CN105051027A - 作为转染期间重排(ret)激酶抑制剂的吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为转染期间重排(RET)激酶抑制剂的新型化合物、含有它们的药物组合物、它们的制备过程以及它们在治疗中的用途，单独或组合使用，用于胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化，和/或腹部障碍或疾病，和/或与疾病有关的治疗，该疾病涉及RET功能障碍或其中调节RET活性可具有治疗益处，包括但不限于全部类型的肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠紊乱、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性***直肠疼痛、炎性肠病、增生性疾病例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、滤泡状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺***状癌、脑瘤、腹腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、Von？Hipple-Lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、***癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌、腺癌和具有增加的RET激酶活性的任意恶性肿瘤。

Description

作为转染期间重排(RET)激酶抑制剂的吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及作为转染期间重排(RearrangedduringTransfection，RET)激酶抑制剂的新型化合物、含有它们的药物组合物、它们的制备过程以及它们在治疗中的用途，单独或组合使用，用于胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化，和/或腹部障碍或疾病，和/或与疾病有关的治疗，该疾病涉及RET功能障碍或其中调节RET活性可具有治疗益处，包括但不限于全部类型的肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型(diarrhea-predominant)、便秘主导型(constipation-predominant)或交替排便模式(alternatingstoolpattern)、功能性胃气胀(functionalbloating)、功能性便秘(functionalconstipation)、功能性腹泻(functionaldiarrhea)、非特异性功能性肠紊乱(unspecifiedfunctionalboweldisorder)、功能性腹痛综合征(functionalabdominalpainsyndrome)、慢性特发性便秘(chronicidiopathicconstipation)、功能性食管病(functionalesophagealdisorder)、功能性胃十二指肠病(functionalgastroduodenaldisorder)、功能性***直肠疼痛(functionalanorectalpain)、炎性肠病、增生性疾病(例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌(medullarythyroidcancer)、滤泡状甲状腺癌(follicularthyroidcancer)、未分化甲状腺癌(anaplasticthyroidcancer)、甲状腺***状癌(papillarythyroidcancer)、脑瘤、腹腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、VonHipple-Lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、***癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌，以及具有增加RET激酶活性的任意恶性肿瘤)。
背景技术
肠易激综合征(IBS)是一种常见的疾病，在发达国家中有10-20％的个体受其影响，并且其以异常肠排便习惯、胃气胀和内脏超敏反应为特征(Camilleri，M.，N.Engl.J.Med.，2012，367:1626-1635)。尽管IBS的病因不明，但认为是由脑和胃肠道之间的障碍、肠道微生物的干扰或增加的炎症所导致的。所产生的胃肠道变化会影响正常的肠道传输功能，从而造成腹泻或便秘。此外，在大多数IBS患者中，外周神经***的致敏导致内脏超敏反应或异常性疼痛(Keszthelyi，D.，Eur.J.Pain，2012，16:1444–1454)。
尽管IBS并不直接改变预期寿命，但它对患者的生活质量有很大的影响。此外，针对IBS相关的医疗护理以及由于工作者旷工导致的生产力损失会存在显著的经济花费(Nellesen，D.,等人，J.Manag.CarePharm.，2013，19:755-764)。极大影响IBS患者生活质量的最重要的症状之一是内脏痛(Spiegel，B.,等人，Am.J.Gastroenterol.，2008，103:2536–2543)。抑制IBS相关的内脏痛的分子策略将极大影响IBS患者的生活质量并降低相关花费。
转染期间重排(RET)是神经生长因子受体酪氨酸激酶，其在与分别连接了共受体GDNF家族受体α-1、2、3和4的四种神经营养因子(神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)、neurturin、artemin和persephin)之一结合后被活化(Plaza-Menacho，I.,等人，TrendsGenet.，2006，22:627-636)。RET已知在皮肤和肠的传入疼痛感受器的生长和存活中起重要作用。RET激酶敲除的小鼠缺少肠神经元并具有其他神经***异常，意味着在生长过程中需要功能性RET激酶蛋白产物(Taraviras，S.等人，Development，1999，126:2785-2797)。此外，对患有以结肠梗阻为特征的Hirschsprung病的患者进行的人口研究在家族性和散在性功能损失的RET突变中具有较高比例，所述结肠梗阻是由于缺乏正常的结肠衰弱(enervation)导致的(ButlerTjadenN.,等人，Transl.Res.，2013，162:1-15)。
同样地，异常RET激酶活性与多内分泌性腺瘤形成(MEN2A和2B)、家族性甲状腺髓样癌(FMTC)、***状甲状腺癌(PTC)和Hirschsprung病(HSCR)有关(Borello，M.,等人，ExpertOpin.Ther.Targets，2013，17:403-419)。MEN2A是由以下导致的癌症综合征：在RET的细胞外半胱氨酸富集区域的突变，导致经二硫键的二聚化，其造成酪氨酸激酶活性的组成性激活(constitutiveactivation)(WellsJr，S.,等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2013，98:3149–3164)。具有这一突变的个体可能会发展甲状腺髓样癌(MTC)、甲状旁腺增生和嗜铬细胞瘤。MEN2B是由于RET上的Met918Thr突变导致的，其改变了酪氨酸激酶的特异性。MEN2B与MEN2A类似，但缺乏甲状旁腺增生且还会导致嘴唇、舌头和肠道的众多粘膜神经节的发育。连接启动子与NH2末端区域或与RET激酶COOH末端的不相关基因从而形成组成性激活的嵌合形式的受体(RET/PTC)的染色体重排被认为是PTC中的肿瘤引发事件(Viglietto，G.等人，Oncogene，1995，11:1207-1210)。PTC包括所有甲状腺癌的约80％。这些数据表明，抑制RET可能是有吸引力的治疗策略，用于治疗与IBS和其他胃肠道障碍相关的疼痛以及治疗有组成性RET激酶活性的癌症。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-；
各R2独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-和((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-；
R3是苯基或5-或6-元杂芳基，它们各自任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、-OR4和-CONR5R6；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述5-或6-元杂芳基取代基任选地被以下取代：卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或4-至6-元杂环烷基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述(C3-C6)环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基；且其中所述4-至6-元杂环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
R5和R6各自独立地选自：氢、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
或R5和R6与它们所连接的氮一起表示5-或6-元饱和环，其任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代；和
n为0、1或2。
本发明还涉及包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及治疗肠易激综合征的方法，包括向有此需要的人给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及治疗癌症的方法，包括向有此需要的人给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗的式(I)化合物。本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗肠易激综合征中的用途。本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由RET介导的疾病的药物中的用途。本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肠易激综合征的药物中的用途。本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(II)化合物：
其中：
X为N或CR10；
R1是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-；
各R2独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-和((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-；
R4是氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或4-至6-元杂环烷基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述(C3-C6)环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基；且其中所述4-至6-元杂环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
R5和R6各自独立地选自：氢、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
或R5和R6与它们所连接的氮一起表示5-或6-元饱和环，其任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代；
R7是氢、卤素或(C1-C4)烷氧基；
R8是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、-OR4或-CONR5R6；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代；
R9是氢、卤素或卤代(C1-C4)烷基；
R10是氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代；和
n为0、1或2；
条件是当X为CR10时，R7、R8、R9和R10中的至少一个为氢；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)化合物，其中R1是氟、氯、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)化合物，其中R1为(C1-C4)烷氧基。在具体实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)化合物，其中R1为乙氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)化合物，其中n为1或2，且各R2独立地为卤素。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(II)化合物，其中n为1或2且各R2为氟。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是苯基，其任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、-OR4和-CONR5R6；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是苯基，其任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-和-CONH2；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是苯基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；其中所述(C1-C4)烷基任选地被以下取代：氰基或羟基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，它们各自任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、-OR4和-CONR5R6；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，它们各自任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-和-CONH2；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是吡啶基，其任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-和-CONH2；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是吡啶基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；其中所述(C1-C4)烷基任选地被以下取代：氰基或羟基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，它们各自任选地被(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R3是异噁唑基，其任选地被(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R7为氢或卤素。在具体实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R7为氢或氟。在更具体的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R7为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R8为氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-或-CONH2；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-。在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R8为氢或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-。在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R8为(C1-C4)烷基，其任选地被氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R9为卤代(C1-C4)烷基。在具体实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中R9为三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中X为CR10且R10为氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代。在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中X为CR10且R10为氢、氟、氯或三氟甲基。在具体实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中X为CH。在另一具体实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中X为N。
在特定的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH；
R1为(C1-C4)烷氧基；
各R2独立地为卤素；
R7为氢或卤素；
R8为氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-或-CONH2；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-；
R9为卤代(C1-C4)烷基；和
n为1或2。
在特定的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为N；
R1为(C1-C4)烷氧基；
各R2独立地为卤素；
R7为氢或卤素；
R8为氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-或-CONH2；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-；
R9为卤代(C1-C4)烷基；和
n为1或2。
本发明还涉及化合物，其在实验部分举例说明。
本发明的具体化合物包括：
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(6-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
4-(2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；和
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本领域技术人员认识到，当使用不同命名软件时，本发明化合物可具有可选的名称。
本发明还涉及式(I)或(II)化合物或任意示例性化合物或它们的药学上可接受的盐，其用于治疗。具体地，用于治疗由RET介导的疾病：肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠紊乱、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性***直肠疼痛、炎性肠病、增生性疾病，例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、滤泡状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺***状癌、脑瘤、腹腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、VonHipple-Lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、***癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌。具体地，本发明涉及式(I)或(II)化合物或任意示例性化合物或它们的药学上可接受的盐，其用于治疗肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠紊乱、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性***直肠疼痛、炎性肠病、非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、滤泡状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺***状癌、脑瘤、腹腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、VonHipple-Lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、***癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌。
本发明还涉及式(I)或(II)化合物或任意示例性化合物或它们的药学上可接受的盐，其用作药物。在另一实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗由RET介导的疾病的药物中的用途。本发明还涉及在制备用于治疗肠易激综合征的药物中的式(I)或(II)化合物或任意示例性化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明还涉及在制备用于治疗癌症的药物中的式(I)或(II)化合物或任意示例性化合物或它们的药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)或(II)化合物或任意示例性化合物在治疗中的用途。本发明还包括作为活性治疗物质的本发明化合物，尤其在治疗由RET介导的疾病中的用途。本发明还涉及式(I)或(II)化合物或任意示例性化合物在治疗肠易激综合征中的用途。本发明还涉及式(I)或(II)化合物或任意示例性化合物在治疗癌症中的用途。
由于它们在医学上的潜在用途，式(I)化合物的盐优选是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐包括Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.(1977)66，第1-19页中描述的那些。术语“药学上可接受的盐”所涵盖的盐是指本发明化合物的无毒盐。含有碱性胺或其他碱性官能团的所公开化合物的盐可通过任意本领域已知的适当方法制备，包括用无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或用有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidylacid)(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)等处理该游离碱。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐(phenylbutrate)、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐，例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
含有羧酸或其它酸性官能团的所公开化合物的盐可通过与合适的碱反应制备。该药学上可接受的盐可用提供药学上可接受的阳离子的碱制成，其包括碱金属盐(尤其是钠和钾)、碱土金属盐(尤其是钙和镁)、铝盐和铵盐，以及由生理学上可接受的有机碱制成的盐，所述碱例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羟乙胺、双(2-羟基乙基)胺、三(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺、N,N’-双去氢枞胺、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、可力丁、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。
不是药学上可接受的其他的盐可用于制备本发明化合物且这些应视为形成本发明的另一方面。这些盐，例如三氟乙酸盐，尽管其本身不是药学上可接受的，但可用于制备盐，该盐用作获得本发明化合物及它们药学上可接受的盐的中间体。
如果含有碱性胺或其他碱性官能团的本发明化合物作为盐被分离，那么该化合物相应的游离碱形式可通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机或有机碱处理该盐，适当地，无机或有机碱比该化合物的游离碱形式具有更高的pKa。同样，如果含有羧酸或其它酸性官能团的本发明化合物作为盐被分离，那么该化合物的相应的游离酸形式可通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机或有机酸处理该盐，适当地，无机或有机酸比该化合物的游离酸形式具有更低的pKa。
本文所用术语“式(I)化合物”或“所述式(I)化合物”是指一种或多种式(I)化合物。该式(I)化合物可以固体或液体形式存在。在固体状态时，它可以结晶或非结晶形式或其混合物存在。本领域技术人员将理解，药学上可接受的溶剂合物可形成结晶或非结晶化合物。在结晶溶剂合物中，溶剂分子在结晶过程中被掺入到该晶格中。溶剂合物可包括非水溶剂例如，但不限于，乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可包括水作为掺入到晶格中的溶剂。其中水为掺入到晶格中的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂合物。
本领域技术人员还将理解，以结晶形式存在的一些本发明化合物，包括其各种溶剂合物，可显示多晶型现象(即能够以不同的晶体结构存在)。这些不同的晶型通常被称为“多晶型物(polymorph)”。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在堆积(packing)、几何排布和结晶固态的其他描述性性质方面不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶出性。多晶型物通常呈现不同的熔点、红外光谱和X射线粉末衍射图，这些可用于鉴定。本领域技术人员将理解，不同的多晶型物可通过例如改变或调整制备该化合物所用的反应条件或试剂进行生产。例如，温度、压力或溶剂的改变可能导致多晶型物。此外，一种多晶型物可在一定的条件下自发地转化成另一种多晶型物。
式(I)或(II)化合物或其盐可以立体异构体形式存在(例如，它包含一个或多个不对称碳原子)。所述单一立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及这些的混合物均包括在本发明的范围内。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映体/非对映体富集的混合物。
同样地，应理解，式(I)或(II)的化合物或盐除了如式所示的形式，还可以互变异构体形式存在，且这些也被包括在本发明的范围内。例如，尽管式(I)和(II)化合物被描述为含有吡啶-2-酮基团，但是相应的2-羟基吡啶互变异构体也包括在本发明的范围内。应理解，本发明包括上文定义的具体基团的所有组合和子集。
本领域技术人员将理解，式(I)或(II)化合物的一些被保护的衍生物，其可在最终脱保护阶段之前或之后制成，可能不具有药理学活性，但是在一些情况下，可口服或胃肠外施用并之后在体内代谢以形成药理学活性的本发明化合物。因此，该衍生物可被描述为“前药”。此外，一些本发明化合物可作为本发明其他化合物的前药起作用。所有被保护的衍生物和本发明化合物的前药均包括在本发明的范围内。
本发明化合物的合适的前药的实例描述在DrugsofToday，卷19，Number9，1983，第499–538页以及在TopicsinChemistry，第31章，第306–316页以及在H.Bundgaard，Elsevier，1985，第1章的“DesignofProdrugs”中。本领域技术人员还将理解，当适当的官能团存在于本发明化合物时，可将本领域技术人员已知为“前体部分”的一些部分，例如H.Bundgaard在“DesignofProdrugs”中描述的，置于适当的官能团上。本发明化合物优选的“前体部分”包括：式(I)或(II)化合物的酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮(azo-)、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮衍生物。
给药作为前药的本发明化合物可使本领域技术人员进行以下中的一或多项：(a)更改该化合物在体内的起始；(b)更改该化合物在体内的作用持续时间；(c)更改该化合物在体内的运输或分布；(d)更改该化合物在体内的溶解性；和(e)克服该化合物所遭遇的副作用或其他困难。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，其与式(I)和以下所提及的那些化合物相同，除了这个事实，即一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的该原子的原子质量或质量数的原子所替代。可并入本发明化合物和其药学上可接受的盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物，例如将放射性同位素(例如3H或14C)并入其中的那些化合物，用于药物和/或底物组织分布测定。氚代的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们易于制备和检测，因此是特别优选的。11C和18F同位素尤其用于PET(正电子成像术)，以及125I同位素尤其用于SPECT(单光子发射型计算机断层成像)，它们全部用于脑成像。此外，用较重同位素(例如氘，即，2H)的取代，由于更大的代谢稳定性，可提供一些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此，在一些情况可为优选的。同位素标记的式(I)及本发明下述化合物通常可通过以下进行制备：实施以下反应方案和/或实施例中公开的操作、用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。
定义
术语在它们公认的含义范围内使用。以下定义旨在阐明而非限定所定义的术语。
本文所用术语“烷基”表示饱和、直链或支链烃基部分。术语“(C1-C6)烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
当术语“烷基”与其他取代基组合使用时，例如“卤代(C1-C4)烷基”或“羟基(C1-C4)烷基”，那么术语“烷基”旨在涵盖二价直链或支链烃基，其中该连接点经过该烷基。术语“卤代(C1-C4)烷基”是指在含有1-4个碳原子的烷基的一个或多个碳原子上具有一个或多个卤素原子的基团，所述卤素原子可相同或不同，该基团为直链或支链碳基。用于本发明的“卤代(C1-C4)烷基”的实例包括，但不限于，-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基。用于本发明的“羟基(C1-C4)烷基”的实例包括，但不限于，羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基。
“烷氧基”是指含有上文定义的烷基的基团，其通过氧连接原子连接。术语“(C1-C4)烷氧基”是指具有至少一个和最多4个碳原子的直链或支链烃基，其通过氧连接原子连接。用于本发明的示例性“(C1-C4)烷氧基”包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
当术语“烷氧基”与其他取代基组合使用时，例如“卤代(C1-C6)烷氧基”、“羟基(C2-C4)烷氧基”或“(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基”，则术语“烷氧基”旨在涵盖二价直链或支链烃基，其中该连接点是经氧连接原子连接至该烷基。术语“卤代(C1-C6)烷氧基”是指直链或支链烃基，其具有至少1个和最多6个碳原子以及一个或多个可相同或不同的卤素原子，该卤素原子连接至一个或多个碳原子，其中该基团通过氧连接原子连接。用于本发明的示例性的“卤代(C1-C6)烷氧基”包括，但不限于，-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)和-OCH(CF3)2(六氟异丙氧基)。用于本发明的“羟基(C2-C4)烷氧基”的实例包括，但不限于，2-羟基乙氧基和2-羟基异丙氧基。用于本发明的“(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基”的实例包括，但不限于，2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-异丙氧基乙氧基、2-甲氧基异丙氧基和2-乙氧基异丙氧基。
本文所用术语“环烷基”是指含有特定碳原子数的非芳香、饱和、环状烃环。术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3-6个环碳原子的非芳香环状烃环。用于本发明的示例性“(C3-C6)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用术语“环烷基氧基”是指含有上文定义的环烷基的基团，其通过氧连接原子连接。用于本发明的示例性的“(C3-C8)环烷基氧基”包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
本文所用的“4-至6-元杂环烷基”表示包含饱和或部分饱和的非芳香、一价单环基团的基团或部分，其含有4、5或6个环原子，且包含独立地选自氧、硫和氮的一个或两个杂原子。用于本发明的4-至6-元杂环烷基的示例性实例包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二噁烷基(dioxolanyl)、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、1,3-氧硫杂环己基(oxathianyl)、1,3-二噻烷基(dithianyl)、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己基和1,4-二噻烷基。
本文所用的“5-或6-元杂芳基”表示包含芳香一价单环基团的基团或部分，其含有5或6个环原子，包括至少一个碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。选定的5-元杂芳基含有一个氮、氧或硫环杂原子并任选地含有1、2或3个额外的氮环原子。选定的6-元杂芳基含有1、2或3个氮环杂原子。用于本发明的5-或6-元杂芳基的示例性实例包括，但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
术语“卤素”和“卤代”表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”旨在表示基团-OH。本文所用术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用术语“任选取代的”表示基团，例如烷基、环烷基、苯基或杂芳基，可为未取代的或者该基团可被一个或多个所定义的取代基所取代。在其中基团可从许多替代基团中进行选择的情况下，所选定的基团可以相同或不同。
术语“独立地”是指其中一个以上的取代基选自多个可能的取代基，这些取代基可相同或不同。整个说明书提供的式(I)或(II)的各个基团和取代基的替代定义旨在逐一具体描述本文公开的各个化合物种类以及一个或多个化合物种类的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任意组合。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型，与合理的利益/风险比相称。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留所述主题化合物所需的生物活性，并显示出最低的不希望的毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
药物组合物
本发明还提供药物组合物(也称为药物制剂)，其包含式(I)或(II)化合物或其可药用盐和一种或多种赋形剂(在药学领域也称为载体和/或稀释剂)。赋形剂是可药用的，意思是其与制剂的其他成分相容以及对其接受者(即患者)是无害的。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员应理解一些药物上可接受赋形剂可以提供一种以上的功能，且其可提供其他的功能，这取决于该赋形剂存在于制剂中的多少以及还有什么其他成分存在于该制剂中。
技术熟练人员拥有本领域知识和技术，从而能够选择适当量的适当的药物上可接受赋形剂用于本发明。此外，技术熟练人员可获得描述药学上可接受的赋形剂并可用于选择适当的药学上可接受的赋形剂的许多资源。实例包括Remington药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences，Mack出版公司)、药物添加剂手册(TheHandbookofPharmaceuticalAdditives，Gower出版有限公司)和药物赋形剂手册(TheHandbookofPharmaceuticalExcipients，美国药物协会和药物出版社)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明药物组合物。常用于本领域的一些方法描述在Remington药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences，Mack出版公司)中。
根据本发明的另一方面，提供了制备药物组合物的方法，包括将式(I)或(II)化合物或其可药用盐与至少一种赋形剂混合(或掺和)。
药物组合物可为每个剂量单位含有预定量的活性成分的单位剂量形式。所述单位可含有治疗有效剂量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐，或一定比例的治疗有效剂量的式(I)化合物或其可药用盐，从而在给定的时间可给予多个单位剂量形式以达到期望的治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂是本申请上文所述的含有活性成分的每日剂量或亚剂量或其适当的比例的那些。此外，所述药物组合物可通过药学领域熟知的任何方法制备。
药物组合物可适应于通过任何适当的途径给药，例如，经口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给药。所述组合物可通过药学领域已知的任何方法制备，例如，通过使活性成分与一种或多种赋形剂结合。
当适应于口服给药时，药物组合物可为离散单位诸如片剂或胶囊剂、粉末或颗粒、于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、可食用泡沫或搅打剂(whip)，或水包油型液体乳液或油包水型乳液。本发明的化合物或其盐或本发明的药物组合物也可被掺入到糖果、薄片剂(wafer)和/或条型(tonguetape)制剂中，用于作为“快速溶解”的药物给药。
例如，就以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药而言，可将活性药物组分与口服的无毒的可药用惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂或颗粒剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的药物载体如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶或非明胶壳中。可将助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加到粉末混合物中，然后进行填充操作。也可加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入时的药物利用度。
此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶如***胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂如下配制：例如制备粉末混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上述稀释剂或基质以及任选的粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液延迟剂(solutionretardant)(如石蜡)、吸收促进剂(如季胺盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可如下制粒：润湿粘合剂如糖浆、淀粉糊、***胶液、纤维素溶液或聚合物溶液，然后挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理，导致不完全成形的预压片破裂成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油的方式来对颗粒进行润滑以防止与片剂成形模粘连。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物或盐也可与自由流动的惰性载体组合，并在不经历制粒或预压片步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明的或不透明的保护性包衣，所述包衣由以下包衣层构成：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包衣中以区分不同的剂量。
口服流体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可按剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的活性成分物。糖浆剂可通过将本发明的化合物或其盐溶于经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的含醇媒介物来制备。悬浮剂可通过将本发明的化合物或其盐分散在无毒的媒介物中来制备。也可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可例如通过将颗粒物质包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或维持释放。
在本发明中，对于递送药物组合物而言，片剂和胶囊剂是优选的。
本申请使用的术语“治疗”是指在先前患病的或经诊断的患者或受试者中减轻具体的病症，消除或降低所述病症的一种或多种症状，减慢或消除所述病症的进展以及预防或延迟所述病症的复发。
本发明提供在哺乳动物，尤其是人中的治疗方法，所述哺乳动物患有肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型、便秘主导型或交替排便模式、功能性胃气胀、功能性便秘、功能性腹泻、非特异性功能性肠紊乱、功能性腹痛综合征、慢性特发性便秘、功能性食管病、功能性胃十二指肠病、功能性***直肠疼痛、炎性肠病、增生性疾病，例如非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、滤泡状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺***状癌、脑瘤、腹腔癌、实体瘤、其它肺癌、头颈癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、VonHipple-Lindau综合征和肾肿瘤、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、移行细胞癌、***癌、食道和食管胃连接处的癌症、胆道癌和腺癌或其组合。该治疗包括以下步骤：向所述哺乳动物，尤其是人给药治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。治疗还包括以下步骤：向所述哺乳动物，尤其是人给药治疗有效量的含有式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本申请使用的术语"有效量"表示引发研究者或临床医师寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的量。
术语“治疗有效量”表示与未接受所述量的相应受试者相比，使疾病、障碍或副反应得到改善的治疗、治愈、预防或缓解，或降低疾病或障碍的进展速度的任何量。该术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。用在疗法中时，治疗有效量的式(I)或(II)化合物以及其盐可作为化学原料(rawchemical)的形式给药。此外，活性成分可作为药物组合物存在。可能时，当用在疗法中时，治疗有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐可作为化学原料的形式给药，其典型地作为药物组合物或制剂的活性成分给药。
本发明的化合物或其盐的精确的治疗有效量将取决于多种因素，包括但不限于，待治疗的受试者(患者)的年龄和体重、要求治疗的精确障碍及其严重性、药物制剂/组合物的性质，以及给药途径，并且最终将由主治医师或兽医决定。典型地，提供治疗的式(I)或(II)化合物或其可药用盐的范围为约每天0.1至100mg/kg接受者(患者，哺乳动物)的体重，更通常地范围为每天0.1至10mg/kg体重。可接受的日剂量可为约0.1至约1000mg/天，以及优选为约1至约100mg/天。该量可以每天的单次剂量给予或以每天的数次(诸如2、3、4、5或更多)亚剂量给予，从而使得总的日剂量是相同的。有效量的其盐可作为有效量的式(I)或(II)化合物本身的一定比例确定。用于治疗的类似的剂量对于治疗本申请提及的其他病症而言应该是适当的。一般而言，适当剂量的确定可容易地由医学或药学领域的技术人员获得。
本发明化合物可单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合使用。因此，本发明提供一种组合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种其他治疗剂。该组合可单独呈现(其中各活性物质在单独的组合物中)或该活性物质以组合的组合物呈现。
本发明化合物可与其他治疗剂，尤其是可提高该化合物活性或处置时间(timeofdisposition)的药剂组合或共给药。本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物以及使用至少一种其他治疗方法。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和外科疗法。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和放射疗法。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和至少一种支持疗法试剂(例如，至少一种镇吐药)。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物以及至少一种其他化学治疗剂。在一个具体实施方案中，本发明包括施用至少一个本发明化合物和至少一个抗肿瘤剂。在另一实施方案中，本发明包括一种治疗方案，其中本公开的RET抑制剂本身并不是有活性的或活性不显著，但当其与其他疗法组合时，所述其他疗法作为单独疗法可能有活性也可能没有活性，该组合提供有用的治疗结果。
本文所用术语“共给药”及其衍生词汇是指同时给药或以任意单独连续的方式给药本文所述的RET抑制化合物和其他的活性成分，尤其是已知用于治疗癌症(包括化学治疗和放射治疗)的那些组分。该术语除了本文所用的活性成分之外，还包括已知或证明当给药至有治疗癌症需要的患者时有有益的性质的任意化合物或治疗剂。优选地，如果该给药不是同时的，那么该化合物是在彼此接近的时间进行给药的。此外，无论该化合物是否以同一剂型给药都不重要，例如一种化合物可局部施用而另一种化合物可口服给药。
通常，对治疗的易感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物可以在本发明具体癌症治疗中共给药。所述药物的实例可参见：V.T.Devita和S.Hellman(编者)，CancerPrinciplesandPracticeofOncology，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本领域技术人员能够根据药物与所涉及癌症的具体特征鉴别有用的药物组合。本发明有用的典型抗肿瘤药物包括但不限于：抗微管剂，例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷化剂，例如氮芥(nitrogenmustard)、氧氮磷环类(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素药物，例如蒽环类抗生素(anthracyclin)、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂，例如表鬼臼毒素；抗代谢剂，例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱；激素和激素类似物；DNA甲基转移酶抑制剂，例如阿扎胞苷和地西他滨；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；和细胞周期信号抑制剂。
通常，对所治疗的易感肿瘤具有活性的任意化学治疗剂可与本发明化合物组合使用，条件是该具体药物与采用本发明化合物的疗法在临床上兼容。用于本发明的典型抗肿瘤剂包括，但不限于：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗有丝***药、核苷类似物、拓扑异构酶I和II抑制剂、激素和激素类似物；维甲酸，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；信号转导通路抑制剂，包括细胞生长或生长因子功能的抑制剂、血管生成抑制剂和丝氨酸/苏氨酸或其他激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；反义疗法和免疫治疗剂，包括单克隆抗体、疫苗或其他生物制剂。
核苷类似物是指转化成三磷酸脱氧核苷酸并代替胞嘧啶并入到复制的DNA中的化合物。DNA甲基转移酶共价地连接至该修饰的碱基上，导致酶失活以及降低的DNA甲基化。核苷类似物的实例包括阿扎胞苷和地西他滨，它们都用于治疗骨髓增生异常疾病。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂包括伏立诺他，其用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。HDAC通过组蛋白脱乙酰基作用来修饰染色质。此外，它们具有各种作用底物，包括各种转录因子和信号分子。其他HDAC抑制剂正在研发。
信号转导通路抑制剂是阻断或抑制化学过程的那些抑制剂，所述化学过程引起细胞内变化。如本文所用，这一变化是细胞增殖或分化或存活。用于本发明的信号转导通路抑制剂包括，但不限于，受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3-OH激酶、肌醇信号传导和Ras癌基因的抑制剂。信号转导通路抑制剂可与上述组合物和方法中的本发明化合物组合使用。
受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明中。涉及VEGFR和TIE-2的血管生成抑制剂在上述针对信号传导抑制剂(两者都是受体酪氨酸激酶)中进行讨论。其他抑制剂可与本发明化合物组合使用。例如，抗VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但结合至该配体；整联蛋白(αvβ3)的小分子抑制剂，其抑制血管生成；内皮他丁和血管他丁(非-RTK)也可被证明用于与本发明化合物组合。VEGFR抗体的一个实例是贝伐单抗
生长因子受体的多种抑制剂正在研发且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。任意这些生长因子受体抑制剂可与本发明化合物组合用于本文所述的任意组合物和方法/用途中。曲妥珠单抗是生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的实例。生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的实例是西妥昔单抗(ErbituxTM，C225)。贝伐单抗是直接针对VEGFR的单克隆抗体的实例。表皮生长因子受体的小分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼和厄洛替尼甲磺酸伊马替尼是PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼和索拉非尼。
抗微管或抗有丝***剂是时相特异性药物(phasespecificagent)，其在细胞周期中的M期或有丝***期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物(diterpenoid)和长春花生物碱(vincaalkaloid)。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白的分解受到抑制，有丝***停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯(5β,20-epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexa-hydroxytax-11-en-9-one4,10-diacetate2-benzoate13-esterwith(2R,3S)-N-benzoyl-3-phenyliso丝氨酸)，其是从太平洋紫杉树(Taxusbrevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且作为可注射的溶液市售。其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，Soc.,93：2325,1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是关于紫杉醇能结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77：1561-1565(1980)；Schiff等,Nature,277：665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256：10435-10441(1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成和抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等,StudiesinOranicChemistry第26卷,标题为“NewtrendsinNaturalProductsChemistry1986”,Attaur-Rahman,P.W.LeQuesne编辑(Elsevier,Amsterdam,1986)第219-235页。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等,YaleJournalofBiologyandMedicine,64：583,1991；McGuire等,Ann.Int.,Med.,111：273,1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等,J.Nat.CancerInst.,83：1797,1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)和头颈癌(Forastire等,Sem.Oncol.,20：56,1990)的可能的候选药物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等,Nature,368：750,1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiplecelllineage),Ignoff,R.J.等,CancerChemotherapyPocketGuide,1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关(Kearns,C.M.等,SeminarsinOncology,3(6)p.16-23,1995)。
多西他赛(Docetaxel)，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，作为可注射的溶液市售。多西他赛可用于治疗乳腺癌。多西他赛是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西他赛的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱(Vincaalkaloids)是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝***)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝***在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱和长春瑞滨。
长春碱(Vinblastine)，长春碱硫酸盐，以注射液市售。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病以及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱(Vincristine)，长春碱22-氧代-硫酸盐，以注射溶液市售。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨(Vinorelbine)，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸二酯(1：2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液市售，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂(如顺铂)组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治的***癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物(Platinumcoordinationcomplex)是非时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成链内部和之间的交联，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以注射溶液市售。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O']合铂，以注射溶液市售。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂是非时相特异性的抗癌药物和强亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥(如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)、磺酸烷基酯(如白消安、亚硝基脲如卡莫司汀)，以及三氮烯(如达卡巴嗪)。
环磷酰胺(Cyclophosphamide)，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物(2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine2-oxidemonohydrate)，以注射溶液或片剂市售。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑(Melphalan)，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸(4-[bis(2-chloroethyl)amino]-L-phenylalanine)，以注射溶液或片剂市售。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸(4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzenebutanoicacid)，以片剂市售。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤(如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋巴瘤和霍奇金病)的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安(Busulfan)，1,4-丁二醇二甲磺酸酯(1,4-butanedioldimethanesulfonate)，以片剂市售。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀(Carmustine)，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(1,3-[bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea)，以单瓶装的冻干产物市售。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪(Dacarbazine)，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺(5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-imidazole-4-carboxamide)，以单瓶装的产物市售。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂(Antibioticanti-neoplastics)是非时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素(如放线菌素D)；蒽环类(anthrocyclins)(如柔红霉素和多柔比星)；以及博来霉素。
放线菌素D(Dactinomycin，也称为ActinomycinD)，以注射液形式市售。放线菌素D可用于维尔姆斯肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素(Daunorubicin)，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧基α-L-来苏-己吡喃糖基)-氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以脂质体可注射形式或可注射形式市售。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星(Doxorubicin)，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐((8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glycoloyl,7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12naphthacenedionehydrochloride)，以或ADRIAMYCIN注射溶液市售。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素(Bleomycin)，是从轮丝链霉菌(streptomycesverticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以市售。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素(Epipodophyllotoxins)是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷(Etoposide)，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以注射溶液或胶囊市售，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率(incidence)倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷(Teniposide)，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以注射溶液市售，并且通常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物(Antimetaboliteneoplasti)是时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤，以及吉西他滨(fluorouracil,methotrexate,cytarabine,mecaptopurine,thioguanine,andgemcitabine)。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市售。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸。
阿糖胞苷(Cytarabine)，4-氨基-1-β-D-***呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮(4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone)，以市售，并且通常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物(1,7-dihydro-6H-purine-6-thionemonohydrate)，以嘌呤市售。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤(Thioguanine)，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮(2-amino-1,7-dihydro-6H-purine-6-thione)，以市售。硫鸟嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨(pentostatin,erythrohydroxynonyladenine,fludarabinephosphate,andcladribine)。
吉西他滨(Gemcitabine)，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以市售。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制(包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血)是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市售。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)和粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱(Camptothecins)，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康、托泊替康，以及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
盐酸伊立替康(IrinotecanHCl)，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，以注射溶液市售。
伊立替康(Irinotecan)是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
盐酸托泊替康(TopotecanHCl)，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐((S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H)-dionemonohydrochloride)，以注射溶液市售。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转张力(torsionalstrain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。盐酸托泊替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
化合物的制备
通用合成反应方案
本发明化合物可通过多种方法制得，包括熟知的标准合成方法。说明性一般合成方法在下文描述，然后在工作实施例中制备了本发明的具体的化合物。本领域技术人员将理解，若本申请描述的取代基与本申请所述的合成方法不相容，则可用对反应条件稳定的合适的保护基对所述取代基进行保护。可在反应顺序中的合适点脱除保护基，从而提供期望的中间体或目标化合物。在下文所述的所有方案中，根据合成化学的一般原则必要时可采用敏感或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.GreenandP.G.M.Wuts,(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons，引入作为保护基的参考)处理保护基。这些基团可在化合物合成的合适阶段使用本领域技术人员容易显而易见的方法脱除。方法以及反应条件和它们的执行顺序的选择应该与本发明的化合物的制备一致。
通式(I)的化合物及其可药用衍生物和盐的合成可由本领域技术人员如以下方案1-5中所述来完成。在以下的描述中，除非另有说明，基团如上文针对式(I)化合物所定义。起始物质是市售的或使用本领域技术人员已知的方法从市售的起始物质制得。
式(I)化合物可按反应方案1所示进行制备。适当取代的酸A可在酰胺键形成的条件下(例如HOBt、EDC和Et3N在DMF中)与伯胺偶联，得到芳基溴化物中间体B。可在钯偶联条件下(例如用PdCl2(dppf)和Cs2CO3)，将中间体B与硼酸酯中间体C偶联，得到中间体D。在氢气氛下，对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)的脱除可在钯/炭的存在下完成，得到式(I)化合物。
中间体D还可按反应方案2所示进行制备。芳基溴化物B可在适当条件下，例如PdCl2(dppf)和KOAc在1,4-二噁烷中，转化成硼酸酯，得到硼酸酯中间体E。然后可将适当取代的3-溴吡啶，在钯偶联条件下，例如用PdCl2(dppf)和Cs2CO3，与中间体E偶联，得到中间体D。与反应方案1类似的条件可进一步转化中间体D成式(I)化合物。
中间体D还可按反应方案3所示进行制备。芳基溴化物F可在适当条件下，例如PdCl2(dppf)和KOAc在1,4-二噁烷中，转化成硼酸酯，得到硼酸酯中间体G。甲酯中间体G可在碱性条件下用氨水，转化成伯酰胺中间体H。然后可将适当取代的3-溴吡啶，在钯偶联条件下，例如用PdCl2(dppf)和Cs2CO3，偶联至中间体H，得到中间体I。中间体I还可在适当条件下，例如Pd2(dba)3、Xantphos和Cs2CO3在1,4-二噁烷中，通过与适当取代的芳基溴化物偶联转化成中间体D。与反应方案1类似的条件可进一步转化中间体D成式(I)化合物。
中间体I还可按反应方案4所示进行制备。芳基溴化物中间体J可在钯偶联条件，例如用PdCl2(dppf)和Cs2CO3，偶联至取代的吡啶硼酸酯，得到中间体I。中间体I还可按反应方案3和1所述转化成式(I)化合物。
式(I)化合物还可按反应方案5所示进行制备。可将适当取代的酸A在钯偶联条件下，例如用PdCl2(dppf)和Cs2CO3，偶联至适当取代的吡啶-3-基硼酸酯，得到中间体K。在氢气氛下，在钯/炭的存在下，脱除中间体K的对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)部分，得到中间体L。然后可将酸中间体L在酰胺键形成条件下，例如HOBt、EDC和Et3N在DMF中，偶联至适当取代的伯胺，得到式(I)化合物。
实验
用下列实施例说明本发明。这些实施例不是意在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供关于制备和使用本发明化合物、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的具体的实施方案，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可作出各种变化和修改。除非另有说明，试剂是市售的或根据文献中的操作制备。在描述方法、方案和实施例时使用的符号和规定与当前的科学文献例如，theJournaloftheAmericanChemicalSociety或theJournalofBiologicalChemistry中使用的那些一致。
在实施例中：
化学位移以百万分之一(ppm)为单位进行表达。偶合常数(J)的单位是赫兹(Hz)。裂分方式描述了表观多重性(apparentmultiplicities)且指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、dq(双四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
快速柱色谱在硅胶上进行。
所使用的命名程序是ACDLABs11.0Namebatch、ACDIUPAC或
缩写
BH3·DMS硼烷二甲基硫醚络合物
Boc2O二碳酸二叔丁酯
CDCl3氘代氯仿(氯仿-d)
CD3OD全氘代甲醇(甲醇-d4)
CHCl3氯仿
Cs2CO3碳酸铯
DCE二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DIBAL-H二异丁基氢化铝
DIEA二异丙基乙胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EA乙酸乙酯
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳酸酯
ES-LCMS电喷射液相色谱-质谱
Et3N三乙胺
EtOH乙醇
g克
h小时
H2氢气
HATUO-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl盐酸
H2O水
HOBt羟基苯并***
HPLC高效液相色谱
H2SO4硫酸
invacuo真空下
K2CO3碳酸钾
KCN***
KOAc醋酸钾
KOH氢氧化钾
LAH氢化铝锂
LCMS液相色谱-质谱
LiOH·H2O氢氧化锂水合物
m-CPBA间氯过氧苯甲酸
MeCN乙腈
MeI甲基碘
MeOH甲醇
mg毫克
MgSO4硫酸镁
min分钟
mL毫升
mmol毫摩尔
N2氮气
NaBH4硼氢化钠
NaCN***
Na2CO3碳酸钠
NaH氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
Na2S2O3硫代硫酸钠
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi正丁基锂
NH4Cl氯化铵
NH4OH氢氧化铵
NISN-碘代琥珀酰亚胺
NMR核磁共振
PBr3三溴化磷
Pd/C钯/炭
PdCl2(dppf)1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PE石油醚
PMB对甲氧基苄基
POCl3三氯氧磷
Rt室温
SOCl2亚硫酰氯
TBME叔丁基甲基醚
TBS叔丁基二甲基甲硅烷基
TBSCl叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
1-丙基磷酸环酐(propylphosphonicanhydride)
Xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
中间体的制备
中间体1：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶
步骤1：3-溴-5-乙氧基吡啶
将5-溴吡啶-3-醇(70g，402mmol)、K2CO3(111g，805mmol)和碘乙烷(69.0g，443mmol)在DMF(700mL)中的溶液在25℃搅拌16h。然后将该混合物浓缩，得到残余物，将其用DCM(2x200mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-5-乙氧基吡啶(53g，218mmol，54.2％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.19-8.17(m，2H)，7.60-7.59(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z202(M+H)。
步骤2：3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物
在0℃，向3-溴-5-乙氧基吡啶(53g，262mmol)在DCM(200mL)中的溶液中缓慢加入m-CPBA(67.9g，393mmol)，经30min。将所得溶液搅拌15h后，将该混合物用NaS2O3溶液洗涤并用DCM(2x300mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并将有机相浓缩，得到3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(40g，165mmol，62.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.19-8.18(m，1H)，8.08-8.07(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，4.17-4.15(d，J＝8.8Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z217(M+H)。
步骤3：5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶
在0℃，向3-溴-5-乙氧基吡啶1-氧化物(40g，183mmol)在DCM(200mL)中的溶液中缓慢加入POCl3(159mL，1701mmol)，经30min。然后将所得溶液温热至45℃，持续15h。将该混合物浓缩并用DCM(2x200mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(30g，60.9mmol，33.2％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.00-7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，4.17-4.12(m，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，2H)；ES-LCMSm/z235(M+H)。
步骤4：5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
在0℃，向(4-甲氧基苯基)甲醇(16.71g，121mmol)在DMF(200mL)中的混合物中加入NaH(3.96g，165mmol)。将该混合物搅拌30min后，将5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(26g，110mmol)加至上述混合物中；将该混合物在80-90℃搅拌12h。将该混合物用H2O(20mL)淬灭，用DCM(2x200mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(10％EA/90％PE，360g硅胶柱)纯化。将用TLC(EA/PE＝5:1，Rf＝0.5)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为白色固体的5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(36g，74.5mmol，67.8％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，3H)，6.89-6.87(m，2H)，5.27(s，2H)，4.05-4.00(m，2H)3.77(s，3H)，2.37(d，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z338(M+H)。
步骤5：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶
向在20℃氮气下搅拌的5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(10g，29.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.26g，32.5mmol)和KOAc(7.25g，73.9mmol)在1,4-二噁烷(250mL)中的溶液中一次性加入PdCl2(dppf)(1.082g，1.478mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌3h。将该混合物过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗制产物。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为白色固体的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(9.2g，23.88mmol，81.0％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.88-6.85(m，2H)，5.45(s，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.78(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(s，12H)；ES-LCMSm/z386.0(M+H)。
中间体2：4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
步骤1：1-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
在室温，向1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(5g，23.91mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入K2CO3(6.61g，47.8mmol)和2-(苄基氧基)乙醇(4.00g，26.3mmol)。将该混合物在110℃搅拌12h。LCMS和TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.4)显示该反应完成。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱纯化，得到1-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(7.1g，18.18mmol，76.0％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54-7.28(m，5H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.36(t，J＝4.8Hz，2H)，3.89(t，J＝3.6Hz，2H)；ES-LCMSm/z342(M+H)。
步骤2：4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
向1-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(8.1g，23.73mmol)在MeOH(100mL)中的混合物中加入锌(15.52g，237mmol)和NH4Cl(12.70g，237mmol)。将该混合物在20℃搅拌3h。LCMS显示该反应完成。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱(PE/EA＝5:1，Rf＝0.4)纯化，得到4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(5.1g，14.40mmol，60.7％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.35-7.24(m，5H)，6.81(t，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.13(t，J＝4.8Hz，2H)，3.83(t，J＝3.6Hz，2H)；ES-LCMSm/z312(M+H)。
中间体3：4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺
步骤1：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃的二异丙胺(8.00mL，57.1mmol)在THF(300mL)中的混合物中滴加n-BuLi(24.60mL，61.5mmol)。将该混合物在0℃搅拌1h。然后向该冷却至-30℃的混合物中加入异丁酸乙酯(6.12g，52.7mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物在-30℃搅拌1h。在-30℃，向该混合物中加入1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(10.5g，43.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。将全部混合物在-30℃搅拌3h，然后在25℃搅拌12h。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝200:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(10g，35.3mmol，80.0％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.14(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(s，6H)；ES-LCMSm/z275(M+H)。
步骤2：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃的2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(10g，36.5mmol)在H2SO4(5mL，94mmol)中的溶液中分批加入硝基过氧酸钾(potassiumnitroperoxousacid)(4.05g，40.1mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min。将该混合物倒至冰水中并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(8.5g，24.54mmol，67.3％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.59(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97-5.83(m，2H)；ES-LCMSm/z320(M+H)。
步骤3：3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
将2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(8.5g，26.6mmol)和Pd/C(0.283g，2.66mmol)在MeOH(50mL)中的反应混合物用H-cube氢化(设置：50℃，50psi，24h)。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.4)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为灰白色固体的3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(7g，22.42mmol，84.0％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.15(q，J＝6.8Hz，2H)，3.00(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(s，6H)；ES-LCMSm/z290(M+H)。
步骤4：3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇
向3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(2g，6.91mmol)在THF(200mL)中的混合物中分批加入LAH(0.525g，13.83mmol)。将该混合物在25℃搅拌10h。将该混合物用15％NaOH水溶液(10mL)淬灭。将该混合物用Na2SO4干燥。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.35)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.1g，4.45mmol，64.4％产率)：1HNMR(400MHz，MeOD)δ：7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，3.31(s，2H)，2.67(d，J＝1.2Hz，2H)，0.84(s，6H)；ES-LCMSm/z248(M+H)。
步骤5：4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺
向3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(300mg，1.213mmol)在DCM(150mL)中的混合物中加入咪唑(124mg，1.820mmol)和TBSCl(219mg，1.456mmol)。然后将该混合物在25℃搅拌5h。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.5)纯化，得到为淡黄色固体的4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(350mg，0.930mmol，77.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ：7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，3.20(s，2H)，2.62(d，J＝1.2Hz，2H)，0.87(s，9H)，0.73(s，6H)，0.00(s，6H)；ES-LCMSm/z362(M+H)。
中间体4：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈
将NaCN(2.085g，42.5mmol)在DMF(20mL)中的混悬液加至4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(5.7g，21.27mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将该混合物在26℃搅拌10h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(4.01g，18.74mmol，88.0％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝1/1，Rf0.5)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.37(m，3H)，3.70(s，2H)。
步骤2：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
将NaOH(56.2mL，112mmol)加至2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(4.01g，18.74mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将该混合物在100℃搅拌12h。将该混合物冷却至室温。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(4.13g，17.72mmol，95.0％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.4)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.31(m，2H)，7.13(t，J＝8.05Hz，1H)，3.67(s，2H)；ES-LCMSm/z232.9(M+H)。
中间体5：2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶
步骤1：4-乙氧基吡啶1-氧化物
向4-硝基吡啶1-氧化物(50g，357mmol)在THF(500mL)中的混合物中加入乙醇钠(48.6g，714mmol)。将该混合物在25℃搅拌16h。将该反应残余物浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝25:1)纯化。将用TLC(DCM/MeOH＝25:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为暗红色固体的4-乙氧基吡啶1-氧化物(25g，162mmol，45.3％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.20-8.18(m，2H)，7.11-7.10(m，2H)，4.21-4.15(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z140.0(M+H)。
步骤2：4-乙氧基吡啶-2-醇
将4-乙氧基吡啶1-氧化物(5g，35.9mmol)在乙酸酐(36.7g，359mmol)中的混合物加热至回流并持续4h。然后将溶剂真空除去并将该残余物溶于MeOH(25mL)和H2O(25mL)中并在25℃搅拌16h。将该混合物浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化。将用TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为暗黄色固体的4-乙氧基吡啶-2-醇(2.5g，16.17mmol，45.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，6.07(d，J＝3.2，7.2Hz，1H)，5.86-7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06-4.01(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z140.0(M+H)。
步骤3：4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇
向4-乙氧基吡啶-2-醇(2.5g，17.97mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入NIS(4.04g，17.97mmol)。将该混合物在80℃搅拌16h。将该混合物浓缩并用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为黄色固体的4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(1.2g，4.30mmol，23.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，5.92(s，1H)，4.15-4.10(m，2H)，1.48(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z265.8(M+H)。
步骤4：2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶
向4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(800mg，3.02mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入(溴甲基)苯(619mg，3.62mmol)和碳酸银(1665mg，6.04mmol)。将该混合物在70℃搅拌16h。将该反应残余物过滤并将滤液浓缩。将该混合物用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(800mg，1.915mmol，63.4％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.38-7.36(m，3H)，6.22(s，1H)，5.33(s，2H)，4.12-4.07(m，2H)，1.48(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z355.9(M+H)。
中间体6：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺
步骤1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈
向冷却至-78℃的MeCN(3.32mL，97mmol)在THF(300mL)中的混合物中加入n-BuLi(56.4mL，141mmol)。将该混合物在-30℃搅拌30min。然后向该混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯(15g，88mmol)。将该混合物在25℃搅拌10h。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用DCM/MeOH(10:1)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(5g，27.9mmol，31.7％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.75(s，2H)，1.41(s，6H)。
步骤2：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺
向冷却至0℃的盐酸羟胺(3.10g，44.7mmol)在H2O(25mL)中的混合物中加入NaHCO3(3.94g，46.9mmol)，以调节pH＝7.5。然后向该混合物中加入5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(4g，22.33mmol)在MeOH(25mL)中的溶液。将该混合物在65℃搅拌15h。冷却后，将该混合物用浓HCl酸化至pH＝1.0，然后回流2h。冷却后，将该混合物用4MNaOH中和至pH＝8.0。将该混合物用DCM/MeOH(10:1)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺(2g，9.06mmol，40.6％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(s，1H)，3.93(s.，2H)，1.51(s，6H)；ES-LCMSm/z195(M+1)。
中间体7：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1：4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
将4-甲基-1H-咪唑(1.178g，14.35mmol)在DMF(15mL)中的混悬液加至1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2g，9.56mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。加入Cs2CO3(6.23g，19.13mmol)并将该混合物在80℃搅拌8h。将该混合物冷却至室温，然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.5)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(800mg，2.95mmol，30.8％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.61-8.78(m，1H)，8.44-8.51(m，1H)，8.31-8.39(m，2H)，7.55(s，1H)，2.27(s，3H)；ES-LCMSm/z272.0(M+H)。
步骤2：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
将4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(800mg，2.95mmol)在MeOH(15mL)中的混悬液加至Pd/C(8.26mg，0.078mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中。将该混合物在25℃氢气氛下搅拌5h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，碱性条件)纯化，得到为白色固体的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(321.83mg，1.334mmol，86.0％产率)。TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.24(s，1H)，7.02–6.76(m，3H)，2.31-2.17(m，3H)；ES-LCMSm/z242.1(M+H)。
中间体8：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
步骤1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
向3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(4g，24.53mmol)在H2SO4(26.1mL，491mmol)中的冰***液中滴加硝酸(1.206mL，27.0mmol)。30min后，移去冰浴并将该反应混合物在26℃搅拌10h。将该反应混合物加至120g冰中。将所得沉淀物通过过滤收集，用额外的H2O漂洗并风干，得到第一批产物。另一批产物是在将母液蒸发至小于100mL、在冰浴上冷却和加入NaOH以调节pH＝8后得到的。将该混合物用EA(100mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到该产物，将其与第一批合并，得到为黄色固体的5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.63g，12.64mmol，51.5％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.86(d，J＝3.1Hz，1H)，8.55(d，J＝2.6Hz，1H)；ES-LCMSm/z209.0(M+H)。
步骤2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
将SOCl2(18.45mL，253mmol)加至5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.63g，12.64mmol)的溶液中。加入DMF(1.957mL，25.3mmol)并将该混合物在100℃搅拌10h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2.46g，10.86mmol，86％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.23-9.59(m，1H)，8.79(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤3：2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯
向2-氰基乙酸叔丁酯(523mg，3.71mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入K2CO3(854mg，6.18mmol)。然后将2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(700mg，3.09mmol)加入到该混合物中并将该混合物在50℃搅拌10h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，Rf＝0.4)纯化，得到为淡黄色固体的2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(1g，3.02mmol，98.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.99(d，J＝2.43Hz，1H)，8.36(d，J＝2.43Hz，1H)，3.35(s，1H)，1.49(d，J＝1.54Hz，9H)；ES-LCMSm/z276(M-55)。
步骤4：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
向2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(1.06g，3.20mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中加入HCl(20mL，3.20mmol)。将该混合物在70℃搅拌10h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(402mg，1.739mmol，54.4％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(d，J＝2.21Hz，1H)，8.63-8.87(m，1H)，4.20(br.s.，2H)；ES-LCMSm/z232.0(M+H)。
中间体9：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
步骤1：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
将2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(300mg，1.287mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1.000mL)中的混悬液加至3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(496mg，1.287mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1.000mL)中的溶液中。加入PdCl2(dppf)(94mg，0.129mmol)和Cs2CO3(1049mg，3.22mmol)并将该混合物在110℃微波辐射下搅拌30min。将该混合物冷却至室温，然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.5)纯化，得到为淡黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(320mg，0.778mmol，60.4％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.50(m，6H)，6.78–7.00(m，2H)，5.28-5.54(m，2H)，4.04-4.21(m，2H)，3.74-3.84(m，3H)，3.30-3.38(m，2H)，1.32-1.52(m，3H)；ES-LCMSm/z412.0(M+H)。
步骤2：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(120mg，0.292mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液加至Pd/C(31.0mg，0.292mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将该混合物在26℃氢气氛下搅拌2h。然后将该溶液过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为淡黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(80mg，0.275mmol，94.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.14-7.53(m，5H)，4.01-4.21(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，1.46(s，3H)；ES-LCMSm/z292.1(M+H)。
中间体10：4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺
步骤1：(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
将4-氨基-2-三氟甲基-苯甲酸(15g，73.1mmol)、HOBT(14.56g，95mmol)、EDC(16.82g，88mmol)、Et3N(20.38mL，146mmol)、1-乙基-哌嗪(8.35g，73.1mmol)在DCM(200mL)中的混合物在25℃搅拌2h。向该混合物中加入DCM(200mL)，然后用H2O、2MNaOH(2x150mL)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为灰白色固体的(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(20g，65.2mmol，89.0％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.25-3.23(m，2H)，2.50-2.39(m，4H)，2.33-2.31(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z302(M+H)。
步骤2：4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺
向(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(20g，66.4mmol)在THF(500mL)中的混合物中滴加BH3·DMS(19.91mL，199mmol)。然后将该混合物在80℃搅拌4h。将该混合物通过加入MeOH淬灭，然后浓缩。将该残余物在硅胶上用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1，Rf＝0.35)纯化，得到为白色固体的4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(14g，46.0mmol，69.4％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.53(s，2H)，2.45-2.39(m，8H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z288(M+H)。
中间体11：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
步骤1：2-氯-4-乙氧基吡啶
在0℃，向2-氯-4-硝基吡啶(170g，1070mmol)在THF(2L)中的混合物中缓慢加入乙醇钠(109.45g，1610mmol)。将该混合物在25℃搅拌12h。LCMS和TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)显示该反应完成。将该混合物过滤并将该滤液中的大部分溶剂真空除去。将该残余物用EA(800mLx3)萃取并将有机层用饱和NaCl溶液(1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制的2-氯-4-乙氧基吡啶(157g，1.0mol，92％产率)，其为固体：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91-6.89(m，1H)，4.16-4.14(m，2H)，1.41-1.38(m，3H)；ES-LCMSm/z158(M+H)。
步骤2：5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶
将2-氯-4-乙氧基吡啶(100g，0.63mol)缓慢加至H2SO4(500mL)中。然后在室温将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(124.2g，0.70mol)加至上述混合物。将该混合物在80℃搅拌3h。TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.5)显示该反应完成。将该反应混合物倒至冰水中(2L)并用EA(1Lx3)萃取。将有机层用饱和Na2CO3溶液(1Lx2)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱(PE/EA＝60:1-30:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.5)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(60.9g，0.26mol，40％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.14(s，1H)，4.32-4.10(m，2H)，1.58-1.35(m，3H)；ES-LCMSm/z237(M+2)。
步骤3：5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
在室温，向5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(75g，317.1mmol)在甲苯(500mL)中的混合物中加入(4-甲氧基苯基)甲醇(52.6g，380.6mmol)、KOH(35.6g，634.3mmol)和18-冠醚-6(8.4g，31.2mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌2h。将该混合物分配于2-甲氧基-2-甲基丙烷(500mL)和盐水(800mL)之间。将有机层浓缩。将该残余物用柱(PE/EA＝10:1，Rf＝0.5)纯化，得到5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(72.2g，221mmol，70％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.84(m，2H)，6.38(s，1H)，5.20(s，2H)，4.16-4.05(m，2H)，3.77(s，3H)，1.43(q，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z338(M+2H)。
步骤4：2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈
向在20℃氮气下搅拌的4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(500g，1.87mol)在EtOH(2.2L)中的溶液中一次性加入NaCN(93g，1.90mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌12h。然后将该溶液浓缩并分配于DCM(2000mL)和饱和NaHCO3溶液(1800mL)之间。使用相同步骤重复另一批。然后将两个批次合并。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(794g，99％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.27(m，3H)，3.72(s，2H)。
步骤5：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
向在20℃氮气下搅拌的2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(397g，1.82mol)在MeOH(500mL)中的溶液中一次性加入NaOH(2.22L，2.5M，5.56mol)溶液。将该反应混合物在80℃搅拌5h。然后将该溶液浓缩并边搅拌边用浓HCl中和至pH＝5。然后将该溶液用EA(1.5Lx2)萃取。使用相同步骤重复另外两个批次。将这三个批次合并。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到纯的2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1200g，92％产率)：TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.2)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(br.s.，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，3.65(s，2H)。
步骤6：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯
在室温，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(260g，1.13mol)在MeOH(2L)中的溶液中加入H2SO4(30mL)。将该溶液加热至回流并持续过夜。然后将该溶剂浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用相同步骤重复另一批。然后将两个批次合并，得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯(520g，94％)。TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.7)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.20(m，2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)。
步骤7：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯
在室温，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯(260g,1.05mol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(320g，1.26mol)在1,4-二噁烷(2L)中的溶液中加入KOAc(206g，2.10mol)和PdCl2(dppf)(23g，0.03mol)。将该溶液在氮气下加热至回流并持续4h。然后将该溶液过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗制产物。使用相同步骤重复另一批。然后将两个批次合并并用硅胶柱色谱(PE/EA＝30:1至10:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.5)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(560g，90％)，其为浅黄色油：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝10.0Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，3.73(s，2H)，1.34(s，12H)，1.27(s，3H)；ES-LCMSm/z295.2(M+H)。
步骤8：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸甲酯
在氮气下，向5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(175g，519mmol)在1,4-二噁烷(1.2L)和H2O(300mL)中的溶液中加入2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(167g，569mmol)、PdCl2(dppf)(25g，5.19mmol)和Cs2CO3(337g，1038mmol)。将该混合物回流2h。TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.3)显示该反应完成。将该混合物分配于EA(1L)和H2O(800mL)之间。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该残余物用柱色谱(PE/EA＝5:1，Rf＝0.3)纯化，得到5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(210g，0.49mol，90％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-7.22(m，3H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(s，1H)，5.26(s，2H)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，2H)，3.70(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z426(M+H)。
步骤9：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
向2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸甲酯(210g，519mmol)在THF(500mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(52g，1.23mol)在H2O(700mL)中的溶液。将该混合物在60℃搅拌10h。TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.3)显示该反应完成。将该混合物浓缩并用1.0MHCl中和至pH＝7.0。然后将该混合物过滤并将该固体用水洗涤并真空干燥，得到2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(183.3g，0.45mol，93％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.41-7.28(m，3H)，7.24(d，J＝9.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.44(s，1H)，5.26(s，2H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z412(M+H)。
中间体12：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈
向NaCN(2.085g，42.5mmol)在DMF(20mL)中的混悬液中加入4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(5.7g，21.27mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将该混合物在26℃搅拌10h。然后将该溶液浓缩并分配于EA(50mL)和饱和NaHCO3溶液(50mL)之间。将该有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到为灰白色固体的2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(4.01g，18.74mmol，88％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.37(m，3H)，3.70(s，2H)。
步骤2：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(4.01g，18.74mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入2MNaOH(56.2mL，112mmol)。将该混合物在100℃搅拌12h。然后将该混合物冷却至室温。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(4.13g，17.72mmol，95％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.22(m，2H)，7.13(t，J＝8.05Hz，1H)，3.67(s，2H)；ES-LCMSm/z233(M+H)。
步骤3：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈
向冷却至-78℃的MeCN(1.086g，26.5mmol)在THF(300mL)中的混合物中加入n-BuLi(10.58mL，26.5mmol)。将该混合物在-30℃搅拌0.5h。然后向该混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯(3g，17.63mmol)。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用DCM/MeOH(10:1，30mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.5)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1g，5.30mmol，30％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(s，2H)，1.41(s，6H)。
步骤4：3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-胺
向5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1g，5.58mmol)和盐酸羟胺(0.407g，5.86mmol)在水(30mL)中的混合物中加入NaOH(0.447g，11.16mmol)。然后将该混合物在100℃搅拌3h。冷却至室温后，将该混合物用DCM(50mLx3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为淡黄色固体的3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-胺(700mg，3.39mmol，61％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.17(s，1H)，4.41(s，2H)，1.49(s，6H)；ES-LCMSm/z195(M+H)。
步骤5：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(360mg，1.545mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-胺(300mg，1.545mmol)、HATU(881mg，2.317mmol)和三乙胺(0.645mL，4.63mmol)。然后将该混合物在25℃搅拌12h。将该混合物用盐水洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(600mg，1.1mmol，71％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝6.8Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.21(s，1H)，6.64(d，J＝6.8Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.75(s，2H)，1.52(s，6H)；ES-LCMSm/z409(M+H)。
本发明化合物的制备
实施例1：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
步骤1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在0℃，向3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g，12.26mmol)的混合物中加入硝酸(1.644mL，36.8mmol)和H2SO4(12.03g，123mmol)。然后将该混合物在25℃搅拌16h。然后将该混合物温热至60℃持续5h，冷却并加至150g的冰中。将该混合物用EA(2x100mL)萃取并用H2O(100mL)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到为褐色固体的5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.2g，8.99mmol，73.3％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(d，J＝2.43Hz，1H)，9.42(d，J＝2.43Hz，1H)；ES-LCMSm/z209.0(M+H)。
步骤2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
向5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g，9.61mmol)的混合物中加入SOCl2(21.04mL，288mmol)和DMF(0.074mL，0.961mmol)。然后将该混合物在80℃搅拌16h。将该混合物浓缩并用EA(2x100mL)萃取并用H2O(100mL)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到为褐色固体的2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g，5.30mmol，55.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(d，J＝2.43Hz，1H)，9.42(d，J＝2.43Hz，1H)。
步骤3：6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g，8.83mmol)在乙酸(10mL)中的混合物中一次性加入铁(2.465g，44.1mmol)。将该混合物在80℃搅拌15min。将该混合物过滤并浓缩，然后用NaOH水溶液洗涤并用EA萃取。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝8:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为黄色固体的6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1g，4.58mmol，51.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.86(d，J＝8.60Hz，1H)，7.53(d，J＝8.60Hz，1H)，7.46-7.26(m，5H)，4.16-4.11(m，2H)，3.81(s，2H)，1.47(t，J＝6.62Hz，3H)；ES-LCMSm/z197.0(M+H)。
步骤4：1-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮
向6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg，1.018mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(200mg，1.018mmol)、NaHCO3(171mg，2.035mmol)和PdCl2(dppf)(74.5mg，0.102mmol)。在氮气氛下，将该混合物在110℃微波下搅拌30min。然后将该反应残余物过滤并将该固体用MeOH洗涤。然后将6MHCl加至该溶液中，将其在室温搅拌1h，然后浓缩，得到粗制产物。将该粗产物用制备型TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.6)纯化，得到为淡黄色固体的1-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(120mg，0.500mmol，49.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝2.43Hz，1H)，7.30(d，J＝2.43Hz，1H)，2.56(s，3H)；ES-LCMSm/z205.0(M+H)。
步骤5：N-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(125mg，0.536mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(125mg，0.536mmol)、EDC(123mg，0.644mmol)、HOBt(99mg，0.644mmol)和Et3N(0.150mL，1.073mmol)。将该混合物在25℃搅拌16h。然后将该反应残余物浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.6)纯化，得到为淡黄色固体的N-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(120mg，0.243mmol，45.4％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.00(d，J＝1.5Hz，1H)，8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝2.5Hz，2H)，7.33(s.，1H)，3.85(s，2H)，2.66(s，3H)；ES-LCMSm/z418.9(M+H)。
步骤6：N-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(100mg，0.260mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入N-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(120mg，0.286mmol)、Cs2CO3(169mg，0.519mmol)和PdCl2(dppf)(18.99mg，0.026mmol)。在氮气氛下，将该混合物在110℃微波下搅拌30min。然后将该反应残余物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.6)纯化，得到为淡黄色固体的N-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.100mmol，38.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(s，1H)，8.62(s，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，4H)，7.33(d，J＝2.5Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.39(s，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.91(s，2H)，2.03(s，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z598.1(M+H)。
步骤7：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
向N-(6-乙酰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.167mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入甲基溴化镁(0.167mL，0.502mmol)。将该混合物在0℃氮气氛下搅拌2h。然后将该混合物加至H2O中并用EA萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1，Rf＝0.6)纯化，得到为黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(70mg，0.086mmol，51.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(s，2H)6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，5.35(s，2H),4.17-4.11(m，2H)，3.83(s，2H)，3.77(s，3H)，1.59(s，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMSm/z494.2(M-PMB+H)。
步骤8：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(70mg，0.114mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中加入Pd/C(7mg，0.066mmol)。将该混合物在25℃氢气氛下搅拌16h。然后将该反应残余物过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，碱性条件)纯化，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(5.71mg，0.011mmol，10.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.48(s，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.26(d，J＝2.01Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.86(s，2H)，1.62(s，6H)，1.49(t，J＝7.03Hz，3H)；ES-LCMSm/z494.2(M+H)。
实施例2：N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在0℃，向3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g，12.26mmol)和硝酸(1.644mL，36.8mmol)的混合物中加入H2SO4(12.03g，123mmol)。然后将该混合物在25℃搅拌16h。然后将该混合物温热至60℃，持续5h，冷却并加至150g的冰中。将该混合物用EA(2x100mL)萃取并用H2O(100mL)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为褐色固体的5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.2g，8.99mmol，73.3％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(d，J＝2.43Hz，1H)，9.42(d，J＝2.43Hz，1H)；ES-LCMSm/z209.0(M+H)。
步骤2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
向5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2g，9.61mmol)和SOCl2(21.04mL，288mmol)的混合物中加入DMF(0.074mL，0.961mmol)。然后将该混合物在80℃搅拌16h。将该混合物浓缩并用EA(2x100mL)萃取并用H2O(100mL)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为褐色固体的2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g，5.30mmol，55.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(d，J＝2.43Hz，1H)，9.42(d，J＝2.43Hz，1H)。
步骤3：2-乙氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.207mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入EtOH(0.155mL，2.65mmol)和NaH(132mg，3.31mmol)。然后将该混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温并搅拌16h。将该混合物加至H2O中并用EA(2x50mL)萃取，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为褐色油的2-乙氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(120mg，0.457mmol，20.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.27(d，J＝2.5Hz，1H)，8.75(d，J＝2.5Hz，1H)，4.67(m，2H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤4：6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
向2-乙氧基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(120mg，0.508mmol)在EA(10mL)中的混合物中加入二水合氯化亚锡(459mg，2.033mmol)。将该混合物在50℃搅拌16h。然后将该溶液分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝4:1，Rf＝0.6)纯化，得到为浅黄色油的6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(80mg，0.310mmol，61.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.27(d，J＝2.5Hz，1H)，5.86(d，J＝3.0Hz，1H)，2.81(m，2H)，0.17(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z207.1(M+H)。
步骤5：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(90mg，0.386mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(88mg，0.425mmol)、DIEA(0.135mL，0.772mmol)和HATU(220mg，0.579mmol)。将该混合物在25℃搅拌16h。将该混合物用H2O稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.6)纯化，得到为浅黄色油的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(120mg，0.228mmol，59.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39-7.34(m，3H)，4.47(m，2H)，1.21(t，J＝6.5Hz，3H)；ES-LCMSm/z421.0(M+H)。
步骤6：N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(100mg，0.260mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(120mg，0.286mmol)、Cs2CO3(169mg，0.519mmol)和PdCl2(dppf)(18.99mg，0.026mmol)。在氮气氛下，将该混合物在110℃微波下搅拌30min。然后将该反应残余物过滤并将滤液浓缩，得到粗制产物，将其用制备型TLC(PE:EA＝1:1，Rf＝0.6)纯化，得到为淡黄色固体的N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(50mg，0.071mmol，27.3％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，8.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.35(m，6H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，4.47(m，2H)，4.17(m，2H)，3.78-3.85(m，5H),1.42-1.47(m，3H)，1.38-1.42(m，3H)；ES-LCMSm/z600.1(M+H)。
步骤7：N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
向N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(40mg，0.067mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入TFA(0.701mL，9.10mmol)。将该混合物在25℃搅拌2h。然后将该反应残余物加至NaOH(2.5m，3mL)中并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，碱性条件)纯化，得到为白色固体的N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(15.66mg，0.030mmol，49.8％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，4.47(m，2H)，4.15(m，2H)，3.82(s，2H)，1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z480.2(M+H)。
实施例3：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
将3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(200mg，0.691mmol)加至2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(161mg，0.691mmol)、HATU(315mg，0.830mmol)和TEA(0.482mL，3.46mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后将该溶液分配于DCM和H2O之间。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型TLC(DCM，Rf＝0.5)纯化，得到为浅黄色油的3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(320mg，0.571mmol，83.0％产率)：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.94(d，J＝1.54Hz，1H)，7.68(d，J＝8.38Hz，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.22(d，J＝8.38Hz，1H)，6.90-6.97(m，1H)，4.09-4.18(m，2H)，3.74(s，2H)，3.07(s，2H)，1.20-1.25(m，3H)，1.15(s，6H)；ES-LCMSm/z504(M+H)。
步骤2：3-(4-(2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
将PdCl2(dppf)(23.21mg，0.032mmol)加至3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(320mg，0.635mmol)、KOAc(187mg，1.904mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(193mg，0.761mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在100℃搅拌8h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和H2O之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)纯化，得到为浅黄色油的3-(4-(2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(300mg，0.490mmol，77％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.68(d，J＝8.60Hz，1H)，7.50(d，J＝7.50Hz，1H)，7.33-7.41(m，2H)，7.22(d，J＝8.60Hz，1H)，4.12-4.15(m，2H)，3.78(s，2H)，3.07(s，2H)，1.33(s，12H)，1.22(d，J＝1.54Hz，3H)，1.15(s，6H)；ES-LCMSm/z552(M+H)。
步骤3：3-(4-(2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
将PdCl2(dppf)(13.27mg，0.018mmol)、4-(苄基氧基)-2-乙氧基-1-碘苯(0.131mL，0.399mmol)、3-(4-(2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(0.121mL，0.363mmol)和Cs2CO3(355mg，1.088mmol)在H2O(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的反应混合物在100℃搅拌2h。然后将该溶液浓缩并分配于DCM和H2O之间。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的3-(4-(2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(100mg，0.147mmol，40.6％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.93-7.98(m，2H)，7.71(dd，J＝8.49，1.87Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.32-7.39(m，3H)，7.25-7.31(m，3H)，7.23(d，J＝8.60Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.35(s，2H)，4.10-4.17(m，4H)，3.79(s，2H)，3.07(s，2H)，2.00(s，2H)，1.23(dd，J＝7.17，0.88Hz，6H)，1.15(s，6H)；ES-LCMSm/z653(M+H)。
步骤4：2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将LAH(17.45mg，0.460mmol)加至3-(4-(2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(100mg，0.153mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在25℃搅拌1h。然后将该反应用EA(50mL)萃取、用水和NaOH溶液洗涤并用Na2SO4干燥。将合并的有机萃取物用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.4)纯化，得到为浅黄色油的2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(20mg，0.032mmol，20.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94-8.03(m，2H)7.77(d，J＝8.53Hz，1H)7.46(t，J＝7.53Hz，3H)7.36-7.43(m，3H)7.27-7.35(m，3H)6.52(s，1H)5.38(s，2H)3.83(s，2H)2.81(s，2H)2.03(s，4H)1.40(t，J＝6.78Hz，3H)1.26(t，J＝7.28Hz，3H)0.82-0.90(m，6H)；ES-LCMSm/z611(M+H)。
步骤5：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(20mg，0.033mmol)和Pd/C(3.49mg，0.033mmol)在MeOH(3mL)中的反应混合物在20℃氢气氛下搅拌20min。然后将该溶液浓缩并用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(11.88mg，0.022mmol，67.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝1.98Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.71(dd，J＝8.49，1.87Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，6.37(s，1H)，4.24(q，J＝6.84Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.35(br.s.，2H)，2.77(s，2H)，1.41(t，J＝6.95Hz，3H)，0.83(s，6H)；ES-LCMSm/z521(M+H)。
实施例4：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：(4-溴-2,3-二氟苯基)甲醇
向在0℃氮气下搅拌的4-溴-2,3-二氟苯甲酸(650mg，2.74mmol)在THF(5mL)中的溶液中一次性加入BH3·DMS(1.371mL，13.71mmol)。将该反应混合物在67℃搅拌2h。在室温，向该溶液中加入MeOH(5mL)。然后将该溶液在室温搅拌30min。将该溶液真空浓缩，得到粗制产物。所得(4-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(600mg，1.749mmol，63.8％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝2:1，Rf0.6)：1HNMR(400mHz，CDCl3)δ7.37-7.28(m，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，4.76(d，J＝5.2Hz，2H)，3.70(s，1H)。
步骤2：1-溴-4-(溴甲基)-2,3-二氟苯
向在0℃氮气下搅拌的(4-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(500mg，2.242mmol)在DCM(10mL)中的溶液中一次性加入PBr3(0.634mL，6.73mmol)。将该反应混合物在10℃搅拌2h。然后将该溶液浓缩并分配于DCM和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝10:1，Rf0.6)纯化，得到为浅黄色油的1-溴-4-(溴甲基)-2,3-二氟苯(330mg，1.154mmol，51.5％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(ddd，J＝2.0，6.0，8.2Hz，1H)，7.11-7.03(m，1H)，4.46(s，2H)。
步骤3：2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙腈
向在0℃氮气下搅拌的1-溴-4-(溴甲基)-2,3-二氟苯(330mg，1.154mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中一次性加入NaCN(73.5mg，1.500mmol)。将该反应混合物在10℃搅拌12h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙腈用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝5:1，Rf0.6)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(ddd，J＝1.8，6.1，8.2Hz，1H)，7.15(t，J＝6.8Hz，1H)，3.78(s，2H)。
步骤4：2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酸
在20℃，将化合物2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙腈(200mg，0.690mmol)一次性溶于H2O(1mL)和H2SO4(1mL)中。将该反应混合物在100℃搅拌1h。然后将该溶液分配于EA和H2O之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酸(180mg，0.287mmol，41.6％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝2:1，Rf0.6)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.20(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，3.65(s，2H)；ES-LCMSm/z250.0(M+H)。
步骤5：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酰胺
向在20℃氮气氛下搅拌的4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(20mg，0.064mmol)、2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酸(48.4mg，0.077mmol)和DIEA(0.034mL，0.193mmol)在DCM(3mL)中的溶液中一次性加入HATU(29.3mg，0.077mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌2h。然后将该溶液分配于DCM和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝5:1，Rf0.3)纯化，得到为淡黄色固体的N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酰胺(12mg，0.019mmol，29.9％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.59(m，2H)，7.36-7.24(m，6H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(s，2H)，4.20(t，J＝4.4Hz，2H)，3.86(t，J＝4.8Hz，2H)，3.71(s，2H)；ES-LCMSm/z546.0(M+H)。
步骤6：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)乙酰胺
向在20℃氮气氛下搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(8.49mg，0.022mmol)、N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,3-二氟苯基)乙酰胺(12mg，0.022mmol)和Cs2CO3(17.96mg，0.055mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和H2O(2mL)中的溶液中一次性加入PdCl2(dppf)(0.807mg，1.102μmol)。将该反应容器在110℃加热3h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.6)纯化，得到为褐色固体的N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)乙酰胺(10mg，0.012mmol，52.7％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝3.0Hz，1H)，7.66-7.50(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.29-7.07(m，8H)，6.95-6.80(m，3H)，5.39(d，J＝4.9Hz，2H)，4.57(d，J＝5.0Hz，2H)，4.14(d，J＝4.0Hz，2H)，4.09-3.96(m，2H)，3.84-3.66(m，7H)，1.38(q，J＝6.4Hz，3H)；ES-LCMSm/z723.1(M+H)。
步骤7：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向在20℃氮气下搅拌的N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)乙酰胺(10mg，0.014mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中一次性加入Pd/C(0.147mg，1.384μmol)。将该溶液在氢气氛下搅拌。将该反应混合物在10℃搅拌12h。将该混合物过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗制产物。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为淡黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(3.17mg，6.19μmol，44.7％产率)。TLC(DCM/MeOH＝5:1，Rf＝0.4)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.37-7.12(m，5H)，4.20-4.07(m，4H)，3.90(t，J＝5.0Hz，2H)，3.85(s，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z513.2(M+H)。
实施例5：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(6g，25.7mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(7.45g，25.7mmol)、HATU(12.73g，33.5mmol)和Et3N(10.74mL，77mmol)。然后将该混合物在25℃搅拌12h。将该混合物用盐水和饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油的3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(12g，19.99mmol，78.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.25(m，3H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.07(s，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(s，6H)；ES-LCMSm/z504(M)。
步骤2：3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
在氮气下，向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(4.58g，11.90mmol)和3-(4-(2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(6g，11.90mmol)在H2O(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中加入Cs2CO3(7.75g，23.79mmol)和PdCl2(dppf)(0.435g，0.595mmol)。然后将该混合物搅拌并在120℃微波炉中辐射30min。将该混合物浓缩并用EA萃取。将合并的有机层浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.45)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为黄色固体的3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(4.5g，4.63mmol，38.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.98-7.93(m，2H)，7.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46-7.35(m，6H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，5.36(s，2H)，4.18-4.10(m，4H)，3.83-3.75(m，5H)，3.09-3.05(m，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(d，J＝1.8Hz，9H)；ES-LCMSm/z563(M-120)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向冷却至0℃的3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3.5g，5.13mmol)在THF(200mL)中的混合物中分批加入LAH(0.389g，10.25mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min。将该混合物用15％NaOH水溶液(10mL)淬灭。将该混合物用Na2SO4干燥。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.35)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(3g，4.21mmol，82.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.93(d，J＝2.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.31(m，7H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.17-4.10(m，2H)，3.82-3.74(m，5H)，3.31-3.30(m，2H)，2.77(s，2H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)，0.82(s，6H)；ES-LCMSm/z635(M-120)。
步骤4：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(3g，3.97mmol)和HCl(4M在1,4-二噁烷中，20mL)的混合物在25℃搅拌2h。将该混合物浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化两次，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1528.59mg，2.94mmol，73.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.37-7.27(m，3H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.32-3.30(m，2H)，2.77(s，2H)，1.45(t，J＝6.8Hz，3H)，0.82(s，6H)；ES-LCMSm/z521(M+1)。
实施例6：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：(4-溴-3-氟苯基)甲醇
在20℃，向4-溴-3-氟苯甲醛(10g，49.3mmol)和NaBH4(3.73g，99mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加MeOH(100mL)。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该溶剂真空除去。将该残余物溶于DCM(200mL)中并用H2O(60mL)和盐水(60mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的(4-溴-3-氟苯基)甲醇(9.8g，47.7mmol，97.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝9.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，4.56(s，2H)；ES-LCMSm/z188.9(M-17)。
步骤2：1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯
向(4-溴-3-氟苯基)甲醇(5g，24.39mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加PBr3(2.76mL，29.3mmol)。将所得混合物在20℃搅拌。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物用Na2CO3水溶液调节至pH＝8。将有机层干燥并浓缩，得到粗制产物，将其用柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到为白色固体的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(4.2g，14.89mmol，61.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝6.4Hz，1H)，4.53(s，2H)；ES-LCMSm/z186.9(M-79)。
步骤3：2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈
向1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(1g，3.73mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入KCN(0.243g，3.73mmol)。将所得混合物在60℃搅拌。3h后，LCMS分析显示起始原料已消失。将溶剂真空除去。将该残余物溶于EA(80mL)，用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到粗制产物，将其用硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到为白色固体的2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈(0.78g，2.96mmol，79.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12(d，J＝9.6Hz，1H)，3.92(s，2H)；ES-LCMSm/z214.0(M+H)。
步骤4：2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸
将2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈(0.78g，3.64mmol)在H2SO4(5mL)和H2O(5mL)中的溶液在100℃搅拌16h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物溶于H2O(20mL)并用EA(20mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(0.7g，2.046mmol，56.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.8，1.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，3.61(s，2H)。
步骤5：2-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(50mg，0.215mmol)、4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(78mg，0.215mmol)、DIEA(83mg，0.644mmol)、HOBt(49.3mg，0.322mmol)和EDC盐酸盐(61.7mg，0.322mmol)在DCM(20mL)中的溶液在20℃搅拌16h。将该混合物用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝3/1)纯化，得到2-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(80mg，0.132mmol，61.4％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.7，1.8Hz，1H)，7.01(d，J＝6.8Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.70(s，2H)，2.07(s，2H)，0.86(s，9H)，0.76-0.69(m，6H)，0.05-0.02(m，6H)；ES-LCMSm/z576.0(M+H)。
步骤6：N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺
将2-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(80mg，0.139mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(53.5mg，0.139mmol)、Cs2CO3(90mg，0.278mmol)、PdCl2(dppf)(10.15mg，0.014mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和H2O(3mL)中的溶液在110℃搅拌15min。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该溶剂真空除去。将该残余物溶于EA(60mL)并用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.111mmol，80.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.30(m，5H)，7.17-7.15(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，5.27(s，2H)，4.04-3.99(m，4H)，3.70(s，3H)，3.66(s，2H)，3.24(s，2H)，2.69(s，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，0.86(s，9H)，0.73(s，6H)，0.00(s，6H)；ES-LCMSm/z755.2(M+H)。
步骤7：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.132mmol)在HCl(MeOH，5mL，20.00mmol)中的溶液在20℃搅拌。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。将粗产物用制备型HPLC纯化，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(37.98mg，0.073mmol，55.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.28-7.21(m，2H)，4.15(m，2H)，3.75(s，2H)，3.29(宽单峰，2H)，2.77(s，2H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，0.82(s，6H)；ES-LCMSm/z521.2(M+H)。
实施例7：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯
向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(500mg，2.146mmol)在MeOH(10mL，247mmol)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.232mL，3.22mmol)。将所得混合物在60℃搅拌。3h后，LCMS分析显示起始原料已消失并将溶剂真空除去。将残余物溶于DCM(60mL)中并用NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油的2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(500mg，1.774mmol，83.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.8，1.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，3.75-3.61(m，5H)；ES-LCMSm/z248.9(M+H)。
步骤2：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯
将2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(0.5g，2.024mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.617g，2.429mmol)、PdCl2(dppf)(0.148g，0.202mmol)和KOAc(0.397g，4.05mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在80℃搅拌16h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。将残余物溶于EA(60mL)并过滤。将滤液用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到为黄色油的2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(440mg，1.294mmol，63.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝10.4Hz，1H)，3.67(s，5H)，1.33(s，12H)；ES-LCMSm/z295.1(M+H)。
步骤3：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺
将2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(0.1g，0.340mmol)在氨水(MeOH，10mL，160mmol)中的溶液在20℃搅拌16h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去，得到2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(100mg，0.286mmol，84.0％产率)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14-6.98(m，2H)，3.59(s，2H)，1.26(s，12H)；ES-LCMSm/z280.1(M+H)。
步骤4：2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺
将2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(100mg，0.358mmol)、2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(127mg，0.358mmol)、PdCl2(dppf)(26.2mg，0.036mmol)和Cs2CO3(233mg，0.717mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和H2O(2mL)中的溶液在110℃搅拌15min。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该溶剂真空除去。将该残余物溶于EA(40mL)并用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，得到2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺(20mg，0.358mmol，14.8％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.43-7.22(m，4H)，7.21-7.11(m，2H)，6.50(s，1H)，5.38(s，2H)，4.13(m，2H)，3.58(s，2H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z381.1(M+H)。
步骤5：2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺(20mg，0.053mmol)、4-溴-2-(三氟甲基)苄腈(13.14mg，0.053mmol)、Pd2(dba)3(4.81mg，5.26μmol)、Xantphos(3.04mg，5.26μmol)和Cs2CO3(34.3mg，0.105mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在120℃搅拌1h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。将该残余物溶于EA(20mL)并用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化，得到2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(12mg，0.015mmol，28.5％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.59-7.48(m，1H)，7.43-7.28(m，5H)，7.23-7.15(m，2H)，6.46(s，1H)，5.34(s，2H)，4.09(m，2H)，3.73(s，3H)，1.28(t，J＝6.4Hz，3H)；ES-LCMSm/z550.1(M+H)。
步骤6：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺
将2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(12mg，0.022mmol)和Pd/C(2.324mg，0.022mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在20℃氢气氛下搅拌16h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到为白色固体的N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺(3.63mg，7.90μmol，36.2％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.02-7.95(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.59(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.25-7.15(m，2H)，6.23(s，1H)，4.16(m，2H)，3.80(s，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z460.1(M+H)。
实施例8：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇
在室温，向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5g，21.10mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加BH3·DMS(20.03mL，211mmol)。将所得混合物在60℃搅拌16h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物用MeOH淬灭。将溶剂真空除去，得到为白色固体的(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(4.5g，20.02mmol，95.2％产率)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化：ES-LCMSm/z222.1(M+1)。
步骤2：5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯
在0℃，向(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(2g，8.97mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入三溴化磷(2.91g，10.76mmol)。将所得混合物在室温搅拌。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物用NaHCO3水溶液(40mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝5/1)纯化，得到为无色油的5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(1.6g，5.48mmol，61.2％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.12(d，J＝6.8Hz，2H)，4.47(s，2H)。
步骤3：2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈
向5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(1.6g，5.60mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入KCN(0.401g，6.16mmol)。将所得混合物在25℃搅拌16h。将该混合物溶于H2O(50mL)并用EA(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝3/1)纯化，得到为白色固体的2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈(1.1g，2.57mmol，45.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.36(m，2H)，3.89(s，2H)。
步骤4：2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸
将2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙腈(0.5g，2.155mmol)在H2SO4(3mL，56.3mmol)和H2O(3mL，167mmol)中的溶液在60℃搅拌16h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物溶于H2O(20mL)并用EA(2x30mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝3/1至1/1)纯化，得到2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸(0.3g，0.718mmol，33.3％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.13-7.05(m，2H)，3.71(s，2H)。
步骤5：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰胺
向2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸(0.3g，1.195mmol)在亚硫酰氯(5mL，1.195mmol)中的溶液中加入DMF(9.25μL，0.120mmol)。将所得混合物在60℃搅拌。2h后，LCMS分析显示起始原料已消失并将溶剂真空除去，得到2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰氯(0.35g，0.832mmol，69.6％产率)。向4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(0.347g，1.113mmol)和Et3N(0.225g，2.227mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰氯(0.3g，1.113mmol)。将所得混合物在25℃搅拌。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用制备型TLC(PE/EA＝3/1)纯化，得到N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰胺(110mg，0.196mmol，17.6％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32-7.25(m，7H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.23(t，J＝4.6Hz，2H)，3.84(t，J＝4.6Hz，2H)，3.77(s，2H)；ES-LCMSm/z546.0(M+H)。
步骤6：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙酰胺
将3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(78mg，0.202mmol)、N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酰胺(110mg，0.202mmol)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(16.50mg，0.020mmol)和Cs2CO3(132mg，0.404mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和H2O(2mL)中的溶液在110℃搅拌15min。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该溶剂真空除去。将该残余物溶于DCM(60mL)并用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙酰胺(70mg，0.071mmol，35.1％产率):1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，J＝11.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37-7.13(m，8H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，5.39-5.34(m，2H)，4.61(s，2H)，4.27-4.20(m，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.86-3.82(m，2H)，3.78(s，3H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19(s，2H)；ES-LCMSm/z723.2(M+H)。
步骤7：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)乙酰胺(70mg，0.097mmol)和Pd/C(10.31mg，0.097mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在氢气氛下搅拌16h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(7mg，0.014mmol，14.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝3.0，5.4Hz，3H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，4.07-4.20(m，4H)，3.87(t，J＝5.0Hz，2H)，3.81(s，2H)，1.46(t，J＝7.06Hz，3H)；ES-LCMSm/z513.1(M+H)。
实施例9：N-(4-氰基-3-(三氟-甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(0.1g，0.429mmol)在亚硫酰氯(5mL，0.429mmol)中的溶液中加入DMF(3.32μL，0.043mmol)。将所得混合物在60℃搅拌。2h后，TLC分析(PE/EA＝1/1)显示起始原料已消失。将该溶剂真空除去，得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氯(110mg，0.416mmol，97％产率)。将2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰氯(110mg，0.437mmol)在THF(5mL)中的溶液加至氢氧化铵(10mL，257mmol)中。将所得混合物在0℃搅拌。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。将该残余物溶于EA(50mL)并用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到为白色固体的2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.280mmol，63.9％产率)，将其用于下一步而无需进一步纯化：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.30(m，2H)，7.24(t，J＝8.2Hz，1H)，3.54(s，2H)；ES-LCMSm/z232.0(M+H)。
步骤2：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
将3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(133mg，0.345mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(80mg，0.345mmol)、Cs2CO3(225mg，0.690mmol)和PdCl2(dppf)(25.2mg，0.034mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和H2O(3mL)中的溶液在110℃搅拌15min。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物溶于H2O(20mL)并用EA(50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝3/1)纯化，得到为黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(90mg，0.219mmol，63.6％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.34(m，6H)，6.91-6.89(m，2H)，5.35(s，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.78(s，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z291.1(M-120)。
步骤3：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(10mg，0.024mmol)、4-溴-2-(三氟甲基)苄腈(6.09mg，0.024mmol)、Pd2(dba)3(2.231mg，2.436μmol)、Xantphos(1.410mg，2.436μmol)和Cs2CO3(15.88mg，0.049mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在120℃搅拌1h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该溶剂真空除去。将该残余物溶于EA(20mL)并用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，得到为白色固体的N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(15mg，0.013mmol，51.4％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.98(m，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.44-7.37(m，6H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，4.16-4.11(m，2H)，2.85(s，2H)，3.77(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z460.1(M-120)。
步骤4：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
将N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(15mg，0.026mmol)在HCl(MeOH(溶剂合物)，5mL，0.026mmol)中的溶液在20℃搅拌。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到为白色固体的N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(3mg，6.39μmol，24.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.84(s，2H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z460.1(M+H)。
实施例10：N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺二盐酸盐
步骤1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
向3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(5g，30.7mmol)在H2SO4(30mL，563mmol)中的冰***液中滴加硝酸(1.507mL，33.7mmol)。30min后，移去冰浴并将该反应混合物在25℃搅拌16h。将该反应混合物温热至60℃持续5h，冷却并加至150g的冰中。所得沉淀物通过过滤收集，用额外的H2O漂洗并风干，得到第一批产物。另一批产物在将母液蒸发至小于100mL、在冰浴上冷却并加入NaOH以调节pH8后获得。将该混合物用EA(100mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到该产物，将其与第一批合并，得到为黄色固体的5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(5g，24.03mmol，78.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(d，J＝3.2Hz，1H)，8.58(d，J＝2.8Hz，1H)。
步骤2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
向5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1g，4.81mmol)在SOCl2(10mL，137mmol)中的溶液中加入DMF(0.372mL，4.81mmol)。将所得混合物在80℃搅拌16h。TLC分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。将该残余物溶于DCM(60mL)中并用NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用柱色谱(PE/EA＝20/1)纯化，得到为黄色固体的2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(0.8g，3.53mmol，73.5％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.42(d，J＝2.8Hz，1H)，8.91(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤3：N,N-二甲基-2-((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺
在0℃，向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(0.5g，2.207mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(0.393g，4.41mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(0.177g，4.41mmol)。将所得混合物在室温搅拌。5h后，TLC分析显示起始原料已消失。将溶剂真空除去。将该残余物溶于DCM(60mL)并用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到为白色固体的N,N-二甲基-2-((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺(0.5g，1.717mmol，78.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(d，J＝2.4Hz，1H)，8.74(d，J＝2.4Hz，1H)，4.73(t，J＝5.4Hz，2H)，2.88(t，J＝5.4Hz，2H)，2.37(s，6H)；ES-LCMSm/z280.0(M+H)。
步骤4：6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
将N,N-二甲基-2-((5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺(500mg，1.791mmol)和Pd/C(191mg，1.791mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在20℃氢气下搅拌。TLC分析(DCM/MeOH＝20/1)显示起始原料已消失后，将该混合物过滤。将滤液浓缩，得到为油的6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(360mg，1.444mmol，81.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝3.2Hz，1H)，4.43(t，J＝5.6Hz，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.35(s，6H)；ES-LCMSm/z250.1(M+H)。
步骤5：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(100mg，0.429mmol)、6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(107mg，0.429mmol)和HATU(245mg，0.644mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入DIEA(0.225mL，1.287mmol)。将所得混合物在20℃搅拌16h。将该混合物用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到为褐色油的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(130mg，0.273mmol，63.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38-7.26(m，4H)，4.62(t，J＝5.4Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.08(t，J＝5.2Hz，2H)，2.56(s，6H)；ES-LCMSm/z464.0(M+H)。
步骤6：N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺
将2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(0.1g，0.215mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.066g，0.258mmol)、PdCl2(dppf)(0.016g，0.022mmol)和KOAc(0.042g，0.431mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在80℃搅拌16h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。将该残余物用制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(42mg，0.076mmol，35.4％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.30(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.30(m，2H)，4.75-4.68(m，2H)，3.80(s，2H)，3.41(s，2H)，2.82(s，6H)，1.33(s，12H)；ES-LCMSm/z512.2(M+H)。
步骤7：2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
将N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(30mg，0.059mmol)、2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(20.84mg，0.059mmol)、PdCl2(dppf)(42.9mg，0.059mmol)和Cs2CO3(19.12mg，0.059mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液在110℃搅拌15min。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该溶剂真空除去。将该残余物溶于EA(30mL)并用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(5mg，6.97μmol，11.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.48-7.30(m，8H)，6.51(s，1H)，5.38(s，2H)，4.64(t，J＝5.2Hz，2H)，4.16(m，2H)，3.84(s，2H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，2.53(s，6H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z613.1(M+H)。
步骤8：N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺二盐酸盐
将2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(5mg，8.16μmol)和Pd/C(0.869mg，8.16μmol)在MeOH(10mL)中的溶液在20℃氢气下(0.016mg，8.16μmol)搅拌16h。LCMS分析显示起始原料被耗尽后，将该混合物过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到为无色油的N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺二盐酸盐(1mg，1.680μmol，20.6％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.62(d，J＝6.4Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，6.21(d，J＝11.8Hz，1H)，4.23-4.18(m，2H)，3.86(s，2H)，3.69-3.67(m，2H)，3.33(m，2H)，3.04(s，6H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z523.2(M+H)。
实施例11：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(6.63mg，0.027mmol)在DMF(5mL)中的混悬液加至2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(8mg，0.027mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。加入HOBt(6.31mg，0.041mmol)、EDC(7.90mg，0.041mmol)和Et3N(0.011mL，0.082mmol)并将该混合物在50℃搅拌12h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为灰白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐(1.60mg，2.90μmol，10.6％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：9.41(d，J＝1.54Hz，1H)，8.37-8.45(m，1H)，7.96(s，1H)，7.73-7.88(m，2H)，7.18-7.52(m，5H)，4.14(q，J＝7.06Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.43(s，3H)，1.46(t，J＝6.95Hz，3H)；ES-LCMSm/z515.1(M+H)。
实施例12：N-(6-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈
将K2CO3(359mg，2.60mmol)加至2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(200mg，0.865mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中。加入MeI(3071mg，21.63mmol)并将该混合物在40℃搅拌10h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.5)纯化，得到为淡黄色固体的2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(129mg，0.498mmol，57.5％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.54(d，J＝2.2Hz，1H)，8.65–9.07(m，1H)，1.92(s，6H)；ES-LCMSm/z260.1(M+H)。
步骤2：2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈
将二水合氯化亚锡(II)(449mg，1.991mmol)加至2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(129mg，0.498mmol)在EA(15mL)中的溶液中。将该混合物在60℃搅拌4h。然后将该溶液用2NNaOH调节至pH＝8-9。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，碱性条件)纯化，得到为白色固体的2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(46.48mg，0.203mmol，40.7％产率)。TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04-8.17(m，1H)，7.31(d，J＝2.43Hz，1H)，5.97(s，2H)，1.70(s，6H)；ES-LCMSm/z230.1(M+H)。
步骤3：N-(6-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
将2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(13.91mg，0.061mmol)在DMF(5mL)中的混悬液加至2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(52mg，0.061mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。加入HOBt(13.94mg，0.091mmol)、EDC(17.45mg，0.091mmol)和Et3N(0.025mL，0.182mmol)并将该混合物在50℃搅拌12h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为灰白色固体的N-(6-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(8.62mg，0.016mmol，26.4％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.95(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.47(m，5H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81-3.90(m，2H)，1.77-1.91(m，6H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H)；ES-LCMSm/z503.1(M+H)。
实施例13：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺
将4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(668mg，2.146mmol)在DCM(35mL)中的混悬液加至2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(500mg，2.146mmol)在DCM(35mL)中的溶液中。加入HOBt(493mg，3.22mmol)、EDC(617mg，3.22mmol)和Et3N(0.897mL，6.44mmol)并将该混合物在26℃搅拌3h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5/1，Rf0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(1g，1.900mmol，89.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83-7.82(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33-7.24(m，10H)，4.83(s，1H)，4.23-4.21(m，2H)，3.84-3.83(m，2H)，3.71-3.67(m，2H)；ES-LCMSm/z525.9(M+H)。
步骤2：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
将N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(800mg，1.520mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的混悬液加至3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(586mg，1.520mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中。加入PdCl2(dppf)(111mg，0.152mmol)和Cs2CO3(990mg，3.04mmol)并将该混合物在110℃微波下搅拌30min。将该混合物冷却至室温。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.5)纯化，得到为淡黄色固体的N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(230mg，0.326mmol，21.5％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95-7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90-7.89.(d，J＝2.8Hz，1H)，7.45-7.38(m，6H)，7.37-7.25(m，6H)，6.92-6.90(m，2H)，5.36(s，2H)，4.61(s，2H)，4.25-4.24(m，2H)，4.23-4.11(m，2H)，3.85-3.83(m，2H)，3.79-3.77(m，2H)，1.45-1.41(t，J＝4.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z705.1(M+H)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(50mg，0.071mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液加至Pd/C(15.10mg，0.142mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将该混合物在26℃氢气氛下氢化2h。然后将该溶液过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，碱性条件)纯化，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(26.17mg，0.053mmol，74.6％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.4)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.84-7.83(m，1H)，7.72-7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.23-7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17-7.15(d，J＝9.2Hz，1H)，4.14-4.11(m，4H)，3.88-3.86(m，2H)，3.76(s，2H)，1.47-1.44(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z495.0(M+H)。
实施例14：N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
将二水合氯化亚锡(II)(58.6mg，0.260mmol)在EA(60mL)中的混悬液加至2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(30mg，0.130mmol)在EA(60mL)中的溶液中。将该混合物在50℃搅拌3h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(16mg，0.080mmol，61.3％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.5)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19-8.27(m，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，3.97(s，2H)；ES-LCMSm/z202.0(M+H)。
步骤2：N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
将2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(16.00mg，0.080mmol)在DMF(5mL)中的混悬液加至2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(46.33mg，0.080mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。加入HOBt(18.27mg，0.119mmol)、EDC(22.87mg，0.119mmol)和Et3N(0.033mL，0.239mmol)并将该混合物在50℃搅拌12h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为黄色固体的N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.96mg，1.879μmol，2.4％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.87-8.96(m，1H)，8.56(d，J＝2.21Hz，1H)，7.19-7.50(m，5H)，4.08-4.18(m，2H)，3.85(s，3H)，3.58(s，2H)，1.29-1.35(m，3H)；ES-LCMSm/z475.0(M+H)。
实施例15：N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈
将K2CO3(359mg，2.60mmol)加至2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(200mg，0.865mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中。加入MeI(3071mg，21.63mmol)并将该混合物在40℃搅拌10h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.5)纯化，得到为淡黄色固体的2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(73.6mg，0.300mmol，34.7％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.65(d，J＝2.2Hz，1H)，9.54(d，J＝2.2Hz，1H)，8.86(d，J＝2.2Hz，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，4.47(q，J＝7.1Hz，1H)，1.92(s，2H)，1.78(d，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMSm/z246.0(M+H)。
步骤2：2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈
将二水合氯化亚锡(II)(135mg，0.600mmol)加至2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(73.6mg，0.300mmol)在EA(15mL)中的溶液中。将该混合物在50℃搅拌3h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(55mg，0.256mmol，85.0％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.5)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.25(s，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，4.15-4.28(m，1H)，1.66(d，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMSm/z216.0(M+H)。
步骤3：N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
将2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(55.6mg，0.258mmol)在DMF(10mL)中的混悬液加至2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(125.4mg，0.258mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。加入HATU(147mg，0.387mmol)和DIEA(0.135mL，0.775mmol)并将该混合物在50℃搅拌12h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为灰白色固体的N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(10.59mg，0.020mmol，7.8％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.96(s，1H)，8.49-8.65(m，1H)，7.17-7.53(m，5H)，4.46(q，J＝7.0Hz，1H)，4.07-4.20(m，2H)，3.86(s，2H)，1.67(d，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.53(m，3H)；ES-LCMSm/z489.1(M+H)。
实施例16：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
将4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(20.14mg，0.103mmol)在DMF(8mL)中的混悬液加至2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(30mg，0.103mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。加入HOBt(23.66mg，0.154mmol)、EDC(29.6mg，0.154mmol)和Et3N(0.043mL，0.309mmol)并将该混合物在50℃搅拌8h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为白色固体的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(11.39mg，0.024mmol，23.6％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.6)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：8.10(s，1H)，7.79(d，J＝8.82Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.26-7.37(m，3H)，7.23(d，J＝1.98Hz，1H)，4.12(q，J＝7.06Hz，2H)，3.80(s，2H)，1.46(t，J＝6.95Hz，3H)；ES-LCMSm/z469.1(M+H)。
实施例17：N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：N,N-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
向在20℃氮气下搅拌的4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(10g，42.5mmol)、二甲胺(盐酸盐，4.51g，55.3mmol)和Et3N(17.78mL，128mmol)在DCM(150mL)中的溶液中一次性加入HATU(19.41g，51.0mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌2h。然后将该溶液分配于DCM和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得N,N-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(10g，25.2mmol，59.2％产率)用于下一步骤而无需进一步纯化。TLC(PE/EA＝5:1，Rf0.6)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，2.79(s，6H)；ES-LCMSm/z263.0(M+H)。
步骤2：4-氨基-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
向在20℃氮气下搅拌的N,N-二甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(10g，25.2mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中一次性加入Pd/C(1g，9.40mmol)。将该反应混合物在20℃氢气氛下搅拌12h。将该混合物过滤并将该滤液真空浓缩，得到所需产物4-氨基-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(8.3g，23.59mmol，94.0％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.4)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，3.95(br.s.，2H)，3.08(s，3H)，2.80(s，3H)；ES-LCMSm/z233.0(M+H)。
步骤3：4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
向在20℃氮气氛下搅拌的4-氨基-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(8.3g，23.59mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加BH3·DMS(11.20mL，118mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌2h。向该溶液中加入MeOH，然后真空浓缩，得到粗制产物。将该粗制材料用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝30:1)纯化。将用TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.4)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(4g，18.33mmol，78.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，8.0Hz，1H)，4.57(s，2H)，2.96(s，6H)；ES-LCMSm/z219.2(M+H)。
步骤4：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向在20℃氮气氛下搅拌的4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺二盐酸盐(4g，13.74mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(3.20g，13.74mmol)和Et3N(9.57mL，68.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中一次性加入EDC(2.63g，13.74mmol)和HOBt(2.104g，13.74mmol)。将该反应混合物在20℃搅拌2h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝3:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(5.5g，9.14mmol，66.5％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(br.s.，2H)，7.70(d，J＝5.02Hz，2H)，7.30(br.s.，2H)，3.73(s，2H)，3.53(s，2H)，2.47(s，6H)；ES-LCMSm/z435.0(M+H)。
步骤5：N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向在20℃氮气氛下搅拌的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(3.52g，9.14mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(5.5g，9.14mmol)和Cs2CO3(7.45g，22.85mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和H2O(10.00mL)中的溶液中一次性加入PdCl2(dppf)(0.334g，0.457mmol)。将该反应容器在110℃加热3h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和H2O之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝1:1，Rf0.3)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为白色固体的N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(5.8g，7.30mmol，80.0％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.98(m，3H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.26-7.35(m，2H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，5.44(s，2H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.75-3.86(m，5H)，3.70(br.s.，2H)，2.35(br.s.，6H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)ES-LCMSm/z612.2(M+H)。
步骤6：N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
在室温，向N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(5.8g，7.30mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入HCl(1,4-二噁烷，5mL，20.00mmol)。将该溶液在20℃搅拌30min。将该溶液真空浓缩，得到粗制产物。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为灰白色固体的N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(1.5g，2.78mmol，38.1％产率)。TLC(DCM/MeOH＝5:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.53(m，5H)，4.50(s，2H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.95(s，6H)，1.50(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z492.2(M+H)。
实施例18：N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3,4-二氯苯基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(144mg，0.617mmol)、3,4-二氯苯胺(100mg，0.617mmol)和HATU(704mg，1.852mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加Et3N(0.258mL，1.852mmol)。然后将该混合物在20℃氮气氛下搅拌3h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。然后将该粗产物溶于DCM并用H2O和盐水洗涤。将有机层蒸发至干，得到粗制产物，将其用硅胶柱色谱(PE/EA＝100/1至8/1)纯化，得到纯的产物2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3,4-二氯苯基)乙酰胺(190mg，0.419mmol，67.8％产率)：1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ10.25(br.s，1H)，7.89(s，1H)，7.44(s，2H)，7.28-7.37(m，3H)，3.74(s，2H)；ES-LCMS：m/z377.9(M+H)。
步骤2：N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3,4-二氯苯基)乙酰胺(60mg，0.159mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(61.3mg，0.159mmol)和Cs2CO3(156mg，0.477mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中一次性加入PdCl2(dppf)(11.64mg，0.016mmol)。将该混合物在130℃微波中搅拌30min。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物过滤。将滤液浓缩并蒸发至干，得到粗产物，将其溶于DCM中并用H2O和盐水洗涤。然后将该粗产物用制备型TLC(DCM/MeOH＝40/1)纯化，得到纯的产物N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(60.0mg，0.084mmol，52.7％产率)：1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(s，3H)，7.43-7.37(m，5H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，5.37(s，2H)，4.15(m，3H)，3.79(s，4H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMS：m/z435(M-120)。
步骤3：N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
将N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(60mg，0.108mmol)在HCl(MeOH，27.0μl，0.108mmol)中的溶液在20℃搅拌1h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到纯的产物N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(14.72mg，0.034mmol，31.3％产率)：1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.45(s，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.32(m，3H)，7.28-7.25(m，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.79(s，2H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMS：m/z435.0(M+H)。
实施例19：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(100mg，0.429mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺(92mg，0.472mmol)、HATU(245mg，0.644mmol)和Et3N(0.179mL，1.287mmol)。然后将该混合物在25℃搅拌12h。将该混合物浓缩并将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.4)纯化，得到为黄色油的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol，25.4％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(s.，1H)7.35-7.27(m，2H)7.23-7.18(m，1H)6.95(s，1H)3.72(s，2H)1.55(s，6H)；ES-LCMSm/z411(M+2)。
步骤2：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺
在氮气氛下，向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(60mg，0.156mmol)、2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(63.7mg，0.156mmol)在H2O(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中加入Cs2CO3(101mg，0.311mmol)和PdCl2(dppf)(11.40mg，0.016mmol)。然后将该混合物搅拌并在120℃微波炉中辐射30min。将该混合物浓缩并用EA萃取。将合并的有机物浓缩并将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.5)纯化，得到为黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(20mg，0.031mmol，19.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.37(m，5H)，6.97-7.89(m，3H)，5.39(s，2H)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.83-3.79(m，3H)，1.60(s，6H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z588(M+1)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(20mg，0.034mmol)和HCl(4M在二噁烷中，20mL)的混合物在25℃搅拌2h。将该混合物浓缩并将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(7.9mg，0.017mmol，49.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.42-7.36(m，1H)，7.35(s，2H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81(s，2H)，1.56(s，6H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z468(M+1)。
实施例20：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺
将2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(600mg，2.57mmol)、EDC(592mg，3.09mmol)、HOBt(473mg，3.09mmol)、Et3N(1.056mL，7.72mmol)在DCM(10mL)中的混悬液在室温搅拌2h。将该混合物用DCM(2x50mL)萃取。将该有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型TLC纯化，得到N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(450mg，0.496mmol，19.3％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83-7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71-7.68(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.15-7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.23(t，J＝4.8Hz，2H)3.83(t，J＝4.6Hz，2H)，3.71(s，2H)；ES-LCMSm/z526(M+H)。
步骤2：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺
在氮气氛下，将N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-溴-2-氟苯基)乙酰胺(300mg，0.570mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(145mg，0.570mmol)、PdCl2(dppf)(41.7mg，0.057mmol)、KOAc(112mg，1.140mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混悬液加热至100℃，持续120min。将该混合物浓缩，得到残余物，将其用DCM(20mLx2)萃取。然后将该混合物浓缩，得到残余物，将其用DCM(20mLx2)萃取。将该有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型TLC(EA/PE＝1:1，Rf＝0.5)纯化，得到N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(300mg，0.314mmol，55.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.21(m，7H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，4.29-4.19(m，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.76(s，2H)，1.33(s，12H)；ES-LCMSm/z721(M+H)。
步骤3：N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)乙酰胺
在氮气氛下，微波中，将2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(80mg，0.225mmol)、N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(129mg，0.225mmol)、PdCl2(dppf)(16.48mg，0.023mmol)、Cs2CO3(73.4mg，0.225mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混悬液加热至100℃，持续20min。然后将该混合物浓缩，得到残余物，将其用DCM(20mLx2)萃取。将该有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型TLC(EA/PE＝1:1，Rf＝0.5)纯化，得到2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(60mg，0.054mmol，24.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s.，1H)，7.85-7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74-7.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.38-7.24(m，10H)，7.16-7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.35(s，2H)，4.61(s，2H)，4.23(t，J＝4.6Hz，2H)，4.15-4.10(m，3H)，3.84(t，J＝4.6Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.66-3.65(m，1H)，3.55-3.54(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z721(M+H)。
步骤4：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-(苄基氧基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(60mg，0.089mmol)、Pd/C(9.46mg，0.089mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃氢气氛下搅拌16h。然后将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(17.76mg，0.034mmol，38.8％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(d，J＝2.4Hz.，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.42(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.17-7.14(d，J＝4.6Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.13-4.11(m，4H)，3.87(t，J＝5.0Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z495(M+H)。
实施例21：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，二盐酸盐
步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(247mg，0.858mmol)在DCM(35mL)中的混悬液加至2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(200mg，0.858mmol)在DCM(35mL)中的溶液中。加入HOBt(197mg，1.287mmol)、EDC(247mg，1.287mmol)和Et3N(0.359mL，2.57mmol)并将该混合物在26℃搅拌3h。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5/1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(413mg，0.822mmol，96.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.98-7.91(m，1H)，7.79-7.67(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)，3.74(s，2H)，3.61(s，2H)，2.58-2.39(m，11H)，1.09(s，4H)；ES-LCMSm/z502.0(M+H)。
步骤2：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(413mg，0.822mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的混悬液加至3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(317mg，0.822mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中。加入PdCl2(dppf)(60.2mg，0.082mmol)和Cs2CO3(536mg，1.644mmol)并将该混合物在110℃微波中搅拌30min。将该混合物冷却至室温。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.5)纯化，得到为淡黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(405mg，0.595mmol，72.4％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.02–7.87(m，2H)，7.82-7.64(m，2H)，7.60-7.30(m，6H)，6.98-6.80(m，2H)，5.34(s，2H)，4.18-4.04(m，2H)，3.84-3.72(m，4H)，3.68-3.57(m，2H)，2.91-2.38(m，10H)，1.47-1.31(m，3H)，1.14(s，3H)；ES-LCMSm/z681.3(M+H)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺二盐酸盐
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(400mg，0.588mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液加至Pd/C(62.5mg，0.588mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将该混合物在26℃氢化2h。然后将该溶液过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为淡黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，二盐酸盐(40.71mg，0.064mmol，10.9％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.4)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.75-7.61(m，2H)，7.55-7.37(m，3H)，4.63-4.50(m，2H)，4.27(q，J＝6.9Hz，2H)，3.96-3.53(m，10H)，3.37-3.31(m，2H)，1.56-1.45(m，3H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)；ES-LCMSm/z561.1(M+H)。
实施例22：N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2,5-二氟苯胺
向1,4-二氟-2-硝基苯(500mg，3.14mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分批加入Pd/C(66.9mg，0.629mmol)。然后将该混合物在20℃氢气氛下搅拌1h。TLC(PE/EA＝3/1)分析显示起始原料已消失后，将该混合物过滤。将滤液浓缩，得到所需产物2,5-二氟苯胺(338mg，2.61mmol，83％产率)。1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ6.94-6.88(m，1H)，6.50-6.46(m，1H)，6.40-6.31(m，1H)，3.82(br.s.，2H)。
步骤2：2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(2,5-二氟苯基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(180mg，0.775mmol)和2,5-二氟苯胺(100mg，0.775mmol)在DCM(20mL)中的溶液中分批加入Et3N(0.324mL，2.324mmol)和HATU(884mg，2.324mmol)。然后将该混合物在20℃搅拌3h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去。然后将该粗产物溶于DCM并用H2O和盐水洗涤。将有机层蒸发至干。将粗产物用硅胶柱色谱(PE/EA100/1至10/1)纯化，得到2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(2,5-二氟苯基)乙酰胺(103mg，0.276mmol，35.6％产率)。1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ7.87-7.82(m，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.20-7.13(m，1H)，6.90-6.82(m，1H)，3.83(s，2H)；ES-LCMS：m/z343.9(M+H)。
步骤3：N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(2,5-二氟苯基)乙酰胺(40mg，0.116mmol)、3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(44.8mg，0.116mmol)和Cs2CO3(114mg，0.349mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中一次性加入PdCl2(dppf)(8.51mg，0.012mmol)。然后将该混合物在110℃微波中搅拌30min。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该混合物过滤。将滤液浓缩并蒸发至干，得到粗产物，将其溶于DCM并用H2O和盐水洗涤。然后将该粗产物用制备型TLC纯化，得到N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(45.0mg，0.054mmol，46.1％产率)。1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.44(m，5H)，7.18(m，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(br.s.，1H)，5.37(s，2H)，4.15-4.13(m，2H)，3.88(s，2H)，3.79(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMS：m/z403.0(M-120+H)。
步骤4：N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
将N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(45mg，0.086mmol)在HCl(MeOH(溶剂合物)，64.6μl，0.258mmol)中的溶液在20℃搅拌1h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将溶剂真空除去，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到纯的产物N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(5.83mg，0.014mmol，16.8％产率)：1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ7.86(宽单峰，1H)，7.43-7.37(m，5H)，7.20-7.13(m，1H)，6.86(t，J＝8.4Hz，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.88(s，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMS：m/z403.0(M+H)。
实施例23-26(表1)是使用类似于实施例17所述的步骤制备的，其以3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(中间体1)、2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(中间体4)和各种苯胺为起始。
表1
实施例27：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
步骤1：2-氯-4-乙氧基吡啶
向2-氯-4-硝基吡啶(20g，126mmol)在THF(200mL)中的混合物中分批加入乙醇钠(25.8g，378mmol)。将该混合物在25℃搅拌10h。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的2-氯-4-乙氧基吡啶(13g，71.9mmol，57％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z158(M+H)。
步骤2：5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶
向2-氯-4-乙氧基吡啶(13g，82mmol)和H2SO4(40mL，750mmol)的混合物中加入NBS(17.62g，99mmol)。然后将该混合物在60℃搅拌10h。冷却至室温后，将该混合物倒至冷水(300mL)中。将该混合物用EA(200mLx2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(200mLx2)洗涤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝15:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为黄色固体的5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(8.5g，26.3mmol，32％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，6.79(s，1H)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H)，1.50(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z238(M+3)。
步骤3：5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
将5-溴-2-氯-4-乙氧基吡啶(8g，33.8mmol)、Cs2CO3(33.1g，101mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(5.37g，38.9mmol)在DMF(100mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后将该混合物浓缩。将该残余物加至DCM(150mL)中。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.4)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为黄色固体的5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(5g，12.57mmol，37％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05(s，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.18(s，2H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z338(M+H)。
步骤4：2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
在氮气下，向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(279mg，1.100mmol)和2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(300mg，0.733mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物中加入KOAc(216mg，2.2mmol)和PdCl2(dppf)(26.8mg，0.037mmol)。然后将该混合物在100℃搅拌5h。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝3:1，Rf＝0.5)纯化，得到为黄色固体的2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(230mg，0.403mmol，55％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.63-7.48(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，6.43(s，1H)，3.84-3.76(m，2H)，1.53-1.49(m，6H)，1.34(s，9H)；ES-LCMSm/z：457(M+H)。
步骤5：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
在氮气下，向5-溴-4-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(74.1mg，0.219mmol)和2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(100mg，0.219mmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中加入Cs2CO3(143mg，0.438mmol)和PdCl2(dppf)(16.04mg，0.022mmol)。然后将该混合物搅拌并在120℃微波炉中辐射20min。然后将该混合物浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.4)纯化，得到为灰白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(70mg，0.071mmol，33％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.34(m，2H)，7.30-7.17(m，4H)，6.92-6.88(m，2H)，6.45(s，1H)，6.38(d，J＝4.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.13-4.10(m，2H)，3.83-3.82(m，2H)，3.79-3.77(m，3H)，1.53(s，6H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z：588(M+H)。
步骤6：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
将2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(70mg，0.119mmol)和TFA(10％的DCM溶液，50mL)的混合物在25℃搅拌2h。将该混合物浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，碱性条件)纯化，得到为白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(24.61mg，0.051mmol，43％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.32(m，1H)，7.26-7.18(m，1H)，6.37(s，1H)，5.99(s，1H)，4.10(q，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，1.53(s，6H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z：468(M+H)。
实施例28：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
步骤1：3-溴-5-乙氧基吡啶
将5-溴吡啶-3-醇(70g，402mmol)，K2CO3(111g，805mmol)、碘乙烷(69.0g，443mmol)在DMF(900mL)中的溶液在25℃搅拌16h。然后将该混合物浓缩并加入水(100mL)，将该混合物用DCM(400mLx2)萃取，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-5-乙氧基吡啶(53g，218mmol，54％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.19-8.17(m，2H)，7.60-7.59(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z202(M+H)。
步骤2：3-溴-5-乙氧基吡啶-1-氧化物
在0℃，向3-溴-5-乙氧基吡啶(53g，262mmol)在DCM(600mL)中的溶液中缓慢加入m-CPBA(67.9g，393mmol)，持续30min。将所得溶液搅拌15h后，将该混合物用Na2S2O3溶液洗涤并用DCM(600mLx2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(300mL)、盐水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-5-乙氧基吡啶-1-氧化物(40g，165mmol，63％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.19-8.18(m，1H)，8.08-8.07(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，4.17-4.15(d，J＝8.8Hz，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z217(M+H)。
步骤3：5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶
在0℃，向3-溴-5-乙氧基吡啶-1-氧化物(40g，183mmol)在DCM(200mL)中的溶液中缓慢加入POCl3(159mL，1701mmol)，持续30min。然后将所得溶液温热至45℃并搅拌15h。将该混合物浓缩并用10％NaOH溶液调节pH＝9-10，用DCM(300mLx2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(10％EA:90％PE，800g硅胶柱)纯化。将用TLC(EA：PE＝1:5，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为油的5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(30g，60.9mmol，33％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.00-7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，4.17-4.12(m，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，2H)；ES-LCMSm/z235(M+H)。
步骤4：5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶
在0℃，向(4-甲氧基苯基)甲醇(16.71g，121mmol)在DMF(300mL)中的混合物中滴加NaH(3.96g，165mmol)。将该混合物搅拌30min后，将在DMF(100mL)中5-溴-2-氯-3-乙氧基吡啶(26g，110mmol)加至上述混合物中并将该混合物在80-90℃搅拌12h。将该混合物用H2O(20mL)淬灭，用DCM(400mLx2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(10％EA：90％PE，360g硅胶柱)纯化。将用TLC(EA：PE＝1:5，Rf＝0.5)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为白色固体的5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(36g，74.5mmol，68％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，3H)，6.89-6.87(m，2H)，5.27(s，2H)，4.05-4.00(m，2H)3.77(s，3H)，2.37(d，J＝7.0Hz，3H)；ES-LCMSm/z338(M+H)。
步骤5：3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶
向在20℃氮气下搅拌的5-溴-3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶(10g，29.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.26g，32.5mmol)和KOAc(7.25g，73.9mmol)在1,4-二噁烷(250mL)中的溶液中一次性加入PdCl2(dppf)(1.082g，1.478mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌3h。将该混合物过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗制产物。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为白色固体的3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(9.2g，23.88mmol，81％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.88-6.85(m，2H)，5.45(s，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.78(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H),1.33(s，12H)；ES-LCMSm/z386.0(M+H)。
步骤6：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
在氮气下，向3-乙氧基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(200mg，0.519mmol)和2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(212mg，0.519mmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中加入Cs2CO3(338mg，1.038mmol)和PdCl2(dppf)(38.0mg，0.052mmol)。然后将该混合物搅拌并在120℃微波炉中辐射20min。然后将该混合物浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.4)纯化，得到为灰白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(100mg，0.121mmol，23％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.28(m，5H)，7.27-7.21(m，2H)，6.92-6.84(m，2H)，6.36(s，1H)，4.50(s，2H)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.79-3.75(m，3H)，1.52(s，6H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z468(M-119)。
步骤7：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(100mg，0.170mmol)和TFA(10％在DCM中，100mL)的混合物在25℃搅拌2h。然后将该混合物浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(28.35mg，0.060mmol，36％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.30(m，4H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.12(q，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，2H)，1.52(s，6H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z468(M+H)。
实施例29：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃，向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(20g，85mmol)在MeOH(200mL)中的混合物中滴加H2SO4(12mL，225mmol)，然后将该混合物在25℃搅拌16h。然后将溶剂浓缩并用NaHCO3溶液调节pH＝9。将溶剂浓缩，得到残余物，将其用DCM(200mLx2)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为油的3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20g，76mmol，90％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.99(s，1H)，8.74(s，1H)，8.62(s，1H)，4.01(s，3H)；ES-LCMSm/z250(M+1)。
步骤2：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰肼
将3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20g，80mmol)和水合肼(5.56mL，96mmol)在MeOH(100mL)中的混合物在25℃搅拌16h。然后将该溶剂浓缩，得到为灰白色固体的3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(20g，72.2mmol，90％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.89(s，1H)，8.65(s，1H)，8.50(s，1H)；ES-LCMSm/z250(M+H)。
步骤3：2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑
将3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰肼(20g，80mmol)在1,1,1-三乙氧基乙烷(156g，963mmol)中的混合物加热至回流并搅拌12h。然后将溶剂浓缩，得到为黑色固体的2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(20g，65.9mmol，82％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.04(s，1H)，8.71(s，1H)，8.66(s，1H)，2.67(s，1H)；ES-LCMSm/z274(M+H)。
步骤4：3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺
将2-甲基-5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(20g，73.2mmol)和Pd/C(0.779g，7.32mmol)在MeOH(25mL)中的混合物在25℃，35psi氢气氛下搅拌12h。然后将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到残余物，将其用MeOH(15mL)结晶，得到为灰色固体的3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(17g，66.4mmol，91％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.46(s，1H)，7.42(s，1H)，7.07(s，1H)，2.61(s，3H)；ES-LCMSm/z244(M+H)。
步骤5：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在25℃，向2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(300mg，0.729mmol)、3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(195mg，0.802mmol)和Et3N(0.203ml，1.458mmol)在DCM(15ml)中的混合物中加入HATU(333mg，0.875mmol)。然后将该混合物搅拌2h，将该混合物浓缩，得到残余物，将其用DCM(30mLx2)萃取。将该有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用制备型TLC(DCM：MeOH＝30:1，Rf＝0.7)纯化，得到2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(60mg，0.094mmol，13％产率)：1HNMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.52(br.s.，1H)，7.99(br.s.，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，3H)，6.89(d，J＝8.6Hz，3H)，6.52-6.50(m，1H)，5.11(br.s.，2H)，4.64-4.62(m，2H)，4.31(d，J＝7.1Hz，2H)，2.63(br.s.，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；ES-LCMSm/z637(M+H)。
步骤6：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(60mg，0.094mmol)和Pd/C(10.03mg，0.094mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在25℃氢气氛下搅拌0.5h。然后将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(41.53mg，0.079mmol，84％产率)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40-11.29(m，1H)，10.86(s，1H)，8.50(s，1H)，8.21(s，1H)，7.86(s，1H)，7.40-7.29(m，2H)，7.23(d，J＝2.6Hz，2H)，5.78(s，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2H)，2.58(s，3H)，1.26(t，J＝6.9Hz，3H)；ES-LCMSm/z517(M+H)。
实施例30：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺
步骤1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈
向冷却至-78℃的MeCN(13.9mL，264mmol)在THF(500mL)中的混合物中加入n-BuLi(106mL，264mmol)。将该混合物在-30℃搅拌0.5h。然后向该混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯(30g，176mmol)。将该混合物在25℃搅拌10h。将该混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EA(300mLx3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，为黄色油的5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(22g，122.9mmol，70％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(s，2H)，1.41(s，6H)。
步骤2：5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺
向冷却至0℃的盐酸羟胺(23.2g，336mmol)在水(300mL)中的混合物中加入NaHCO3(30g，351mmol)并调节pH＝7.5。然后向该混合物中加入5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(30g，167.4mmol)在MeOH(40mL)中的溶液。将该混合物在65℃搅拌15h。冷却后，将该混合物用浓HCl酸化至pH＝1，然后回流2h。冷却至室温后，将该混合物用4MNaOH中和至pH＝8。将该混合物用EA(300mLx2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1～3:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为红色固体的5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺(19.5g，100.5mmol，60％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.79(s，1H)，3.96(s.，2H)，1.53(s，6H)；ES-LCMSm/z：195(M+H)。
步骤3：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺
向2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(55.1g，134mmol)和5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺(26g，134mmol)在吡啶(500mL)中的混合物中滴加(137.5mL，134mmol)并在25℃搅拌1h。TLC分析显示起始原料被完全耗尽后，将该混合物倒至搅拌的冷水(1L)中。将该混合物搅拌0.5h和然后让其静置10h。将该固体过滤，用H2O(200mLx3)和TBME(200mLx2)洗涤并真空干燥，得到为灰白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(65g，100mmol，74％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.26(d，J＝9.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，3H)，6.43(s，1H)，5.26(s，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.78(s，3H)，1.56(s，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z：588(M+H)。
步骤4：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺
向2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(100g，170mmol)在DCM(1L)中的混悬液中滴加TFA(80mL，1077mmol)。将该混合物在25℃搅拌2h。然后将该混合物浓缩。向该残余物中滴加H2O(500mL)，然后用饱和Na2CO3溶液中和以调节pH＝7.5。将该沉淀物过滤，用H2O(350mLx3)洗涤并真空干燥。向该固体中加入PE/EA(3:1，v/v，300mL)并搅拌0.5h。将该固体过滤并用PE/EA(3:1，v/v，100mLx2)洗涤。将该固体再溶于DCM/MeOH(20:1，v/v，1.5L)中，然后真空浓缩成最小量的溶剂(约150mL)。将该固体过滤，用CH3CN(50mLx2)洗涤并真空干燥。将剩余固体加至EtOH(2.5L)中并加热至80℃。将该固体完全溶解后，将该混合物真空浓缩，得到为白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(61.4g，131mmol，77％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.30(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，6.88(s，1H)，5.98(s，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，1.56(s，6H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z：468(M+H)。
实施例31：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
步骤1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
向3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(10g，61.3mmol)在H2SO4(50mL，938mmol)中的冰***液中滴加硝酸(3.01ml，67.4mmol)。30min后，移去冰浴并将该反应混合物在25℃搅拌72h。将该反应混合物加至冰中。将所得沉淀物通过过滤收集，用额外的水漂洗并风干，得到第一批产物。另一批产物在将母液蒸发至小于100mL、在冰浴上冷却并加入NaOH以调节pH至8后获得。将该混合物用EA(100mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到产物，将其与第一批合并，得到为黄色固体的5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(9g，39.9mmol，65％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.84(d，J＝2.8Hz，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)；ES-LCMSm/z：209.0(M+H)。
步骤2：2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
向5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(9g，43.2mmol)在SOCl2(30mL，411mmol)中的溶液中加入催化剂量的DMF(0.033ml，0.432mmol)。将该混合物在80℃搅拌过夜。LCMS分析显示该起始原料耗尽后，将溶剂真空除去。将该残余物溶于H2O并用EA萃取。将有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到为黄色油的2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(8.5g，34.7mmol，80％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.43(d，J＝2.8Hz，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)；ES-LCMSm/z：225.2(M+H)。
步骤3：2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯
向2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(5g，22.07mmol)和K2CO3(6.10g，44.1mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入2-氰基乙酸叔丁酯(3.74g，26.5mmol)。将所得混合物在70℃氮气下搅拌过夜。TLC分析(PE/EA＝10/1)显示该起始原料被耗尽后，将溶剂真空除去。将残余物溶于EA(100mL)中并用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为固体的2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(7g，21.13mmol，96％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，8.59(br.s.，1H)，4.63(br.s.，1H)，1.55(s，9H)；ES-LCMSm/z：332.1(M+H)。
步骤4：2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
向2-氰基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(7g，21.13mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入HCl水溶液(40mL，1316mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。TLC分析(PE/EA＝10/1)显示该起始原料被耗尽后，将溶剂真空除去。将该残余物溶于H2O(50mL)中并用EA(100mL)萃取。将有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤然后用Na2SO4干燥。过滤后，将滤液浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到为褐色固体的2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(4.3g，17.77mmol，84％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.59(s，1H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，4.86(s，2H)；ES-LCMSm/z：232.1(M+H)。
步骤5：2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈
向2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(1g，4.33mmol)和Cs2CO3(4.23g，12.98mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中加入碘甲烷(3.07g，21.63mmol)。将所得混合物在40℃高压釜中搅拌过夜。LCMS分析显示该起始原料被耗尽后，将溶剂真空除去。将该残余物溶于EA(100mL)并用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化，得到为黄色油的2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(0.7g，2.70mmol，62％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.56(s，1H)，8.93(d，J＝2.8Hz，1H)，1.90(s，6H)；ES-LCMSm/z：260.1(M+H)。
步骤6：2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙醛
在-50℃，向2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙腈(700mg，2.70mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入DIBAL-H(5.40mL，5.40mmol)。将所得混合物在-50℃搅拌1h并缓慢温热至室温。LCMS分析显示该起始原料被耗尽后，将该混合物用饱和NH4Cl淬灭。将该混合物溶于水并用EA萃取。将有机层干燥并浓缩，得到粗制产物，将其用柱色谱纯化，得到为黄色油的2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙醛(200mg，0.763mmol，28％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.67(s，1H)，9.54(s，1H)，8.89(s，1H)，1.56(s，6H)；ES-LCMSm/z：263.1(M+H)。
步骤7：2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇
将2-甲基-2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙醛(100mg，0.381mmol)和兰尼镍(22.39mg，0.381mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在25℃氢气下搅拌过夜。TLC分析(PE/EA＝5/1)显示该起始原料被耗尽后，将该混合物过滤。将滤液浓缩，得到2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(60mg，0.256mmol，67％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(br.s.，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，1.31(s，6H)；ES-LCMSm/z：235.1(M+H)。
步骤8：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
将2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(50mg，0.122mmol)、2-(5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(28.5mg，0.122mmol)、HATU(92mg，0.243mmol)和DIEA(0.064mL，0.365mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃搅拌。LCMS分析显示该起始原料被耗尽后，将该混合物用H2O洗涤。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(20mg，0.032mmol，26％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.95(br.s.，1H)，8.50(s，1H)，7.99(s，1H)，7.43-7.39(m，3H)，7.30-7.24(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，6.48(s，1H)，5.30(s，2H)，4.16-4.11(m，2H)，3.87-3.79(m，6H)，1.40-1.38(m，9H)；ES-LCMSm/z：628.3(M+H)。
步骤9：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
将2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(20mg，0.032mmol)在TFA/DCM(5mL，3.72mmol)中的溶液在25℃搅拌。LCMS分析显示该起始原料被耗尽后，将溶剂真空除去，得到粗制产物，将其用制备型HPLC(在中性条件下)纯化，得到为白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(8.8mg，0.017mmol，54％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.24-7.21(m，2H)，5.98(s，1H)，4.13-4.08(m，2H)，3.82(s，4H)，1.37(t，J＝7.0Hz，9H)；ES-LCMSm/z：508.2(M+H)。
实施例32：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：4-乙氧基吡啶1-氧化物
向4-硝基吡啶1-氧化物(28g，200mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入乙醇钠(40.8g，600mmol)。将该混合物在25℃搅拌16h。然后将该反应残余物浓缩并将该粗制材料用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝25:1)纯化。将用TLC(DCM/MeOH＝25:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为暗红色固体的4-乙氧基吡啶1-氧化物(20g，101mmol，50％产率)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.20(d，J＝7.6Hz，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z：140.0(M+H)。
步骤2：4-乙氧基吡啶-2-醇
将4-乙氧基吡啶1-氧化物(20g，144mmol)在Ac2O(200mL，7.836mol)中的混合物加热至回流并持续4h。然后，将溶剂真空除去并将该残余物溶于MeOH(50mL)和水(50mL)中并在25℃搅拌16h。然后将该混合物浓缩并将该粗制材料用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10:1)纯化。将用TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为暗黄色固体的4-乙氧基吡啶-2-醇(17g，104mmol，72％产率)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.20(d，J＝7.6Hz，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z：140.0(M+H)。
步骤3：4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇
向4-乙氧基吡啶-2-醇(17g，122mmol)在DMF(125mL)中的混合物中加入NIS(27.5g，122mmol)。将该混合物在80℃搅拌16h。将该混合物浓缩并用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为黄色固体的4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(4.2g，13.47mmol，11％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.6)：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.70(s，1H)，5.91(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMSm/z：265.9(M+H)。
步骤4：2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶
向4-乙氧基-5-碘吡啶-2-醇(3.7g，13.96mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入(溴甲基)苯(2.87g，16.75mmol)和碳酸银(7.70g，27.9mmol)。将该混合物在70℃搅拌16h。然后将该反应残余物过滤并将滤液浓缩。将该混合物用水(30mL)稀释并用DCM(30mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(4.2g，10.64mmol，76％产率)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.25(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.40-7.30(m，3H)，6.41(s，1H)，5.32(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z356.0(M+H)。
步骤5：2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯
向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸(5g，21.46mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中加入SOCl2(1.879mL，25.7mmol)和DMF(0.166mL，2.146mmol)。然后将该混合物在80℃搅拌16h。将该混合物浓缩并用EA(100mLx2)萃取并用NaHCO3(100mL)洗涤，得到有机层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为褐色油的2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(5g，17.20mmol，80％产率)：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.6，9.6Hz，1H)，7.04-6.99(m，1H)，3.67(s，3H)，3.65(s，2H)；ES-LCMSm/z249.0(M+H+2)。
步骤6：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯
向2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(5g，20.24mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(5.65g，22.26mmol)、KOAc(3.97g，40.5mmol)和PdCl2(dppf)(1.481g，2.024mmol)。将所得混悬液在110℃氮气下搅拌16h。然后将该混合物过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为黄色油的2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(6g，16.32mmol，81％产率)：1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.66-7.58(m，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝10.4Hz，1H)，3.67(s，5H)，1.33(s，12H)；ES-LCMSm/z295.1(M+H)。
步骤7：2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸
向2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸甲酯(5g，17mmol)在THF(30mL)和水(30mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(3.57g，85mmol)。将该混合物在25℃搅拌16h。然后将该反应残余物浓缩，用EA(200mL)稀释并加入HCl水溶液。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝2:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸(5g，14.28mmol，84％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(t，J＝6.8Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝10.0Hz，1H)，3.66(s，2H)，1.37(s，12H)；ES-LCMSm/z281.1(M+H)。
步骤8：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃的二异丙胺(8.00mL，57.1mmol)在THF(300mL)中的混合物中滴加n-BuLi(24.60mL，61.5mmol)。将该混合物在0℃搅拌1h。然后将该混合物冷却至-30℃并加入异丁酸乙酯(6.12g，52.7mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物在-30℃搅拌1h。在-30℃，向该混合物中加入1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(10.5g，43.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。将全部混合物在-30℃搅拌3h然后在25℃搅拌12h。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝200:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(10g，35.3mmol，80％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.14(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(s，6H)；ES-LCMSm/z275(M+H)。
步骤9：2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
向冷却至0℃的2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(10g，36.5mmol)在H2SO4(5mL，94mmol)中的溶液中分批加入硝基过氧酸钾(4.05g，40.1mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min。将该混合物倒至冰水中和然后用DCM(100mLx2)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(8.5g，24.54mmol，67％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.59(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97-5.83(m，2H)；ES-LCMSm/z320(M+H)。
步骤10：3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
将2,2-二甲基-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(8.5g，26.6mmol)和Pd/C(0.283g，2.66mmol)在MeOH(50mL)中的反应混合物使用H-cube装置进行氢化(设置：50℃，50psi，24h)。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.4)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为灰白色固体的3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(7g，22.42mmol，84％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.15(q，J＝6.8Hz，2H)，3.00(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(s，6H)；ES-LCMSm/z290(M+H)。
步骤11：3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇
向3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(2g，6.91mmol)在THF(200mL)中的混合物中分批加入LAH(0.525g，13.83mmol)。将该混合物在25℃搅拌10h。将该混合物用15％NaOH水溶液(10mL)淬灭。将该混合物用Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.35)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.1g，4.45mmol，64％产率)：1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ：7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，3.31(s，2H)，2.67(d，J＝1.2Hz，2H)，0.84(s，6H)；ES-LCMSm/z248(M+H)。
步骤12：4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺
向3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基丙-1-醇(300mg，1.213mmol)在DCM(150mL)中的混合物中加入咪唑(124mg，1.820mmol)和TBSCl(219mg，1.456mmol)。然后将该混合物在25℃搅拌5h。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.5)纯化，得到为淡黄色固体的4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(350mg，0.930mmol，77％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，3.20(s，2H)，2.62(d，J＝1.2Hz，2H)，0.87(s，9H)，0.73(s，6H)，0.00(s，6H)；ES-LCMSm/z362(M+H)。
步骤13：N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺
向2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酸(5g，17.85mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯胺(7.10g，19.64mmol)、DIEA(6.24mL，35.7mmol)和HATU(8.14g，21.42mmol)。将该溶液在25℃搅拌16h。然后将该反应混合物浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE/EA＝8:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝8:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为白色固体的N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(10g，12.83mmol，72％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(d，J＝2.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(dd，J＝4.8，10.0Hz，2H)，3.63(s，2H)，3.26(s，2H)，2.69(s，2H)，1.11(s，12H)，0.86(s，9H)，0.73(s，6H)，0.00(s，6H)；ES-LCMSm/z624.2(M+H)。
步骤14：2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向2-(苄基氧基)-4-乙氧基-5-碘吡啶(3.2g，9.01mmol)在1,4-二噁烷(60mL)和水(20mL)中的混合物中加入N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)乙酰胺(6.18g，9.91mmol)、Cs2CO3(5.87g，18.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.659g，0.901mmol)。将该混合物在110℃氮气下搅拌16h。然后将该反应残余物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为浅黄色油的2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(4.2g，5.21mmol，58％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝6.0Hz，3H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，6.50(s，1H)，5.38(s，2H)，4.16-4.12(m，2H)，3.77(s，2H)，3.36(s，2H)，2.81(s，2H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)，0.97(s，9H)，0.85(s，6H)，0.12(s，6H)；ES-LCMSm/z725.2(M+H)。
步骤15：2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(4.5g，4.83mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入TFA(4.46mL，57.9mmol)。将该混合物在25℃搅拌2h。然后将该反应残余物浓缩，加至MeCN(50mL)中，用NH4OH制成碱性并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(4.2g，4.19mmol，87％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.26-7.16(m，2H)，6.50(s,1H)，5.38(s，2H)，4.14-4.11(m，2H)，3.77(s，2H)，2.80(s，2H)，2.03(s，2H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)，0.86(s，6H)；ES-LCMSm/z611.2(M+H)。
步骤16：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向2-(4-(6-(苄基氧基)-4-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(4.2g，6.88mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中加入Pd/C(10％，420mg)。将该混合物在25℃氢气下搅拌16h。然后将该反应残余物过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(MeCN/H2O作为洗脱剂，酸性条件)纯化，得到为白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(2000.18mg，3.84mmol，61％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.6)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.27-7.17(m，2H)，6.36(s.，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.75(s，2H)，2.76(s，2H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)，0.82(s，6H)；ES-LCMSm/z521.2(M+H)。
实施例33：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸
向在20℃氮气下搅拌的2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(0.5g，1.215mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中一次性加入Pd/C(0.013g，0.122mmol)。将该反应混合物用氢气球在20℃反应12h。将该混合物过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗制的2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(0.4g，1.373mmol)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.2)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32-7.15(m，4H)，5.78(s，1H)，4.01-4.00(m，2H)，3.59(s，2H)，1.26-1.23(m，3H)；ES-LCMSm/z292(M+H)。
步骤2：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(80mg，0.275mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(44.3mg，0.275mmol)、HATU(125mg，0.330mmol)和DIEA(0.048mL，0.275mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温搅拌5h。LCMS分析显示起始原料已消失后，将该反应混合物在减压下浓缩。将该残余物溶于DCM并用H2O和盐水洗涤。将有机层蒸发至干，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到纯的产物2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(14.56mg，0.032mmol，12％产率)asayellowsolid.1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.03(br.s.，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.31-7.24(m，2H)，6.28(s，1H)，4.24-4.19(m，2H)，3.84(s，2H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)；ES-LCMS：m/z435.1(M+H)。
实施例34：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
向1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(500mg，2.391mmol)和K2CO3(496mg，3.59mmol)在DMF(3mL)中的溶液中一次性加入4-甲基-1H-吡唑(196mg，2.391mmol)。然后将该搅拌的混合物在氮气下加热至110℃并反应15h。LCMS分析显示该起始原料消失。将溶剂真空除去。将残余物溶于DCM(60mL)并用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制材料，将其用硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1至5/1)纯化，得到纯的产物4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(500mg，1.678mmol，70.2％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.83(s，1H)，8.46(s，1H)，8.35(s，1H)，8.30(s，1H)，7.64(s，1H)，2.18(s，3H)。ES-LCMS：m/z272.2(M+H)。
步骤2：3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
向4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(560mg，2.065mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中一次性加入Pd/C(21.98mg，0.206mmol)。然后将该混合物在氢气下搅拌12h。LCMS分析显示该起始原料消失。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并将滤饼用MeOH(2mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干，得到粗产物，将其用制备型TLC(PE/EA＝5/1，Rf＝0.25)纯化，得到纯的产物3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(280mg，1.158mmol，56.1％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.52(s，1H)，7.15(s，2H)，6.82(s，1H)，2.15(s，3H)。ES-LCMS：m/z242.1(M+H)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(160mg，0.663mmol)和2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(274mg，0.663mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中分批加入(2111mg，3.32mmol)。然后将该混合物在16℃搅拌1h。LCMS分析显示该起始原料消失。将10mL的水滴加至该反应溶液中，然后将该混合物过滤。将滤饼用水(20mL)洗涤并真空干燥，得到纯的产物2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(200mg，0.263mmol，39.7％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.40(d，J＝9.0Hz，3H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，5.37(s，2H)，4.18-4.13(m，2H)，3.86(s，2H)，3.79(s，3H)，2.16(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)。ES-LCMS：m/z635.1(M+H)。
步骤4：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(160mg，0.252mmol)在TFA(8mL，10.38mmol)中的溶液在16℃搅拌1h。LCMS分析显示该起始原料消失。将溶剂真空除去。然后将该粗制材料用制备型HPLC纯化(仪器：DB/柱：ASBC18150*25mm/移动相A：水+0.1％HCl/移动相B：MeCN/流速：25mL/min/梯度分布的描述：53-83(B％)，得到纯的产物2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐(15.92mg，0.029mmol，11.46％产率)。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.84(s，2H)，2.16(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)。ES-LCMS：m/z515.2(M+H)。
实施例35：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
向1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(500mg，2.391mmol)和K2CO3(496mg，3.59mmol)在DMF(10mL)中的溶液中一次性加入3-甲基-1H-吡唑(196mg，2.391mmol)。然后将该搅拌的混合物在氮气下加热至110℃并反应15h。LCMS分析显示该起始原料消失。将该溶剂真空除去搅拌得到的残余物溶于DCM(40mL)中并用H2O(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱色谱(PE/EA＝8/1至3/1)纯化，得到纯的产物3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg，1.007mmol，42.1％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，2.36(s，3H)。ES-LCMS：m/z272.0(M+H)。
步骤2：3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
向3-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg，1.106mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中一次性加入Pd/C(11.77mg，0.111mmol)。然后将该混合物在氢气下搅拌12h。LCMS分析显示该起始原料消失。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并将滤饼用MeOH(2mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干，得到粗产物，将其用制备型TLC(PE/EA＝5/1，Rf＝0.35)纯化，得到纯的产物3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(300mg，1.045mmol，94％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.82(s，1H)，6.30(d，J＝2.2Hz，1H)，2.32(s，3H)。ES-LCMS：m/z242.1(M+H)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(250mg，1.036mmol)和2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(429mg，1.036mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中分批加入(3298mg，5.18mmol)。将该混合物在16℃搅拌1h。LCMS分析显示该起始原料消失。将10mL水滴加至该反应溶液中，然后将该混合物过滤。将滤饼用水(20mL)洗涤并真空干燥，得到纯的产物2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(280mg，0.357mmol，34.5％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(s，1H)，8.15(d，J＝2.6Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.75(s，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.41(d，J＝9.0Hz，3H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.18-4.13(m，2H)，3.86(s，2H)，3.79(s，3H)，2.34(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)。ES-LCMS：m/z635.1(M+H)。
步骤4：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(220mg，0.347mmol)在TFA(8mL，10.38mmol)中的溶液在16℃搅拌1h。LCMS分析显示该起始原料消失。将该溶剂真空除去。然后将该粗制材料用制备型HPLC(仪器：DB/柱：ASBC18150*25mm/移动相A：水+0.1％HCl/移动相B：MeCN/流速：25mL/min/梯度分布的描述：53-83(B％)纯化，得到纯的产物2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐(113mg，0.197mmol，56.8％产率)。1HNMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.24(s，1H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.43-7.37(m，3H)，6.36(d，J＝2.2Hz，1H)，4.21-4.16(m，2H)，3.85(s，2H)，2.34(s，3H)，1.48(t，J＝6.8Hz，3H)。ES-LCMS：m/z515.2(M+H)。
实施例36：N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺
向3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1g，4.17mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.164g，4.58mmol)、PdCl2(dppf)(0.305g，0.417mmol)和Cs2CO3(2.71g，8.33mmol)。将该混合物在100℃氮气下搅拌2h。将该混合物过滤并浓缩，将其用硅胶柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.8)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(800mg，2.369mmol，56.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(s，1H)，7.23(s，1H)，7.03(s，1H)，1.37(s，12H)。ES-LCMSm/z287.9(M+H)。
步骤2：4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-1H-吡唑(500mg，3.40mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入Boc2O(0.790mL，3.40mmol)和Et3N(0.948mL，6.80mmol)。将该混合物在25℃搅拌1h。将该混合物浓缩，得到4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.91mmol，86％产率)。TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.6)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.77(s，1H)，1.63(s，9H)。ES-LCMSm/z148.0(M-Boc+H)。
步骤3：3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(500mg，1.742mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的混合物中加入4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(473mg，1.916mmol)、PdCl2(dppf)(127mg，0.174mmol)和Cs2CO3(1135mg，3.48mmol)。将该混合物在100℃氮气下搅拌16h。将该混合物过滤并浓缩，将其用硅胶柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.2)发现含有产物的全部级分合并并浓缩。然后残余物用制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1，Rf＝0.6)纯化，得到为黄色固体的3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(8mg，0.030mmol，1.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.93(s.，2H)，7.08(s，1H)，7.06(s，1H)，6.78(s，1H)。ES-LCMSm/z228.1(M+H)。
步骤4：N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(15mg，0.036mmol)在吡啶(3mL)中的混合物中加入3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(8.28mg，0.036mmol)和(EA溶剂合物)(0.5mL，0.036mmol)。将该混合物在25℃搅拌1h。将该混合物加至水并浓缩，得到N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(50mg，0.024mmol，66.3％产率)。TLC(DCM/MeOH＝15:1，Rf＝0.5)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.37(s，2H)，7.32-7.30(m，4H)，7.25-7.23(m，2H)，6.89-6.86(m，3H)，5.36(s，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.83(s，2H)，3.77(s，3H)，1.46(t，J＝6.8Hz，3H)。ES-LCMSm/z621.2(M+H)。
步骤5：N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
向N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(50mg，0.081mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入TFA(1mL，12.98mmol)。将该混合物在25℃搅拌2h。将该混合物浓缩并加入NH4OH(0.5mL)。然后将该反应残余物浓缩并用制备型HPLC(柱：ASBC18150*25mm；移动相A：水+0.1％HCl；移动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度分布的描述：40-70(B％))纯化，得到为灰白色固体的N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(6.95mg，0.013mmol，15.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，8.06(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.33(s，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。ES-LCMSm/z501.2(M+H)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.2)
实施例37：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：(1E,4Z)-7,7,7-三氟-5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基庚-1,4-二烯-3-酮
向冷却至0℃的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(10g，64.1mmol)在CHCl3(100mL)中的混合物中滴加草酰氯(7.29mL，83mmol)。将该混合物在70℃搅拌4h。然后将该混合物浓缩。在氮气下，向冷却至-78℃的(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(12.83g，128mmol)在THF(100mL)中的混合物中滴加LiHMDS(128mL，128mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1h。然后在-78℃，向该混合物中加入3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氯在THF(100mL)中的溶液。将全部的混合物温热至室温，持续2h并用NH4Cl(饱和水溶液，30mL)淬灭。将THF真空除去。向该混合物中加入H2O(80mL)，然后用EA(100mLx3)萃取。将有机层用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝2:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.5)发现含有产物的全部级分合并，得到为灰白色油的(1E,4Z)-7,7,7-三氟-5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基庚-1,4-二烯-3-酮(1g，3.36mmol，5.2％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ15.90(s，1H)，7.65(d，J＝12.4Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.33(d，J＝12.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.38(s，6H)。ES-LCMSm/z239.1(M+H)。
步骤2：2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-4H-吡喃-4-酮
向(1E,4Z)-7,7,7-三氟-5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基庚-1,4-二烯-3-酮(1g，4.20mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中加入TFA(0.647mL，8.40mmol)。将该混合物在25℃搅拌16h。然后将该混合物浓缩，得到2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-4H-吡喃-4-酮(800mg，3.10mmol，73.9％产率)。TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.2)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.12(d，J＝6.0Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.39(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，1.53(s，6H)。ES-LCMSm/z207.1(M+H)。
步骤3：2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4(1H)-酮
将2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-4H-吡喃-4-酮(800mg，3.88mmol)在NH4OH(8mL，205mmol)中的混合物在90℃搅拌1h。然后将该混合物浓缩，用MeOH(20mL)研磨并过滤。将滤液浓缩并用硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝9:1)纯化。将用TLC(DCM/MeOH＝9:1，Rf＝0.2)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为黄色油的2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4(1H)-酮(700mg，2.90mmol，74.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，1.60(s，6H)。ES-LCMSm/z206.1(M+H)。
步骤4：5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4(1H)-酮
向2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4(1H)-酮(300mg，1.462mmol)在H2SO4(8mL，150mmol)中的混合物中加入硝酸(3.27mL，73.1mmol)。将该混合物在90℃搅拌15h。然后将该混合物加至冰水中并用NaOH水溶液碱化。将该混合物过滤。将滤液浓缩并用制备型TLC(DCM/MeOH＝9:1，Rf＝0.1)纯化，得到为淡黄色固体的5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4(1H)-酮(100mg，0.380mmol，26.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.82(s，1H)，6.95(s，1H)，1.64(s，6H)。ES-LCMSm/z251.1(M+H)。
步骤5：4-溴-5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶
向5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4(1H)-酮(100mg，0.400mmol)在DCE(10mL)中的混合物中加入三溴化磷(138mg，0.480mmol)。将该混合物在85℃搅拌1h。然后将该混合物加至NaHCO3水溶液中。将该混合物用EA(50mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-溴-5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶(60mg，0.096mmol，24.0％产率)。TLC(PE/EA＝10:1，Rf＝0.6)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.74(s，1H)，6.83(s，1H)，1.54(s，6H)。ES-LCMSm/z312.9(M+H)。
步骤6：4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-胺
向4-溴-5-硝基-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶(50mg，0.160mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入二水合氯化亚锡(II)(180mg，0.799mmol)。将该混合物在85℃搅拌16h。然后将该混合物加至NaHCO3水溶液中。将该混合物用EA(50mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.5)纯化，得到为淡黄色固体的4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-胺(30mg，0.090mmol，56.4％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.05(s，1H)，7.58(s，1H)，1.56(s，6H)。ES-LCMSm/z283.1(M+H)。
步骤7：N-(4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(30mg，0.073mmol)在吡啶(5mL)中的混合物中加入4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-胺(20.64mg，0.073mmol)和(EA溶剂合物)(0.5mL，0.073mmol)。将该混合物在25℃搅拌1h。将该混合物浓缩并用制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1，Rf＝0.6)纯化，得到为淡黄色固体的N-(4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(30mg，0.038mmol，51.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.84(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝9.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(s，1H)，5.30(s，2H)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.82(s，3H)，1.63(s，6H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。ES-LCMSm/z678.0(M+H+2)。
步骤8：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐
向N-(4-溴-6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(30mg，0.044mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入Pd/C(4mg，0.038mmol)。将该混合物在25℃氢气下搅拌72h。将该混合物过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(柱：ASBC18150*25mm；移动相A：水+0.1％HCl；移动相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度分布的描述：45-75(B％))纯化，得到为灰白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐(7.91mg，0.015mmol，34.6％产率)。TLC(DCM/MeOH＝9:1，Rf＝0.2)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，6.39(s，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，1.69(s，6H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。ES-LCMSm/z478.1(M+H)。
实施例38：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
步骤1：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(1g，2.431mmol)和4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(0.452g，2.431mmol)在吡啶(3.93mL，48.6mmol)中的溶液中缓慢加入(4.64g，7.29mmol)。将该混合物在室温搅拌0.5h。将该反应用H2O(10mL)淬灭并用DCM(20mLx5)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并浓缩。用柱色谱(PE/EA＝5/1，Rf＝0.6)纯化，得到N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(870mg，1.351mmol，55.6％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)：δ8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.45(m，5H)，6.93(d，J＝8Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.33(d，J＝8Hz，2H)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H)，3.83(s，5H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS(m/z)：580.0(M+H)。
步骤2：N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
在0℃，向N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(870mg，1.501mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(1.157mL，15.01mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。将该混合物用NH4OH(5mL，20％)碱化至pH＝8，过滤，得到固体，将其用H2O(5mL)洗涤并干燥，得到产物N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(462.91mg，0.973mmol，64.8％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.24(s，1H)，7.96-8.05(m，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，6.00(s，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)：LCMS(m/z)：459.9(M+H)。
实施例39：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤1：4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吗啉
将1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(800mg，3.83mmol)、2-吗啉乙醇(552mg，4.21mmol)和K2CO3(1586mg，11.48mmol)在DMF(20mL)中的混合物在90℃搅拌10h。将该混合物浓缩。向该残余物中加入DCM(150mL)并将该混合物搅拌10min，然后过滤。将滤液浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱(PE/EA＝10:1～5:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为黄色固体的4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吗啉(600mg，1.780mmol，46.5％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.87(s，1H)，7.43(s，1H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，3.72-3.63(m，4H)，2.79(t，J＝5.6Hz，2H)，2.58-2.47(m，4H)。ES-LCMSm/z：321(M+H)。
步骤2：3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
在氮气下，向4-(2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吗啉(600mg，1.873mmol)在MeOH(50mL)中的混合物中加入Pd/C(19.94mg，0.187mmol)。将该混合物在25℃氢气下搅拌5h。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到为黄色油的3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(500mg，1.490mmol，80％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.52(d，J＝9.2Hz，2H)，6.35(s，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.82(s，2H)，3.76-3.66(m，4H)，2.78(t，J＝5.6Hz，2H)，2.57(d，J＝4.0Hz，4H)。ES-LCMSm/z：291(M+H)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-吗啉代-乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(70.9mg，0.172mmol)和3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(50mg，0.172mmol)在吡啶(5mL)中的混合物中滴加(50％/EA，0.3mL)并将该混合物在25℃搅拌1h。将该混合物用冷水(20mL)淬灭，用DCM/MeOH(10:1，v/v，20mLx3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到为灰白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(80mg，0.111mmol，64.5％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45-7.35(m，6H)，6.95-6.88(m，3H)，5.35(s，2H)，4.20-4.10(m，4H)，3.80(s，2H)，3.78(s，3H)，3.73-3.66(m，4H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59(d，J＝4.2Hz，4H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。ES-LCMSm/z：684(M+H)。
步骤4：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(80mg，0.117mmol)和TFA(10mL，10％在DCM中)的混合物在25℃搅拌2h。将该混合物浓缩。向该残余物中加入NH3(6mol/L/MeOH，1mL)并浓缩。将该残余物用制备型TLC(DCM/MeOH＝15:1，Rf＝0.4)纯化，得到为灰白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(35.72mg，0.061mmol，51.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.59(s，1H)，7.46(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.23(t，J＝5.2Hz，2H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.78-3.69(m，4H)，3.02-3.00(m，2H)，2.80-2.79(m，4H)，1.45(t，J＝6.8Hz，3H)。ES-LCMSm/z：564(M+H)。
实施例40：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
步骤1：2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
向2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(1.060g，2.58mmol)和3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-胺(0.5g，2.58mmol)在吡啶(20mL)中的混合物中滴加(50％在EA中，5mL，2.58mmol)并在25℃搅拌1h。将该混合物倒至搅拌的冷水(100mL)中。将该混合物搅拌0.5h并将其静置10h。将所得固体过滤，用H2O(200mLx3)和TBME(200mLx2)洗涤并真空干燥，得到为灰白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(1.5g，2.298mmol，89％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.40-7.32(m，3H)，7.28(d，J＝9.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.45(s，1H)，6.38(s，1H)，5.27(s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.79(s，3H)，1.53(s，6H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H)。ES-LCMSm/z：588(M+H)。
步骤2：2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺
向2-(4-(4-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(1.5g，2.55mmol)在DCM(20mL)中的混悬液中滴加TFA(2mL，26.9mmol)。将该混合物在25℃搅拌2h。然后将该混合物浓缩。向该残余物中滴加H2O(50mL)，然后用饱和Na2CO3溶液中和以调整pH＝7.5。将该沉淀物过滤，用H2O(50mLx3)洗涤并真空干燥。向该固体中加入PE/EA(3:1，v/v，30mL)并搅拌0.5h。将该固体过滤，用PE/EA(3:1，v/v，30mLx2)洗涤。将该固体再溶于DCM/MeOH(20:1，v/v，50mL)，然后真空浓缩至最小量的溶剂(约10mL)。将该固体过滤，用CH3CN(10mLx2)洗涤并真空干燥。将该残余物再溶于DCM/MeOH(10:1，v/v，50mL)并真空浓缩，得到为白色固体的2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(440mg，0.938mmol，36.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.39-7.36(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，6.37(s，1H)，5.99(s，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，2H)，1.53(s，6H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H)。ES-LCMSm/z：468(M+H)；CHN分析报告：平均(％)：N：8.717；C：55.32；H：4.672。
实施例41：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈
在-78℃，向乙腈(3.22g，44.1mmol)在THF(60mL)中的混合物中加入n-BuLi(17.63mL，44.1mmol)。将该混合物在-30℃搅拌0.5h。然后向该混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯(5g，29.4mmol)。然后将该混合物再搅拌1h。将该混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用EA(100mLx2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为黄色油的5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(3g，16.75mmol，57.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ3.75(s，2H)，1.40(s，6H)。
步骤2：1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺
向5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1g，5.58mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入甲基肼(3.33g，28.9mmol)和浓HCl(0.5mL)。然后将该混合物在100℃搅拌18h。然后将该混合物浓缩，得到残余物，将其分配于DCM(20mL)和H2O(10mL)之间并用DCM(20mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(40％EA：60％PE，12g硅胶柱)纯化。将用TLC(EA：PE＝1:2，Rf＝0.2)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为白色固体的1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺(500mg，2.293mmol，41.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ5.48(s，1H)，3.56(s，3H)，1.42(s，6H)。ES-LCMSm/z208(M+H)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺
在25℃，向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(150mg，0.365mmol)、1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺(83mg，0.401mmol)在吡啶(3mL)中的混合物中加入(EA溶剂合物)(0.3mL，0.365mmol)。然后将该混合物搅拌2h，将该混合物浓缩，得到残余物，将其分配于DCM(20mL)和H2O(10mL)之间并用DCM(20mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(150mg，0.225mmol，61.7％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44-7.41(m，3H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.27(s，1H)，5.35(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.78(s，3H)，3.72-3.67(m，3H)，1.47(s，6H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。ES-LCMSm/z601(M+H)。
步骤4：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺盐酸盐
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(150mg，0.250mmol)在TFA·DCM(溶剂合物)(10mL，10％)中的混合物在25℃搅拌0.5h。然后将该混合物浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC(柱：ASBC18150*25mm/移动相A：水(水+0.1％HCl)/移动相B：乙腈/梯度：37-67(B％)/流速：25mL/min/运行时间：15min)纯化，得到2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺盐酸盐(83.1mg，0.160mmol，63.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.41(m，1H)，7.39(s，1H)，7.37(d，J＝3.5Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.73(s，3H)，1.51(s，6H)，1.50-1.45(m，3H)。ES-LCMSm/z481(M+H)。
实施例42：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈
在-78℃，向乙腈(3.22g，44.1mmol)在THF(60mL)中的混合物中加入n-BuLi(17.63mL，44.1mmol，2.5mol/L)。将该混合物在-30℃搅拌0.5h。然后向该混合物中滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯(5g，29.4mmol)。然后将该混合物再搅拌1h。将该混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用EA(100mLx2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其为黄色油的5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(3g，16.75mmol，57.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.75(s，2H)，1.40(s.，6H)。
步骤2：3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺
向5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(2g，11.16mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入肼(1.263g，33.5mmol)和浓HCl(0.5mL)。然后将该混合物在100℃搅拌18h。然后将该混合物浓缩，得到残余物，将其分配于DCM(20mL)和H2O(10mL)之间并用DCM(20mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(100％EA，12g硅胶柱)纯化。将用TLC(EA，Rf＝0.3)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为灰白色油的3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺(500mg，2.459mmol，22.03％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ5.58(s，1H)，1.47(s，6H)。ES-LCMSm/z194(M+H)。
步骤3：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺
在25℃，向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(100mg，0.243mmol)和3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺(51.6mg，0.267mmol)在吡啶(3mL)中的混合物中加入(EA溶剂合物)(0.3mL，0.243mmol)。然后将该混合物搅拌2h，将该混合物浓缩，得到残余物，将其分配于DCM(20mL)和H2O(10mL)之间并用DCM(20mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(100mg，0.102mmol，42.1％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝4.2Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48-7.33(m，6H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.19-4.09(m，2H)，3.78(s，3H)，3.70-3.63(m，2H)，1.54-1.36(m，9H)。ES-LCMSm/z587(M+H)。
步骤4：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺盐酸盐
将2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(100mg，0.170mmol)在TFA·DCM(溶剂合物)(10mL，10％)中的混合物在25℃搅拌0.5h。然后将该混合物浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC(柱：ASBC18150*25mm/移动相A：水(水+0.1％HCl)/移动相B：乙腈/梯度：33-63(B％)/流速：25mL/min/运行时间：15min)纯化，得到为白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺盐酸盐(43.33mg，0.084mmol，49.2％产率)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，10.68(s，1H)，7.46-7.28(m，5H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.66(s，2H)，1.45(s，6H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。ES-LCMSm/z467(M+H)。
实施例43：N-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
步骤1：2,2-二氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
在室温，向1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(0.5g，2.092mmol)在DMSO(10mL)中的混合物中加入2,2-二氟-2-碘乙酸乙酯(0.410mL，2.000mmol)和铜(0.439g，6.90mmol)。将该混合物在20℃搅拌10h。将该混合物用EA萃取，用盐水洗涤并将有机层浓缩，得到2,2-二氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(320mg，0.981mmol，46.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.45(m，3H)，4.26(d，J＝7.1Hz，2H)，3.63(t，J＝16.9Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：2,2-二氟-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
在室温，将2,2-二氟-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(250mg，0.886mmol)在H2SO4(5mL)中的混合物中加入硝基过氧酸钾(99mg，0.974mmol)。将该混合物在20℃搅拌2h。TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)显示该反应完成。将该混合物倒至冰水中。将该混合物用EA(10mLx3)萃取并用水洗涤。将有机层浓缩，得到2,2-二氟-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(230mg，0.643mmol，72.6％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(t，J＝17.0Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙酯
在氮气下，向2,2-二氟-3-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(220mg，0.672mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中加入Pd/C(71.6mg，0.672mmol)。然后将该混合物在氢气氛下搅拌1h。LCMS和TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.3)显示该反应完成。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙酯(190mg，0.573mmol，85％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ7.15(s，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.42(t，J＝16.8Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。ES-LCMSm/z298(M+H)。
步骤4：3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙酯
向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(150mg，0.365mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙酯(108mg，0.365mmol)和(EA溶剂合物)(464mg，0.729mmol)。将该混合物在20℃搅拌1h。LCMS和TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.5)显示该反应完成。将该混合物浓缩和然后用TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.5)纯化，得到3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙酯(120mg，0.150mmol，41.2％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.08-8.02(m，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.54-7.33(m，7H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.26(q，J＝7.3Hz，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.78(s，3H)，3.63-3.52(m，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；ES-LCMSm/z691(M+H)。
步骤5：N-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
在0℃，向3-(4-(2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟丙酸乙酯(100mg，0.145mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入LAH(5.50mg，0.145mmol)。将该混合物搅拌1h。LCMS和TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.2)显示该反应完成。将该反应用水(0.3mL)淬灭。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到N-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(80mg，0.104mmol，71.6％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.01(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.27(m，6H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.35(s，2H)，4.22-4.11(m，2H)，3.82-3.75(m，3H)，3.67(t，J＝13.0Hz，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.37-3.34(m，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。ES-LCMSm/z649(M+H)。
步骤6：N-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向N-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(50mg，0.077mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入TFA(0.012mL，0.154mmol)。将该混合物在20℃搅拌1h。LCMS显示该反应完成。将该混合物浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC(柱：ASBC18150*25mm；移动相A：水+0.1％HCl；移动相B：MeCN；流速:25mLl/min；梯度分布的描述：26-56(B％))纯化，得到N-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(16.72mg，0.032mmol，41.0％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.01(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.23(s，1H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.68(t，J＝12.8Hz，2H)，3.41(t，J＝17.1Hz，2H)，1.45(t，J＝6.9Hz，3H)。ES-LCMSm/z529(M+H)。
实施例44：N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
步骤1：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯
在20℃，将3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2g，8.51mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入SOCl2(1.242mL，17.01mmol)。将该混合物在20℃搅拌2h。TLC(PE/EA＝2:1，Rf＝0.3)显示该反应完成。将该混合物浓缩，得到3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.8g，6.50mmol，76％产率)。
步骤2：3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在20℃，向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.8g，7.10mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入NH4OH(2.96mL，21.30mmol)。将该混合物在20℃搅拌12h。LCMS显示该反应完成。将该混合物用EA萃取，用水洗涤并浓缩，得到3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.5g，5.86mmol，83％产率)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.62(br.s，2H)，8.53(s，1H)，7.93(s.，1H)。ES-LCMSm/z235(M+H)。
步骤3：3-硝基-5-(三氟甲基)苄腈
在20℃，向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.5g，6.41mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入Et3N(1.314mL，9.61mmol)和三氟乙酸酐(1.357mL，9.61mmol)。将该混合物在20℃搅拌2h。TLC(PE/EA＝3:1，Rf＝0.6)显示该反应完成。将该反应浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(PE/EA＝3:1，Rf＝0.6)纯化，得到3-硝基-5-(三氟甲基)苄腈(1.2g，5.14mmol，80％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.71(s，2H)，8.24(s，1H)。
步骤4：5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2H-四唑
在室温，向3-硝基-5-(三氟甲基)苄腈(400mg，1.851mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入叠氮化钠(361mg，5.55mmol)。将该混合物在120℃搅拌过夜。LCMS显示该反应完成。将该反应用水淬灭。将该混合物用EA(20mLx3)萃取，用水洗涤并浓缩，得到5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2H-四唑(220mg，0.743mmol，40.1％产率)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.73(s，1H)，8.66(s，1H)，7.92(s，1H)。ES-LCMSm/z260(M+H)。
步骤5：3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯胺
在氮气下，将5-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-2H-四唑(220mg，0.849mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中加入Pd/C(45.2mg，0.424mmol)。将该混合物在20℃氢气氛下搅拌1h。LCMS显示该反应完成。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯胺(200mg，0.781mmol，92％产率)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.96(s，1H)，7.71(s，1H)，7.32(s，1H)。ES-LCMS(m/z)230(M+H)。
步骤6：N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(100mg，0.243mmol)在吡啶(10mL)中的混合物中加入3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯胺(55.7mg，0.243mmol)和(EA溶剂合物)(220mg，0.346mmol)。将该混合物在20℃搅拌1h。LCMS显示该反应完成。将该反应用冰水淬灭。将该混合物浓缩，得到粗产物，将其用TLC纯化，得到N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(75mg，0.104mmol，42.9％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD-d4)δ8.62(d，J＝4.4Hz，2H)，8.04(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.61(dd，J＝6.1，7.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，3H)，6.92-6.85(m，3H)，5.35(s，2H)，4.15(d，J＝6.8Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.38-3.33(m，3H)，1.30-1.18(m，3H)。ES-LCMSm/z623(M+H)。
步骤7：N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(30mg，0.048mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入TFA(7.42μL，0.096mmol)。将该混合物在20℃搅拌1h。LCMS显示该反应完成。将该混合物浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC(柱：ASBC18150*25mm；移动相A：水+0.1％HCl；移动相B：MeCN；流速:25mLl/min；梯度分布的描述：30-66(B％))纯化，得到N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(5.12mg，10.01μmol，20.8％产率)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(br.s.，1H)，11.33(s，1H)，10.85(s，1H)，8.69-8.57(m，1H)，8.21(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47(d，J＝11.7Hz，1H)，7.42-7.27(m，3H)，7.12(br.s.，1H)，4.03(d，J＝6.8Hz，2H)，3.79(s，2H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)。ES-LCMSm/z503(M+H)。
实施例45：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑
在氮气氛下，将4-溴-1-甲基-1H-吡唑(2g，12.42mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.47g，13.66mmol)、KOAc(2.438g，24.84mmol)、PdCl2(dppf)(0.909g，1.242mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混悬液加热至100℃，持续5h。将该混合物浓缩，得到残余物，将其用DCM(15mLx2)萃取。将该有机萃取物用盐水洗涤(20mL)，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，然后将该粗产物用硅胶柱色谱(10％EA：90％石油醚，4g硅胶柱)纯化。将用TLC(EA：石油醚＝1:1，Rf＝0.3)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为黄色固体的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(700mg，3.36mmol，27.1％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，3.92(s，3H)，1.32(s，12H)。ES-LCMSm/z209(M+H)。
步骤2：1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑
将1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1g，3.70mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的混悬液加至1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(0.771g，3.70mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中。加入PdCl2(dppf)(0.271g，0.370mmol)和Cs2CO3(2.413g，7.41mmol)并将该混合物在100℃加热20min。然后将该混合物冷却至室温。然后将该溶液浓缩并分配于EA和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用硅胶柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化。将用TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.3)发现含有产物的全部级分合并并浓缩，得到为淡黄色固体的1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg，1.106mmol，29.9％产率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.31(s，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(s，1H)，4.01(s，3H)。ES-LCMSm/z272(M+H)。
步骤3：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺
向1-甲基-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑(300mg，1.106mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液中加入Pd/C(118mg，1.106mmol)。将该混合物在40psi，28℃氢气氛下氢化12h。然后将该溶液过滤并浓缩，得到3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(240mg，0.995mmol，90％产率)。TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.81(s，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.92(s，3H)。ES-LCMSm/z242(M+H)。
步骤4：2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
在27℃氮气下，向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(100mg，0.243mmol)和3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯胺(58.6mg，0.243mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中加入(0.5mL，0.243mmol)。将该混合物在27℃搅拌30min。LCMS显示该反应完全。然后将该混合物倒至冰上(5g)。将该混合物浓缩，得到残余物。将该残余物用制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.6)纯化，得到为淡黄色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(138mg，0.217mmol，89％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.09-7.93(m，2H)，7.87-7.76(m，2H)，7.69-7.52(m，2H)，7.49-7.33(m，4H)，7.23(dd，J＝7.8，16.4Hz，2H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38-5.15(m，2H)，4.15(d，J＝7.1Hz，2H)，3.94-3.60(m，8H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)。ES-LCMSm/z635(M+H)。
步骤5：2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将TFA(10％的DCM溶液，10mL)的溶液加至2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(138mg，0.217mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中。将该混合物在26℃搅拌3h。然后将该溶液在40℃至45℃之间浓缩。将该粗制材料用制备型HPLC(仪器：DC/柱：ASBC18150*25mm/移动相A：水+0.1％HCl/移动相B：MeCN/流速：25mL/min/梯度分布的描述：18-38(B％))纯化，得到为灰白色固体的2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐(31.5mg，0.057mmol，26.3％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.6)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.11-8.02(m，2H)，7.84(s，1H)，7.73(d，J＝2.5Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.55-7.43(m，3H)，4.30(q，J＝6.7Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.88(s，2H)，1.51(t，J＝7.0Hz，3H)。ES-LCMSm/z515(M+H)。
实施例46：N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
步骤1：N,N-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺
将2-(二甲基氨基)乙醇(128mg，1.435mmol)在DMF(5mL)中的混悬液加至1-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(200mg，0.956mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。加入K2CO3(264mg，1.913mmol)并将该混合物在80℃搅拌8h。将该混合物冷却至室温。然后将该溶液浓缩并分配于乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该粗制材料用制备型TLC(PE/EA＝5:1，Rf＝0.6)纯化，得到为淡黄色固体的N,N-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺(75mg，0.270mmol，28.2％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.22-8.02(m，2H)，7.72(s，1H)，4.43(t，J＝5.1Hz，2H)，3.26(t，J＝4.9Hz，2H)，2.78-2.60(m，6H)。ES-LCMSm/z279(M+H)。
步骤2：3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
将N,N-二甲基-2-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)乙胺(75mg，0.270mmol)在MeOH(5mL)中的混悬液加至Pd/C(57.4mg，0.539mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将该混合物在26℃氢气氛下氢化3h。然后将该溶液过滤并浓缩，得到3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(60.3mg，0.243mmol，90％产率)。TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.5)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.56(s，1H)，6.48(s，2H)，4.24-4.17(m，2H)，3.18(t，J＝5.1Hz，2H)，2.67(s，6H)。ES-LCMSm/z249(M+H)。
步骤3：N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
在27℃氮气下。向2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酸(100mg，0.243mmol)和3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(60.3mg，0.243mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中加入(0.5mL，0.243mmol)。将该混合物在27℃搅拌30min。LCMS显示该反应完全。然后将该混合物倒至冰上(10mg)。将该沉淀物过滤并再溶于DCM(5mL)中。将该溶液用水(5mLx2)洗涤并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物悬浮于PE/EA(2:1，v/v，8mL)并搅拌10min。将该固体过滤并用PE/EA(2:1，v/v，10mL)洗涤并真空干燥，得到为灰白色固体的N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.156mmol，64.1％产率)。TLC(PE/EA＝1:1，Rf＝0.3)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.97-7.92(m，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.48-7.37(m，7H)，7.04(s，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，5.36(s，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，4H)，3.86-3.78(m，5H)，2.97(br.s.，8H)，1.42(t，J＝6.9Hz，4H)。ES-LCMSm/z642(M+H)。
步骤4：N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺
向N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(100mg，0.156mmol)在MeOH(10mL)中的混悬液中加入Pd/C(16.59mg，0.156mmol)。将该混合物在26℃氢气氛下氢化3h。然后将该溶液过滤并浓缩，得到残余物。将该粗制材料用制备型HPLC(仪器：GilsonGX281/柱：Gemini150*25mm*5um/移动相A：水(0.05％ammonia溶液)/移动相B：乙腈/梯度：52-82(B％)/流速：25mL/min/运行时间：10min)纯化，得到为白色固体的N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺(41.16mg，0.079mmol，50.6％产率)。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.4)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56-7.47(m，2H)，7.46-7.39(m，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.19-4.09(m，4H)，3.80(s，2H)，2.81(t，J＝5.3Hz，2H)，2.36(s，6H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H)。ES-LCMSm/z522(M+H)。
生物测定
将本发明化合物在RET激酶酶测定、基于细胞的机械测定(cell-basedmechanisticassay)和基于细胞的增殖测定(cell-basedproliferationassay)中测试RET激酶抑制活性。
RET激酶酶测定
使用杆状病毒表达***将人RET激酶胞浆结构域(登录号NP_000314.1的658-1114氨基酸)表达为N-末端GST-融合蛋白。使用谷胱甘肽琼脂糖色谱将GST-RET进行纯化。所述RET激酶酶测定在10uL的总体积中进行，其具有增加浓度的RET激酶抑制剂，其按如下在384孔规格中作为单线态(singlet)：通过将不同浓度的100nL的RET抑制剂加至384孔板中来制备RET抑制剂化合物板。将5μL/孔的2X酶混合物(50mMHEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；1mMCHAPS(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基氨基]-1-丙磺酸内盐)；0.1mg/mLBSA(牛血清白蛋白)；1mMDTT(二硫苏糖醇)；0.2nMRET激酶)加至该384孔板并在23℃培养30分钟。将5μL/孔的2X底物混合物(50mMHEPES；1mMCHAPS；0.1mg/mLBSA；20μM三磷酸腺苷；20mMMgCl2和1μM生物素化的肽底物)加入并在23℃培养1小时。将10μL/孔的2X停止/检测混合物(50mMHEPES；0.1％BSA；800mM氟化钾；50mMEDTA(乙二胺四乙酸)；用抗磷酸酪氨酸抗体标记的200X稀释度的铕穴状化合物(EuropiumCryptate)；62.5nM抗生蛋白链菌素-XL665)在23℃培养1小时并在均相时间分辨荧光读取器(HomogenousTime-ResolvedFluorescencereader)上进行读数。IC50使用GraphPadPrism拟合为S形剂量响应。
RET激酶基于细胞的机械测定
在基于细胞的测定中就本发明化合物抑制组成性RET激酶磷酸化的能力而言测定本发明化合物的效力。在37℃的5％二氧化碳下，将TT细胞(ATCCCRL-1803)(具有组成性激活的RET激酶的甲状腺髓样癌细胞系)保持在有F12Kaighn培养基、10％胎牛血清、1XGlutamax、1X非必需氨基酸、1XPen/Strep抗生素的150cm2盘中。将1.0E5TT细胞/孔铺于96孔细胞培养皿并使之吸附过夜。在37℃的5％二氧化碳下，将TT细胞用不同浓度的RET抑制剂化合物处理2h，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤且通过加入200μL的25mMTrisHClpH7.5；2mMEDTA；150mMNaCl；1％脱氧胆酸钠；1％TritonX-100；50mMβ甘油磷酸钠；1mM原钒酸钠；1X磷酸酶抑制剂混合液#2(Sigma#P5726)；1X磷酸酶抑制剂混合液#3(Sigma#P0044)和1X完整微型无EDTA的蛋白酶抑制剂混合液(Roche#4693159001)进行裂解，在-80℃培养10分钟并在冰上解冻。在4℃，将100μLTT细胞裂解液加至96孔板过夜，其已在4℃用1:1,000稀释的兔抗-RET抗体(CellSignaling#7032)涂布，经1XPBS；0.05％吐温-20；1％牛血清白蛋白封闭。将板用200μL的1XPBS洗涤4X；加入0.05％Tween-20，然后加入100μL的1:1,000稀释的抗磷酸酪氨酸检测抗体(CellSignaling#7034)并在37℃培养1h。将板用200μL1XPBS洗涤4X；加入0.05％吐温-20，然后加入100μL的1:1,000稀释的抗小鼠免疫球蛋白辣根过氧化物酶缀合抗体(CellSignaling#7034)并在37℃培养30分钟。将板用200μL的1XPBS洗涤4X；加入0.05％吐温-20、100μL的TMB(3,3',5,5"-四甲基联苯胺)底物(CellSignaling#7004)，在37℃培养10分钟，加入100μL的停止溶液(CellSignaling#7002)并在450nm处用分光光度计读取吸光度。IC50使用GraphPadPrism拟合为S形剂量响应。
RET激酶基于细胞的增殖测定
针对本发明化合物抑制细胞增殖和细胞存活的能力对其进行测定。在37℃的5％二氧化碳下，将TT细胞(ATCCCRL-1803)(具有组成性激活的RET激酶的甲状腺髓样癌细胞系)保持在有F12Kaighn培养基、10％胎牛血清、1XGlutamax、1X非必需氨基酸、1XPen/Strep抗生素的150cm2盘中。将在50μL培养基中的6.0E3TT细胞/孔加至96孔细胞培养皿中并使之吸附过夜。将50μL连续稀释的RET抑制剂化合物加至含有培养的TT细胞的96孔板中并在37℃的5％二氧化碳下培养8天。加入50μLCellTiter-Glo(Promega#G-7573)，内容物在摇床上混合1分钟，然后在23℃避光10分钟并用EnVision(PerkinElmer)读取其荧光。IC50使用GraphPadPrism拟合为S形剂量响应。
生物数据
本发明示例性化合物在上述一个或多个RET测定中进行测试并发现其为RET抑制剂，IC50<10μM。在人RET激酶酶测定中所测试的具体实施例的数据在下表2中列出，如下所示：+＝10μM>IC50>500nM；++＝500nM≥IC50>100nM；+++＝IC50≤100nM。在人RET激酶基于细胞的机械测定中所测试的具体实施例的数据在下表3中列出，如下所示：+＝10μM>IC50>500nM；++＝500nM≥IC50>100nM；+++＝IC50≤100nM；ND＝未确定。在人RET激酶基于细胞的增殖测定中测试的具体实施例的数据在下表4中列出，如下所示：+＝10μM>IC50>500nM；++＝500nM≥IC50>100nM；+++＝IC50≤100nM；ND＝未确定。
表2
实施例# RET IC50 实施例# RET IC50 实施例# RET IC50
1 +++ 17 +++ 33 +++
2 +++ 18 ++ 34 +++
3 +++ 19 +++ 35 +++
4 +++ 20 +++ 36 +++
5 +++ 21 +++ 37 +++
6 +++ 22 + 38 +++
7 +++ 23 ++ 39 +++
8 +++ 24 +++ 40 +++
9 +++ 25 +++ 41 +++
10 ++ 26 +++ 42 +++
11 +++ 27 +++ 43 +++
12 +++ 28 +++ 44 +++
13 +++ 29 +++ 45 +++
14 + 30 +++ 46 +++
15 +++ 31 +++
16 +++ 32 +++
表3
实施例# RET IC50 实施例# RET IC50 实施例# RET IC50
1 ++ 17 +++ 33 ++
2 +++ 18 + 34 ++
3 +++ 19 +++ 35 +++
4 ++ 20 +++ 36 +++
5 +++ 21 +++ 37 ++
6 +++ 22 ND 38 ++
7 ++ 23 + 39 +++
8 ++ 24 ++ 40 +++
9 ++ 25 ++ 41 +++
10 + 26 ++ 42 +++
11 +++ 27 +++ 43 +++
12 +++ 28 +++ 44 ND
13 ++ 29 +++ 45 +++
14 ND 30 +++ 46 +++
15 + 31 +++
16 ++ 32 +++
表4
实施例# RET IC50 实施例# RET IC50 实施例# RET IC50
1 ++ 17 ++ 33 ++
2 ++ 18 + 34 ++
3 +++ 19 +++ 35 ++
4 ++ 20 ++ 36 ++
5 +++ 21 +++ 37 +
6 +++ 22 ND 38 ++
7 ++ 23 + 39 ++
8 + 24 + 40 +++
9 ++ 25 + 41 ++
10 + 26 + 42 +++
11 ++ 27 +++ 43 +++
12 ++ 28 +++ 44 ND
13 ++ 29 +++ 45 ++
14 ND 30 +++ 46 +++
15 + 31 +++
16 +++ 32 +++
体内结肠超敏反应模型
RET激酶抑制剂化合物的功效可在结肠超敏反应的体内模型中进行评估(Hoffman，J.M.,等人，Gastroenterology，2012，142:844-854)。

Claims (22)

1.式(I)化合物：
其中：
R1是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-；
每个R2独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-和((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-；
R3是苯基或5-或6-元杂芳基，它们各自任选地被一至三个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、-OR4和-CONR5R6；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述5-或6-元杂芳基取代基任选地被以下取代：卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R4是氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或4-至6-元杂环烷基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述(C3-C6)环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基；且其中所述4-至6-元杂环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
R5和R6各自独立地选自：氢、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
或R5和R6与它们所连接的氮一起表示5-或6-元饱和环，其任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代；且
n为0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其用式(II)表示：
其中：
X为N或CR10；
R1是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-或((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-；
各R2独立地选自：卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、氨基、((C1-C6)烷基)氨基-和((C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)氨基-；
R4是氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或4-至6-元杂环烷基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述(C3-C6)环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基；且其中所述4-至6-元杂环烷基任选地被一或两个独立地选自以下的取代基所取代：(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
R5和R6各自独立地选自：氢、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
或R5和R6与它们所连接的氮一起表示5-或6-元饱和环，其任选地含有选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代；
R7是氢、卤素或(C1-C4)烷氧基；
R8是氢、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、氰基、5-或6-元杂芳基、-OR4或-CONR5R6；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或-NR5R6；且其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代；
R9是氢、卤素或卤代(C1-C4)烷基；
R10是氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基或5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基任选地被卤素、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基取代；且
n为0、1或2；
条件是当X为CR10时，R7、R8、R9和R10中至少一个为氢。
3.权利要求2的化合物或药学上可接受的盐，其中R7为氢或氟。
4.权利要求2或3的化合物或药学上可接受的盐，其中R8为氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基(C2-C4)烷氧基-或-CONH2；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-。
5.权利要求4的化合物或药学上可接受的盐，其中R8为氢或(C1-C6)烷基；其中所述(C1-C6)烷基任选地被以下取代：氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-。
6.权利要求2-5中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R9为卤代(C1-C4)烷基。
7.权利要求6的化合物或药学上可接受的盐，其中R9为三氟甲基。
8.权利要求2-7中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中X为CH。
9.权利要求2-7中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中X为N。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为(C1-C4)烷氧基。
11.权利要求10的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为乙氧基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中n为1或2且各R2独立地为卤素。
13.权利要求12的化合物或药学上可接受的盐，其中各R2为氟。
14.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其为：
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,3-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2,6-二氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(6-(2-氰基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(6-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(6-(1-氰基乙基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-(2-羟基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(2,5-二氟苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
4-(2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；或
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。
15.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其为：
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；或
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。
16.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其为：
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
N-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(6-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙酰胺；
N-(4-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
N-(3-(2H-四唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺；
2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；或
N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(5-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺。
17.药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项的化合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
18.治疗肠易激综合征的方法，其包括向有此需要的人给药有效量的权利要求1-16中任一项的化合物或药学上可接受的盐。
19.治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人给药有效量的权利要求1-16中任一项的化合物或药学上可接受的盐。
20.权利要求1-16中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗。
21.权利要求1-16中任一项的化合物或药学上可接受的盐在治疗肠易激综合征中的用途。
22.权利要求1-16中任一项的化合物或药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096264A (zh) * 2018-08-28 2018-12-28 山东理工职业学院 Ret抑制剂及其制备方法、组合物和用途
CN110036007A (zh) * 2016-09-29 2019-07-19 第一三共株式会社 吡啶化合物
WO2022017524A1 (zh) * 2020-07-23 2022-01-27 深圳晶泰科技有限公司 吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
CN115626880A (zh) * 2022-11-15 2023-01-20 常州大学 3-硝基-5-氰基三氟甲苯的合成方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2918588T3 (pl) 2010-05-20 2017-10-31 Array Biopharma Inc Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK
BR112017004673A2 (pt) * 2014-09-08 2017-12-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd formas cristalinas de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-ila)-2-fluorofenil)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) acetamida
EP3191450B1 (en) 2014-09-10 2019-04-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
BR112017004897A2 (pt) 2014-09-10 2017-12-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos inovadores como inibidores rearranjados durante a transfecção (ret)
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
EA035049B1 (ru) 2015-07-16 2020-04-22 Аррэй Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
LT3371171T (lt) 2015-11-02 2024-01-10 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitoriai
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
US20190142868A1 (en) 2016-05-13 2019-05-16 Instituto de Medicina Moleccular Methods of treating diseases associated with ilc3 cells
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
EP3571203B1 (en) 2017-01-18 2023-06-07 Array BioPharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018213329A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Blueprint Medicines Corporation Combinations of ret inhibitors and mtorc1 inhibitors and uses thereof for the treatment of cancer mediated by aberrant ret activity
US10093648B1 (en) * 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
KR20200139749A (ko) 2018-04-03 2020-12-14 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Ret 변경을 갖는 암을 치료하는 데 사용하는 데 사용하기 위한 ret 억제제
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
AU2020257301A1 (en) 2019-04-18 2021-11-11 The Johns Hopkins University Substituted 2-amino-pyrazolyl-(1,2,4)triazolo(1,5a) pyridine derivatives and use thereof
CN115210226B (zh) 2020-02-20 2024-01-09 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 喹啉类化合物
AR121914A1 (es) 2020-04-27 2022-07-20 Lilly Co Eli Compuestos útiles para inhibir la quinasa ret
IL302542A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Lilly Co Eli Pyrazole derivatives as RET KINASE inhibitors
CA3222177A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Fundacao D. Anna De Sommer Champalimaud E Dr. Carlos Montez Champalimaud Neuro-mesenchyme units control ilc2 and obesity via a brain-adipose circuit

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2002002442A0 (en) 1999-08-12 2002-03-31 Pharmacia Italia Spa 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their preparation and their use as antitumor agents.
CA2430151A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-20 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
DE10201764A1 (de) 2002-01-18 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
AU2007312310A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Novartis Ag Phenylacetamides useful as protein kinase inhibitors
LT2848610T (lt) * 2006-11-15 2017-11-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Kinazės aktyvumo inhibitoriai
KR20120059558A (ko) * 2009-08-19 2012-06-08 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 바이아릴 화합물 및 이의 사용 방법
WO2012082817A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
MA38394B1 (fr) 2013-03-15 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110036007A (zh) * 2016-09-29 2019-07-19 第一三共株式会社 吡啶化合物
CN110036007B (zh) * 2016-09-29 2021-10-15 第一三共株式会社 吡啶化合物
CN113788824A (zh) * 2016-09-29 2021-12-14 第一三共株式会社 吡啶化合物
CN109096264A (zh) * 2018-08-28 2018-12-28 山东理工职业学院 Ret抑制剂及其制备方法、组合物和用途
WO2022017524A1 (zh) * 2020-07-23 2022-01-27 深圳晶泰科技有限公司 吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
TWI786742B (zh) * 2020-07-23 2022-12-11 大陸商深圳晶泰科技有限公司 吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
CN115626880A (zh) * 2022-11-15 2023-01-20 常州大学 3-硝基-5-氰基三氟甲苯的合成方法
CN115626880B (zh) * 2022-11-15 2023-11-14 常州大学 3-硝基-5-氰基三氟甲苯的合成方法

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