EA005373B1 - Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств - Google Patents

Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств Download PDF

Info

Publication number
EA005373B1
EA005373B1 EA200200248A EA200200248A EA005373B1 EA 005373 B1 EA005373 B1 EA 005373B1 EA 200200248 A EA200200248 A EA 200200248A EA 200200248 A EA200200248 A EA 200200248A EA 005373 B1 EA005373 B1 EA 005373B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopropyl
pyrazol
acetamide
irazol
biphenyl
Prior art date
Application number
EA200200248A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200248A1 (ru
Inventor
Паоло Певарелло
Паоло Орсини
Габриэлла Тракуанди
Марио Варази
Эдвард Л. Фритцен
Марта А. Варпехоски
Бетси С. Пирс
Мария Габриэлла Браска
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Италия С.П.А., Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200200248A1 publication Critical patent/EA200200248A1/ru
Publication of EA005373B1 publication Critical patent/EA005373B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Соединения, являющиеся производными 3-аминопиразола, представленные формулой (I), где R представляет собой С-С-циклоалкильную группу, необязательно замещенную линейной или разветвленной C-С-алкильной или арилалкильной группой; Rпредставляет собой линейную или разветвленную C-С-алкильную, С-С-алкенильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклическую, арильную, арилалкильную, арилкарбонильную, арилоксиалкильную или арилалкенильную группу, каждая из которых необязательно может быть далее замещенной, как отмечено в описании; или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения могут использоваться для лечения злокачественных опухолей, нарушений клеточной пролиферации, болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний или нейродегенеративных заболеваний.

Description

Предпосылки изобретения
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к производным 3(5)-аминопиразола, к способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве терапевтических средств, в частности, при лечении злокачественных опухолей и нарушений клеточной пролиферации.
Обсуждение предпосылок
Некоторые цитотоксические лекарственные средства, как, например, фторурацил (5-ФУ), доксорубицин и камптотецины, повреждают ДНК или влияют на клеточные метаболические пути, и, таким образом, во многих случаях вызывают косвенное блокирование клеточного цикла. Поэтому эти средства приводят к значительной токсичности и побочным эффектам посредством нанесения необратимых повреждений как нормальным, так и опухолевым клеткам.
В связи с этим требуются соединения, способные действовать как высокоизбирательные противоопухолевые средства, приводя к выключению и апоптозу опухолевых клеток со сравнимой эффективностью, но пониженной токсичностью по сравнению с доступными в настоящее время лекарственными средствами.
Хорошо известно, что последовательность событий в течение клеточного цикла управляется рядом контрольных точек, по-другому называемых точками рестрикции, которые регулируются семейством ферментов, известных как циклинзависимые киназы (сбк). В свою очередь, сами сбк регулируются на многих уровнях, таких как, например, связывание циклинов.
Координированная активация и инактивация различных комплексов циклин/сбк необходима для нормальной последовательности событий в течение клеточного цикла. Оба критических перехода 61-8 и 62-М контролируются активацией деятельности различных циклинов/сбк. Предполагают, что во время 61 циклин Э/сбк4 и циклин Е/сбк2 опосредуют запуск 8-фазы. Для течения 8-фазы требуется активность циклина А/сбк2. тогда как активация циклина А/сбс2 (сбк1) и циклина В/сбс2 требуется для запуска метафазы. Для общей ссылки на циклин и циклин-зависимые киназы см., например, Кеуш В. ХУсЬМсг с1 а1, в Ехр. Ορίη. 1пуе§!. Огидк, 1998, Уо1.7(6), 865-887.
Контрольные точки в опухолевых клетках являются дефективными, что частично приводит к нарушению регуляции активности сбк. Например, измененная экспрессия циклина Е и сбк наблюдалась в опухолевых клетках, а делеция в гене р27 ΚΙΡ ингибитора сбк приводила, как было показано, к большему распространению злокачественной опухоли у мышей.
Увеличивающееся количество доказательств поддерживает идею того, что сбк являются ферментами, лимитирующими скорость течения клеточного цикла и, как таковые, представляют собой молекулярные мишени для терапевтического вмешательства. В частности, прямое ингибирование активности сбк/циклиновой киназы должно способствовать ограничению нерегулируемой пролиферации опухолевой клетки.
Сущность изобретения
Объектом изобретения являются соединения, которые могут использоваться при лечении клеточных пролиферативных нарушений, ассоциированных с измененной клеточно-зависимой киназной активностью. Другим объектом являются соединения, которые обладают ингибирующей активностью в отношении сбк/циклиновой киназы.
Другим объектом изобретения являются соединения, которые могут использоваться в терапии противоопухолевыми средствами, но в плане токсичности и побочных эффектов лишены недостатков, связанных с доступными в настоящее время противоопухолевыми лекарственными средствами, что обсуждались выше.
В настоящее время авторы данного изобретения обнаружили, что 3-аминопиразолы обладают ингибирующей активностью в отношении сбк/циклиновой киназы и могут использоваться в терапии в качестве противоопухолевых средств, а в плане токсичности и побочных эффектов лишены вышеупомянутых недостатков, связанных с доступными в настоящее время противоопухолевыми лекарственными средствами.
Более конкретно, 3-аминопиразолы по изобретению могут использоваться при лечении разнообразных злокачественных опухолей, включающих в качестве неограничивающих примеров карциному, такую как карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, почки, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтические опухоли лимфоидного ряда, включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластическую лейкемию, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкиновскую лимфому, волосато-клеточную лимфому и лимфому Беркитта; гемопоэтические опухоли миелоидного ряда, включая острую и хроническую миелогенные лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому, глиому и шванному; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную склеродермию, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
-1005373
Ввиду ключевой роли сёк в регуляции клеточной пролиферации производные 3-аминопиразола также могут использоваться при лечении разнообразных нарушений клеточной пролиферации, таких как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматозполипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, ассоциированная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит-гломерулонефрит и послехирургические стеноз и рестеноз.
Соединения по изобретению могут использоваться при лечении болезни Альцгеймера, что подтверждается тем фактом, что сёк5 вовлечена в фосфорилирование тау-белка (ГВюсБет., 117, 741-749, 1995).
Соединения по данному изобретению в качестве модуляторов апоптоза могут быть также использованы при лечении злокачественных опухолей, вирусных инфекций, профилактике развития СПИД у ВИЧ-инфицированных субъектов, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных нарушений.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы при ингибировании опухолевого ангиогенеза и метастазирования.
Соединения по данному изобретению могут также действовать в качестве ингибиторов других протеинкиназ, например, протеинкиназы С, йег2, гаП, МЕК1, МАР-киназы, рецептора БОР, рецептора ΡΏΘΡ, рецептора 1ОР, киназы ΡΙ3, киназы мее1, 8гс, АЫ, и таким образом быть эффективными при лечении заболеваний, ассоциированных с другими протеин-киназами.
Соединения по данному изобретению также могут использоваться при лечении и профилактике индуцированной радиотерапией или химиотерапией алопеции.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения нарушений клеточной пролиферации, ассоциированной с измененной клеточно-опосредованной киназной активностью, путем введения млекопитающему, при такой необходимости, эффективного количества производного 3аминопиразола, представленного формулой (Ι)
где
К представляет собой С3-С6-циклоалкильную группу, необязательно замещенную линейной или разветвленной С1-С6-алкильной или арилалкильной группой;
К1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную, С2-С4-алкенильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклическую, арильную, арилалкильную, арилкарбонильную, арилоксиалкильную или арилалкенильную группу, каждая из которых необязательно может быть замещенной дополнительно, или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном осуществлении вышеописанного способа нарушение клеточной пролиферации выбрано из группы, состоящей из злокачественных опухолей, болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных нарушений.
Конкретные типы злокачественных опухолей, которые можно лечить, включают карциному, плоскоклеточную карциному, гемопоэтические опухоли миелоидного и лимфоидного ряда, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную склеродермию, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
В другом предпочтительном осуществлении вышеописанного способа нарушение клеточной пролиферации выбрано из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, семейного аденоматоза-полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, ассоциированной с атеросклерозом, фиброза легких, артрита-гломерулонефрита и послехирургических стеноза и рестеноза.
Кроме того, способ по изобретению относится к ингибированию опухолевого ангиогенеза и метастазирования. Способ по изобретению также может относиться к ингибированию клеточного цикла или сёк-циклинзависимому ингибированию.
В дополнение к вышесказанному, способ по настоящему изобретению относится к лечению и профилактике индуцированной радиотерапией и химиотерапией алопеции.
Настоящее изобретение также относится к производному 3-аминопиразола, представленного формулой (Ι)
где
-2005373
К представляет собой Сз-Сб-циклоалкильную группу, необязательно замещенную линейной или разветвленной С1-Сб-алкильной или арилалкильной группой;
К1 представляет собой линейную или разветвленную С1-Сб-алкильную, С2-С4-алкенильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклическую, арильную, арилалкильную, арилкарбонильную, арилоксиалкильную или арилалкенильную группу, каждая из которых необязательно может быть допол нительно замещенна, или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к способам синтеза производного 3-аминопиразола, представленного формулой (I). Фармацевтическая композиция, содержащая производное 3-аминопиразола, представленное формулой (I), также относится к настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к соединению, которое может использоваться в синтезе производного 3-аминопиразола, представленного формулой (I), которое представлено формулой (V)
где К представляет собой С3-Сб-циклоалкильную группу, необязательно замещенную линейной или разветвленной С1-Сб-алкильной группой.
Более полная оценка изобретения и его многих сопутствующих преимуществ будет возможна и понятна из следующего подробного описания.
Подробное описание изобретения
Некоторые производные 3-аминопиразола известны в качестве пестицидов, гербицидов или даже в качестве терапевтических средств. Среди них примерами служат гетероарилпиразолы, активные в качестве ингибиторов киназы р38 (\\'О 98/52941, 6.0. 8еаг1е апб Со.), и другие 3-аминопиразолы, которые ингибируют протеинкиназы (\\'О 96/14843, СОК ТБегареибсз, Щс.).
Как легко понять, пиразолы с незамещенным азотом кольца в соединениях по изобретению в растворе, как известно, быстро достигают равновесия в виде смесей обоих таутомеров:
Соответственно, в настоящем изобретении, где только один таутомер обозначен для соединений формулы (I), другой, (1а), также входит в объем настоящего изобретения, если иное не особым образом отмечено.
Употреблямый здесь термин «С3-С6-циклоалкил», если не указано иначе, включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; также предполагается, что термин «циклоалкил» охватывает циклоалкильные группы, например, имеющего до 10 углеродных атомов, например, группу адамантана.
Употреблямый здесь термин «циклоалкенил», если не указано иначе, включает вышеуказанные циклоалкильные кольца, где по крайней мере одна связь углерод-углерод, образующая указанное кольцо, является двойной связью.
Употреблямый здесь термин «алкил», если не указано иначе, включает линейные или разветвленные С1-С6-алкильные группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третичный бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.
Употреблямый здесь термин «С2-С4-алкенил», если не указано иначе, включает группу, выбранную из винила, аллила, 1-пропенила, изопропенила, 1-бутенила, 2-бутенила, 3-бутенила и тому подобное.
Термин «арил» включает моно-, би- или поликарбоциклические или гетероциклические углеводороды, содержащие от 1 до 4 кольцевых групп, где по крайней мере одно из колец является ароматическим, конденсированных или связанных друг с другом простыми связями. Так, эти группы могут насчитывать от 5 до 20 атомов углерода. Предпочтительно от 6 до 20 атомов углерода.
Примерами арильных групп, в частности, служат фенил, бифенил, α- и β-нафтил, дигидронафтил, тиенил, бензотиенил, фурил, изобензофуранил, дигидробензофуранил, хроменил, ксантенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримиди нил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, флуоренил, бицикло [4.2.0] окта-1,3,5-триенил, дибензо [Ъ,б] фуранил, хроманил, хроменил, триазолил, тетразолил, тетразол[1,5-Ъ]пиридазинил, бензодиоксинил и тому подобное.
Термин «гетероцикл», включающий, следовательно, гетероароматические кольца, также относится к арильным группам, содержащим от 3 до 6-членных насыщенных или ненасыщенных карбоциклов, где один или несколько атомов углерода заменены одним или несколькими атомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Примерами насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов служат, в частно
-3005373 сти, азетидин, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиррол, 1,3-диоксолан, пиперидин, морфолин и тому подобное.
Согласно вышеуказанным значениям заместителей и кроме специально определенных по-другому случаев, любая из вышеуказанных групп В£ может быть необязательно замещенной по любому из свободных положений одной или несколькими группами, в частности, от 1 до 6 группами, независимо друг от друга выбранными из: галогена, нитро-, оксогрупп (С=О), циано, алкила, перфторированного алкила, гидроксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, перфторированного алкокси, арилокси, гетероциклилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, амино, уреидо, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, циклоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, арилтио и алкилтио.
В свою очередь, всякий раз, когда это уместно, каждый из вышеуказанных возможных заместителей может быть дополнительно замещен одной или несколькими вышеуказанных групп. Соединения формулы (I), где данная группа В£ замещена одним или несколькими вышеуказанными заместителями, которые, в свою очередь, являются необязательно замещенными дополнительно, как указано выше, приведены ниже.
В качестве примера соединение Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[2,2-дифтор-3-(3-фторфенил)циклопропил] ацетамид представлено формулой (I), где В£ представляет собой собой алкил (например, метил), где алкил замещен циклоалкилом (например, циклопропилом), где циклоалкил в свою очередь замещен двумя атомами галогена (например, фтора) и арильной группой (например, фенилом), где арильная группа замещена атомом галогена (например, фтора).
В определениях заместителей, кроме обозначенных по-другому случаев, термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод; термин «перфорированная алкильная и алкоксигруппа» включает алкильную или алкоксигруппу, далее замещенную более чем одним атомом фтора, такую как, например, трифторметил, трифторметокси и тому подобное.
Также любой из терминов, таких как, например, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламино, циклоалкоксикарбонил, и тому подобное, включает группы, где фрагменты алкил, алкокси, арил, циклоалкил и гетероциклил являются такими же, как указано выше.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли добавления кислот неорганических или органических кислот, например, азотной, хлористо-водородной, бромоводородной, серной, перхлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, янтарной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метанизосульфоновой, изэтионовой и салициловой кислоты, также как соли неорганических и органических оснований, например, щелочных и щелочно-земельных металлов, особенно гидроксидов карбонатов и бикарбонатов натрия, калия, кальция и магния, ациклических или циклических аминов, предпочтительно метиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина или пиперидина.
Соединения формулы (I) могут обладать ассиметричными углеродными атомами и поэтому могут существовать как рацемические смеси или как индивидуальные оптические изомеры.
Таким образом, применение в качестве противоопухолевых средств всех возможных изомеров и их смесей и как метаболитов, так и фармацевтически приемлемых биологических предшественников (подругому упоминаемых как пролекарственные средства) соединений формулы (I) также находится в рамках настоящего изобретения.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, где В представляет собой циклоалкильную группу, и В1 представляет собой С1-С4-алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, 5- или 6-членную гетероциклическую или гетероциклоалкильную группу, которые могут быть необязательно дополнительно замещенными, как описано выше.
Даже более предпочтительными соединениями, представленными формулой (I) , являются такие, где В представляет собой циклоалкильную группу, и В1 представляет собой С1-С4-алкил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил, бифенил, бифенилалкил, α- или β-нафтил, α- или β-нафтилалкил, пиридил, тиенил, тиенилалкил, изоксазолил, изоксазолилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, фурил, тиазолил, тиазолилалкил, пирролил, дигидропирролил, индолил, индолилалкил, бензотиенил, бензотиенилалкил, флуоренилалкил, пиримидинилалкил, хиноксалинил и циклопропил.
Однако, более предпочтительными внутри класса являются соединения формулы (I), где В представляет собой циклопропил.
Примеры предпочтительных соединений по изобретению, которые могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей, например, гидробромидов или гидрохлоридов, включают следующие:
1. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид;
2. М-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-нитрофенил)ацетамид;
-4005373
3. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метоксибензамид;
4. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)ацетамид;
5. Ы-(3-циклопропил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-[4-(диметиламино)фенил]ацетамид;
6. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1 -фенилциклопропанкарбоксамид;
7. 2-(1,3-бензодиоксол-6-ил)-И-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
8. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
9. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилпропанамид;
10. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид;
11. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)ацетамид;
12. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
13. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3 -ил)ацетамид;
14. 2-(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
15. 2-(1 -бензотиофен-3 -ил)-И-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
16. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -циклопентилпропанамид;
17. 2-(4-хлорфенил)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
18. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-оксо-4-фенилбутанамид;
19. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)ацетамид;
20. 3-(2-хлорфеноксил)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)пропанамид;
21. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-2-фенилацетамид;
22. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-метилфенил)ацетамид;
23. 2-[1,Г-бифенил]-4-ил-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
24. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3-хлорфенил)ацетамид;
25. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(1-нафтил)ацетамид;
26. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-фторфенил)ацетамид;
27. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетамид;
28. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-фторфенил)ацетамид;
29. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-трифторметилфенил)ацетамид;
30. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-2-фенилацетамид;
31. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3-оксо-1-инданкарбоксамид;
32. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3-тиенил)ацетамид;
33. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил) бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксамид;
34. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-фенил-3-бутенамид;
35. 4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-метил-2-тиофенкарбоксамид;
36. 5- [(4-хлорфенил)сульфонил] -N-(5 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-3 -метил-2-тио фенкарбоксамид;
37. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-феноксибензамид;
38. 4-бром-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
39. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид;
40. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,3-диметилбутанамид;
41. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-иодбензамид;
42. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1 -нафтамид;
43. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3 -цианобензамид;
44. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)- 1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид;
45. 3-(2-хлорфенил)-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-пропенамид;
46. 2,5-дихлор-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-тиофенкарбоксамид;
47. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропилсульфонил)никотинамид;
48. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,5,7-тетраметил-1-оксо-4-инданкарбоксамид;
49. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-пиридинкарбоксамид;
50. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-адамантанкарбоксамид;
51. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-метилбензамид;
52. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,3,4,5,6-пентафторбензамид;
53. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенилацетамид;
54. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-циклопентанкарбоксамид;
55. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-тиенил)ацетамид;
56. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,5-дихлорбензамид;
57. 2-хлор-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метилизоникотинамид;
58. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-5-изоксазолкарбоксамид;
59. 2,4-дихлор-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-5-фторбензамид;
60. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторбензамид;
61. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-хлорбензамид;
62. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дихлорбензамид;
63. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дихлорбензамид;
64. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метоксибензамид;
-5005373
65. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилбензамид;
66. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-фторбензамид;
67. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3 -хлорбензамид;
68. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,5-диметоксибензамид;
69. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3 -метилбензамид;
70. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-фторбензамид;
71. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-трифторметилбензамид;
72. метил-4-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-4-оксобутаноат;
73. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-циклопропанкарбоксамид;
74. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-цианобензамид;
75. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-нафтамид;
76. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
77. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-хиноксалинкарбоксамид;
78. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,4-дифторбензамид;
79. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,5-дифторбензамид;
80. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-диметоксифенил)ацетамид;
81. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-этоксибензамид;
82. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,4-диметоксибензамид;
83. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенилбутанамид;
84. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(трифторметокси)бензамид;
85. 3-хлоро-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1 -бензотиофен-2-карбоксамид;
86. 2-(4-хлорфенокси)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)никотинамид;
87. 3-хлор-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
88. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
89. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид;
90. 4-хлор-Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид;
91. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1-бензотиофен-2-карбоксамид;
92. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
93. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фенилпропанамид;
94. метил-4-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]карбонил}бензоат;
95. 4-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил) амино]карбонил}бензойную кислоту;
96. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3-бромбензамид;
97. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дихлорбензамид;
98. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-бромбензамид;
99. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксибензамид;
100. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3-трифторметилбензамид;
101. 4-бутокси-Ы-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид;
102. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
103. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[5-(2,6-дифторбензил)-2-метоксифенил]ацетамид;
104. №-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил) терефталамид;
105. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3,3-диметилбутаноил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
106. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(циклопропилкарбонил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
107. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиенилкарбонил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
108. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-метилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
109. 4-(1-бензотиен-2-илкарбонил)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
110. 2-[(4-ацетиламино)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
111. 4-бромо-Ы-(5-циклопентил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
112. 4-бромо-Ы-(5-циклогексил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
113. Ы-[5-(2-бензилциклопропил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-бромбензамид;
114. 4-бромо-Ы-(5-циклобутил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
115. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-диметоксибензамид;
116. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3-метилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
117. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3-метилбутаноил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
118. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
119. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
120. 4-(циклопентилкарбонил)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
121. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
122. 4-(3-хлорбензоил)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
123. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(фенилацетил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
124. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-[(4-фторфенил)ацетил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
125. 4-бутирил-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
126. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
-6005373
127. 2-(4-бромфенил)-Ы-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)ацетамид;
128. Ы-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[4-(1-иирролидинил)фенил]ацетамид;
129. (28)-Ы-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(2-нафтил)ироианамид;
130. Ы-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[41-(гидроксиметил)-[1,11-бифенил]-4-ил]ацетамид;
131. 3-трет-бутил-№(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-1-(2-тиенилкарбонил)-1Н-ииразол-5-карбоксамид;
132. Ν-(3-{[(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]карбонил}-2-тиенил)-2-тиофенкарбоксамид;
133. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-5-(метилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
134. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-оксо-4-фенил-3-бутенамид;
135. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[4-(3-тиенил)фенил]ацетамид;
136. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(41-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
137. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2,4-диметил-5-фенил-1Н-ииррол-3-карбоксамид;
138. №(5-циклоироиил- 1Н-ииразол-3 -ил)-2,5-диметил-1-(2-тиенилметил)- 1Н-ииррол-3 -карбоксамид;
139. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-метил-5-фенил-3-фурамид;
140. №{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}бензамид;
141. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(2-нафтил)ацетамид;
142. 5 -хлор-Ν-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
143. 41-{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,11-бифенил]-4-карбоновую кислоту;
144. 41-{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,11-бифенил]-4-карбоксамид;
145. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(41-формил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
146. №(5-циклоироиил- 1Н-ииразол-3 -ил)-2-{41-[(диметиламино)метил] -[1,1 '-бифенил]-4-ил}ацетамид;
147. 2-амино-№(4-{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)ацетамид;
148. 2-[4-(аминометил)фенил]-№(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)ацетамид;
149. 2-[4'-аминометил-[1,1'-бифенил]-4-ил]-№(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)ацетамид;
150. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-{4'-[(метиламино)метил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}ацетамид;
151. №(5-циклоироиил- 1Н-ииразол-3 -ил)-2-[4'-( 1 -иирролидинилметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]ацетамид;
152. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[4'-(1-иииеридинилметил)-[1,Г-бифенил]-4-ил]ацетамид;
153. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[4'-(4-морфолинилметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]ацетамид;
154. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-{4'-[(4-метил-1-иииеразинил)метил]-[1,1'-бифенил]-4ил}ацетамид;
155. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[4'-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]ацетамид;
156. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(4-{[(диметиламино)карбонил]амино}фенил)ацетамид;
157. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}ацетамид;
158. 2-[4-(аминометил)фенил]-№(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)ацетамид;
159. 2-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}-№(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)ацетамид;
160. 2-[4-(аминосульфонил)фенил]-№(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)ацетамид;
161. №(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[4-(2-оксо-1-иирролидинил)фенил]ацетамид;
162. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-(2-метоксифенокси)бензамид;
163. 4-(4-хлорфенокси)-№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)бензамид;
164. 4-(4-хлорфенокси)-№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3-нитробензамид;
165. 4-[3,5-бис(трифторметил)фенокси]-№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)бензамид;
166. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-(4-фторфенокси)бензамид;
167. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-(4-метилфенокси)бензамид;
168. 4-(4-цианофенокси)-№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)бензамид;
169. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-(4-гидроксифенокси)бензамид;
170. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-(3-гидроксифенокси)бензамид;
171. 2-[1,1 '-бифенил]-4-ил-№(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)ироианамид;
172. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(4-феноксифенил)ацетамид;
173. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3,5-дииодо-4-(4-метоксифенокси)бензамид;
174. N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-[3-(гидроксиметил)фенил]-3 -бутенамид;
175. N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-{[(метиламино)метил]фенил}-3-бутенамид;
176. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(2-фенилциклоироиил)ацетамид;
177. 2-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)циклоироиил]-№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил) ацетамид;
178. 2-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,2-дифторциклоироиил]-№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил) ацетамид;
179. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(2,2-дифтор-3-фенилциклоироиил)ацетамид;
180. №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(5-метил-4-фенил-3-изоксазолил)ацетамид;
181. N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)ацетамид;
182. 2-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-4-изоксазолил]-№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)ацетамид;
183. 2-[4-( 1,3 -бензодиоксол-5-ил)-5-метил-3-изоксазолил] -№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)аце- тамид;
-7005373
184. М-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-(З-фенил-2-оксиранил)ацетамид;
185. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[2-(4-фторфенил)циклопропил]ацетамид;
186. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[2,2-дифтор-3-(3-фторфенил)циклопропил]ацетамид;
187. Ы-(3-циклопропил-1 Н-пиразол-5-ил)-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5-ил)ацетамид;
188. 2-[4-(ацетиламино)фенил]-Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
189. Ы-(4-{2-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1-пирролидинкарбоксамид;
190. Ν-(4-{2-[(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1-пиперидинкарбоксамид;
191. №(4-{2-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-морфолинкарбокса мид;
192. №(4-{2-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-метил-1-пиперазинкарбоксамид;
193. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-пиридинил)ацетамид;
194. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3-пиридинил)ацетамид;
195. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-пиридинил)ацетамид;
196. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(3-нитрофенил)-2-фурамид;
197. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)ацетамид;
198. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(9-оксо-9Н-флуорен-2-ил)ацетамид;
199. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-этил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
200. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-пропил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
201. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(9Н-флуорен-2-ил)ацетамид;
202. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(9-метил-9Н-флуорен-2-ил)ацетамид;
203. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-гидроксидибензо[Ь,б]фуран-3-ил)ацетамид;
204. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
205. 2-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
206. 2-(4'-бром-[1,1'-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
207. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-пропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
208. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-бутокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
209. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-пентокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
210. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,1-бифенил]-4-илацетат;
211. 2-(4'-трет-бутил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
212. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
213. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-гидрокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
214. 2-(3 '-бром-[1,1'-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
215. 2-(3 '-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
216. 2-(4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
217. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-гидрокси-2-нафтил)ацетамид;
218. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-дигидрокси-2-нафтил)ацетамид;
219. 2-(3 -амино-2-нафтил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
220. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-гидрокси-2-нафтил)ацетамид;
221. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-гидрокси-1-нафтил)ацетамид;
222. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-гидрокси-1-нафтил)ацетамид;
223. 3-амино-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-[(2-фурилметил)сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид;
224. 3-амино-4-[(4-хлорофенил)сульфонил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
225. 3-амино-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(фенилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
226. 3-хлор-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(метилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
227. 3-амино-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(изопропилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
228. 3-амино-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(пропилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
229. 3-хлор-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(изопропилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
230. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(изопропилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
231. 4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}бензамид;
232. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(1-пирролидинил)этил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
233. 4'-{ 2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(1-пирролидинил)пропил][1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
234. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(1-пиперидинил)этил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
235. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(1-пиперидинил)пропил][1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
-8005373
236. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-Н-[2-(4-морфолинил)этил]-[1,Гбифенил]-4-карбоксамид;
237. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-Ы-[2-(4-морфолинил)пропил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
238. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-Ы-[2-(4-метил-1-пиперазинил) этил] -[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
239. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-Ы-[2-(4-метил-1-пиперазинил) пропил]-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксамид;
240. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(3,4-диметилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
241. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(4-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
242. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(4-метилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
243. 4-(4-хлорбензоил)-Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
244. 4-(циклогексилкарбонил)-Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
245. метил-5-(5-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]карбонил}-1Н-пиррол-3-ил)-5-оксопентаноат;
246. 4-ацетил-Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
247. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2,6-диметоксибензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
248. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
249. Ы-(3-циклобутил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
250. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
251. 4-бром-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
252. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1-метил-4-(3-метилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
253. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-хиноксалинкарбоксамид;
254. (1К,2К)-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид;
255. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид;
256. 3-хлор-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
257. 4-бензоил-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид;
258. (28)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропанамид;
259. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-морфолинкарбоксамид;
260. (28)-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид;
261. (28)-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-2-фенилэтанамид;
262. 2-[5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
263. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
264. (28)-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
265. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)ацетамид;
266. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
267. 2-[ 1 -(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил] -№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил) ацетамид;
268. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метилфенил)ацетамид;
269. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-гидроксифенил)ацетамид;
270. (28)-2-амино-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилэтанамид;
271. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-нитрофенил)пропанамид;
272. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетамид;
3. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамид;
274. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-хлор-6-фторфенил)ацетамид;
275. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетамид;
276. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[(28)-2-аминопропаноилоксиметил]фенил}ацетамид;
277. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-бромметилфенил)ацетамид;
278. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(метилсульфонилфенил)ацетамид;
279. (2К)-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-2-фенилэтанамид;
280. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-метилфенил)ацетамид;
281. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(формиламино)-1,3-тиазол-4-ил]-2-(метоксиимино) этанамид;
282. 2-[5-(хлорацетил)-2-тиенил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
283. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-2-(2-тиенил)ацетамид;
284. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
285. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-диметоксифенил)ацетамид;
286. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дифторфенил)ацетамид;
287. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)ацетамид;
288. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-бромфенил)ацетамид;
289. 2-циклогексил-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилацетамид;
290. (1К)-2-[(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксо-1 -фенилэтилацетат;
-9005373
291. 2-хлорХ-(5-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-триазол-2-ил)ацетамид;
292. 9Н-флуорен-9-ил-(28)-2-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]карбонил}-2,5-дигидро-1Нпиррол-1 -карбоксилат;
293. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-гидрокси-2-дифенил)ацетамид;
294. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-метилсульфанилфенил)ацетамид;
295. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-бромфенил)ацетамид;
296. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,6-дигидрокси-4-пиримидинил)ацетамид;
297. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)ацетамид;
298. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-хлор-4-гидроксифенил)ацетамид;
299. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил)ацетамид;
300. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-ацетиламино-2-фенил)ацетамид;
301. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(1-метилимидазол-4-ил)ацетамид;
302. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-нитрофенил)ацетамид;
303. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-бром-2-фенил)ацетамид;
304. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)ацетамид;
305. (28)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-гидрокси-фенилэтанамид;
306. 1-(4-хлорфенил)-М-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)циклопентанкарбоксамид;
307. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-фторметилфенил)ацетамид;
308. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;
309. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)ацетамид;
310. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дигидроксифенил)ацетамид;
311. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)ацетамид;
312. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)ацетамид;
313. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-бензилоксикарбонил-2-фенилацетамид;
314. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метил-1-бензотиен-2-ил)ацетамид;
315. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-бутоксифенил)ацетамид;
316. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-тиенил)ацетамид;
317. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-фторфенил)ацетамид;
318. 5-циклогексил 1-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}бензил)-2-аминопентандиоат;
319. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изобутилфенил)пропанамид;
320. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(7-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил))ацетамид;
321. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидроксифенил)ацетамид;
322. 2-циклопентил-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенилацетамид;
323. (18)-2-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксо-1-фенилэтилацетат;
324. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фтор-2-фенилацетамид;
325. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фурил)-2-оксоацетамид;
326. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
327. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фторметилфенил)ацетамид;
328. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-метоксифенил)ацетамид;
329. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид;
330. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид;
331. 2-хлор-2,2-бис(2-хлорфенил)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
332. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)ацетамид;
333. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пентафторфенил)ацетамид;
334. Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метил-2-фенилпентанамид;
335. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нитрофенил)ацетамид;
336. N-(5 -циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1 -фенилциклопентан-1-карбоксамид;
337. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-трифторметоксифенил)ацетамид;
338. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-этоксифенил)ацетамид;
339. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фторфенил)ацетамид;
340. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)ацетамид;
341. 2-(5-бром-3-пиридинил)Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
342. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)ацетамид;
343. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-2Н-пиран-5-карбоксамид;
344. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-динитрофенил)ацетамид;
345. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторфенилацетамид;
346. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-бром-4-метоксифенил)ацетамид;
347. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-гидрокси-2-фенилпропанамид;
348. Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)ацетамид;
-10005373
349. 2-{2-[(хлорацетил)амино]-1,3-тиазол-5-ил}-М-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(метоксиимино)этанамид;
350. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1-фенилциклопропанкарбоксамид;
351. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,6-дифторфенил)ацетамид;
352. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-дигидроксифенил)ацетамид;
353. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4,6-триметилфенил)ацетамид;
354. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамид;
355. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетамид;
356. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-метокси-3-гидрокси-2-пропилфенил)ацетамид;
357. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропанамид;
358. (2К.)-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропанамид;
359. 2-{4-[(аминокарбонил)амино]фенил}-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
360. 2-{4-[(2-амино-2-оксоэтил)амино]фенил}-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
361. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-метил-2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид;
362. 2-бром-№(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)бензамид;
363. 2-[2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
364. №(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-(2-пиридинилсульфанил)ацетамид;
365. №(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-(изопропилсульфанил)ацетамид;
366. 2-(5-{[(4-хлорфенил)сульфанил]ацетил}-2-тиенил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
367. 2-(5-хлор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
368. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-иодфенил)ацетамид;
369. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-9Н-ксантен-9-карбоксамид;
370. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид;
371. 2-[2-(4-хлорфенил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил] -№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил) ацетамид;
372. №(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)бензамид;
373. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-метокси-2-нафтил)акриламид;
374. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-гидроксифенил)ацетамид;
375. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,3-ди(тиенил)-2-пропенамид;
376. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(2-пиразинил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетамид;
377. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-дибром-3-тиенил)ацетамид;
378. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетамид;
379. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-метилсульфониламинофенил)ацетамид;
380. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[2-(4-метилпиперазинил)этокси]фенил} ацетамид;
381. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил}ацетамид;
382. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил}ацетамид;
383. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[2-оксо-(1-пирролидинил)этокси]фенил} ацетамид;
384. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил]ацетамид;
385. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-феноксиацетамид;
386. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамид;
387. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенокси-2-метилпропанамид;
388. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-хлорфенокси)пропанамид;
389. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нитрофенокси)ацетамид;
390. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-изопропил-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
391. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метоксифенил)ацетамид;
92. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метил-2-(2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропанамид;
393. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-4Н-хромен-6-ил]ацетамид;
394. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-3-ил)бутанамид;
295. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил]гексанамид;
396. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенил-3-(4-пиридинил)пропенамид;
397. 2-[1,1 '-бифенил]-4-ил-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)бутанамид;
398. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил]пропанамид;
399. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил]бутанамид;
400. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-(28)-2-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил] пропанамид;
401. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-амино-4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]аце- тамид;
-11005373
402. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил) фенил]пентанамид;
403. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2- (4-бензилоксифенил)ацетамид;
404. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[(3,3-диэтил-4-оксо-2-азетидинил)окси]фенил}ацетамид;
405. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид;
406. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-пиридинилсульфанил)ацетамид;
407. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетамид;
408. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(тетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6-илсульфанил)ацетамид;
409. 2-[1,1 '-бифенил]-4-ил-Ы-(5-циклолропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-гидроксиацетамид;
410. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-циклогексен-1-карбоксамид;
411. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-2Н-пиран-4-карбоксамид;
412. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-бром-2,2-дифенилпропанамид;
413. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4,4-бис(4-метилфенил)-3 -бутенамид;
414. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидрокси-5-изопропил-2-метилфенил)ацетамид;
415. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-нитрофенил)бутенамид;
416. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дигидро-1-нафтил)бутанамид;
417. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,3,6-трифторфенил)ацетамид;
418. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1,4-бензодиоксин-2-карбоксамид;
419. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -фенил-1,4-бензодиоксин-2-карбоксамид;
420. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксамид;
421. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксамид;
422. 2-анилино- №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
423. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
424. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
425. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
426. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
427. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пентафтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
428. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
429. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4' -карбокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
430. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-формил-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил) ацетамид;
431. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фтор-3'-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
432. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
433. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-ацетил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
434. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-формил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
435. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
436. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
437. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',6'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
438. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
439. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',6'-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
440. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
441. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
442. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
443. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-ацетил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
444. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-этокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
445. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-((4'-метилтио)-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
446. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
447. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-ацетил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
448. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-этил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
449. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-этокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
450. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
451. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-этокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
452. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
453. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
454. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',3'-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
455. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-(трифторметокси)-[1,1 '-бифенил]-4-ил) ацетамид;
456. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
457. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-трет-бутил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
458. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-ацетамидо-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
459. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-трифторметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
460. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
461. №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-нитро-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
-12005373
462. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
463. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'хлор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
464. 2-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
465. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1-нафтил)фенил]ацетамид;
466. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-нафтил)фенил]ацетамид;
467. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-фурил)фенил]ацетамид;
468. 2-[4-(5-ацетил-2-тиенил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
469. 2-[4-(5-хлор-2-тиенил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
470. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-метил-2-тиенил)фенил]ацетамид;
471. 2-[4-(1-бензофуран-2-ил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
472. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамид;
473. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3'-({[5-(диметиламино)-1-нафтил]сульфонил}амино)[1,1'-бифенил]-4-ил]ацетамид;
474. 2-[4-(1-бензотиен-2-ил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
475. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-формил-2-тиенил)фенил]ацетамид;
476. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-формил-2-тиенил)фенил]ацетамид;
477. 5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-2-фуроевую кислоту;
478. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;
479. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;
480. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4- (3-фурил)фенил]ацетамид;
481. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-формил-3-тиенил)фенил]ацетамид;
482. [5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1Н-индол-3-ил]уксусную кислоту;
483. 5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)триптофан;
484. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид;
485. 1 -ацетил-5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1Н-индол-3-ил ацетат;
486. 2-[4-(2-амино-4-гидрокси-6-метил-5-пиримидинил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил) ацетамид;
487. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-пиримидинил)фенил]ацетамид;
488. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид;
489. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-нитро-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
490. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-амино-3-пиридинил)фенил]ацетамид;
491. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-пиридинил)фенил]ацетамид;
492. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-хинолинил)фенил]ацетамид;
493. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4- (4-изохинолинил)фенил]ацетамид;
494. 5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)никотиновую кислоту;
495. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-амино-5-пиримидинил)фенил]ацетамид;
496. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4- (4-пиридинил)фенил]ацетамид;
497. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-ацетил-2-тиенил)фенил]ацетамид;
498. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(9Н-пурин-6-ил)фенил]ацетамид;
499. 2-[4-(1-бензотиен-3-ил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
500. 5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1Н-индол-3-ил ацетат;
501. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2,4-диметокси-5-пиримидинил)фенил]ацетамид;
502. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-хлор-3-тиенил)фенил]ацетамид;
503. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-метил-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
504. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1Н-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид;
505. 2-[4-(6-амино-5-нитро-3-пиридинил) фенил] -Ы-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
506. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2,3,5,6-тетрафтор-4-пиридинил)фенил]ацетамид;
507. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(4-метил-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
508. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;
509. 5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-2-тиофеновую кислоту;
510. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-метокси-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
511. 6-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-2-пиридинкарбоновую кислоту;
512. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2,4-дихлор-5-пиримидинил)фенил]ацетамид;
513. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(4-метил-3-тиенил)фенил]ацетамид;
514. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-формил-2-фурил)фенил]ацетамид;
515. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-нитро-3-пиридинил)фенил]ацетамид;
516. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(8-хинолинил)фенил]ацетамид;
517. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-метил-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
518. Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-метил-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
-13005373
519. Х-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-[4-( 1 Н-индол-7-ил)фенил]ацетамид;
520. Х-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-метокси-3-пиридинил)фенил]ацетамид;
521. Х-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-амино-9Н-пурин-6-ил)фенил]ацетамид;
522. Х-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-метил-1 Н-индол-5-ил)фенил]ацетамид;
523. М-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-фтор-3-пиридинил)фенил]ацетамид;
524. Ν-15-цикло пропил- 1Н-пиразол-3 -ил)-2-(4'-(этилсульфанил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)ацетамид;
525. Ν-(5-ιιπκίοпропил- 1Н-пиразол-3 -ил)-2-(3 ',4'-диметил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)ацетамид;
526.1\[-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-гидрокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)ацетамид;
527. (2Е)-3-(4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,Г-бифенил]-3-ил)-2пропеновую кислоту;
528. Ν-15-циклопропил- 1Н-пиразол-3 -ил)-2-(3 '-(трифторметил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
529. Ν-15-циклопропил- 1Н-пиразол-3 -ил)-2-(4'-метил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)ацетамид;
530. М-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-метилсульфанил-[1,Г-бифенил]-4-ил)ацетамид;
531. 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,Г-бифенил]-2-карбоновую кислоту;
532. 3-(4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,Г-бифенил]-4-ил) пропановую кислоту;
533. 2-[4'-(бензилокси)-[1,Г-бифенил]-4-ил]-1\Г-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
534.1\[-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2' ,3' -дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
535. Ν-(5-ιιπκίοпропил- 1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-изопропил-} 1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
536. М-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-формил-2-фурил)фенил]ацетамид;
537. (2Е)-3-(4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2пропеновую кислоту;
538.1\[-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4'-[(Е)-2-нитроэтенил]-[1,Г-бифенил]-4-ил}ацетамид;
539. 2-(4'-хлор-[1,Г-бифенил]-4-ил)-1\Г-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
540. Ν-15-циклопропил- 1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-метил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)ацетамид;
541. 2-(4'-фенил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-1\Г-(5-циклопропил- 1Н-пиразол-3 -ил)ацетамид;
542.1\[-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фенокси-[1,Г-бифенил]-4-ил)ацетамид;
543. Ν-15-циклопропил- 1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-формил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)ацетамид;
544. 2-(3 '-хлор-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-1\Г-(5-циклопропил- 1Н-пиразол-3 -ил)ацетамид;
545. Ν-15-циклопропил- 1Н-пиразол-3 -ил)-2-(3 '-формил-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)ацетамид;
546. трет-бутил-2-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1Н-пиррол-1карбоксилат;
547. 2-(3 '-циано-[ 1, Γ-бифенил] -4-ил)-1\Г-(5-циклопропил- 1Н-пиразол-3 -ил)ацетамид;
548. М-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-дибензо[Ь,б]фуран-4-илфенил)ацетамид.
Соединения формулы (I) и их соли можно получить, например, способом, включающим:
(a) взаимодействие соединения, представленного формулой (II)
Я-СООЯ2 (II), где Я является таким, как определено выше, и Я2 представляет собой алкильную группу, с ацетонитрилом в присутствии основного агента, с получением соединения, представленного формулой (III)
К-СО-СНг-СЫ (III), где Я является таким, как определено выше;
(b) взаимодействие соединения, представленного формулой (III) с гидратом гидразина с получением соединения, представленного формулой (IV)
н где Я является таким, как определено выше;
(с) окисление соединения, представленного формулой (IV) с получением соединения, представленного формулой (V):
н где Я является таким, как определено выше;
(ά) взаимодействие соединения, представленного формулой (V), с ангидридом третбутоксикарбонила (Вос2О) с получением соединения, представленного формулой (VI)
116
-14005373 где В является таким, как определено выше;
(е) восстановление соединения, представленного формулой (VI) с получением соединения, представленного формулой (VII)
где В является таким, как определено выше;
(ί) взаимодействие соединения, представленного формулой (VII) с соединением, представленным формулой (VIII)
В1-СОХ (VIII) где X представляет собой гидрокси- или подходящую уходящую группу, и В1 является таким, как определено выше с получением соединения, представленного формулой (IX)
где В и В1 являются такими, как определено выше; и (д) гидролиз соединения, представленного формулой (IX) в кислой среде, чтобы получить соединение формулы (I), где В и В! являются такими, как определено выше; и, если требуется, преобразование производного 3-аминопиразола, представленного формулой (I), в другое производное, представленное формулой (I) и/или в его соль.
В качестве альтернативы, соединения, представленные формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, включающим:
(а) взаимодействие соединения, представленного формулой (IV)
с соединением, представленным формулой (VIII):
ВГСОХ (VIII) где В и В| являются такими, как определено выше, и X представляет собой гидрокси- или подходящую уходящую группу, предпочтительно хлор или бром с получением соединения, представленного формулой (X)
где В и В1 являются такими, как определено выше; и (Ь) селективный гидролиз соединения формулы (X) в основной среде с получением соединения, представленного формулой (I).
В качестве альтернативы, соединения, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли можно получить путем взаимодействия соединения, представленного формулой (IV)
с соединением, представленным формулой (XI):
В1-СОСС13 (XI), где В и В1 являются такими, как определено выше.
В качестве альтернативы, соединения, представленные формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I), где В1 представляет собой
4-галогенфенилацетильную группу, или его формы на полимерном носителе (4Ь)
где X представляет собой атом галогена, такого как бром или иод, с соединением формулы (XII)
-15005373
ОН ι
К3 ОН (XII) где Е3 представляет собой арил, при хорошо известных условиях Судзуки (δι,ιζι,ιΚί) с получением соединения формулы (I), где Е3 представляет собой арил, или его формы на полимерном носителе (1Ь)
и, в случае соединения на полимерном носителе (1Ь), путем его гидролиза посредством кислотной обработки с получением вышеуказанного соединения формулы (I).
В качестве альтернативы, соединения, представленные формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, включающим:
а) взаимодействие соединения формулы (I), где Е, представляет собой 4-галогенфенилацетильную группу, или его формы на полимерном носителе (!Ъ) с пинаконовым сложным эфиром диборонового соединения при условиях Мияуры (Мтуаита) с получением соединения формулы (XIII) или его формы на полимерном носителе (ХШЬ)
Ь) взаимодействие соединения формулы (XIII) или его формы на полимерном носителе (ХШЬ) с соединением формулы (XIV)
Е3Х (XIV), где Е3 представляет собой арил, и X представляет собой бром или йод, с получением соединения формулы (I), где Е3 представляет собой арил, или его формы на полимерном носителе (!Ь)
”з «з (I) (1Ь)
с) и, в случае соединения на полимерном носителе (!Ъ), путем его гидролиза посредством кислотной обработки с получением вышеуказанного соединения формулы (I).
Как будет легко понять, если соединения формулы (I), полученные по любому из вышеописанных способов, получают в виде смеси изомеров, их разделение на отдельные изомеры формулы (I) посредством общепринятых методов находится в рамках настоящего изобретения.
Сходным образом, в рамках настоящего изобретения находится также преобразование в свободные соединения формулы (I) соответствующих им солей.
Взаимодействие соединения формулы (II) с получением соединения формулы (III) может прово диться с ацетонитрилом и основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до 120°С.
Взаимодействие соединения формулы (III) с получением соединения формулы (IV) проводится с гидратом гидразина, в таком растворителе, как метанол или этанол, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до 80°С.
Взаимодействие соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V) проводится с оксоном® (охоп®; пероксимоносульфат калия) или другим окислителем, при температуре, находящейся в пределах от 0°С до комнатной температуры.
Взаимодействие соединения формулы (V) с получением соединения формулы (VI) проводится с ангидридом трет-бутоксикарбонила в подходящем растворителе, таком как смеси метиленхлорид-вода при комнатной температуре.
Взаимодействие соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (VII) может проводиться непосредственно с водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при комнатной температуре.
Взаимодействие соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), где X представляет собой гидроксигруппу, проводится в присутствии связывающего агента, такого как, в частности, карбодиимид, например, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, толуол или Ν,Νдиметилформамид, при температуре, находящейся в пределах примерно от -10°С до температуры кипе
-16005373 ния с обратным холодильником, в течение подходящего времени, например, примерно от 30 мин до 96 ч. Взаимодействие соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) может также проводиться с использованием связывающего агента на полимерном носителе, такого как дициклогексилкарбодиимид на полистироловом носителе, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, диоксан, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение времени в интервале от 12 до 96 ч.
Взаимодействие соединением формулы (VII) с соединением формулы (VIII) может также проводиться, например, методом с использованием смешанного ангидрида, с использованием алкилхлорформиата, такого как этил-, изобутил-, и изопропилхлорформиат, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диэтиловый эфир, 1,4диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре, находящейся в пределах примерно от -30°С до комнатной температуры.
Взаимодействие соединения формулы (IX) с получением соединения формулы (I) может проводиться с кислотой, такой как трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота, муравьиная кислота, в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре, находящейся в пределах от 10°С до комнатной температуры.
Взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (VIII), где X представляет собой подходящую уходящую группу, может проводиться в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или пиридин, в подходящем растворителе, таком как толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре, находящейся в пределах примерно от 10°С до температуры кипения с обратным холодильником. Взаимодействие между соединением формулы (IV) и соединением формулы (VIII) также может проводиться в присутствии третичного основания, связанного с полимерным носителем, такого как связанный с полистиролом Ν-метилморфолин, в подходящем растворителе, в частности, в толуоле, дихлорметане, хлороформе, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле, диоксане или Ν,Ν-диметилформамиде, при комнатной температуре.
Взаимодействие соединения формулы (X) с получением соединения формулы (I) может проводиться с основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как смесь метанола или этанола с водой, при комнатной температуре. Взаимодействие соединения формулы (X) с получением соединения формулы (I) также может проводиться с использованием трисамина, связанного с полистиролом, в качестве основного агента.
Взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (XI) с получением соединения формулы (I) может проводиться в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Взаимодействие соединения формулы (I), где К1 представляет собой 4-галогенфенилацетил, с соединением формулы (XII) с получением соединения формулы (I), где К1 представляет собой 4арилфенилацетил, может проводиться в присутствии основания, такого как С&Е, №12СО3. К2СО3, и катализатора, такого как Рб(РРй3)4, РбС12 (РРй3)2, Рб(ОЛс)2/РРй3 в подходящей смеси растворителей, таких как диметоксиэтилен и метанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Взаимодействие соединения формулы (I), где К1 представляет собой 4-галогенфенилацетил, с пинаколовым эфиром дибороновой кислоты с получением соединения формулы (XIII) может проводиться в присутствии основания, такого как ацетат калия, триэтиламин, и катализатора, такого как РбС12 (дифенилфосфинферроцен), РбС12 (РРй3)2, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диоксан, диметилсульфоксид, диметоксиэтан, ацетонитрил, при температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Взаимодействие соединения формулы (XIII) с соединением формулы (XIV) может проводиться в присутствии подходящего катализатора, такого как Рб(РРй3)4, РбС12 (РРй3)2, и К3РО4, К2СО3, №2СО3, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан.
Соединения формулы (I) и промежуточные продукты для их получения в виде форм на полимерном носителе могут быть легко получены согласно принятым способам, известным в данной области; см., например, Тейайебгоп Ьейегк 38 (15), 2629-2632 (1997).
Сходным образом, преобразование этих связанных с полимером форм в свободные соединения проводится согласно принятым процедурам кислотного гидролиза.
Также необязательное преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) может проводиться известными способами. Необязательное образование соли соединения формулы (I) или преобразование соли в свободное соединение, а также разделение смеси изомеров на отдельные изомеры, может проводиться общеобщепринятыми способами.
-17005373
Соединения формул (II), (VIII), где X представляет собой гидрокси- или удаляемую группу, как определено выше, (XI), (XII) и (XIV) известны или могут быть получены общепринятыми способами.
При получении соединений формулы (I) необязательные функциональные группы как в исходном продукте, так и в его промежуточных продуктах, которые могут вызывать нежелательные побочные реакции, предпочтительно защищаются общепринятыми способами. Сходным образом, преобразование этих защищенных соединений в свободные соединения с удаленными защитными группами может проводиться согласно хорошо известным процедурам.
Фармакология
Соединения формулы (I) активны как ингибиторы сбк/циклина, поскольку они дают положительные результаты при тестировании по следующей процедуре.
Ингибиторную активность предполагаемых ингибиторов сбк/циклина, и силу действия выбранных соединений определяли способом анализа, основанным на использовании 96-луночного планшета Ми1йксгееи РН (М1Шроге), на дно каждой лунки которого помещена фосфоцеллюлозная фильтровальная бумага, обеспечивающая связывание положительно заряженного субстрата после стадии промывки/фильтрации.
При переносе с помощью сериновой/треониновой киназы радиоактивно меченной фосфатной группы на связанный с фильтром гистон испускаемое излучение измеряли в сцинтиляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности сбк2/ циклина А проводили по следующему протоколу: киназная реакция: 1,5 мкМ субстрата гистона Н1, 25 мкМ АТФ (0,5 мкКи Р33д-АТФ) , 10 нг комплекса циклин Л/сбк2. 10мкМ ингибитора в конечном объеме 100 мкл буфера (ТВГО НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ) добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном. После 10 мин инкубации при 37°С реакцию останавливали 20 мкл ЭДТА 120 мМ.
Связывание: из каждой лунки переносили 100 мкл в планшет МиШксгееи, чтобы позволить субстрату связаться с фосфоцеллюлозным фильтром. Затем планшеты отмывали 3 раза 150 мкл/лунку РВ8, не содержащего Са++/Мд++, и фильтровали посредством системы фильтрации МиШксгееи.
Детекция: фильтры высушивали при 37°С, затем добавляли 100 мкл/лунку сцинтиллятора, и проводили детекцию меченного 33Р гистона путем счета радиоактивности на приборе Тор-Соии1.
Результаты: данные анализировали и представляли в виде % ингибирования по отношению к общей активности фермента (=100%).
Все соединения, проявляющие ингибирование >50%, анализировали далее с целью изучения и определения кинетического профиля ингибитора через расчет Κι.
Применяемый протокол был тем же, что описан выше, кроме концентраций АТФ и субстрата. Концентрации АТФ и гистона варьировали: 4, 8, 12, 24, 48 мкМ для АТФ (содержит пропорционально разведенный Р33д-АТФ) и 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 мкМ для гистона использовали при отсутствии и присутствии двух разных, должным образом выбранных концентраций ингибитора.
Экспериментальные данные анализировали посредством компьютерной программы «81дтаР1о1» с целью определения Κι с использованием уравнения случайной системы двух реагентов:
^ах (А) (В)
АКАКВ
V =..............................
1+ (А) + (В) + (А) (В)
КА КВ аКАКВ где А = АТФ и В = гистон Н1.
Кроме того, ингибиторную активность предполагаемых ингибиторов сбк/циклина и силу действия выбранных соединений определяли с использованием способа анализа, основанного на 8РА (8стй11а1юи Ргох1т11у Аккау) в 96-луночном планшете. Анализ основан на способности покрытых стрептавидином гранул для 8РА захватывать биотинилированный пептид, происходящий из сайта фосфорилирования гистона.
При переносе с помощью сериновой/треониновой киназы радиоактивно меченной фосфатной группы на биотинилированный пептид гистона испускаемое излучение измеряли в сцинтиляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности сбк5/ р25 проводили по следующему протоколу; Киназная реакция: 1,0 мкМ биотинилированного пептида гистона, 0,25 мкКи Р33д-АТФ, 4 нМ комплекса сбк5/р25, 0100 мкМ ингибитора в конечном объеме 100 мкл буфера (Нерек 20 мМ рН7,5, МдС12 15 мМ, 1 мМ ДТТ) добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном. После 30 мин инкубации при 37°С реакцию останавливали добавлением 500 мкг гранул 8РА в фосфатно-солевом буфере, содержащем 0,1% Тгйои Х-100, 50 М АТФ и 5 мМ ЭДТА. Гранулам давали осесть, и определяли радиоактивность, включенную в меченные 33Р пептиды на сцинтилляционном счетчике Тор Сопок
Результаты: данные анализировали и представляли в виде % ингибирования, используя формулу: 100х(1 -(неизвестное-фон)/(ферм. контроль-фон)),
Значения ГС50 рассчитывали с использованием вариации логарифмического уравнения с четырьмя параметрами:
-18005373
Υ = 100/[1 + 10л{(ЬодЕС50 - Х)*наклон}], где X = 1од(мкМ) и Υ=% ингибирования.
Поэтому соединения формулы (I) могут использоваться для подавления нерегулируемой пролиферации опухолевых клеток, следовательно, для терапии при лечении различных опухолей, таких как, в частности, карциномы, например, карцинома молочной железы, карцинома, карцинома мочевого пузыря, карцинома толстого кишечника, опухоли эндометрия и яичников, саркомы, например, саркомы мягких тканей и кости, и гематологические злокачественные состояния, как, например, лейкемии.
Кроме того, соединения формулы (I) также могут использоваться при лечении других нарушений клеточной пролиферации, таких как псориаз, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, ассоциированная с атеросклерозом и послехирургические стеноз и рестеноз, и при лечении болезни Альцгеймера.
Соединения по настоящему изобретению могут назначаться как в виде отдельных средств, так, альтернативно, и в комбинации с известными противораковыми способами лечения, такими как, радиационная терапия или химиотерапевтический режим в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими средствами, антибиотикоподобными средствами, алкилирующими средствами, средствамиантиметаболитами, гормональными средствами, иммунологическими средствами, интерфероноподобными средствами, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами матриксных металлопротеаз, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозиновых киназ, средствамиантиагонистами рецепторов факторов роста, анти-НЕК средствами, анти-ЕОРК средствами, средствами, действующими против ангиогенеза, ингибиторами фарнезил-трансферазы, ингибиторами пути трансдукции сигнала гаР-гаР, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами ебк, тубулинсвязывающими средствами, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II, и тому подобное.
В качестве примера, соединения по изобретению могут назначаться в комбинации с одним или более химиотерапевтическими средствами, такими как, в частности, таксан, производные таксана, инкапсулированные таксаны, СРТ-11, производные камптотецина, гликозиды антрациклина, например, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, этопозид, навелбин, винбластин, карбоплатин, цисплатин, эстрамустин, целекоксиб, Зидеп 8и-5416, Зидеп Зи-6668, Негеерби, и тому подобное, необязательно с их липосомными композициями.
Такие комбинированные продукты, если они составляются в виде фиксированной дозы, задействуют соединения данного изобретения в рамках интервала дозировки, описанного ниже, и другое фармакологически активное средство в рамках утвержденного интервала дозировки.
Соединения формулы (I) могут использоваться последовательно с известными противораковыми средствами, когда комбинированная композиция является неприемлемой.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, подходящие для введения млекопитающим, например, человеку, могут вводиться обычными путями и в дозировке, величина которой зависит от возраста, веса, условий жизни пациента и пути введения.
Например, подходящая дозировка, адаптированная для перорального введения соединения формулы (I), может изменяться от 10 до примерно 500 мг на дозу, от 1 до 5 раз ежесуточно. Соединения по изобретению могут вводиться в различных дозированных формах, например, перорально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенной и/или внутритекальной и/или внутриспинальной инъекции или инфузии.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли в ассоциации с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, обычно получают, следуя принятым способам, и вводят в фармацевтически приемлемой форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать, совместно с активным соединением, разбавители, например, лактозу, декстрозу сахарозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазки, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие средства, например, крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие средства, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмальный гликолят натрия; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие средства, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, вообще, нетоксичные и фармакологически не активные вещества, используемые в фармацевтических композициях. Эти фармацевтические препараты могут производиться известным способом, например, посредством процедур смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннит и сорбит.
-19005373
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителей, например, натуральную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, совместно с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и, если требуется, подходящее количество лидокаина гидрохлорида.
Суспензии или растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или, предпочтительно, они могут находиться в виде стерильных водных изотонических солевых растворов, или они могут содержать в качестве носителя пропиленгликоль.
Суппозитории могут содержать вместе с активным компонентом фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе полиоксиэтиленового сорбитанового эфира жирной кислоты или лецитин.
Примеры
После того, как данное изобретение было подробно описано, дальнейшее понимание может быть достигнуто при обращении к конкретным примерам, которые приведены здесь только для целей иллюстрации, и не предназначены для ограничений, кроме специально определенных по-другому случаев.
Пример 1. Ы-(5-Циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид.
К раствору 45,6 мг (0,215 ммоль) дифенилуксусной кислоты в 3 мл дихлорметана при 0°С добавляли 41,2 мг (0,215 ммоль) гидрохлорида №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида.
Через 1 ч при той же температуре при перемешивании добавляли 40 мг (0,179 ммоль) трет-бутил-3амино-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-карбоксилата. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, упаривали досуха, получая после колоночной хроматографии (гексан-этилацетат) 60 мг (80% выход) Ы-(5-циклопропил-1третбутоксикарбонилпиразол-3-ил)-2,2-дифенилацетамида. Этот промежуточный продукт подвергали гидролизу с помощью 15 мл трифторуксусной кислоты, 10% об./об. в дихлорметане, в течение часа. Затем растворитель выпаривали в вакууме. Осадок снова растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали, получая 42 мг (92% выход) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д.: 0,62 (м, 2Н, циклопропил СНН + СНН) ; 0,88 (м, 2Н, циклопропил СНН + СНН) ; 1,81 (дддд, 1Н, 1=5,2; 5,2; 8,4; 8,4, циклопропил СН); 5,17 (с, 1Н, СНРЬ2); 6,17 (с, 1Н, пиразол СН) ; 7,30 (м, 10Н, фенил СН) ; 10,6 (с, 1Н, амидная ΝΗ); 12,04 (с, 1Н, пиразол ΝΗ).
Е8Ц+)-МС: т/ζ 318 (100, МН+).
Т.пл. 218-220°С.
Аналогичным образом были получены следующие продукты, исходя из соответствующей карбоновой кислоты:
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метил-5-фенил-3-фурамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д.: 7,6-7,3 (м, 5Н, РЬ), 6,24 (с, 1Н, СН-пиразол), 2,6 (с, 3Н, СН3); 1,83 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8Ц+)-МС: т/ζ 308 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,5-диметил-1-(2-тиенилметил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,41 (дд, 1=5-1,2 Гц, 5Н, 8СН), 6,48 (с, 1Н, СН-пиррол), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол); 1,83 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 341 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(метилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,41 (дд, 1=5-1,2 Гц, 5Н, 8СН), 6,48 (с, 1Н, СН-пиррол), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол); 1,83 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 312 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-4-фенил-3-бутенамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,8 (м, 3Н, СН-о-РЬ + СН-4), 6,48 (с, 4Н, СН-т,р-РЬ + СН-3), 6,25 (с, 1Н, СН-пиразол); 1,85 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I ( + ) МС: т/ζ 282 (100, МН+);
2-амино-№(4-{2-[Щ-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,36 (с,1Н, 1МНСО), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 2Н, СН-о-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол); 3,49 (с, 2Н, СΟСΗ2NΗ2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 314 (100, МН+);
2-[4-(аминометил)фенил]-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,36 (С, 1Н, 1МНСО), 7,47 (д, 1=8,5 Гц, 4Н, РЬ) , 6,08 (с, 1Н, СНпиразол); 3,48 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 271 (100, МН+);
-20005373
Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[4-(2-оксо-1-пирролидинил) фенил] ацетамид; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,37 (с, 1Н, ΝΗΟΘ), 7,55 (дд, 1=9,2-2,5 Гц, 2Н, т-РЬ) , 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол); 3,52 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ ( + ) МС: т/ζ 325 (100, МН+);
4- [2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил} бензамид; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО66) м.д. 10,45 (с, 1Н, ΝΗΟΘ), 7,77 (дд, Σ=6,5-1,8 Гц, 2Н, т-РЬ) , 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол); 3,61 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 285 (100, МН+);
2-[4-(ацетиламино)фенил] -Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 2Н, т-РЬ) , 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол); 3,48 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8I (+) МС: т/ζ 299 (100, МН+); №{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}бензамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,9-7,4 (м, 5Н, РЬ), 6,12 (с, 1Н, СН-пиразол); 3,99 (д, Σ=6 Гц, 2Н, СОСН2), 1,80 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8I (+) МС: т/ζ 285 (100, МН+);
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нафтил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 6,10 (с, 1Н, СН-пиразол); 3,73 (с, 2Н, СОСН2), 1,80 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8I ( + ) МС: т/ζ 292 (100, МН+);
5- хлор-Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,91 (д, Σ=4 Гц, 1Н, СНСС1), 6,20 (с, 1Н, СН-пиразол); 1,85 (м, 1Н, циклопропил-СН); Ε8I (+) МС: т/ζ 268 (100, МН+);
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 6,44 (д, Σ=6,5 Гц, 2Н, СН-т-РЬ), 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол); 3,37 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8I (+) МС: т/ζ 311 (100, МН+); (28)-Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 6,11 (с, 1Н, СН-пиразол); 3,89 (кв, Σ=6 Гц, 1Н, СОСН), 3,83 (с, 3Н, ОСН3) , 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8I (+) МС: т/ζ 336 (100, МН+);
Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)ацетамид;
Т.пл. 118-120°С.
Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-нитрофенил)ацетамид;
т.пл. 183-185°С.
2-[5-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил] -Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид; Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
2-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил]-Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3ил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-гидроксифенил)ацетамид; Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетамид; Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)ацетамид; Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-бромметилфенил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(формиламино)-1,3-тиазол-4-ил]-2(метоксиимино)этанамид;
2-[5-(хлорацетил)-2-тиенил]-Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
2-хлор-Ю(5-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)ацетамид; Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-гидрокси-2-дифенил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,6-дигидрокси-4-пиримидинил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-хлор-4-гидроксифенил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(7-метокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил)ацетамид; Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-ацетиламино-2-фенил)ацетамид; Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(1-метилимидазол-4-ил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-бром-2-фенил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)ацетамид; (28)-Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-гидрокси-2-фенилэтанамид;
1-(4-хлорофенил)-Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)циклопентанкарбоксамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)оксоацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дигидроксифенил)ацетамид;
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-бензилоксикарбонил-2-фенилацетамид;
-21005373 №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метил-1-бензотиен-2-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-тиенил)ацетамид;
5-циклогексил-1-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}бензил)-2аминопентандиоат;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-изобутилфенил)пропанамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(7-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-4-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидроксифенил)ацетамид;
2-циклопентил-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенилацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фурил)-2-оксоацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-бром-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-3-фуранил)ацетамид;
2-хлор-2,2-бис(2-хлорфенил)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)ацетамид;
2-(5-бром-3-пиридинил)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-2Н-пиран-5-карбоксамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-динитрофенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-бром-4-метоксифенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3 -гидрокси-2-фенилпропанамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)ацетамид;
2-{2-[(хлорацетил)амино]-1,3-тиазол-5-ил}-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2(метоксиимино)этанамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1 -фенилциклопропанкарбоксамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-дигидроксифенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-метокси-3-гидрокси-2-пропилфенил)ацетамид;
(2К)-Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-фтор[1,1 '-бифенил]4-ил)пропанамид;
2-{4-[(аминокарбонил)амино]фенил}-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
2-{4-[(2-амино-2-оксоэтил)амино]фенил}-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-метил-2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид;
4-бром-Ы-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)бензамид;
2-[2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1,3-тиазол-5-ил] -Ы-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
№(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-(пиридинилсульфанил)ацетамид;
№(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-(изопропилсульфанил)ацетамид;
2-(5-{[(4-хлорфенил)сульфанил]ацетил}-2-тиенил)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
2-(5-хлор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-иодофенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-9Н-ксантен-9-карбоксамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид;
2-[2-(4-хлорфенил)-5-метил-1,3-тиазол-4-ил]-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
№(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)бензамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-метокси-2-нафтил)акриламид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-гидроксифенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,3-ди(2-тиенил)-2-пропенамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(2-пиразинил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-дибром-3-тиенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-метилсульфониламинофенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси] фенил} ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[2-( 1 -пирролидинил)этокси] фенил}ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил}ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенокси-2-метилпропанамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-хлорфенокси)пропанамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нитрофенокси)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5-изопропил-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метоксифенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метил-2-(2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5ил)пропанамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(4-метоксифенил)-4-оксо-4Н-хромен-6-ил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-3-ил)бутанамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил]гексанамид;
-22005373
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-фенил-3-(4-пиридинил)пропенамид; 2-[1,1'-бифенил]-4-ил-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)бутанамид;
Ы-(5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил]пропанамид;
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-( 1 -оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил] бутанамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-(28)-2-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил]пропанамид;
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-амино-4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]ацетамид;
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)фенил]пентанамид;
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-бензилоксифенил)ацетамид;
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[(3,3-диэтил-4-оксо-2-азетидинил)окси]фенил}ацетамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5,6-диметил-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетамид;
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-пиридилсульфанил)ацетамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)ацетамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(тетразоло[1,5Ь]пиридазин-6-илсульфанил)ацетамид; 2-[1,1'-бифенил]-4-ил-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-гидроксиацетамид;
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-циклогексен-1-карбоксамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-оксо-2Н-пиран-4-карбоксамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3 -бром-2,2-дифенилпропанамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4,4-бис(4-метилфенил)-3-бутенамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидрокси-5-изопропил-2-метилфенил)ацетамид; Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-нитрофенил)бутенамид;
Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дигидро-1-нафтил)бутанамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1,4-бензодиоксин-2-карбоксамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -фенил-1,4-бензодиоксин-2-карбоксамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбоксамид;
2-анилино-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид.
Пример 2. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-И-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид.
К раствору 96,8 мг (0,537 ммоль) 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)уксусной кислоты в 3 мл дихлорметана добавляли 360 мг (0,720 ммоль) дициклогексилкарбодиимида на полистирольном носителе (загрузка = 2 ммоль/г) и 40 мг (0,179 ммоль) трет-бутил-3-амино-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-карбоксилата. Смесь выдерживали при комнатной температуре при перемешивании в течение 96 ч и после этого фильтровали, промывали несколько раз дихлорметаном и упаривали досуха. Остаток снова растворяли в 3 мл 10% об./об. трифторуксусной кислоты в дихлорметане и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой упаривали досуха с получением после растирания с диэтиловым эфиром 32 мг (63% выход) указанного в заголовке соединения.
Ε8Σ( + ) МС: т/ζ 268(100, МН+).
Т.пл. 174-176°С.
Аналогичным образом получали следующие продукты: №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, Б1НСО), 7,1-6,9 (м, 3Н, РБ), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 3,61 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ(+) МС: т/ζ 278(100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-дифторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,46 (с, 1Н, Р1НСО), 7,4-7,0 (м, 3Н, РБ), 6,07 (с, 1Н, СНпиразол), 3,62 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ(+) МС: т/ζ 278(100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-хлор-6-фторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,55 (с, 1Н, Б1НСО), 7,3-7,1 (м, 3Н, РБ), 6,05 (с, 1Н, СНпиразол), 3,80 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗI(+) МС: т/ζ 294(100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-метилсульфонилфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,54 (с, 1Н, Б1НСО), 7,54 (дд, Σ=6,5-2 Гц, 2Н, СН-о-РБ), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,70 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗЦ; + ) МС: т/ζ 320(100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,56 (с, 1Н, Б1НСО), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,83 (с, 2Н,
СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗI (+) МС: т/ζ 378 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)ацетамид;
-23005373
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, ИНСО), 7,2-7,0 (м, 3Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 3,65 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 278 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,56 (с, 1Н, ИНСО), 7,78 (д, 1=8 Гц, 1Н, СН-о-РЬ) , 6,01 (с, 1Н, СН-пиразол), 4,14 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 355 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,6-дифторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,52 (с, 1Н, ИНСО), 7,4-7,0 (м, 3Н, РЬ), 6,06 (с, 1Н, СНпиразол), 3,68 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 278 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-фторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,45 (с, 1Н, ИНСО), 7,3-7,1 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 3,64 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 260 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-трифторметилфенил) ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,45 (с, 1Н, ИНСО), 7,6-7,4 (м, 4Н, РЬ) , 6,06 (с, 1Н, СНпиразол), 3,83 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ ( + ) МС: т/ζ 310 (100, МН+) ;
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-фторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,46 (с, 1Н, ИНСО), 7,3-7,0 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 3,58 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 260 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-бромфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,46 (с, 1Н, ИНСО), 7,5-7,2 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 3,56 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 320 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, ИНСО), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,59 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ ( + ) МС: т/ζ 310 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-трифторметилфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,51 (с, 1Н, ИНСО), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,68 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН) ;
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 310 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,54 (с, 1Н, ИНСО) , 7,5-7,3 (м, 3Н, РЬ), 6,04 (с, 1Н, СНпиразол), 3,96 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ ( + ) МС: т/ζ 310 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дифторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,43 (с, 1Н, ИНСО), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,57 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 278 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-диметоксифенил)ацетамид; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО66) м.д. 10,35 (с, 1Н, ИНСО), 6,45 (д, 1=2,4 Гц, 2Н, СН-о-РЬ) , 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,78 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 302 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метилфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,38 (с, 1Н, ИНСО), 7,2-7,0 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 3,50 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 256 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-метилфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,37 (с, 1Н, ИНСО), 7,2-7,0 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 3,59 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 256 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,45 (с, 1Н, ИНСО), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,54 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН) ;
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 303 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-этоксифенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,35 (с, 1Н, ИНСО) , 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,96 (кв, 1=7 Гц, 2Н, ОСН2), 3,45 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН):
-24005373
Е8I ( + ) МС: т/ζ 286 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4,6-триметилфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,31 (с, 1Н, N11СО) , 6,78 (с, 2Н, РЬ), 6,05 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,60 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 284 (100, МН+);
Ν- (5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-трифторметоксифенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, БГНСО), 7,4-7,2 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол) 3,60 (с; 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 326 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нитрофенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,47 (с, 1Н, БГНСО), 8,0-7,5 (м, 4Н, РЬ), 6,01 (с, 1Н, СНпиразол), 4,03 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 287 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,36 (с, 1Н, БГНСО), 6,60 (с, 2Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,60 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 332 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-метоксифенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,22 (с, 1Н, БГНСО), 7,2-6,8 (м, 4Н, РЬ), 6,07 (с, 1Н, СНпиразол), 3,54 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 272 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-бутоксифенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,35 (с, 1Н, БГНСО), 7,17 (дд, 1=7-2 Гц, 2Н, СН-о-РЬ), 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,45 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 314 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пентафторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,63 (с, 1Н, БГНСО), 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,80 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I ( + ) МС: т/ζ 332 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2- (4-метилсульфанилфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,40 (с, 1Н, БГНСО), 7,20 (м, 4Н, РЬ) , 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,50 (с, 2Н, СОСН2) , 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I ( + ) МС: т/ζ 288 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-бромфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,44 (с, 1Н, БГНСО), 7,6-7,2 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 3,76 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 320 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,55 (с, 1Н, БГНСО), 8,0-7,8 (м, 3Н, РЬ), 6,05 (с, 1Н, СНпиразол), 3,98 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 378 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-нитрофенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,56 (с, 1Н, БГНСО), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,74 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 287 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, БГНСО), 7,6-7,4 (м, 3Н, РЬ), 6,07 (с, 1Н, СНпиразол), 3,75 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 310 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,33 (с, 1Н, БГНСО), 7,04 (с, 2Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,40 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 370 (100, МН+); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,3,6-трифторфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,58 (с, 1Н, БГНСО), 7,4-7,1 (м, 2Н, РЬ), 6,06 (с, 1Н, СНпиразол), 3,74 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 296 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,39 (с, 1Н, БГНСО), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,58 (с, 2Н,
СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е8I (+) МС: т/ζ 350 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-фторфенил)ацетамид;
-25005373
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,43 (с, 1Н, ИНСО), 7,4-7,0 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 3,55 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 260 (100, МН+);
И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,35 (с, 1Н, ИНСО), 7,2-7,0 (м, 3Н, РЬ), 6,07 (с, 1Н, СНпиразол), 3,48 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 282 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил]ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,41 (с, 1Н, ИНСО) , 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 4,37 (с, 2Н, СОСН2О), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 315 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этокси]фенил}ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,37 (с, 1Н, ИНСО), 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол), 4,64 (с, 2Н, СОСН2О), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 369 (100, МН+);
И-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)пропанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,45 (с, 1Н, ИНСО), 6,11 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,82 (кв, 1=7 Гц, 1Н, ИНСОСН), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 350 (100, МН+);
И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-2-(2-тиенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,85 (с, 1Н, ИНСО), 6,25 (с, 1Н, СН-пиразол), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ(+) МС: т/ζ 262 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-нитрофенил)пропанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,51 (с, 1Н, ИНСО), 6,11 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,98 (кв, 1=7 Гц, 1Н, ИНСОСН), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ ( + ) МС: т/ζ 301 (100, МН+);
2-циклогексил-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,36 (с, 1Н, ИНСО), 7,4-7,1 (м, 5Н, РЬ), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 3,15 (м, 1Н, ИНСОСН), 1,80 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 324 (100, МН+);
(2В)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-2-фенилэтанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,23 (с, 1Н, ИНСО), 7,4-7,2 (м, 5Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 4,83 (с, 1Н, ИНСОСНРЬ), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 272 (100, МН+);
(28)-2-амино-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилэтанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,95 (с, 1Н, ИНСО), 7,5-7,4 (м, 5Н, РЬ), 6,15 (с, 1Н, СНпиразол), 4,99 (м, 1Н, ИНСОСН), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ ( + ) МС: т/ζ 257 (100, МН+);
(28)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,18 (с, 1Н, ИНСО), 6,14 (с, 1Н, СН-пиразол), 4,1-3,9 (м, 1Н, ИНСОСН), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 219 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,37 (с, 1Н, ИНСО), 6,12 (с, 1Н, СН-пиразол), 4,80 (с, 2Н, ИНСОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 226 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-феноксиацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,30 (с, 1Н, ИНСО), 7,26 (м, 2Н, СН-т-РЬ), 6,13 (с, 1Н, СНпиразол), 4,64 (с, 2Н, ИНСОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 258 (100, МН+);
(28)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-2-фенилэтанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,23 (с, 1Н, ИНСО), 7,4-7,2 (м, 5Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 4,83 (с, 1Н, ИНСОСНРЬ), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ (+) МС: т/ζ 272 (100, МН+);
(28)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,30 (с, 1Н, ИНСО), 7,5-7,4 (м, 5Н, РЬ), 6,14 (с, 1Н, СН-пиразол) , 1,83 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Σ ( + ) МС: т/ζ 340 (100, МН+);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1 -фенилциклопентан-1-карбоксамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,32 (с, 1Н, ИНСО) , 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,20 (м, 1Н, циклопентил-СН), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
-26005373
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 310 (100, МН+);
9Н-флуорен-9-ил-(28)-2-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]карбонил}-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-карбоксилат;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, син/анти-изомеры) м.д. 10,67/10,45 (28, 1Н, N№0), 6,20/6,05 (2с, 1Н, СН-пиразол), 4,4-4,0 (м, 3Н, СООСН2СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 441 (100, МН+);
(1Я)-2-[(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил ацетат;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,67 (с, 1Н, Х11СО). 7,5-7,3 (м, 5Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 5,94 (с, 1Н, СОСНРЬ); Ε8Ι ( + ) МС: т/ζ 300 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[(28)-2-аминопропаноилоксиметил]фенил}ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,44 (с, 1Н, N1СО). 7,30 (м, 4Н, РЬ), 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,59 (с, 2Н, СОСН2), 1,80 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 343 (100, МН+);
(18)-2-[(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксо-1 -фенилэтил ацетат;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,67 (с, 1Н, Х11СО). 7,5-7,3 (м, 5Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 5,94 (с, 1Н, СОСНРЬ); 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 300 (100, МН+); №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фтор-2-фенилацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,67 (с, 1Н, Х11СО). 7,3-7,4 (м, 5Н, РЬ), 6,10 (с, 1Н, СНпиразол), 5,95 (д, 1=47,5, 1Н, СНГ), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 260 (100, МН+);
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -метил-2-фенилпентанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,4-7,1 (м, 5Н, РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,75 (д, 1=10,0, 1Н, СОСН) , 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 298 (100, МН+); №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 6,9-6,7 (м, 3Н, РЬ), 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,50 (с, 2Н, СОСН2), 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 302 (100, МН+);
2-(4-хлорфенил)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,4-7,3 (м, 4Н, РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,56 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 276 (100, МН+); №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(1-нафтил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 6,07 (с, 1Н, СН-пиразол), 4,07 (с, 2Н, СОСН2), 1,80 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι ( + ) МС: т/ζ 292 (100, МН+);
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,17 (с, 1Н, СС11Х11). 6,10 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,60 (с, 2Н, СОСН2), 1,80 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 311 (100, МН+);
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,19 (с, 1Н, ССНЫСН3), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,64 (с, 2Н, СОСН2), 1,80 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 295 (100, МН+); 2-(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,66 (с, 1Н, ССН8), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,85 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι ( + ) МС: т/ζ 332 (100, МН+) ; 2-(1-бензотиофен-3-ил)-И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,54 (с, 1Н, ССН8), 6,10 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,85 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι ( + ) МС: т/ζ 298 (100, МН+); №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-метилфенил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,2-7,1 (м, 4Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 2,25 (с, 3Н, СН3) , 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 256 (100, МН+);
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-2-фенилацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,94 (д, 1=7,5 Гц, 2Н, о-РЬ), 7,74 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н, р-РЬ), 6,27 (с,
1Н, СН-пиразол), 1,89 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 256 (100, МН+);
N-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метокси-2-фенилацетамид;
-27005373
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 7,4-7,2 (м, 5Н, РЬ), 6,05 (с, 1Н, СН-ииразол), 4,80 (с, 1Н, СОСН) ,
1,82 (м, 1Н, циклоироиил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 272 (100, МН+);
N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3 -циклоиентилироианамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 6,07 (с, 1Н, СН-ииразол), 2,15 (ΐ, 1=8 Гц, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклоироиил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 248 (100, МН+); №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-оксо-4-фенилбутанамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 7,85 (д, 1=8 Гц, 2Н, СН-о-РЬ), 6,05 (с, 1Н, СН-ииразол), 1,82 (м, 1Н, циклоироиил-СН):
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 284 (100, МН+);
N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-фенил-3-бутенамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 6,49 (д, 1=15,8 Гц, 1Н, СНРЬ), 6,15 (с, 1Н, СН-ииразол), 3,2 (д, 1=7,7 Гц, 2Н, СОСН2) , 1,83 (м, 1Н, циклоироиил-СН);
Е81(+)МС: т/ζ 268 (100,МН+);
№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-фенилироианамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 7,4-7,2 (м, 5Н, РЬ), 6,08 (с, 1Н, СН-ииразол), 3,79 (с, 1Н, СОСН), 1,81 (м, 1Н, циклоироиил-СН);
Ε8Ι( + )МС: т/ζ 256 (100,МН+); №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-[4-(диметиламино)фенил]ацетамид;
N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-1 -фенилциклоироианкарбоксамид; №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)ацетамид; 3-(2-хлорфенокси)-№(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)ироианамид; №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(3-хлорфенил)ацетамид; №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(2-фторфенил)ацетамид; №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетамид; №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(4-трифторметилфенил)ацетамид;
N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3 -оксо-1-инданкарбоксамид; №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(3-тиенил)ацетамид; №(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксамид.
Все соединения были охарактеризованы масс-сиектрометрией (МС). При иомощи ЖХ-МС было иодтверждено, что в каждом случае основной комионент включает молекулярный ион, соответствующий ожидаемому иродукту. Соединения иредставляли в виде % илощади ВЭЖХ, изменяющегося от 78 до 100.
Анализ ВЭЖХ:
Растворитель А: Н2О/СН3С^90/10 + 0,1% ТРА;
Растворитель В: Н2О/СН3С^10/90 + 0,075% ТРА _____________
Время(мин) %А %В
0 0 100
6,5 0 100
7 100 0
10 100 0
Скорость: 1,5 мл/мин.
Детекция: УФ 254 нм.
Темиература: комнатная темиература.
Колонка: 8ире1со™, Этсоуегу ОФ Амид С16, 5 мкм, (50 х 4,6)мм.
Пример 3. 3-Циклоироиил-3-оксоироианнитрил.
4,5 г (0,15 моль) 80% гидрида натрия сусиендировали в 200 мл диоксана, добавляли ио каилям 7,5 мл ацетонитрила (0,15 моль), и через 20 мин добавляли раствор этилциклоироианкарбоксилата (0,125 моль) в 100 мл того же растворителя. Смесь кииятили с обратным холодильником в течение 3 ч ири иеремешивании, затем добавляли 400 мл воды, и экстрагировали неирореагировавший исходный материал метиленхлоридом. Водный слой иодкисляли растворенной хлористо-водородной кислотой и экстрагировали тем же растворителем. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и уиаривали досуха с иолучением остатка, который иосле колоночной хроматографии (циклогексан-этилацетат) давал 7,8 г (57% выход) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) м.д.: 1,20 (м,2Н, циклоироиил СНН + СНН); 1,21 (м, 2Н, СНН + СНК); 2,12 (дддд, 1Н, 1=7,6, 7,6, 4,5, 4,5, циклоироиил СН); 3,59 (с, 2Н, СОСН2). ΕΙ-МС: т/ζ 69 (85, М-С3Н5-); т/ζ 39 (100, С3Н5+).
Пример 4. 3-Циклоироиил-5-амино-1Н-ииразол.
-28005373 г (0,046 моль) 3-циклопропил-3-оксопропаннитрила растворяли в 200 мл этанола, и добавляли 2,26 мл (0,046 моль) гидрата гидразина. Раствор оставляли кипеть с обратным холодильником в течение 5ч, а затем растворитель выпаривали в вакууме. Остаток снова растворяли в метиленхлориде и промывали несколько раз солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением 4,53 г (80% выход) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д.: 0,54 (м, 2Н, пиразол СНН + СНН); 0,76 (м, 2Н, СНН + СНН); 1,68 (дддд, 1Н, 1=4,9, 4,9, 8,3, 8,3, пиразол СН); 5,02 (с, 1Н, пиразол СН); 6-7 (ушир., 3Н, ΝΗ + ΝΗ2).
Е81-МС: т/ζ 124 (100, МН+).
Аналогичным образом получали следующие соединения:
3-циклобутил-5-амино-1Н-пиразол;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 11,10 (ушир. с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,43 (ушир.с; 1Н), 3,31 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н) , 2,04 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н);
МС (РАВ): т/ζ 138 (100, МН+);
3-(2-Бензилциклопропил)-1Н-пиразол-5-амин гидрохлорид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,23 (комплекс, 5Н) , 5,48 (с, 1Н) , 2,67 (м, 2Н) , 1,85 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,06 (м, 2Н);
МС (РАВ): т/ζ 214 (100, МН+);
3-циклопентил-5-амино-1Н-пиразол;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 11,15 (с, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,41 (ушир.с, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2,20 (комплекс, 4Н), 1,80 (комплекс, 2Н), 1,39 (комплекс, 2Н).
Пример 5. 3-Циклопропил-5-нитро-1Н-пиразол.
К раствору 2,7 г гидроксида натрия в 454 мл воды при 0°С добавляли 7,1 г (0,058 моль) 3циклопропил-5-амино-1Н-пиразола и 46,5 г гидрокарбоната натрия. Через 10 мин по каплям добавляли одновременно раствор 337 мл ацетона в 221 мл воды и раствор 130 г (0,21 моль) оксона в 580 мл воды при энергичном перемешивании. Через 4 ч при той же температуре реакцию гасили насыщенным раствором сульфита натрия, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 4,6 г (52% выход) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) м.д.: 0,79 (м, 2Н, циклопропил СНН + СНН); 1,10 (м, 2Н, циклопропил СНН + СНН); 2,01 (дддд, 1Н, 1=5,1, 5,1, 8,2, 8,2, циклопропил СН) ; 6,51 (с, 1Н, пиразол СН) .
Е1-МС: т/ζ 153 (100, М+); 136 (60, М-ОН).
Пример 6. Трет-бутил-3 -нитро-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-карбоксилат.
4,9 г (0,032 моль) 3-циклопропил-5-нитро-1Н-пиразола растворяли в 200 мл метиленхлорида, и добавляли 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Затем добавляли 35 г (0,16 моль) ангидрида трет-бутоксикарбониловой кислоты при перемешивании при комнатной температуре. Через 24 ч слои разделяли, и органический слой высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (циклогексан-этилацетат) с получением 7,7 г (95% выход) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) м.д.: 0,78 (м, 2Н, циклопропил СНН + СНН); 1,13 (м, 2Н, циклопропил СНН + СНН); 1,68 (дддд, 1Н, 1=5,3, 5,3, 8,5, 8,5, циклопропил СН); 6,49 (с, 1Н, пиразол СН).
Е81(+)МС: т/ζ 276 (100, М№+); 220 [60, (М№-С4Н8)+].
Пример 7. Трет-бутил-3 -амино-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-карбоксилат.
1,2 г (4,74 ммоль) трет-бутил-3-нитро-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-карбоксилата растворяли в 20 мл этанола и гидрировали в присутствии 200 мг палладия на угле (10%) при 50 фунт/дюйм2 и комнатной температуре с получением после фильтрации на целите и выпаривании растворителя 0,96 г (95% выход) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) м.д.: 0,64 (м, 2Н, циклопропил СНН + СНН); 0,97 (м, 2Н, циклопропил СНН + СНН); 1,63 (с, 9Н, (СН3)3); 2,34 (дддд, 1Н, 1=5,2, 5,2, 8,4, 8,4, циклопропил СН); 3,82 (с, ушир, 2Н, ΝΗ2), 5,39 (с, 1Н, пиразол СН).
Е81( + )МС: т/ζ 246 (200, М№+) ; 168 [100, (МН-С4Н8)+]; 124 [90, (МН-С5Н8О2)+].
Пример 8. №(3-Циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид.
К раствору 0,37 г (3 ммоль) 3-циклопропил-5-амино-1Н-пиразола в 15 мл дихлорметана последовательно добавляли при комнатной температуре 0,8 мл (7,3 моль) Ν-метилморфолина и 0,8 мл (6,9 моль) бензоилхлорида. После 16 ч при перемешивании смесь концентрировали и осадок растворяли в 15 мл метанола. 3,5 мл 2,5 М гидроксида натрия добавляли по каплям, и в конце добавляли 10 мл тетрагидрофурана с получением гомогенного раствора. Через 15 мин смесь концентрировали и вливали в воду. Осадок фильтровали и высушивали в вакууме с получением 585 мг (86% выход) указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 234°С;
1Н=ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,1 (с, 1Н) , 10,65 (с, 1Н), 7,97 (арр.б., 2Н), 7,7 (м, 3Н), 6,31 (с, 1Н), 0,93 (м, 2Н), 0,69 (м, 2Н);
-29005373
МС (ЕЦ т/ζ (отн. интенсивность) 227 (м+, 22), 226 (11), 199 (23), 106 (13), 105 (95), 78 (11), 77 (99), (9), 65 (14), 51 (29).
Аналогичным образом получали следующие продукты, исходя из соответствующей карбоновой кислоты:
Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-хлорбензамид;
т.пл. 186-187°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,2 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н), 7,97 (арр.6, 2Н), 7,53 (арр.6, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ΕΓ) т/ζ (отн. интенсивность) 261 (м+, 27), 235 (8), 233 (36), 141 (66), 139 (99), 113 (31), 111 (78), 65 (10);
Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метоксибензамид;
т.пл. 175-176°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,11 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 1,86 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ЕЦ т/ζ (отн. интенсивность) 257 (м+, 32), 257 (32), 229 (14), 135 (99), 107 (19), 92 (38), 77 (58), 74 (15), 73 (18), 65 (17), 64 (18);
Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-бутоксибензамид;
т.пл. 192°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,11 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н) , 6,26 (с, 1Н) , 4,01 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 0,92 (м, 5Н), 0,66 (м, 2Н);
МС (ЕЦ т/ζ (отн. интенсивность) 299 (м+, 58), 299 (58), 271 (25), 177 (92), 121 (99), 93 (66), 92 (16), (16), 65 (62), 63 (17);
Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксамид;
т.пл. 253-254°С;
1Н ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,15 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н), 8,05 (д, I = 8 Гц, 2Н), 7,76 (д, I = 8 Гц, 2Н) , 7,72 (д, I = 7 Гц, 2Н), 7,48 (ί, I = 7 Гц, 2Н), 7,39 (ί, I = 7 Гц, 1Н), 6,31 (ушир.с, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 0,68 (м, 2Н);
МС (РАВ) т/ζ (отн. интенсивность) 304 (МН+, 83), 152 (34), 151 (47), 128 (36), 107 (50) , 95 (38), 89 (32), 78 (27), 77 (99), 39 (35);
Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)фенилацетамид;
т.пл. 208°С.
1Н ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,05 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н), 7,28 (арр,6, 4Н), 7,21 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н) , 3,54 (с, 2Н) 1,80 (м, 1Н), 0,86 (м, 2Н), 0,59 (м, 2Н);
МС (ΕΓ) т/ζ (отн. интенсивность) 241 (М+, 64), 123 (99), 118 (10), 96 (16), 95 (9), 91 (99), 80 (35), 73 (14), 66 (10), 65 (48).
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -фенилпропанамид;
т.пл. 152-160°С;
1Н ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,00 (ушир.с, 1Н) , 10,25 (с, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 6,12 (с, 1Н), 2,83 (т, I = 8 Гц, 2Н), 2,53 (т, I = 8 Гц, 2Н) 1,82 (м, 1Н), 0,87 (м, 2Н), 0,61 (м, 2Н);
МС (РАВ) т/ζ (отн. интенсивность) 256 (МН+, 99), 255 (18), 219 (15), 167 (9), 150 (9), 135 (10), 107 (26), 105 (23), 93 (9), 89 (28);
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -трифторметилбензамид.
т.пл. 193-194°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,25 (с, 1Н), 11,00 (с, 1), 8,32 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,71 (ί, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,62 (м, 2Н);
МС (ЕЦ т/ζ (отн. интенсивность) 295 (М+, 15), 295 (15), 267 (21), 266 (10), 173 (99), 145 (99), 126 (13), 95 (18), 75 (15), 66 (19), 65 (18);
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1 -бензотиофен-2-карбоксамид;
т.пл. 238-239°С;
1Н ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,2 (с, 1Н) , 11,1 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,01 (арр.6, 1Н), 7,91 (арр.6, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ΕΡ) т/ζ (отн. интенсивность) 283 (М+, 78), 255 (18), 162 (23), 161 (99), 133 (75), 89 (93), 73 (18), 65 (14), 63 (11);
4-[(4-хлорфенил)сульфонил] -Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-метил-2-тиофенкарбоксамид;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 10,81 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,93-7,91 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,74-7-71 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,87 (м, 1Н), 0,91 (м, 1= 2,8 Гц, 2Н), 0,67 (м, 1=2,5 Гц,2Н);
МС (РАВ) т/ζ (отн. интенсивность) 422 (МН+, 100).
№-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)терефталамид;
т.пл. 262-263°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,2 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н) , 8,09 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 067 (м, 2Н);
-30005373
МС (ΕΙ) т/ζ (отн. интенсивность) 270 (М+, 10), 148 (99), 128 (72), 103 (25), 73 (87), 71 (42 ), 60 (25), (58), 58 (50).
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
т.пл. 167-171°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,0 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 1,84 (м, 1Н), 0,89 (м, 2Н), 0,64 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) т/ζ (отн. интенсивность) 165 (м+, 47), 123 (99), 122 (33), 97 (15), 96 (31), 81 (19), 80 (72), 67 (17), 66 (28), 65 (40);
метил-4-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]карбонил}бензоат;
т.пл. 173-174°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,2 (с, 1Н) , 10,9 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) , 6,30 (с, 1Н) , 3,87 (с, 3Н), 1,88 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) т/ζ (отн. интенсивность) 285 (м+, 9), 256 (13), 163 (99), 136 (21), 135 (22), 119 (14), 104 (14),
103 (28), 77 (26), 75 (18);
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -бромбензамид;
т.пл. 158-159°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,20 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,43 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) т/ζ (отн. интенсивность) 305 (М+, 16), 185 (99), 183 (99), 157 (45), 155 (50), 77 (39), 76 (53), (22), 66 (31), 65 (17), 51 (24).
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -метоксибензамид;
т.пл. 149°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,15 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н) , 7,55 (д, 2Н), 7,39-7,36 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (арр, Ό, 1Н) , 6,29 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н) , 1,87 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ЕЛБ) т/ζ (отн. интенсивность) 258 (мН+, 100);
4-бром-№(5-циклобутил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
т.пл. 192-194°С;
МС (ΕΙ) т/ζ (отн. интенсивность) 319 (М+, 5), 263 (59), 185 (96), 183 (99), 157 (76), 155 (82), 76 (83), 73 (74), 53 (56).
2-[(4-Ацетиламино)фенил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
4-бромо-№(5-циклогексил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
4- бромо-№(5-циклопентил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
№[5-(2-бензилциклопропил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-бромбензамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-диметоксибензамид;
5- [(4-хлорфенил)сульфонил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-метил-2-тиофенкарбоксамид, №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,3,4,5,6-пентафторбензамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)циклопентанкарбоксамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-тиенил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,5-дихлорбензамид;
2-хлор-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-6-метилизоникотинамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-5-изоксазолкарбоксамид;
2,4-дихлор-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-5-фторбензамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-дифторбензамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3,5-диметоксибензамид;
4-{ [(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]карбонил}бензойная кислота;
2- (4-бромфенил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
(28)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нафтил)пропанамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]ацетамид;
3- трет-бутил-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1-(2-тиенилкарбонил)-1Н-пиразол-5карбоксамид;
№(3-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]карбонил}-2-тиенил)-2-тиофенкарбоксамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,4-диметил-5-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4'-[(диметиламино)метил]-[1,1'-бифенил]-4-ил} ацетамид;
2-[4'-(аминометил-[1,1'-бифенил]-4-ил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4'-[(метиламино)метил]-[1,1 '-бифенил]-4-ил}ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4'-(1-пирролидинилметил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4'-(1-пиперидинилметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4'-(4-морфолинилметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4'-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-[1,1'-бифенил]-4-ил} ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4'-(1Н-имидазол-2-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил]ацетамид;
-31005373
Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-{[(диметиламино)карбонил]амино}фенил)ацетамид;
Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}ацетамид; 2-[4-(аминометил)фенил]Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; 2-{4-[(ацетиламино)метил]фенил}Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; 2-[4-(аминосульфонил)фенил]Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2-метоксифенокси)бензамид; 4-(4-хлорфенокси)Х-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид;
4-(4-хлорфенокси)Х-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -нитробензамид; 4-[3,5-бис(трифторметил)фенокси]Х-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид;
Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(4-фторфенокси)бензамид;
Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(4-метилфенокси)бензамид; 4-(4-цианофенокси)Х-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(4-гидроксифенокси)бензамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(3-гидроксифенокси)бензамид; 2-[1,1'-бифенил]-4-илХ-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)пропанамид;
Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-феноксифенил)ацетамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,5-дииодо-4-(4-метоксифенокси)бензамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-[3-(гидроксиметил)фенил]-3-бутенамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-{3-[(метиламино)метил]фенил}-3-бутенамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-фенилциклопропил)ацетамид;
2-[2-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил] Х-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид; 2-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,2-дифторциклопропил]Х-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2,2-дифтор-3-фенилциклопропил)ацетамид;
Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(5-метил-4-фенил-3-изоксазолил)ацетамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)ацетамид;
2-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-4-изоксазолил]Х-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид; 2-[4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-3-изоксазолил] Х-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-фенил-2-оксиранил)ацетамид;
Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[2-(4-фторфенил)циклопропил]ацетамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[2,2-дифтор-3-(3-фторфенил)циклопропил]ацетамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)ацетамид; №(4-{2-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1-пирролидинкарбоксамид; №(4-{2-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1-пиперидинкарбоксамид; №(4-{2-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-морфолинкарбоксамид; №(4-{2-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-4-метил-1пиперазинкарбоксамид;
Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-пиридинил)ацетамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3-пиридинил)ацетамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-пиридинил)ацетамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(3-нитрофенил)-2-фурамид; Х(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2,5-диоксо-4-имидазолинил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(9-оксо-9Н-флуорен-2-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-этил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-пропил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(9Н-флуорен-2-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(9-метил-9Н-флуорен-2-ил)ацетамид;
Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-гидроксидибензо |Ь.й| фуран-3-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-гидрокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; 2-(4'-циано-[1,1 '-бифенил]-4-ил)Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
2-(4'-бром-[1,1 '-бифенил]-4-ил)Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-пропокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-бутокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-пентокси- [1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; 4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил) амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-4-ил ацетат; 2-(4'-трет-бутил-[1,1'-бифенил]-4-ил)Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3',4'-дихлор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; Х(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-гидрокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
2-(3'-бром-[1,1 '-бифенил]-4-ил)Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
2-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
2-(4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)Х-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
-32005373 №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-гидрокси-2-нафтил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-дигидрокси-2-нафтил)ацетамид;
2- (3-амино-2-нафтил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-гидрокси-2-нафтил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-гидрокси-1-нафтил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(6-гидрокси-1-нафтил)ацетамид;
3- амино-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-[(2-фурилметил)сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид; 3-амино-4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамид; 3-амино-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(фенилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
3-хлор-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(метилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид; 3-амино-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(изопропилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
3-амино-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(пропилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид; 3-хлор-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(изопропилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(изопропилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(1-пирролидинил)этил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(1-пирролидинил)пропил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(1-пиперидинил)этил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(1-пиперидинил)пропил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(4-морфолинил)этил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(4-морфолинил)пропил]-[1,1'бифенил]-4-карбоксамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(4-метил-1-пиперазинил)этил][1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-№[2-(4-метил-1-пиперазинил)пропил][1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
Пример 9. №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-бромбензамид.
122 мг (загрузка 1,91 ммоль/г, 0,233 моль) Ν-метилморфолина на полистирольном носителе суспендировали в 4 мл хлорметана и затем обрабатывали 25,6 мг (0,117 моль) 4-бромбензоилхлорида, затем 4,8 мг (0,039 моль) 3-циклопропил-5-аминопиразола. После 48 ч перемешивания при комнатной температуре смолу отделяли фильтрацией и промывали 2 мл дихлорметана. Фильтрат упаривали досуха, осадок снова растворяли в 4 мл дихлорметана, и добавляли 100 мг трисамина на полистирольном носителе. После 48 ч перемешивания при комнатной температуре смолу отфильтровывали, промывали 2 мл дихлорметана и концентрировали с получением, после растирания с диэтиловым эфиром, 9,3 мг (78% выход) указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 190-192°С.
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 7,91 (д, 1=8,5 Гц, 2Н) , 7,68 (д, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 0,90 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) т/ζ (отн. интенсивность) 305 (м+, 27), 185 (99), 183 (68), 157 (44), 155 (49), 77 (38), 76 (41), (42), 51 (29).
Аналогичным образом получали следующие соединения:
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-хлорбензамид;
т.пл. 155-156°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,15 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н) , 7,47-7,37 (м, 4Н) , 6,25 (с, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) т/ζ (отн. интенсивность) 261 (М+, 6), 226 (22), 141 (23), 139 (99), 113 (19), 111 (58), 75 (42), (17), 65 (38), 52 (16), 51 (24).
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-бромбензамид;
т.пл. 158-159°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,15 (с, 1Н) , 10,75 (с, 1Н) , 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,41 (арр. б, 1Н) , 7,35 (м, 2Н) , 6,26 (с, 1Н), 1,86 (с, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,68 (м, 2Н);
МС (ГАВ) т/ζ (отн. интенсивность) 306 (МН+, 99), 613 (10), 384 (15), 382 (15), 308 (97), 307 (26), 306 (99), 305 (13), 226 (10), 185 (15), 183 (16);
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дихлорбензамид;
т.пл.196-197°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,20 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н) , 0,67 (м, 2Н);
МС (ЕАВ) т/ζ (отн. интенсивность) 296 (мН+, 100);
-33005373 №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-дихлорбензамид;
т.пл. 148-149°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,15 (с, 1Н) , 10,82 (с, 1Н) , 7,68 (с, 1Н) , 7,49 (комплекс 2Н) , 6,25 (с, 1Н) , 1,87 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,67 (м, 2Н);
МС (ГАВ) т/ζ (отн. интенсивность) 296 (мН+, 100);
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
т.пл. 268-269°С;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,05 (ушир.с, 1Н), 11,67 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,30 (с,1Н), 1,88 (м, 1Н), 0,92 (м, 2Н), 0,68 (м, 2Н);
МС (ГАВ) т/ζ (отн. интенсивность) 267 (МН+, 100); №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[5-(2,6-дифторбензил)-2-метоксифенил]ацетамид;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 7,65 (с, 1Н) , 7,65 (м, 2Н), 7,30 (т,1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,63 (с, 2Н), 1,81 (м, 1Н), 0,85 (м, 2Н), 0,60 (м, 2Н);
МС (ГАВ) т/ζ (отн.интенсивность) 412 (МН+, 99);
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,5-дитрифторметилбензамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-иодбензамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1 -нафтамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -цианобензамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-морфолинокарбоксамид; 3-(2-хлорфенил)-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-пропенамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(пропилсульфанил)никотинамид;
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2,2,5,7-тетраметил-1-оксо-4-инданкарбоксамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-пиридинкарбоксамид;
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-адамантанкарбоксамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метилбензамид;
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-дихлорбензамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метоксибензамид;
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метилбензамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -фторбензамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -хлорбензамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,5-диметоксибензамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -метилбензамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-фторбензамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-трифторметилбензамид;
Метил-4-[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-4-оксобутаноат; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-циклопропанкарбоксамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-цианобензамид;
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-нафтамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-хиноксалинкарбоксамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дифторбензамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3,5-дифторбензамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2,5-диметоксифенил)ацетамид;
2- (4-хлорфенокси)-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)никотинамид;
3- хлор-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
2,5-дихлор-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил) -3-тиофенкарбоксамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-этоксибензамид;
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилбутанамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-трифторметоксибензамид;
3-хлоро-№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1 -бензо [Ь]тиофен-2-карбоксамид.
Все соединения были охарактеризованы с помощью масс-спектрометрии (МС). При помощи ЖХМС подтверждалось, что в каждом случае главный компонент обладал молекулярным ионом, соответствующим ожидаемому продукту. Соединения представляли в виде % площади ВЭЖХ, изменяющегося от 70 до 100. Анализ ВЭЖХ:
Растворитель А: Н2О/СН3С^90/10 + 0,1% ТГА;
Растворитель В: Н2О/СН3С^10/90 + 0,075% ТГА.
-34005373
Время (мин) %А %В
0 0 100
6,5 0 100
7 100 0
10 100 0
Скорость: 1,5 мл/мин.
Детекция: УФ 254 нм.
Температура: комнатная температура.
Колонка: 8ире1со™, О1ксоуегу ОФ Амид С16, 5 мкм, (50х4,6)мм.
Пример 10. И-(3-Циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К раствору 5-амино-3-циклопропилпиразола (274 мг, 2,2 ммоль) в 6 мл ацетонитрила добавляли раствор 2-трихлорацетилпиррола (430 мг, 2,0 ммоль) в 6 мл ацетионитрила, затем добавляли 250 мкл триэтиламина. Смесь перемешивали и нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 ч. Смесь выливали в этилацетат и 1М КН2РО4. Органическую фазу высушивали над Иа28О4, концентрировали и растворяли осадок в эфире. Из эфира выпадали белые игольчатые кристаллы, ЯМР анализ которых выявил наличие комплекса продукта и эфира в соотношении один к одному. Твердое вещество нагревали до 62°С в вакууме в течение ночи с получением 190 мг (0,41 ммоль, 44%) не содержащего эфир продукта, т.пл. 220-221°С, !Н ЯМР (ДМСО-66) δ 12,1 (с, 1Н), 11,5 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н) , 7,06 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н) , 1,86 (м, 1Н), 0,89 (м, 2Н), 0,66 (м, 2Н); ИК (смещение) 3263 (Ь) , 3172 (Ь), 2351 (те), 2328 (те), 1906 (те) , 1645 (к) , 1639 (к) , 1587 (к), 1554, 1538, 1488, 1439, 1402, 1319, 786, см-1. Анал. рассч. для СПН12И4О: С 61,10, Н 5,59, И 25,91. Обнаружено: С 60,99, Н 5,63, И 25,68.
Тем же способом, но используя 5-амино-3-циклобутилпиразол, получали И-(3-циклобутил-1Нпиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К 260 мг (1,9 ммоль) 5-амино-3-циклобутилпиразола в 7 мл ацетонитрила добавляли 407 мг (1,9 ммоль) 2-трихлорацетилпиррола и 220 мкл триэтиламина. Смесь перемешивали и нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч. Анализ тонкослойной хроматографией показал, что еще оставалось некоторое количество исходного продукта. Смесь концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 5% метанолом в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, концентрировали до состояния масла, которое кристаллизовали путем концентрирования из эфира и метанола с получением 200 мг (0,87 ммоль, 46%) твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 207-209°С, 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 12,1 (с, 1Н), 11,5 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 2,0-1,8 (м, 2Н); ИК (смещение) 3329, 3294, 3257, 3225 (Ь), 2460 (те), 2351 (те), 2318 (те), 2257 (к), 1643 (к), 1588 (к) , 1541, 1487 (к), 1416, 757, 747, см-1. Анал. рассч. для С12Н14И4О: С 62,59, Н 6,13, И 24,33. Обнаружено: С 62,37, Н 6,22, И 24,13.
Аналогичным образом получали следующие соединения: И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-метилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 12,3 (с, 1Н), 12,1 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,45 (м, 1Н) , 7,42 (м,
2Н) , 6,27 (с, 1Н) , 2,39 (с, 3Н) , 1,88 (д, 1=7,0 Гц, 1Н) , 0,92 (м, 2Н) , 0,69 (м, 2Н);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 7,67 (м, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,49 (с, 1), 7,39 (дт, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,25 (ушир.с, 1Н), 1,00 (м, 2Н) , 1,92 (м, 2Н), 0,76 (м, 2Н);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
1Н-ЯМР (ДМСО-66) м.д. 7,58 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 0,98 (м, 2Н) , 0,74 (м, 2Н);
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3,3-диметилбутаноил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(циклопропилкарбонил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-тиенилкарбонил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(2-метилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; 4-(1-бензотиен-2-илкарбонил)-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(3-метилбутаноил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; 4-(циклопентилкарбонил)-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-пентаноил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
4-(3-хлорбензоил)-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(фенилацетил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-[(4-фторфенил)ацетил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид; 4-бутирил-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-(4-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(3,4-диметилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(4-фторбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; И-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(4-метилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
-35005373
4-(4-хлорбензоил)-Л-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
4-(циклогексилкарбонил)-Л-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
метил 5-(5-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]карбонил}-1Н-пиррол-3-ил)-5-оксопентаноат 4-ацетил-Л-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
№(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-(2,6-диметоксибензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
4-бром-Л-(3 -циклобутил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
N-(3 -циклобутил-1Н-пиразол-5-ил)-1 -метил-4-(3-метилбензоил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; №(3-циклобутил-1Н-пиразол-5-ил)-2-хиноксалинкарбоксамид;
(1К,2В)-Ы-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилциклопропанкарбоксамид;
3- хлор-Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
4- бензоил-Ы-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)бензамид;
Пример 11. 2-[1,1 '-Бифенил]-4-ил-Л-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид.
К 5,1 г тритилхлоридной смолы (№уаЬюсЬет, загрузка 1,2 моль/г), набухшей в 76 мл ОСМ и 14 мл ДМФ добавляли 3,98 г 2-(4-бромфенил)-Л-(5-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамида и 3 мл ДИПЭА. Смесь встряхивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем промывали ДМФ (3х50 мл), МеОН (3x50 мл) и ΌΟΜ (3x50 мл). Непрореагировавшую тритилхлоридную смолу блокировали добавлением 50 мл ДИПЭА:МеОН:ОСМ (1:2:17), смесь встряхивали в течение 1 ч и затем промывали ДМФ (3х50 мл), МеОН (3x50 мл) и ΌΟΜ (3x50 мл). Смолу высушивали в сильном вакууме.
Выявленная загрузка: 1,1 ммоль/г (калибровочная кривая ВЭЖХ).
К 40 мл смолы со связанным 2-(4-бромфенил)-Л-(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамидом добавляли 1 мл 10,4 М раствора СкЕ в ОМЕ:МеОН (3:1), фенилбороновую кислоту (0,12 моль) в ΌΜΕ (0,5 мл) и тетра (трифенилфосфин) палладий (Рб(РРЬ3)4, 0,008 моль) в ОМЕ (1 мл). Смесь встряхивали 1 ч при комнатной температуре, органическую фазу отфильтровывали, и промывали смолу ДМФ (3x5 мл), МеОН (3x5 мл) и ОСМ (3x5 мл). К смоле добавляли 5 мл ТЕА 10% в ОСМ и смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре, органическую фазу отфильтровывали и промывали ОСМ (3x5 мл) и ДМСО (2x5 мл). Органические фракции собирали и упаривали при пониженном давлении, а осадок анализировали путем ВЭЖХ-МС (расчет площади 90%, 254 нм, М+1 = 318, 2М+1 = 365) без дальнейшей очистки.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, Е1НСО), 7,6-7,3 (м, 9Н, бифенил), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 3,59 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 318 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-этокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, Е1НСО), 7,4-7,3 (м, 3Н, о,т-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 4,03 (кв, 1=7 Гц, 2Н; ОСН2), 3,58 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι ( + ) МС: т/ζ 362 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-ацетамидо-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (С, 1Н, ЕГНСО), 7,8-7,2 (м, 8Н, бифенил), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 2,04 (с, 3Н, СОСН3), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ε8Ι (+) МС: т/ζ 375 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-трет-бутил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, ЕГНСО), 7,6-7,3 (м, 8Н, бифенил), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 3,55 (с, 2Н, СОСН2), 1,29 (с, 9Н, трет-бутил), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, N1СО) , 7,7-7,3 (м, 8Н, бифенил), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол) , 3,61 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',3'-диметил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,50 (с, 1Н, ХНСО) , 7,4-6,9 (м, 7Н, бифенил), 6,10 (с, 1Н, СНпиразол), 2,32 (с, 3Н, СН3), 2,10 (с, 3Н, СН3), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',4'-диметокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,47 (с, 1Н, Е1НСО), 7,65 (д, 1=8 Гц, 2Н, т-РЬ), 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н, о-РЬ) 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,55 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 ',5'-дифтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66), м.д. 10,49 (с, 1Н, ЕГНСО), 7,65 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ) , 7,15 (м, 1Н, р-РЬ) 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,60 (с, 2Н; СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-этокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, Е1НСО), 7,4-7,0 (м, 8Н, бифенил), 6,10 (с, 1Н, СНпиразол), 4,03 (кв, 1=7 Гц, 2Н, ОСН2), 3,58 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 ',4'-диметокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
-36005373
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМС0-66) м.д. 10,46 (с, 1Н, ΝΗΟΘ), 7,55 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ), 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н, т'-РЬ) 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,8-3,7 (2x8, 6Н, 2хОСН3), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-этил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,47 (с, 1Н, N№0), 7,6-7,2 (м, 8Н, бифенил), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 3,58 (с, 2Н, СОСН2), 2,61 (кв, 1=7 Гц, 2Н, СН2СН3), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, N№0), 7,8-7,4 (м, 7Н, бифенил), 6,08 (с, 1Н, СНпиразол), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Ν- (5-циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)-2-((4'-метилтио)-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, N№0), 7,56 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ), 6,96 (д, 1=6,6 Гц, 2Н, т'-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,59 (с, 3Н, 8СН3), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-этокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,50 (с, 1Н, N№0), 7,52 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ), 6,96 (д, 1=6,7 Гц, 2Н, т'-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 4,03 (кв, 1=7 Гц, 2Н, ОСН2СН3) , 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-ацетил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,50 (с, 1Н, N№0), 8,00 (д, 1=8,6 Гц, 2Н, т'-РЬ), 6,96 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 2,59 (с, 3Н, СОСН3), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, N№0), 7,38 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ), 6,81 (д, 1=3,1 Гц, 1Н, о'-РЬ) , 6,10 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,55 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,51 (с, 1Н, N№0), 7,5-7,3 (м, 8Н, бифенил), 6,10 (с, 1Н, СНпиразол), 3,62 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-фтор [1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, N№0), 7,63 (д, 1=8,2 Гц, 2Н, т-РЬ), 7,38 (д, 1=8,2 Гц, 2Н, о-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,59 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН); №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, N№0) , 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 2Н, т-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 3,59 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-формил-4'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, к1С()|, 8,0-7,9 (м, 2Н, о'-РЬ), 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,60 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фтор-3'-метил[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,47 (с, 1Н, N№0), 7,55 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,59 (с, 2Н, СОСН2), 2,28 (с, 3Н, СН3), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, N№0), 7,8-7,7 (м, 3Н, т,т'-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 3,63 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМС0-66) м.д. 10,46 (с, 1Н, N№0), 7,52 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РЬ), 6,99 (д, 1=8,9 Гц, 2Н, т'-РЬ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,62 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-диметил[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМС0-66) м.д. 10,50 (с, 1Н, N№0), 7,34 (д, 1=8,2 Гц, 2Н, т-РЬ) , 7,13 (д, 1=7,8 Гц, 2Н, т'-РЬ), 6,11 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,60 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-дифтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, N№0), 7,5-7,2 (м, 7Н, бифенил), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 3,62 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН).
Аналогичным образом получали следующие соединения: №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пентафтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-карбокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-формил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',6'-дифтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',6'-диметил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',6'-диметокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-ацетил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 ',4'-дифтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-(гидроксиметил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-нитро-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-хлор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
Пример 12. №(5-Циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-тиенил)фенил]ацетамид;
-37005373
330 мг (2,17 ммоль) С&Е, 81 мг (0,63 ммоль) тиенилбороновой кислоты и 36 мг (0,031 ммоль) тетра(трифенилфосфин)палладия (Рб(РРБ3)4) добавляли к 100 мг (0,31 ммоль) 2-(4-бромфенил)-И-(5циклопропил-1Н-пиразол-5-ил) ацетамида в 25 мл БМЕ и 2 мл МеОН. Смесь встряхивали 48 ч при 80°С в атмосфере азота.
Реакционную смесь упаривали, вновь растворяли в этилацетате и затем промывали насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой после обработки безводным сульфатом натрия упаривали при пониженном давлении, и указанное в названии соединение получали перекристаллизацией из ацетона (48 мг, 4 8% выход).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,42 (с, 1Н, Б1НСО), 7,79(дд, 1=3-1,4 Гц, 1Н, ССНЗ), 6,11 (с, 1Н, СН-пиразол) , 3,56 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН).
ЕЗЦ; + )МС: т/ζ 324 (100, МН+);
Аналогичным образом получали следующие соединения: №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,44 (с, 1Н, МНСО), 6,11 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,59 (с, 2Н, СОСН2); 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗI ( + ) МС: т/ζ 336 (100, МН+);
2-(3'-ацетил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-И-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, МНСО), 7,66 (д, 1=8 Гц, 2Н, т-РБ), 7,59 (т, 1=7,8 Гц, 1Н, т'-РБ), 6,10 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,62 (с, 2Н, СОСН2), 2,63 (с, 3Н, СОСН3), 1,82 (м, 1Н, циклопропилСН);
ЕЗI (+) МС: т/ζ 360 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-трифторметокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,51 (с, 1Н, МНСО), 7,74 (д, 1=6,5 Гц, 2Н, о'-РБ), 7,60 (д, 1=7,3 Гц, 2Н, т-РБ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,61 (с, 2Н, СОСН2); 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗI (+) МС: т/ζ 402 (100, МН+);
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил) амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,46 (с, 1Н, МНСО), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,61 (с, 2Н, СОСН2); 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗI (+) МС: т/ζ 362 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-формил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,47 (с, 1Н, МНСО), 10,02 (с, 1Н, СНО), 6,11 (с, 1Н, СНпиразол), 3,62 (с, 2Н, СОСН2); 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗI (+) МС: т/ζ 346 (100, МН+);
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил) амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,46 (с, 1Н, МНСО), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,61 (с, 2Н, СОСН2); 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗI (+) МС: т/ζ 361 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4'-(гидроксиметил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил]ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 7,7-7,4 (м, 8Н, бифенил), 6,10 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,60 (с, 2Н, СОСН2); 1,81 (м, 1Н, циклопропил-СН):
ЕЗI (+) МС: т/ζ 348 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,47 (с, 1Н, МНСО), 7,6-7,1 (м, 7Н, ароматический), 6,08 (с, 1Н, СН-пиразол), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
ЕЗI (+) МС: т/ζ 324 (100, МН+);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-метил-2-тиенил)фенил]ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,46 (С, 1Н, №СО), 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РБ) , 3,55 (с, 2Н, СОСН2), 2,43 (с, 3Н, СН3), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-нафтил)фенил]ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,50 (с, 1Н, №СО), 8,2-7,4 (м, 11Н, ароматический), 6,10 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,55 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
2-[4-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил] -Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,48 (с, 1Н, МНСО), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РБ), 6,96 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, т'-РБ), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 6,02 (с, 2Н, ОСН2О), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
2-[4-( 1 -бензофуран-2-ил)фенил] -Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,51 (с, 1Н, МНСО), 7,8-7,2 (м, 9Н, ароматический), 6,09 (с, 1Н, СН-пиразол), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
2-[4-( 1 -бензотиен-2-ил)фенил] -Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,49 (с, 1Н, МНСО), 7,70 (д, 1=8,3 Гц, 2Н, т-РБ), 6,10 (с, 1Н, СН-пиразол), 3,62 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1-нафтил)фенил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-фурил)фенил]ацетамид;
-38005373
2-[4-(5-ацетил-2-тиенил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
2-[4-(5-хлор-2-тиенил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3'-({[5-(диметиламино)-1-нафтил]сульфонил}амино)[1,1'бифенил]-4-ил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-формил-2-тиенил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-формил-2-тиенил)фенил]ацетамид;
Пример 13. N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]ацетамид.
Бис(пинаколато)дибор (102 мг, 0,4 ммоль), ацетат калия (66 мг, 0,6 ммоль) и РёС12 (άρρί) (1,6 мг, 0,018 ммоль) последовательно добавляли к дегазированной суспензии смолы со связанным 2-(4бромфенил)-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил) ацетамидом (200 мг, 0,2 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Смолу промывали ДМФ (3*3 мл), МеОН (3*3 мл) и СН2С12 (3*3 мл).
1-бром-4-(трифторметил)бензол (225 г, 1 ммоль), тетра(трифенилфосфин)палладий (4,6 мг, 0,004 ммоль) и 2М водный раствор К3РО4 (0,5 мл) добавляли к смоле со связанным №(5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил)-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамидом, суспендированной в 10 мл безводного ДМФ. Смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона в течение 20 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смолу фильтровали, промывали ДМФ (3*3 мл), МеОН (3*3 мл) и ЭСМ (3*3 мл).
Отщепление конечного продукта проводили в 15% ТФУ в ЭСМ (5 мл, 1ч).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) м.д. 10,50 (с, 1Н, ИНСО), 7,8-7,4 (м, 8Н, бифенил), 6,09 (с, 1Н, СНпиразол), 3,62 (с, 2Н, СОСН2), 1,82 (м, 1Н, циклопропил-СН);
Е81(+)МС: т/ζ 386 (100, МН+).
Аналогичным образом получали следующие соединения:
5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил) амино]-2-оксоэтил}фенил)-2-фуроевая кислота; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-фурил)фенил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-формил-3-тиенил)фенил]ацетамид; [5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1Н-индол-3-ил] уксусная кислота;
5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)триптофан; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид;
1- ацетил-5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1Н-индол-3-ил ацетат;
2- [4-(2-амино-4-гидрокси-6-метил-5-пиримидинил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3ил)ацетамид;
N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-пиримидинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-нитро-2-пиридинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-амино-3-пиридинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-пиридинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-хинолинил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(4-изохинолинил)фенил]ацетамид;
5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)никотиновая кислота; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-амино-5-пиримидинил)фенил]ацетамид;
N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(4-пиридинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-ацетил-2-тиенил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(9Н-пурин-6-ил)фенил]ацетамид;
2-[4-( 1 -бензотиен-3 -ил)фенил] -Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1Н-индол-3-ил ацетат; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2,4-диметокси-5-пиримидинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-хлор-3-тиенил)фенил]ацетамид;
N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-метил-2-пиридинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1Н-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид;
2-[4-(6-амино-5-нитро-3-пиридинил)фенил]-Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2,3,5,6-тетрафтор-4-пиридинил)фенил]ацетамид; N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(4-метил-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид; 5-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-2-тиофеновая кислота;
N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-метокси-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
-39005373
6-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-2-пиридинкарбоновая кислота;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2,4-дихлор-5-пиримидинил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(4-метил-3-тиенил)фенил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-формил-2-фурил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-нитро-3-пиридинил)фенил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(8-хинолинил)фенил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-метил-2-пиридинил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-метил-2-пиридинил)фенил]ацетамид;
Ν- (5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(1Н-индол-7-ил)фенил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-метокси-3-пиридинил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-амино-9Н-пурин-6-ил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(6-фтор-3-пиридинил)фенил]ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-(этилсульфанил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 ',4'-диметил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
Ν- (5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид; (2Е)-3-(4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2пропеновая кислота;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-(трифторметил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-(метилсульфанил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота;
3-(4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-4-ил) пропановая кислота;
2-[4'-(бензилокси)-[1,1 '-бифенил]-4-ил] -№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',3'-дихлор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(3-формил-2-фурил)фенил]ацетамид;
(2Е)-3-(4'-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2пропеновая кислота;
№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4'-[(Е)-2-нитроэтенил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}ацетамид; 2-(4'-хлор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
Ν- (5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
2-(4'-фенил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фенокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-формил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
2-(3'-хлор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3'-формил-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
трет-бутил-2-(4-{2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)-1Н-пиррол-1карбоксилат;
2-(3'-циано-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-№(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-дибензо |Ь.б| фуран-4-илфенил)ацетамид.
Очевидно, что в свете вышеприведенных описаний возможны многие модификации и вариации настоящего изобретения. Поэтому должно быть понятно, что в рамках прилагаемой формулы изобретения изобретение может быть реализовано по-другому, чем конкретно описано здесь и далее.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное 3-аминопиразола, представленное формулой (I) н
    где К представляет собой циклоалкильную группу, необязательно замещенную линейной или разветвленной алкильной или арилалкильной группой;
    К| представляет собой линейную или разветвленную алкильную, алкенильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклическую, арильную, арилалкильную, арилкарбонильную, арилоксиалкильную или арилалкенильную группу, каждая из которых необязательно может быть далее замещенной, где алкил представляет собой С1-С6-алкил, алкенил представляет собой С2-С4-алкенил,
    -40005373 циклоалкил представляет собой С3-С6-циклоалкил, а также производные циклоалкильные группы, имеющие, например, до 10 углеродных атомов, например, группу адамантана, циклоалкенил представляет собой циклоалкил, указанный выше, который содержит по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод, арил включает моно-, би- или поликарбоциклические или гетероциклические углеводороды, содержащие от 1 до 4 кольцевых групп, где по крайней мере одно из колец является ароматическим, которое либо конденсировано, либо присоединено к другому простыми связями, и арил может насчитывать от 5 до 20 атомов углерода, гетероцикл, включающий, следовательно, гетероароматические кольца, также указываемые как арильные группы, содержит 3-6-членные насыщенные или ненасыщенные карбоциклические группы, где один или несколько атомов углерода заменены одним или несколькими атомами, выбранными из азота, кислорода и серы, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Производное 3-аминопиразола по п.1, где Е представляет собой циклоалкильную группу, необязательно замещенную линейной или разветвленной алкильной группой; Е1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную, алкенильную, циклоалкильную, арильную, арилалкильную, арилкарбонильную, арилоксиалкильную или арилалкенильную группу, которая необязательно замещена одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из циклоалкила, гидрокси, алкилтио, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, алкоксикарбонилалкиламино, алкилкарбонила, алкилсульфонила, алкоксикарбонила, карбокси, галогена, нитро, арилокси, арилтио, арилсульфонила, Νалкилпиперазинила, пиперидинила, 4-морфолинила, ариламино, циано, алкила, арила, оксо, галогеноарила, галогеноалкила, галогеноарилокси, галогеноарилсульфонила, аминосульфонила, аминокарбонила, арилкарбонила, перфторированного алкила и перфорированной алкоксигруппы; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Производное 3-аминопиразола по п.1, где Е представляет собой циклоалкильную группу и Е! представляет собой С1-С4-алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, 5- или 6-членную гетероциклическую или гетероциклоалкильную группу, которые могут быть необязательно замещенными далее, как описано выше.
  4. 4. Производное 3-аминопиразола по п.1, где Е представляет собой циклоалкильную группу и Е! представляет собой С£-С4-алкил, фенил, фенилалкил, фенилалкенил, бифенил, бифенилалкил, α- или βнафтил, α- или β-нафтилалкил, пиридил, тиенил, тиенилалкил, изоксазолил, изоксазолилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, фурил, тиазолил, тиазолилалкил, пирролил, дигидропирролил, индолил, индолилалкил, бензотиенил, бензотиенилалкил, флуоренилалкил, пиримидинилалкил, хиноксалинил и циклопропил.
  5. 5. Производное 3-аминопиразола по п.3 или 4, где Е представляет собой циклопропил.
  6. 6. Производное 3-аминопиразола по п.1, где Е£ представляет собой любую из групп, определенных в п.1, необязательно замещенную в любом из свободных положений одной или более группами, независимо друг от друга выбранными из галогена, нитро, оксогрупп (С=О), циано, алкила, перфторированного алкила, гидроксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, перфторированной алкокси, арилокси, гетероциклилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, амино, уреидо, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, циклоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, арилтио и алкилтио.
  7. 7. Производное 3-аминопиразола по п.1, которое выбрано из группы, включающей Ю(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид; Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(4-нитрофенил)ацетамид;
    Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метоксибензамид; Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)ацетамид; 2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид; Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фенилпропанамид;
    Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид;
    N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
    N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид;
    2-(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)-Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
    2-(1 -бензотиофен-3 -ил)-Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;
    N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -циклопентилпропанамид;
    2-(4-хлорфенил)-Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)ацетамид; Ю(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-оксо-4-фенилбутанамид;
    -41005373
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)ацетамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-оксо-2-фенилацетамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(4-метилфенил)ацетамид;
    2-[1,1'-бифенил]-4-ил-N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)ацетамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-(1-нафтил)ацетамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-метокси-2-фенилацетамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-фенил-3-бутенамид;
    4-[(4-хлорфенил)сульфонил] -N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-3-метил-2-тиофенкарбоксамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-фенилацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-хлорбензамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)ацетамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-хлорбензамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-1 -бензотиофен-2-карбоксамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3 -фенилироианамид;
    метил-4-{[(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)амино]карбонил}бензоат;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3 -бромбензамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3,4-дихлорбензамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-бромбензамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3 -метоксибензамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3 -трифторметилбензамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-4-бутоксибензамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
    N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-[5-(2,6-дифторбензил)-2-метоксифенил]ацетамид;
    К-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)терефталамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-4-(2-метилбензоил)-1Н-ииррол-2-карбоксамид;
    2-[(4-ацетиламино)фенил]-N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)ацетамид;
    4- бром-N-(5-циклобутил-1Н-ииразол-3-ил)бензамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-4-(3-фторбензоил)-1Н-ииррол-2-карбоксамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-4-(2-фторбензоил)-1Н-ииррол-2-карбоксамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[4-(1-иирролидинил)фенил]ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-5-(метилсульфонил)-2-тиофенкарбоксамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-оксо-4-фенил-3-бутенамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[4-(3-тиенил)фенил]ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2,5-диметил-1-(2-тиенилметил)-1Н-ииррол-3 -карбоксамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-метил-5-фенил-3-фурамид;
    N-{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}бензамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(2-нафтил)ацетамид;
    5- хлор-N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    4'-{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту;
    4'-{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}-[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид;
    2-амино-N-(4-{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}фенил)ацетамид;
    2-[4-(аминометил)фенил]-N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)ацетамид;
    2-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-3-изоксазолил]-N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(4'-этил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(4'-трет-бутил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    4-{2-[(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)амино]-2-оксоэтил}бензамид;
    N-(3 -циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-1Н-ииррол-2-карбоксамид;
    N-(3 -циклобутил-1Н-ииразол-5-ил)-1Н-ииррол-2-карбоксамид;
    (2§)-N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(6-метокси-2-нафтил)ироианамид; (2§)-N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилироианамид;
    (2§)-N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-метокси-2-фенилэтанамид; (2§)-N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2,5-дигидро-1Н-ииррол-2-карбоксамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(3-метилфенил)ацетамид;
    (2§)-2-амино-N-(3-циклоироиил-1Н-ииразол-5-ил)-2-фенилэтанамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(4-нитрофенил)ироианамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(2-хлор-6-фторфенил)ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(4-бромметилфенил)ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(4-метилсульфонилфенил)ацетамид;
    N-(5-циклоироиил-1Н-ииразол-3-ил)-2-(2-метилфенил)ацетамид;
    -42005373 №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-2-(2-тиенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-диметоксифенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дифторфенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4-дихлорфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-бромфенил)ацетамид;
    (1Я)-2-[(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксо-1-фенилэтилацетат;
    9Н-флуорен-9-ил-(28)-2-{[(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]карбонил}-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-карбоксилат;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-метилсульфанилфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-бромфенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-гидрокси-3-нитрофенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-нитрофенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-бутоксифенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-фторфенил)ацетамид;
    (18)-2-[(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-2-оксо-1 -фенилэтилацетат;
    №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фтор-2-фенилацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-метоксифенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пентафторфенил)ацетамид;
    N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -метил-2-фенилпентанамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нитрофенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-1 -фенилциклопентан-1-карбоксамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-трифторметоксифенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-этоксифенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-прразол-3-ил)-2-(2-фторфенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-нитро-4-трифторметилфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,6-дифторфенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4,6-триметилфенил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2,5-бис(трифторметил)фенил]ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетамид;
    N-(3 -циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(2-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)пропанамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-{4-[2-оксо-(1-пирролидинил)этокси]фенил}ацетамид; №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3-(2-амино-2-оксоэтокси)фенил]ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-феноксиацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2,3,6-трифторфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-(трифторметокси)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-формил-4'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-фтор-3'-метил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-ацетил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-формил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-дифтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-диметил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',5'-диметокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-ацетил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-этокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-((4'-метилтио)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-этокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 ',4'-диметокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2'-этокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    -43005373 №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 ',5'-дифтор-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',4'-диметокси-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2',3'-диметил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3 '-ацетамидо-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-трифторметил-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4'-(гидроксиметил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-нафтил)фенил]ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(5-метил-2-тиенил)фенил]ацетамид;
    2-[4-(1-бензофуран-2-ил)фенил]-И-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамид;
    2-[4-( 1 -бензотиен-2-ил)фенил] -Ы-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(2-трифторметилфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(3-трифторметилфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(4-фторфенил)ацетамид;
    №(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-4-бромбензамид;
    №(3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-2,4-дихлорбензамид;
    или их фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Способ получения производного 3-аминопиразола, указанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий (a) взаимодействие соединения, представленного формулой (II)
    К-СООК.2 (II), где К является таким, как определено п.1, и К2 представляет собой алкильную группу, с ацетонитрилом в присутствии основного агента с получением соединения, представленного формулой (III)
    К-СО-СН2-СК (III), где К является таким, как определено выше;
    (b) взаимодействие соединения, представленного формулой (III), с гидроксидом гидразина с получением соединения, представленного формулой (IV) н
    где К является таким, как определено выше;
    (с) окисление соединения, представленного формулой (IV), с получением соединения, представленного формулой (V) где К является таким, как определено выше;
    (б) взаимодействие соединения, представленного формулой (V), с ангидридом третбутоксикарбониловой кислоты (Вос2О) с получением соединения, представленного формулой (VI)
    116 где К является таким, как определено выше;
    (е) восстановление соединения, представленного ставленного формулой (VII) формулой (VI), с получением соединения, пред- где К является таким, как определено выше;
    (ί) взаимодействие соединения, представленного формулой (VIII) формулой (VII) с соединением, представленным (VIII),
    -44005373 где X представляет собой гидрокси- или подходящую удаляемую группу и Л является таким, как определено п.1, с получением соединения, представленного формулой (IX) к
    (К) где В и Βι являются такими, как определено выше; и (д) гидролиз соединения, представленного формулой (IX), в кислой среде с получением соединения формулы (I), где В и Βι являются такими, как указано выше.
  9. 9. Способ получения производного 3-аминопиразола, указанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий (а) взаимодействие соединения, представленного формулой (IV) (IV) с соединением, представленным формулой (VIII) 1С-СОХ (VIII), где В и В! являются такими, как определено п.1, и X представляет собой гидрокси- или подходящую удаляемую группу, такую как группу хлора или брома, с получением соединения, представленного формулой (X) где К и И| являются такими, как определено выше; и (Ь) селективный гидролиз соединения формулы (X) в основной среде с получением соединения, представленного формулой (I).
  10. 10. Способ получения производного 3-аминопиразола, указанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой (IV) (IV) с соединением, представленным формулой (XI)
    В!-СОСС13 где В и В! являются такими, как определено π. 1.
  11. 11. Способ получения производного 3-аминопиразола, указанного в π. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы (I), где В! представляет собой 4галогенфенилацетильную группу, или его формы на полимерном носителе (1Ь) (XI), где X представляет собой атом галогена, такого как бром или иод, с соединением формулы (XII) ОН „А (ХП) к3 он где В3 представляет собой арильную группу, с получением соединения формулы (I), где В3 представляет собой арил, или его формы на полимерном носителе (1Ь) «з
    -45005373
    Ρο!Ζ (1Ь) и, в случае соединения на полимерном носителе НЬ). его гидролиз посредством кислотной обработки с получением вышеуказанного соединения формулы (I).
  12. 12. Способ получения производного 3-аминопиразола, указанного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
    а) взаимодействие соединения формулы (I), где Е представляет собой 4-галогенфенилацетильную группу, или его формы на полимерном носителе (4Ь) с пинаконовым эфиром дибороновой кислоты с получением соединения формулы (XIII) или его формы на полимерном носителе (ХШЬ)
    Ь) взаимодействие соединения формулы (XIII) или его формы на полимерном носителе (ХШЬ) с соединением формулы (XIV)
    ЕЖ (XIV), где Е3 представляет собой арил и X представляет собой бром или йод, с получением соединения формулы (I), где Е3 представляет собой арил, или его формы на полимерном носителе (!Ь)
    с) и в случае соединения на полимерном носителе (4Ь) его гидролиз посредством кислотной обработки с получением вышеуказанного соединения формулы (I).
  13. 13. Способ по любому из пп.8-12, дополнительно включающий преобразование производного 3аминопиразола, представленного формулой (I), в другое производное, представленное формулой (I), и/или в его соль.
  14. 14. Соединение, представленное формулой (V) (V) где Е представляет собой С3-С6-циклоалкильную группу, необязательно замещенную линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группой.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая производное 3-аминопиразола по п.1 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно включающая одно или несколько хи миотерапевтических средств.
  17. 17. Продукт, включающий соединение по п.1 или его фармацевтическую композицию по п.15 и одно или несколько химиотерапевтических средств, как комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.
  18. 18. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.
  19. 19. Применение соединения по п.1 при получении лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью.
EA200200248A 1999-08-12 2000-05-05 Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств EA005373B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37283199A 1999-08-12 1999-08-12
PCT/US2000/006699 WO2001012189A1 (en) 1999-08-12 2000-05-05 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200248A1 EA200200248A1 (ru) 2002-08-29
EA005373B1 true EA005373B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=23469802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200248A EA005373B1 (ru) 1999-08-12 2000-05-05 Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7034049B1 (ru)
EP (1) EP1202733B1 (ru)
JP (1) JP2003507329A (ru)
KR (1) KR20020060160A (ru)
CN (1) CN1373662A (ru)
AP (1) AP2002002442A0 (ru)
AR (1) AR026122A1 (ru)
AT (1) ATE305782T1 (ru)
AU (1) AU4971400A (ru)
BG (1) BG106480A (ru)
BR (1) BR0013143A (ru)
CA (1) CA2383555C (ru)
CZ (1) CZ2002422A3 (ru)
DE (1) DE60023012T2 (ru)
DK (1) DK1202733T3 (ru)
EA (1) EA005373B1 (ru)
EE (1) EE200200065A (ru)
ES (1) ES2249270T3 (ru)
GE (1) GEP20053476B (ru)
HK (1) HK1046866A1 (ru)
HR (1) HRP20020128A2 (ru)
HU (1) HUP0203542A3 (ru)
IL (1) IL147923A0 (ru)
IS (1) IS6265A (ru)
MA (1) MA25493A1 (ru)
MX (1) MXPA02001498A (ru)
NO (1) NO20020684L (ru)
NZ (1) NZ517237A (ru)
OA (1) OA12046A (ru)
PE (1) PE20010130A1 (ru)
PL (1) PL353455A1 (ru)
SK (1) SK1812002A3 (ru)
WO (1) WO2001012189A1 (ru)
YU (1) YU9602A (ru)
ZA (1) ZA200201511B (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065865A3 (en) * 2008-12-05 2010-09-16 Abbott Laboratories Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8952157B2 (en) 2008-12-04 2015-02-10 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9029404B2 (en) 2008-12-04 2015-05-12 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901691D0 (en) 1999-01-26 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds
KR20020060160A (ko) * 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
DK1268472T3 (da) 2000-02-07 2004-12-06 Bristol Myers Squibb Co 3-aminopyrazolinhibitorer af cyclinafhængige kinaser
EP1278749B1 (en) 2000-04-25 2005-01-26 Bristol-Myers Squibb Company USE OF 5-THIO-, SULFINYL- AND SULFONYLPYRAZOLO 3,4-b]-PYRIDINES AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US20020103185A1 (en) * 2000-08-31 2002-08-01 Sanner Mark A. Pyrazole derivatives
OA12368A (en) * 2000-08-31 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors.
JP2004517840A (ja) * 2000-11-27 2004-06-17 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー フェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体およびそれの抗腫瘍薬としての使用
US6455559B1 (en) * 2001-07-19 2002-09-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
MXPA03006478A (es) * 2001-01-26 2003-09-22 Pharmacia Italia Spa Derivados de cromano, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
BR0207730A (pt) * 2001-03-02 2004-03-23 Hoffmann La Roche Derivados de ácido alcoxicarbonila-mino-heteroaril carboxìlico, como antagonistas de ip
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
US6787555B2 (en) * 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE10148618B4 (de) * 2001-09-25 2007-05-03 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10148617A1 (de) * 2001-09-25 2003-04-24 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1436286B1 (en) * 2001-09-27 2009-08-19 Equispharm Co., Ltd. Fumagillol derivatives and preparing method thereof
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002362030A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-10 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for inhibiting deacetylase activity
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
US6593477B1 (en) 2002-10-29 2003-07-15 Eastman Kodak Company Synthesis of 3-acylaminopyrazoles
DK1569929T3 (da) * 2002-12-10 2010-08-16 Virochem Pharma Inc Forbindelser og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af flavi-virusinfektioner
UA81790C2 (ru) 2002-12-19 2008-02-11 Фармация Италия С.П.А. Замещенные пиролопиразольные производные как ингибиторы киназы
WO2004063194A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
CA2519899A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
ME00142B (me) 2003-05-22 2010-10-10 Nerviano Medical Sciences Srl Derivati pirazolo-hinazolina, postupci za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora kinaze
JP4220548B2 (ja) 2003-06-05 2009-02-04 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アシル化されたアミノ酸・アミジルピラゾール、および関連化合物
US7141568B2 (en) 2003-07-09 2006-11-28 Pfizer Italia S.R.L. Pyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
EP1709003B1 (en) 2004-01-16 2009-09-23 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2005210474B2 (en) * 2004-01-30 2011-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
TW200526204A (en) 2004-02-03 2005-08-16 Pharmacia Italia Spa 1h-thieno[2,3-c]pyrazole derivatives useful as kinase inhibitors
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0518798A2 (pt) 2004-12-03 2008-12-09 Transtech Pharma Inc composto, composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodos para tratar diabete tipo ii e para tratar uma condiÇço ou distérbio
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
US7361672B2 (en) 2004-12-23 2008-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylacetamide inhibitors of factor Xa
FR2880540B1 (fr) * 2005-01-13 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
RU2420525C2 (ru) * 2005-07-11 2011-06-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Производные оксимов и их получение
WO2007009898A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 1h-thieno[2,3-c]pyrazole compounds useful as kinase inhibitors
JP2009506125A (ja) * 2005-08-29 2009-02-12 ジェラルド・エム・ハウシー セラミューテイン・モジュレーター
AR058705A1 (es) 2005-12-23 2008-02-20 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol como inhibidores del receptor vaniloide 1 (vr1)
WO2007081966A2 (en) * 2006-01-09 2007-07-19 University Of Southern California Small molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders
WO2007095383A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Myriad Genetics, Inc. Prodrugs
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US8211925B2 (en) * 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
JP2009535388A (ja) * 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール誘導体、及びそのｐｉ３ｋ阻害薬としての使用
JP2009543768A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組み合わせ
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8314247B2 (en) 2007-01-10 2012-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Hydrazone derivative
WO2008084873A1 (ja) * 2007-01-10 2008-07-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation オキシム誘導体
CN101622231B (zh) * 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
KR100923540B1 (ko) * 2007-11-23 2009-10-27 한국과학기술연구원 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 및이의 제조방법
AU2009261683A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Astrazeneca Ab Pyrazole compounds 436
JP5650529B2 (ja) * 2008-07-10 2015-01-07 一般社団法人ファルマバレープロジェクト支援機構 キノリンカルボキサミド誘導体を有効成分とするｓｔａｔ３阻害剤
WO2010009985A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and antiproliferative agents
UY32407A (es) * 2009-01-30 2010-07-30 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
WO2010129681A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Van Andel Research Institute Methods for treating autophagy-related disorders
US20130035326A1 (en) * 2009-08-19 2013-02-07 Ambit Biosciences Corporation Biaryl compounds and methods of use thereof
IN2012DN03312A (ru) * 2009-10-22 2015-10-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd
WO2011056916A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer
CN104940200B (zh) 2010-03-30 2019-06-28 维颂公司 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
NZ604018A (en) 2010-06-07 2015-02-27 Novomedix Llc Furanyl compounds and the use thereof
US9212139B2 (en) 2010-06-16 2015-12-15 Purdue Pharma, L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
WO2012061290A2 (en) * 2010-11-03 2012-05-10 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
WO2012082817A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
RU2652638C2 (ru) 2010-12-17 2018-04-28 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пиразолхиназолиновые производные в качестве ингибиторов киназы
US20140249105A1 (en) * 2011-07-25 2014-09-04 Diverchim Novel ceramide analogues, processes for preparing same and uses thereof
AR087701A1 (es) * 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
JP6165733B2 (ja) * 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
KR102006039B1 (ko) 2011-10-26 2019-07-31 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 그와 관련된 방법
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
NZ700590A (en) 2012-04-27 2016-03-31 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
CN103936637B (zh) * 2013-01-18 2016-04-06 北京大学 E-3,4-二羟苯乙烯基亚砜类化合物的制备方法及其作为神经保护药物的应用
CN110423221A (zh) 2013-03-15 2019-11-08 维颂公司 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
MX2015012867A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Verseon Corp Compuestos aromaticos multisustituidos como inhibidores de serina proteasa.
CN105051027A (zh) 2013-03-15 2015-11-11 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为转染期间重排(ret)激酶抑制剂的吡啶衍生物
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
US10435364B2 (en) 2013-04-17 2019-10-08 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
CN103265535B (zh) * 2013-05-14 2015-06-17 浙江医药高等专科学校 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
KR20160055170A (ko) 2013-08-30 2016-05-17 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 바이아릴 아세트아미드 화합물 및 이의 사용 방법
CA2925954A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058022A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636446B (zh) 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
EP3057425A4 (en) 2013-10-17 2017-08-02 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058021A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636441B (zh) 2013-10-17 2018-06-15 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CA2926095A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
AR098090A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y métodos relacionados
WO2015061147A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061140A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
MX2016005310A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
JP2016535026A (ja) 2013-10-22 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
MX2016005340A (es) 2013-10-22 2016-12-16 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
KR20160075624A (ko) 2013-10-22 2016-06-29 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
WO2015061145A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340422B2 (en) 2013-10-22 2017-06-29 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and related methods
EP3060051A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
MX2016005335A (es) 2013-10-22 2017-01-05 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
US9295258B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CA2926433A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
CN105828611A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
TW201519777A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（九）
US9137998B2 (en) 2013-10-22 2015-09-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
WO2015061161A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
AR098110A1 (es) 2014-07-31 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CA2954345A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016018444A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2958058A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2960730A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds as rearranged during transfection (ret) inhibitors
RS58813B1 (sr) 2014-09-10 2019-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Piridonski derivati korišćeni kao inhibitori kinaze reorganizovane tokom transfekcije (ret)
BR112017004613A2 (pt) 2014-09-12 2017-12-05 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CN106687445A (zh) 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
GB201416513D0 (en) * 2014-09-18 2014-11-05 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CN107405333A (zh) 2015-02-27 2017-11-28 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的被取代的吡唑化合物
ES2899196T3 (es) 2015-03-09 2022-03-10 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina y de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de CDK
CN107847495A (zh) 2015-05-06 2018-03-27 加利福尼亚大学董事会 K‑Ras调节剂
LT3302448T (lt) 2015-06-04 2024-02-12 Aurigene Oncology Limited Pakeisti heterociklilo dariniai kaip cdk inhibitoriai
WO2018031988A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Athenex, Inc. Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US10100033B2 (en) 2016-12-29 2018-10-16 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3562818B1 (en) * 2016-12-29 2022-05-18 ENYO Pharma Thiophene derivatives as antiviral agents
JP7185631B2 (ja) 2017-02-03 2022-12-07 サータ セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 抗線維化化合物
WO2018172852A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
EA201992497A1 (ru) 2017-04-20 2020-04-22 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния МОДУЛЯТОРЫ K-Ras
CN111727042A (zh) 2017-12-06 2020-09-29 仁新医药私人有限公司 微管蛋白抑制剂
JP7184383B2 (ja) * 2018-02-01 2022-12-06 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー 抗癌性化合物
WO2019193509A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted pyrazole derivatives as selective cdk12/13 inhibitors
WO2020142559A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Inhibitors of menin-mll interaction
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
CN111793034B (zh) * 2020-07-24 2021-11-19 华中科技大学 苯并咪唑盐衍生物与制备抗肿瘤药物的应用
CA3194868A1 (en) * 2020-10-16 2022-04-21 Georg Winter Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2022135442A1 (zh) * 2020-12-22 2022-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2抑制剂及其制备方法
WO2023107714A2 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Prothena Biosciences Limited Methods for treating neurological disorders
WO2023203172A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
DE69532817T2 (de) 1994-11-10 2005-01-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
CA2273102A1 (en) 1996-12-03 1998-06-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
JP2002502380A (ja) 1997-05-22 2002-01-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体
TR200002617T2 (tr) * 1997-12-22 2000-11-21 Bayer Corporation Aril ve heteroaril sübstitüentli heterosiklik üreler kullanılarak RAF kinazın inhibe edilmesi
IL136738A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
KR20020060160A (ko) * 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
US6455559B1 (en) * 2001-07-19 2002-09-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Vol 112, No. 23, 04 June 1990 (Columbus, Ohio, USA), abstract No. 216898c, BRINKMEYER et al., 'Dimerization Of Pyrazole-5-hydroxypyrrolidinones to tetrazocines', Heterocycl. Chem. 1989, 26(6), 1713-1717 (Eng) *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8952157B2 (en) 2008-12-04 2015-02-10 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9029404B2 (en) 2008-12-04 2015-05-12 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9303025B2 (en) 2008-12-04 2016-04-05 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010065865A3 (en) * 2008-12-05 2010-09-16 Abbott Laboratories Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9045420B2 (en) 2008-12-05 2015-06-02 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9072748B2 (en) 2008-12-05 2015-07-07 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9073855B2 (en) 2008-12-05 2015-07-07 Abbvie Inc. BCL-2 selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9125913B2 (en) 2008-12-05 2015-09-08 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US9315488B2 (en) 2008-12-05 2016-04-19 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2383555A1 (en) 2001-02-22
YU9602A (sh) 2004-11-25
US6218418B1 (en) 2001-04-17
US7034049B1 (en) 2006-04-25
ZA200201511B (en) 2003-05-28
DK1202733T3 (da) 2005-10-31
CZ2002422A3 (cs) 2002-11-13
NO20020684L (no) 2002-04-03
GEP20053476B (en) 2005-03-25
PE20010130A1 (es) 2001-02-01
EE200200065A (et) 2003-04-15
SK1812002A3 (en) 2003-02-04
AR026122A1 (es) 2003-01-29
EP1202733A1 (en) 2002-05-08
EP1202733A4 (en) 2003-05-14
EP1202733B1 (en) 2005-10-05
MXPA02001498A (es) 2003-07-21
ATE305782T1 (de) 2005-10-15
EA200200248A1 (ru) 2002-08-29
DE60023012T2 (de) 2006-07-20
HK1046866A1 (zh) 2003-01-30
NZ517237A (en) 2004-02-27
OA12046A (en) 2006-05-02
HRP20020128A2 (en) 2003-04-30
CA2383555C (en) 2009-02-17
NO20020684D0 (no) 2002-02-11
IS6265A (is) 2002-02-11
ES2249270T3 (es) 2006-04-01
BG106480A (en) 2002-09-30
WO2001012189A8 (en) 2001-08-02
AU4971400A (en) 2001-03-13
AP2002002442A0 (en) 2002-03-31
MA25493A1 (fr) 2002-07-01
HUP0203542A2 (en) 2003-05-28
HUP0203542A3 (en) 2003-07-28
CN1373662A (zh) 2002-10-09
JP2003507329A (ja) 2003-02-25
IL147923A0 (en) 2002-08-14
WO2001012189A1 (en) 2001-02-22
DE60023012D1 (de) 2006-02-16
BR0013143A (pt) 2002-06-11
KR20020060160A (ko) 2002-07-16
PL353455A1 (en) 2003-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005373B1 (ru) Производные 3(5)-аминопиразола, способ их получения и их применение в качестве противоопухолевых средств
JP5385382B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての３，４−ジアリールピラゾール
RU2529860C2 (ru) Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль
US11242317B2 (en) EBNA1 inhibitors and their method of use
JP2023518722A (ja) Ｙａｐ／ｔａｚ－ｔｅａｄタンパク質－タンパク質相互作用阻害剤としてのビアリール誘導体
EA006645B1 (ru) Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
AU2013302471B2 (en) Substituted pyrazoles as N-type calcium channel blockers
EP1970375A1 (en) Arylmethylene urea derivative and use thereof
WO2005058790A1 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
JPWO2005087749A1 (ja) ２−アミノキナゾリン誘導体
RU2723480C2 (ru) Гетероарильные соединения и их применение в качестве терапевтических лекарственных средств
JP2012505920A (ja) スフィンゴシン１リン酸塩受容体拮抗薬
UA125123C2 (uk) Фенільні похідні як модулятори pge2 рецепторів
BR112019013273A2 (pt) agente antitumoral e inibidor de bromodomínio
EP1379524A2 (en) Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
BG107908A (bg) Инхибитори на фарнезилтрансфераза
WO2015004610A1 (en) 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives as inhibitors of p53-mdm2/mdm4 protein-protein interaction
JP2009500381A (ja) Ｎ−［（４，５−ジフェニルピリミジン−２−イル）メチル］アミン誘導体、その調製及びそれらの治療上の使用
JP2010514824A (ja) 置換ｎ−（４−シアノ−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
AU2002250840A1 (en) Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU