5-三氣甲基笨幷P号唑_2_基硫）乙基]喊P井_卜基]· 159099.doc -35 1374136 N-[2,4-雙（曱硫基）_6-曱基_3-吡啶基]乙醯胺之製備 除了使用1-[2·(5-三氟甲基苯幷咩唑_2基硫）乙基]哌畊 一二氟乙酸鹽來代替1-[2-(苯幷噚唑_2_基硫）乙基]哌畊二 二氟乙酸鹽之外’藉由執行如w〇 98/54153之實例24中的 反應及處理獲得無色結晶粉末狀之標題化合物。
熔點：103-104°C H-：NMR(400MHz，CDC13) δ : 2·42(3Η，s)、2.49(3H，s)、 2.52(3Η，s)、2.60-2.82(8Η，m)、2.86(2Η，t，J=6.8 Hz)、 3.21(2H,s)、3.51(2H，t，J=6.8Hz)、6.67(lH，s)、7.51· 7.53(2H，m)、7.85(1H，s)、8.55(1H，s)。 (4) 2-[4-[2-(5三氟甲基苯幷呤唑_2_基硫）乙基]哌畊· ^基]-N-[2,4-雙（曱硫基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽之 製備 使2-[4-[2-(5-二氟曱基苯幷σ号吐_2_基硫）乙基]ρ底I»井_ι_ 基]-Ν-[2,4-雙（曱硫基）·6-甲基-3-。比咬基]乙醢胺（200 mg， 0·35 mmol)溶解於乙醇（4 mL)中，繼而添加鹽酸吡啶（82 mg，0.70 mmol)。濃縮該反應混合物，並向殘留物中添加 乙醇（0.5 mL)及水（5 mL)。藉由過濾來收集沈澱物以生成 呈無色結晶粉末狀之標題化合物（1 80 mg，85%)。 圖17顯示2-[4-[2-(5-三氟甲基苯幷噚唑-2-基硫）乙 基]哌11井-1-基]-N-[2,4-雙（甲硫基）-6-曱基-3-»比啶基]乙醯胺 及其單鹽酸鹽之TG-DTA量測結果。
熔點：195-196°C IR(KBr)cm-1 : 3427 ' 1685 ' 1501、1437、1327、1143、 159099.doc -36- 1123。 1123。1374136 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)5 ： 2.42(3H, s) ' 2.43(3H, s) ' 2.46(3H, s)、2.70-3.84(14H，m)、6.94(1H, s)、7.72(1H，d， J=8.3 Hz)、7.91(1H，d，J=8.3Hz)、8.06(1H，s) » C24H29ClF3N5O2S30.5H2O 之元素分析： 計算值：C，46.71; H，4.90; N，11.35 實驗值：C，46.67; H，4.89; N，11.33 實例7 2-[4-[2-(苯幷，号唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2-(2-甲氧 基乙氧基）-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-6-曱基-3-。比啶基]乙醯 胺單鹽酸鹽之製備 (1) 2-[4-[2-(苯幷呤唑_2_基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2-(2-曱 氧基乙氧基）-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-6-曱基-3-»比啶基]乙 醯胺之製備 除了使用2-溴-N-[2-(2-甲氧基乙氧基）·6_甲基_4-(2,2,2-三氟乙氧基）-3-°比啶基]乙醯胺來代替2-溴-Ν-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺及使用^[2-(苯幷哼 唑-2-基硫）乙基]味畊二鹽酸鹽來替代i_[2_(苯幷咪唑_2_基 硫）乙基]哌畊三鹽酸鹽之外，藉由執行實例3的步驟（丨）之 反應及處理而獲得標題化合物。 (2) 2-[4-[2-(笨幷哼唑-2-基硫）乙基]哌畊4基]_Ν·[2_(2_甲 氧基乙氧基）-4-(2,2,2-三氟乙氧基）_6_甲基_3。比啶基]乙 醯胺單鹽酸鹽之製備 使2-[4_[2_(本幷％嗤-2-基硫）乙基]喊_ 基]·ν_[2_(2_甲 159099.doc -37- 1374136 氧基乙氧基）-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-6-曱基-3-咕啶基]乙醯 胺（500 mg，0.86 mmol)溶解於乙醇（1〇 mL)中，繼而添加 鹽酸吡啶（198 mg，1.71 mmol) »濃縮該反應混合物，並向 殘留物中添加乙醇（0·2 mL)及水（2 mL)。藉由過濾來收集 沈澱物以生成無色結晶粉末狀之標題化合物（134 mg， 25.2%) 〇 圖18顯示2-[4-[2-(苯幷嘮唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2-(2-甲氧基乙氧基）-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-6-甲基-3-»比啶 基]乙醯胺及其單鹽酸鹽之TG-DTA量測結果。
熔點：181-182°C IR^KBOcm·1 : 3432、1686、1593、1507、1454、1170、 1137。 !Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CD3CN) δ ： 2.38(3H, s) ' 2.92-3.26(8Η, m)、3.31(3Η，s)、3.42-3.59(4Η，m)、3.62(2Η，t，J=4.9 Hz)、3.72-3.84(2H，m)、4.38(2H，t，J=4.9Hz)、4·54(2Η，q, J=8.3 Hz) ' 6.61(1H, s) ' 7.28-7.36(2H, m) > 7.54(2H, dd, J=2.2, 5.6Hz)、8.19(1H，br)。 C26H33C1F3N505S.0.4H20 之元素分析： 計算值：C，49.78; H，5.43; N，11.16; Cl，5.65 實驗值：C，49.76; H，5.31; N，11.25; Cl, 5.78 【圖式簡單說明】 圖1爲2-[4-[2·(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-基]_n-[2,4-雙（甲硫基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽0.9-水加合物 之粉末X-光繞射圖案。圖2爲2-[4-[2-(苯幷咪唑_2_基硫）乙 I59099.doc • 38- 137413.6 基]喊°井小基]4[2,4_雙（曱硫基）·6_?基_3 〇比啶基]乙醯胺 單鹽酸鹽0.9·水加合物之TG-DSC量測結果之顯示圖。圖3 爲笨幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-Ν-[2,4-雙（甲 硫基）-6-甲基_3_吡啶基]乙醯胺四鹽酸鹽2水加合物之粉末 Χ-光繞射圖案。圖4爲2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙 基]喊"井七基]-Ν-[2,4-雙（甲硫基）-6-甲基·3-η比啶基]乙醯胺 四鹽酸鹽2-水加合物之TG_DSC量測結果之顯示圖。圖5爲 2_[4·[2-(笨幷咪唑_2•基硫）乙基]哌,井小基]_N_[2,4^(甲硫 基）-6-甲基_3_咄啶基]乙醯胺二硫酸鹽15_水加合物之粉末 χ-光繞射圖案。圖6爲2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙 基]鳴^井-1-基]_Ν-[2,4-雙（甲硫基）-6-曱基_3_。比啶基]乙醯胺 二硫酸鹽1.5·水加合物之TG-DSC量測結果之顯示圖。圖7 爲2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌啩-卜基]·ν-[2,4-雙（甲 硫基）-6-曱基_3-°比咬基]乙醯胺單硫酸鹽4-水加合物之粉末 X-光繞射圖案。圖8爲2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙 基]哌啩-1-基]-N-[2,4-雙（甲硫基）·6·甲基_3_吡啶基]乙醯胺 單硫酸鹽4-水加合物之TG-DSC量測結果之顯示圖。圖9爲 2-[4-[2-(苯幷妹。坐-2-基硫）乙基]旅叫基]_]sj-[2,4-雙（甲硫 基）-6-甲基-3 -吡咬基]乙醯胺單硫酸鹽之粉末X-光繞射圖 案。圖10爲2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2，4-雙（曱碗基）-6-曱基-3-。比咬基]乙酿胺單硫酸鹽之TG-DSC量測結果之顯示圖。圖11爲2-[4-[2-(苯幷咪唑-2-基硫） 乙基]哌畊-1-基]-Ν-[2,4-雙（曱硫基）_6•曱基-3-«»比啶基]乙醯 胺二馬來酸鹽之粉末X-光繞射圆案《圖12爲2-[4-[2-(苯幷 咪唑-2-基硫）乙基]哌畊-1-基]-Ν·[2,4-雙（甲硫基）_6·曱基-3- Ρ 159099.doc •39- 1374136 °比啶基]乙醯胺二馬來酸鹽之TG-DSC量測結果之顯示圖β 圖13爲2·[4-[2-(5,6-二氟苯幷咪唑-2-基硫）乙基]喊令·卜 基]-Ν-[2,4 -雙（2,2,2 -二氟乙乳基）_6_甲基_3_σ比咬基]乙酿胺 及其单鹽酸鹽之TG-DTA量測結果之顯示圖。圖14爲2-[4_ [2-(笨幷咪唑-2-基硫）乙基]哌畊_1_基]_；^_[2,4_雙（2,2,2_三 氟乙氧基）-6-甲基-3-吡啶基]乙醯胺及其二鹽酸鹽之TG_ dta量測結果之顯示圖。圖15爲2_[4_[2-(苯幷p号唑_2基硫） 乙基]哌畊-1-基]-N-[2,4-雙（2,2,2-三氟乙氧基）_6_甲基_3_„比 啶基]乙醯胺及其單颦酸鹽之TG_DTA量測結果之顯示圖。 圖16爲2-[4-[2-(苯幷噻唑_2·基硫）乙基]哌畊“·基]·ν·[26· 二甲基-4-三氟甲基_3·吡啶基]乙醯胺及其二鹽酸鹽之tg_ dta量測結果之顯示圖。圖17爲2[4[2(5三氟甲某 十坐-2-基硫）乙基]喊呼小基]_Ν[24·雙（甲硫基基-% 吡啶基]乙醯胺及其單鹽酸鹽之TGDTA量測結果之顯示 圖。圖18爲2-[4-[2-(苯幷吟唾·2_基硫）乙基]㈣·卜基]-n_ [2-(2-甲氧基乙氧基）_4_(2,2 2_三氟乙氧基甲基“比啶 基]乙酿胺及其單鹽酸鹽之TG-DTA量測結果之顯示圖。 159099.doc
Claims (1)
- 七、 中 公4 ^ 100135167號專利申請案 請專利文申請專利範圍替換本⑽年6月〉 101. 6. 叫0 29 種2. 雒 [4 [2·(笨幷咪唑_2_基硫）乙基]哌畊-1-基]-N-[2,4· ;U基）~6·甲基-3-吡啶基]乙醯胺單鹽酸鹽之0.9-水加 合物之 、，·°晶，其於X光繞射圖中，係在繞射角（2Θ ) ·84附近、10.〇6附近、10.40附近、15.52附近、16.42 附近、1 7 λ i7.〇4附近、17.82附近、20.68附近、21.34附近、 ·16附近、23.68附近、24.30附近、26.46附近及28.92 附近具有特徵波峰。 159099-1010629.doc
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