JP2009535388A - ピラゾール誘導体、及びそのpi3k阻害薬としての使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩(ここで、R、環A、m、R1、R2、及びR3は、各々、明細書中において上記で定める意味を有する)、これらの作製、これらを含む医薬組成物、並びに、例えば、PI3K酵素及び/又はmTORキナーゼによって媒介される疾患の治療など、これらの治療への使用、に関する。
Description
本発明は、特定の新規なピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩に関し、これらは抗腫瘍活性を持ち、従って、ヒト又は動物の体を治療する方法に有用である。本発明はさらに、前記ピラゾール誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、並びに、例えば、抗増殖性効果の発生への使用及び固形腫瘍疾患の予防若しくは治療への使用を含む、ヒトなどの温血動物の癌の予防若しくは治療に使用するための薬物の製造への使用といったような、例えば、PI3K酵素及び/又はmTORキナーゼによって媒介される疾患の治療への使用など、治療方法へのそれらの使用に関する。
癌及び乾癬などの細胞増殖疾患に対する現在の治療方法の多くは、DNA合成を阻害する化合物を利用している。そのような化合物は、一般に細胞に対して毒性を有するが、腫瘍細胞など急速に***している細胞に対するその毒性効果は有益であり得る。別の選択肢として、DNA合成の阻害以外のメカニズムで作用する抗腫瘍薬への取り組みは、作用の選択性を高める可能性を有している。
近年、細胞は、そのDNAの一部が、活性化によって悪性腫瘍細胞の形成を誘発する遺伝子である癌遺伝子へ形質転換することによって癌性となる場合があることが発見された(Bradshaw,Mutagenesis,1986,1,91)。そのような癌遺伝子のいくつかが、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を引き起こす。増殖因子受容体複合体の活性化は、それに続く細胞増殖の促進へと繋がる。例えば、いくつかの癌遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードし、特定の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている(Yarden et al.,Ann.Rev.Biochem.,1988,57,443;Larsen et al.,Ann.Reports in Med.Chem.,1989,Chpt.13)。最初に識別された一群のチロシンキナーゼは、そのようなウイルス癌遺伝子から発生したものであり、例えば、pp60v−Srcチロシンキナーゼ(又は、v−Srcとして知られる)、及び、例えば、pp60c−Srcチロシンキナーゼ(又は、c−Srcとして知られる)などの正常細胞中の対応するチロシンキナーゼ、などである。
受容体チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。これは大きな酵素で、細胞膜に広がっており、上皮増殖因子(EGF)などの増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、及び、タンパク質内のチロシンアミノ酸をリン酸化し、従って細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。異なる受容体チロシンキナーゼと結合する増殖因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている(Wilks,Advances in Cancer Research,1993,60,43−73)。その分類には、EGF、TGFα、Neu、及びerbB受容体などの受容体チロシンキナーゼのEGFファミリーを含むクラスI受容体チロシンキナーゼが含まれる。
特定のチロシンキナーゼが、分子内に存在して、腫瘍細胞の運動性、転移性、及び侵襲性、並びにそれに続く転移性腫瘍の成長に影響を与えるものなどの生化学シグナルの伝達に関与する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することも知られている。Src、Lyn、Fyn、及びYesチロシンキナーゼなどのSrcファミリーを含む種々の非受容体チロシンキナーゼのクラスが公知である。
特定のキナーゼが、細胞内に存在し、チロシンキナーゼ活性化の下流に位置し、腫瘍細胞の増殖に影響を与えるものなどの生化学シグナルの伝達に関与するするセリン/スレオニンキナーゼのクラスに属することも公知である。そのようなセリン/スレオニンのシグナル経路としては、Raf−MEK−ERKカスケード、並びに、PDK−1、AKT、及びmTORなど、PI3Kとして知られる脂質キナーゼの下流に位置する経路が挙げられる(Blume−Jensen and Hunter,Nature,2001,411,355)。
脂質キナーゼのクラスに属するキナーゼは、細胞内に存在し、これも、腫瘍細胞の増殖及び侵襲に影響を与えるものなどの生化学シグナルの伝達に関与していることも公知である。種々の脂質キナーゼのクラスが知られており、ホスファチジルイノシトール3キナーゼファミリーとしても知られるホスホイノシチド3キナーゼ(以降、PI3Kと略称する)ファミリーなどが含まれる。
現在、癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば、細胞増殖の増加、又は細胞生存の増加などにより、悪性腫瘍の形成の一因となっていることはよく理解されている。また、PI3Kファミリーが媒介するシグナル経路が、増殖、及び生存を含む数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有していること、並びに、これらの経路の調節解除が、広範囲にわたるヒトの癌及びその他の疾患の原因因子であることも現在では知られている(Katso et al.,Annual Rev.Cell Dev.Biol.,2001,17:615−617、及びFoster et al.,J.Cell Science,2003,116:3037−3040)。
脂質キナーゼのPI3Kファミリーは、ホスファチジルイノシトール(以降、PI、と略称する)のイノシトール環の3位をリン酸化する酵素群である。PI3K酵素には、生理学的な基質特異性に従って分類される3種類の主要なグループが知られている(Vanhaesebroeck et al.,Trends in Biol.Sci.,1997,22,267)。クラスIII PI3K酵素は、PIのみをリン酸化する。これに対して、クラスII PI3K酵素は、PI及びPI4−リン酸(以降、PI(4)P、と略称する)の両方をリン酸化する。クラスI PI3K酵素は、PI、PI(4)P、及びPI4,5−ビスリン酸(以降、PI(4,5)P2、と略称する)をリン酸化するが、PI(4,5)P2のみが生理学的な細胞基質であると考えられる。PI(4,5)P2のリン酸化により、脂質セカンドメッセンジャー、PI3,4,5−トリリン酸(以降、PI(3,4,5)P3、と略称する)が生成する。このスーパーファミリーにおける、より関連性の低い構成要素としては、クラスIVキナーゼであり、タンパク質基質内のセリン/スレオニン残基をリン酸化するmTOR及びDNA依存性キナーゼなどである。これらの脂質キナーゼの中で、最も研究され理解されているのは、クラスI PI3K酵素である。
クラスI PI3K酵素は、p110触媒サブユニット、及び調節サブユニットから成るヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節相手及び調節のメカニズムに基づいて、さらにクラスIa酵素とクラスIb酵素とに分類される。クラスIa酵素は、5種類の異なる調節サブユニット(p85α、p55α、p50α、p85β、及びp55γ)と二量体化する3種類の異なる触媒サブユニット(p110α、p110β、及びp110δ)から成り、すべての触媒サブユニットはすべての調節ユニットと相互作用して様々なヘテロ二量体を形成することができる。クラスIa PI3Kの活性化は、一般に、増殖因子による受容体チロシンキナーゼの刺激に応答するもので、調節サブユニットSH2ドメインと、活性化受容体又はIRS−1などのアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基との相互作用による。p110α及びp110βの両方は、すべての細胞種において恒常的に発現されるが、一方、p110δの発現は、白血球集団及びある種の上皮細胞に限定される。対照的に、単一のクラスIb酵素は、p101調節サブユニットと相互作用を起こすp110γ触媒サブユニットから成る。さらに、クラスIb酵素は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)システムに応答して活性化され、その発現は白血球に限定されると思われる。
現在、クラスIa PI3K酵素が、広範囲にわたる種々のヒトの癌における腫瘍形成に、直接的又は間接的な一因となっていることを示す多くの証拠が存在する(Vivanco and Sawyers,Nature Reviews Cancer,2002,2,489−501)。例えば、p110αサブユニットは、卵巣(Shayesteh et al.,Nature Genetics,1999,21:99−102)及び子宮頚部(Ma et al.,Oncogene,2000,19:2739−2744)の腫瘍など、ある種の腫瘍内で増幅される。より最近では、p110αの触媒部位内での変異の活性化が、結腸直腸領域並びに***及び肺の腫瘍など、種々のその他の腫瘍と関連付けられた(Samuels et al.,Science,2004,304,554)。p85αにおける腫瘍と関連する変異も、卵巣癌及び結腸癌などの癌で識別された(Philp et al.,Cancer Research,2001,61,7426−7429)。直接的な影響に加えて、クラスIa PI3Kの活性化が、例えば、受容体チロシンキナーゼ、GPCRシステム、若しくはインテグリンの、リガンド依存性の、又はリガンド依存性でない活性化による、シグナル経路の上流で発生する腫瘍化現象の一因であると考えられる(Vara et al.,Cancer Treatment Reviews,2004,30,193−204)。そのような上流シグナル経路の例としては、PI3Kが媒介する経路の活性化を引き起こす様々な腫瘍中での受容体チロシンキナーゼErb2の過剰発現(Harari et al.,Oncogene,2000,19,6102−6114)、及び癌遺伝子Rasの過剰発現(Kauffmann−Zeh et al.,Nature,1997,385,544−548)が挙げられる。さらに、クラスIa PI3Kは、様々な下流のシグナル現象に起因する腫瘍形成の間接的な一因となっている可能性がある。例えば、PI(3,4,5)P3をPI(4,5)P2へ逆に変換する触媒となるPTEN腫瘍抑制因子ホスファターゼの影響の喪失は、PI3Kの媒介によるPI(3,4,5)P3の生成の調節解除を通して、非常に広範囲にわたる腫瘍と関連付けられている(Simpson and Parsons,Exp.Cell Res.,2001,264,29−41)。さらに、PI3Kの媒介による他のシグナル現象の効果の増加は、例えば、Aktの活性化などにより、種々の癌の一因であると考えられる(Nicholson and Anderson,Cellular Signalling,2002,14,381−395)。
腫瘍細胞中での増殖及び生存シグナルを媒介する役割に加えて、クラスIa PI3K酵素がさらに、腫瘍関連ストローマ細胞中でのその機能を通して、腫瘍形成の一因となっているとする十分な証拠もある。例えば、PI3Kシグナルは、VEGFなどの血管新生促進因子に応答しての内皮細胞中での血管新生現象の媒介において重要な役割を担っていることが知られている(Abid et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2004,24,294−300)。クラスI PI3K酵素が、運動及び遊走にも関与していることから(Sawyer,Expert Opinion Investig.Drugs,2004,13,1−19)、PI3K阻害薬は、腫瘍細胞の侵襲及び転移を阻害することによって治療効果をもたらすはずである。
さらに、クラスI PI3K酵素は、PI3K活性による免疫細胞の制御において重要な役割を担っており、炎症細胞の腫瘍化促進効果もたらす一因となっている(Coussens and Werb,Nature,2002,420,860−867)。
このような知見より、クラスI PI3K酵素の薬理学的な阻害薬は、カルシノーマ及び肉腫などの固形腫瘍、並びに白血病及びリンパ系腫瘍を含む種々の形態の癌疾患に対する治療に関して、治療的価値を有するはずであることが示唆される。クラスI PI3K酵素の阻害薬は、特に、例えば、***、結腸直腸、肺(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む)、及び前立腺の癌、並びに、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病(ALL及びCMLを含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫などの治療に関して、治療的な価値を有するはずである。
クラスIb PI3KであるPI3Kγは、この酵素が欠損したマウスでついに実証されたように、GPCRによって活性化される。従って、PI3Kγ欠損動物由来の好中球及びマクロファージは、種々の走化性物質(IL−8、C5a、fMLP、及びMIP−1aなど)による刺激に応答してのPI(3,4,5)P3の産生はできず、一方、タンパク質チロシンキナーゼ共役受容体を通してのクラスIa PI3Kへのシグナルに変化はなかった(Hirsch et al.,Science,2000,287(5455),1049−1053; Li et al.,Science,2002,287(5455),1046−1049;Sasaki et al.,Science 2002,287(5455),1040−1046)。さらに、PI(3,4,5)P3の媒介によるPKBのリン酸化は、PI3Kγヌル細胞中のこれらのGPCRリガンドによって開始されなかった。合わせて考えると、これらの結果により、少なくとも休止造血細胞中では、PI3Kγが、インビボでGPCRによって活性化される唯一のPI3Kアイソフォームであることが実証された。野生型及びPI3Kg−/−マウスのマウス骨髄由来好中球及び腹腔マクロファージをインビトロで試験したところ、走化性及び付着性アッセイにおいて、完全には抑制されないが、機能の低下が観測された。しかし、この結果は、言い換えると、IL−8の媒介による好中球の組織中への浸透が劇的に減退したということである(Hirsch et al.,Science,2000,287(5455),1049−1053)。最近のデータによると、PI3Kγが欠損した細胞中においてランダムな遊走が減退しなかったことから、PI3Kγは、運動のための機械的な力を作り出すのではなく、経路を探索するプロセスに関与していることが示唆される(Hannigan et al.,Proc.Nat.Acad.of Sciences of U.S.A.,2002,99(6),3603−8)。急性肺疾患をもたらす、内毒素に誘発された好中球の肺への侵入及び活性化の制御において、PI3Kγが中心的な役割を担っていることが実証されたことで、PI3Kγと呼吸器系疾患の症状をつなげるデータが得られた(Yum et al.,J.Immunology,2001,167(11),6601−8)。PI3Kγは白血球中で多く発現されるものの、それが欠損することによって造血が阻害されるわけではないと思われるという事実、及び、PI3Kγヌルマウスが生存し繁殖するという事実により、このPI3Kアイソフォームの薬物標的としての可能性がさらに示唆される。ノックアウトマウスを使用した研究でも、PI3Kγが、マスト細胞の活性化に不可欠な増幅因子であることが明らかにされた(Laffargue et al.,Immunity,2002,16(3),441−451)。
従って、腫瘍形成に加えて、クラスI PI3K酵素がその他の疾患にも関与していることを示す証拠がある(Wymann et al.,Trends in Pharmacological Science,2003,24,366−376)。クラスIa PI3K酵素群及び単一のクラスIb PI3K酵素の両方が、免疫システムの細胞内で重要な役割を有しており(Koyasu,Nature Immunology,2003,4,313−319)、従って、これらは、炎症性及びアレルギー性適応症の治療標的である。PI3Kの阻害は、抗炎症効果を通して又は直接心筋細胞に影響を与えることにより、循環器疾患の治療にも有用である(Prasad et al.,Trends in Cardiovascular Medicine,2003,13,206−212)。従って、クラスI PI3K酵素の阻害薬は、癌に加えて、広範囲にわたる種々の疾患の予防及び治療に有用であると期待される。
一般に、研究者は、PI3K酵素ファミリーの持つ生理学的及び病理学的役割を、PI3K阻害薬であるLY294002及びワートマニンを用いて研究してきた。これらの化合物を使用することでPI3Kの細胞現象においての役割を示唆することができるが、これらは、ファミリーの構成要素の個々の役割を精査するには、PI3Kファミリー内での選択性が不十分である。このため、より強力で選択的な医薬品としてのPI3K阻害薬があれば、PI3Kの機能のより十分な理解を可能にし、有効な治療薬を提供するのに有用であろう。
従って、癌、炎症性又は閉塞性気道疾患、免疫又は循環器疾患の治療に用いるためのさらに効果的なPI3K阻害薬を提供することが望ましい。
国際特許出願WO03/072557、WO2004/078754、及びWO2005/021519には、PI3K阻害薬としての5−フェニルチアゾール誘導体について記載されている。国際特許出願WO2004/096797には、PI3K阻害薬としての特定の5−ヘテロアリール置換チアゾール誘導体が記載されている。チアゾール環上の5位のヘテロアリール基は、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−4−イル基である。
国際特許出願WO03/072557、WO2004/078754、及びWO2005/021519には、PI3K阻害薬としての5−フェニルチアゾール誘導体について記載されている。国際特許出願WO2004/096797には、PI3K阻害薬としての特定の5−ヘテロアリール置換チアゾール誘導体が記載されている。チアゾール環上の5位のヘテロアリール基は、ピリジン−4−イル基又はピリミジン−4−イル基である。
国際特許出願WO2005/068444には、PI3K阻害薬としての特定の2−アシルアミノ−5−チアゾール−4−イルチアゾール誘導体が記載されている。
現在、一連のピラゾール誘導体が、PI3K酵素及びクラスIVキナーゼであるmTORに対する阻害作用を有することが見出されている。
現在、一連のピラゾール誘導体が、PI3K酵素及びクラスIVキナーゼであるmTORに対する阻害作用を有することが見出されている。
癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば、細胞増殖の増加又は細胞生存の増加を通して、悪性腫瘍形成の一因となっていることは、現在ではよく理解されている。また、PI3K/mTORファミリーが媒介するシグナル経路が、増殖、及び生存を含む数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有していること、並びに、これらの経路の調節解除が、広範囲にわたるヒトの癌及びその他の疾患の原因因子であることも、現在では知られている。
マクロライド系抗生物質であるラパマイシン(シロリムス)の哺乳類標的は、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール(PI)キナーゼ関連キナーゼ(PIKK)ファミリーに属する酵素mTORであり、これには、ATM、ATR、DNA−PK、及びhSMG−1が含まれる。mTORは、その他のPIKKファミリーの構成要素と同様に、検出可能な脂質キナーゼ活性は有さず、その代わり、セリン/スレオニンキナーゼとして機能する。mTORシグナリングに関する知見の多くは、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンは、まず、12kDaのイムノフィリン、FK506結合タンパク質(FKBP12)と結合し、この複合体がmTORのシグナリングを阻害する(Tee and Blenis,Seminars in Cell and Developmental Biology,2005,16,29−37)。mTORタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、FKBP12−ラパマイシン結合(FRB)ドメイン、C末端近傍の推定上の抑制ドメイン(putative repressor domain)、及びN末端の最大20個の直列にリピート配列されたHEATのモチーフ(tandemly−repeated HEAT motif)、並びにFRAP−ATM−TRRAP(FAT)及びC末端FATドメインから成る(Huang and Houghton,Current Opinion in Pharmacology,2003,3,371−377)。
mTORキナーゼは、細胞増殖の重要な制御因子であり、翻訳、転写、mRNA代謝、タンパク質安定、アクチン細胞骨格の再構築、及びオートファジーを含む、広範囲にわたる細胞機能を制御することが示されている(Jacinto and Hall,Nature Reviews Molecular and Cell Biology,2005,4,117−126)。mTORキナーゼは、増殖因子(インスリン又はインスリン様増殖因子など)、及び栄養素(アミノ酸及びグルコースなど)からのシグナルを統合して細胞増殖を制御する。mTORキナーゼは、PI3K−Akt経路を通して増殖因子によって活性化される。哺乳類細胞中でのmTORキナーゼの最もよく特性が明らかにされている機能は、2つの経路、すなわち、5’末端オリゴピリミジン領域(oligopyrimidine tract)(TOP)を持つmRNAの翻訳を促進するためのリボソームS6K1の活性化、及びCAP依存性mRNA翻訳を可能にするための4E−BP1の抑制、による翻訳の制御である。
一般に、研究者は、ラパマイシン及び関連するラパマイシン類似体による、その細胞内標的としてのmTORに対する特異性に基づいた阻害を利用して、mTORの生理学的及び病理学的役割を研究してきた。しかし、最近のデータによると、ラパマイシンが、mTORのシグナリング機能に対する種々の阻害作用を示すことが示唆されており、そして、mTORキナーゼドメインを直接阻害することで、ラパマイシンで達成されるよりも相当に広範囲にわたる抗癌作用を示すことができることが示唆されている(Edinger et al.,Cancer Research,2003,63,8451−8460)。このため、強力で選択的なmTORキナーゼ活性の阻害薬があれば、mTORキナーゼの機能をより十分に理解することを可能にし、有効な治療薬を提供するのに有用であろう。
現在、癌において、mTORの上流の経路が活性化されている場合が多いことを示す多くの証拠が存在する(Vivanco and Sawyers,Nature Reviews Cancer,2002,2,489−501;Bjornsti and Houghton,Nature Reviews Cancer,2004,4,335−348;Inoki et al.,Nature Genetics,2005,37,19−24)。例えば、種々のヒト腫瘍で突然変異するPI3K経路の成分は、増殖因子受容体の突然変異の活性化、並びにPI3KとAktの増幅及び/又は過剰発現を含む。
さらに、内皮細胞増殖も、mTORシグナリングに依存し得ることを示す証拠がある。内皮細胞増殖は、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)によるPI3K−Akt−mTORシグナル経路の活性化によって刺激される(Dancey,Expert Opinion on Investigational Drugs,2005,14,313−328)。さらに、mTORキナーゼシグナリングは、低酸素誘導因子−1α(HIF−1α)の発現に影響を及ぼすことにより、部分的にVEGF合成を制御すると考えられる(Hudson et al.,Molecular and Cellular Biology,2002,22,7004−7014)。従って、腫瘍血管新生は、腫瘍及びストローマ細胞によるVEGFの低酸素誘導合成、並びに、PI3K−Akt−mTORシグナリングを通したVEGFによる内皮細胞の増殖及び生存の刺激という二通りの方法で、mTORキナーゼシグナリングに依存し得る。
これらの知見より、mTORキナーゼの薬理学的な阻害薬が、カルシノーマ及び肉腫などの固形腫瘍、並びに白血病及びリンパ系腫瘍を含む種々の形態の癌疾患に対する治療に関して、治療的価値を有するはずであることが示唆される。
腫瘍形成に加えて、mTORが、多くの様々な過誤腫症候群に関与していることを示す証拠がある。最近の研究により、TSC1、TSC2、PTEN、及びLKB1などの腫瘍抑制因子タンパク質が、mTORキナーゼシグナリングを厳しく制御していることが示された。これらの腫瘍抑制因子タンパク質の欠損は、mTORキナーゼシグナリングの上昇の結果として、様々な過誤腫の状態を誘発する(Tee and Blenis,Seminars in Cell and Developmental Biology,2005,16,29−37)。mTORキナーゼの調節不全との分子的なつながりが確立されている症候群としては、ポイツ・ジェガース症候群 (PJS)、カウデン病、Bannayan−Riley−Ruvalcaba症候群(BRRS)、プロテウス症候群、レルミット−ダクロス病(Lhermitte−Duclos disease)、TSCが挙げられる(Inoki et al.,Nature Genetics,2005,37,19−24)。これらの症候群を有する患者は、複数の器官に良性の過誤腫性腫瘍を発症することが特徴的である。
最近の研究により、その他の疾患におけるmTORキナーゼの役割が明らかにされた(Easton & Houghton,Expert Opinion on Therapeutic Targets,2004,8,551−564)。ラパマイシンは、抗原に誘発されるT細胞、B細胞の増殖、及び抗体の産生を阻害することにより、強力な免疫抑制薬であることが実証され(Sehgal,Transplantation Proceedings,2003,35,7S−14S)、従って、mTORキナーゼ阻害薬は、免疫抑制薬としても有用であり得る。mTORのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防、すなわち、血管系疾患の治療において、ステントの導入に応答することによる血管系の正常細胞の望ましくない増殖の制御にも有用であり得る(Morice et al.,New England Journal of Medicine,2002,346,1773−1780)。さらに、ラパマイシン類似体であるエベロリムスは、心臓同種移植片脈管障害(cardiac allograft vasculopathy)の重症度及び発症率を低減することができる(Eisen et al.,New England Journal of Medicine,2003,349,847−858)。mTORキナーゼ活性の上昇は、心肥大と関連付けられており、これは、心不全の主たるリスク因子として臨床的に重要のもので、心筋細胞のサイズの増大に起因するものである(Tee & Blenis,Seminars in Cell and Developmental Biology,2005,16,29−37)。従って、mTORキナーゼ阻害薬は、癌だけでなく、広範囲にわたる様々な疾患の予防及び治療に価値を有することが期待される。
本発明の特定のピラゾール誘導体が、mTOR PIキナーゼ関連キナーゼファミリーの酵素、並びにPI3K酵素に対する阻害活性を有することが見出された。
発明者らは、驚くべきことに、特定のピラゾール誘導体が強力な抗腫瘍活性を有し、悪性疾患から生ずる制御されない細胞増殖を阻害するのに有用であることを見出した。本発明で開示する化合物が、単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を有することを示唆するわけではないが、この化合物は、クラスI PI3K酵素の阻害により、詳細には、クラスIa PI3K酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素の阻害により、より詳細には、クラスIa PI3K酵素の阻害により、抗腫瘍効果を提供すると考えられる。
発明者らは、驚くべきことに、特定のピラゾール誘導体が強力な抗腫瘍活性を有し、悪性疾患から生ずる制御されない細胞増殖を阻害するのに有用であることを見出した。本発明で開示する化合物が、単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を有することを示唆するわけではないが、この化合物は、クラスI PI3K酵素の阻害により、詳細には、クラスIa PI3K酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素の阻害により、より詳細には、クラスIa PI3K酵素の阻害により、抗腫瘍効果を提供すると考えられる。
本発明の化合物は、炎症性疾患(例えば、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患)、線維性疾患(例えば、肝硬変、及び肺線維症)、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、前立腺肥大(BPH)、皮膚の過敏症反応、血管疾患(例えば、粥状動脈硬化、及び再狭窄)、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎症などの種々の非悪性疾患から生ずる制御されない細胞増殖の阻害にも有用である。
一般に、本発明の化合物は、クラスI PI3K酵素、特にクラスIa PI3K酵素に対する強力な阻害活性を有しているが、一方、例えば、EGF受容体チロシンキナーゼ及び/又はVEGF受容体チロシンキナーゼといった受容体チロシンキナーゼ、又はSrcなどの非受容体チロシンキナーゼ、などのチロシンキナーゼ酵素に対する阻害活性はそれほど強力ではない。さらに、本発明の特定の化合物は、クラスI PI3K酵素、特にクラスIa PI3K酵素に対して、EGF受容体チロシンキナーゼ若しくはVEGF受容体チロシンキナーゼ、又はSrc非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、はるかに強い効力を有する。このような化合物は、クラスI PI3K酵素に対する十分な効力を有するため、EGF受容体チロシンキナーゼ若しくはVEGF受容体チロシンキナーゼ、又はSrc非受容体チロシンキナーゼに対してはほとんど活性を示すことなく、クラスI PI3K酵素、特にクラスIa PI3K酵素を阻害するのに十分な量で使用することができる。
本発明によれば、式Iのピラゾール誘導体、
又は、その薬学的に許容しうる塩を提供し、
ここで:
R基は、水素、(1−6C)アルキル、又は(3−8C)シクロアルキル、
又は、R基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、及びフェニルスルホニルから選択される置換基を有する(1−3C)アルキル基であり、
ここで、R基内のいずれのフェニル基も、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、これらの置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され;
環Aは、2−ピリジル、3−ピリジル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、又は4−ピリダジニル基であり;
mは、0、1、又は2であり;
存在する各R1基は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、及び(1−6C)アルコキシから選択され;
R2基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、直接結合、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S、及びC(R5)2N(R5)から選択され、ここで、各R5基は、水素、(1−8C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルであり、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R2基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、及びCOから選択され、ここで、R6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2、又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、直接結合、又はO及びN(R8)から選択され、ここで、R8は、水素又は(1−8C)アルキルであり、R7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、又はN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はO、CO、及びN(R9)から選択され、ここでR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そして、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択され、
ここで、R2基内のいずれのヘテロシクリル基も、任意に、1又は2個のオキソ、又はチオキソ置換基を有していてもよく;並びに、
R3基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−8C)シクロアルキルカルボニル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルから、又は式:
Q5−X6−
の基から選択され、
ここで、X6は、CO、N(R10)CO、及びN(R10)SO2から選択され、ここで、R10は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R3基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択され、
ここで、R3基内のいずれのヘテロシクリル基も、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい。
ここで:
R基は、水素、(1−6C)アルキル、又は(3−8C)シクロアルキル、
又は、R基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、及びフェニルスルホニルから選択される置換基を有する(1−3C)アルキル基であり、
ここで、R基内のいずれのフェニル基も、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、これらの置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され;
環Aは、2−ピリジル、3−ピリジル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、又は4−ピリダジニル基であり;
mは、0、1、又は2であり;
存在する各R1基は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、及び(1−6C)アルコキシから選択され;
R2基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、直接結合、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S、及びC(R5)2N(R5)から選択され、ここで、各R5基は、水素、(1−8C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルであり、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R2基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、及びCOから選択され、ここで、R6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2、又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、直接結合、又はO及びN(R8)から選択され、ここで、R8は、水素又は(1−8C)アルキルであり、R7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、又はN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はO、CO、及びN(R9)から選択され、ここでR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そして、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択され、
ここで、R2基内のいずれのヘテロシクリル基も、任意に、1又は2個のオキソ、又はチオキソ置換基を有していてもよく;並びに、
R3基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−8C)シクロアルキルカルボニル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルから、又は式:
Q5−X6−
の基から選択され、
ここで、X6は、CO、N(R10)CO、及びN(R10)SO2から選択され、ここで、R10は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R3基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択され、
ここで、R3基内のいずれのヘテロシクリル基も、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい。
本明細書において、「(1−8C)アルキル」という一般用語は、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチルなどの直鎖及び分岐鎖両方のアルキル基を含み、さらには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの(3−8C)シクロアルキル基、並びにシクロプロピルメチル、2−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、2−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、2−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、及び2−シクロヘキシルエチルなどの(3−6C)シクロアルキル−(1−2C)アルキル基も含む。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基に対する呼称は、直鎖型のみに限定され、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基に対する呼称は、分岐鎖型のみに限定され、「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基に対する呼称は、その5員環のみに限定される。同様の規則はその他の一般用語にも適用され、例えば、(1−6C)アルコキシは、(3−6C)シクロアルキルオキシ基及び(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルコキシ基を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、2−シクロブチルエトキシ、及びシクロペンチルメトキシを含み;(1−6C)アルキルアミノは、(3−6C)シクロアルキルアミノ基及び(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルキルアミノ基を含み、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、2−シクロブチルエチルアミノ、及びシクロペンチルメチルアミノを含み;並びに、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノは、ジ−[(3−6C)シクロアルキル]アミノ基及びジ−[(3−5C)シクロアルキル−(1−2C)アルキル]アミノ基を含み、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、N−シクロブチル−N−メチルアミノ、N−シクロヘキシル−N−エチルアミノ、N−シクロプロピルメチル−N−メチルアミノ、N−(2−シクロプロピルエチル)−N−メチルアミノ、及びN−シクロペンチルメチル−N−メチルアミノを含む。
上記で定義する式Iの特定の化合物が、1若しくは2個以上の不斉炭素原子により、光学活性体又はラセミ体の形態で存在することができる限りにおいて、本発明は、上述の活性を有するそのようないかなる光学活性体又はラセミ体の形態も、その定義に含むことは理解されるべきである。光学活性体の合成は、本技術分野で公知の有機化学の標準的な技術を用いて実施することができ、例えば、光学活性な出発物質からの合成、又はラセミ体の分割である。同様に、上述の活性も、以降で述べる標準的な実験技術を用いて評価することができる。
上記で定義する式Iの特定の化合物が、互変異性の現象を示す場合があることは理解されるべきである。特に、互変異性は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を有するR2及びR3基内のヘテロ環基に作用し得る。本発明が、上述の活性を有するそのようないかなる互変異性体、又はその混合物もその定義に含むこと、並びに、化学式の図中で用いられたり、又は実施例中で名称が挙げられたりしたいずれかの一つの互変異体のみに限定するものではないことは理解されるべきである。
さらに、環Aが、例えば、3−ピリジル基である場合、その位置番号はピラゾール環の5位(R基を有するN原子から数えて)に結合する位置を示していることも理解されるべきである。
さらに、環A上に存在するいずれのR1基も、いずれの該6員環上のいずれの結合可能な位置にも存在することができることも理解されるべきである。複数のR1基が存在する場合、そのR1基は同一であっても異なっていてもよい。mが0であり、環A上にR1基が存在しないことが好都合である。R1基が一つであることが好都合である。その一つのR1基が、環Aの2、3、又は4位に位置することが好都合である(位置番号は、ピラゾール環の5位と結合している環Aの位置から数える)。
さらに、環A上に存在するいずれのR2基も、いずれの該6員環上のいずれの結合可能な位置にも存在することができることも理解されるべきである。R2基は、環Aの3位、又は4位に位置することが好都合である(位置番号は、ピラゾール環の5位と結合している環Aの位置から数える)。R2基が、環Aの3位に位置することがさらに好都合である。
上記で示した一般ラジカルの適切な内容としては、以下に述べるものが挙げられる。
アリールである場合の「Q」基(Q2乃至Q5)のいずれか一つ、又は「Q」基内のアリール基に対する適切な内容は、例えば、フェニル又はナフチルであり、フェニルが好ましい。
アリールである場合の「Q」基(Q2乃至Q5)のいずれか一つ、又は「Q」基内のアリール基に対する適切な内容は、例えば、フェニル又はナフチルであり、フェニルが好ましい。
(3−8C)シクロアルキルである場合の「Q」基(Q2乃至Q5)のいずれか一つ、又は「Q」基内の(3−8C)シクロアルキル基に対する適切な内容は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、若しくはシクロオクチル、又はインダニル若しくはテトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合(3−8C)シクロアルキル基である。
ヘテロアリールである場合の「Q」基(Q2乃至Q5)のいずれか一つ、又は「Q」基内のヘテロアリール基に対する適切な内容は、例えば、酸素、窒素、及び硫黄から選択される最大5個の環へテロ原子を有する5若しくは6員環の単環式芳香環、又は9若しくは10員環の二環式芳香環であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニルである。
ヘテロシクリルである場合の「Q」基(Q2乃至Q5)のいずれか一つ、又は「Q」基内のヘテロシクリル基に対する適切な内容は、例えば、酸素、窒素、及び硫黄から選択される最大5個のへテロ原子を有する、飽和若しくは部分飽和で3乃至10員環の単環式又は二環式非芳香環であり、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、1.1−ジオキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジン、チアゾリジン、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリダジンであり、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルが好ましい。1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有するそのような基に対する適切な内容は、例えば、2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソチアゾリジニル、2−オキソピペリジニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル、又は2,6−ジオキソピペリジニルである。
「Q」基に対する適切な内容は、それがヘテロアリール−(1−6C)アルキルである場合、例えば、ヘテロアリールメチル、2−ヘテロアリールエチル、及び3−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル基ではなく、例えば、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基が存在する場合、「Q」基に対する対応する適切な内容を含む。
いずれかの「R」基(R、R1乃至R3、及びR5乃至R10)、又はR、R1、R2、若しくはR3基内の種々の基、又はいずれかの「Q」基(Q2乃至Q5)内の種々の基に対する適切な内容としては:
(1−6C)アルキルに対しては:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチル;
(3−8C)シクロアルキルに対しては:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル;
(1−3C)アルキルに対しては:メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピル;
ハロゲノに対しては:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
(2−8C)アルケニルに対しては:ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブテン−2−イル;
(2−8C)アルキニルに対しては:エチニル、2−プロピニル、及びブチン−2−イル;
(1−6C)アルコキシに対しては:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシに対しては:ビニルオキシ、及びアリルオキシ
(2−6C)アルキニルオキシに対しては:エチニルオキシ、及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオに対しては:メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルに対しては:メチルスルフィニル、及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルに対しては:メチルスルホニル、及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノに対しては:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノに対しては:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルに対しては:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びtert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルに対しては:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルに対しては:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N-メチルカルバモイル、及びN,N-ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルオキシに対しては:アセトキシ、及びプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノに対しては:アセトアミド、及びプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノに対しては:N−メチルアセトアミド、及びN−メチルプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルに対しては:N−メチルスルファモイル、及びN−エチルスルファモイル;
N,N-ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルに対しては:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノに対しては:メタンスルホニルアミノ、及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノに対しては:N−メチルメタンスルホニルアミノ、及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
(1−8C)アルキルに対しては:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び2−シクロプロピルエチル;
(2−6C)アルカノイルに対しては:アセチル、プロピオニル、及びイソブチリル;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルに対しては:クロロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、及び3,3,3−トリフルオロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルに対しては:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルに対しては:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、及び3−メトキシプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルに対しては:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチル、及び3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルに対しては:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチル、及び3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルに対しては:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチル、及び3−メチルスルホニルプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルに対しては:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、及び3−シアノプロピル;
アミノ−(1−6C)アルキルに対しては:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、3−アミノプロピル、1−アミノプロピル、及び5−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルに対しては:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、及び3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルに対しては:ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、及び3−ジメチルアミノプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルに対しては:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2−アセトアミドエチル、及び1−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルに対しては:N−メチルアセトアミドメチル、N−メチルプロピオンアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチル、及び1−(N−メチルアセトアミド)エチル;並びに、
(3−8C)シクロアルキルカルボニルに対しては:シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、及びシクロヘキシルカルボニル、
が挙げられる。
(1−6C)アルキルに対しては:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチル;
(3−8C)シクロアルキルに対しては:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル;
(1−3C)アルキルに対しては:メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピル;
ハロゲノに対しては:フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
(2−8C)アルケニルに対しては:ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブテン−2−イル;
(2−8C)アルキニルに対しては:エチニル、2−プロピニル、及びブチン−2−イル;
(1−6C)アルコキシに対しては:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシに対しては:ビニルオキシ、及びアリルオキシ
(2−6C)アルキニルオキシに対しては:エチニルオキシ、及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオに対しては:メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルに対しては:メチルスルフィニル、及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルに対しては:メチルスルホニル、及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノに対しては:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノに対しては:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルに対しては:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びtert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルに対しては:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルに対しては:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N-メチルカルバモイル、及びN,N-ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルオキシに対しては:アセトキシ、及びプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノに対しては:アセトアミド、及びプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノに対しては:N−メチルアセトアミド、及びN−メチルプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルに対しては:N−メチルスルファモイル、及びN−エチルスルファモイル;
N,N-ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルに対しては:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノに対しては:メタンスルホニルアミノ、及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノに対しては:N−メチルメタンスルホニルアミノ、及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
(1−8C)アルキルに対しては:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び2−シクロプロピルエチル;
(2−6C)アルカノイルに対しては:アセチル、プロピオニル、及びイソブチリル;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルに対しては:クロロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、及び3,3,3−トリフルオロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルに対しては:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルに対しては:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、及び3−メトキシプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルに対しては:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチル、及び3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルに対しては:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチル、及び3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルに対しては:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチル、及び3−メチルスルホニルプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルに対しては:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル、及び3−シアノプロピル;
アミノ−(1−6C)アルキルに対しては:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル、3−アミノプロピル、1−アミノプロピル、及び5−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルに対しては:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル、及び3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルに対しては:ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル、及び3−ジメチルアミノプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルに対しては:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2−アセトアミドエチル、及び1−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルに対しては:N−メチルアセトアミドメチル、N−メチルプロピオンアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチル、及び1−(N−メチルアセトアミド)エチル;並びに、
(3−8C)シクロアルキルカルボニルに対しては:シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、及びシクロヘキシルカルボニル、
が挙げられる。
上記で定めるように、R2が式−X2−Q2の基であり、例えば、X2が連結基C(R5)2Oである場合、環Aに結合するのは連結基C(R5)2Oの酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はQ2基と結合している。
同様に、例えば、R3が式Q5−X6−の基であり、X6が連結基N(R10)COである場合、ピラゾール環の3位(R基を有するN原子から数えて)にあるNH基に結合するのは連結基N(R10)COの窒素原子ではなく炭素原子であり、連結基N(R10)COの窒素原子はQ5基と結合している。
上記で定めるように、R2基内又はR3基内のCH、CH2、又はCH3基のいずれかが、任意に、前記の各CH、CH2、又はCH3基上に、上記で定めるような置換基を有する場合、前記CH及びCH2基は、非環式のR2又はR3基の構成部分を形成する、すなわち、前記CH及びCH2基は、アリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環内の環原子を形成しないということは理解されるべきである。
上記で定めるように、R2基内又はR3基内のCH、CH2、又はCH3基のいずれかが、任意に、前記の各CH、CH2、又はCH3基上に、1個又は2個以上のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基を有する場合、前記の各CH基上には1個のハロゲノ又は(1−8C)アルキル置換基が存在することが適切であり、前記の各CH2基上には1若しくは2個のそのような置換基が存在することが適切であり、前記の各CH3基上には1、2、若しくは3個のそのような置換基が存在することが適切である。
上記で定めるように、R2基内又はR3基内のCH、CH2、又はCH3基のいずれかが、任意に、前記の各CH、CH2、又はCH3基上に、上記で定めるような置換基を有する場合、そうして形成される適切なR2又はR3基としては、例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、及び2−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ置換(1−8C)アルキル基、2−ヒドロキシプロポキシ及び3−ヒドロキシポキシなどのヒドロキシ置換(1−6C)アルコキシ基、2−メトキシエトキシ及び3−エトキシプロポキシなどの(1−6C)アルコキシ置換(1−6C)アルコキシ基、3−アミノ−2−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換アミノ(2−6C)アルコキシ基、2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロポキシなどのヒドロキシ置換(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシ基、3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルコキシ基、3−アミノ−2−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換アミノ−(2−6C)アルキルアミノ基、2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換(1−6C)アルキルアミノ−(2−6C)アルキルアミノ基、並びに3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(2−6C)アルキルアミノ基が挙げられる。
上記で定めるように、R2基内又はR3基内のCH、CH2、又はCH3基のいずれかが、任意に、前記の各CH、CH2、又はCH3基上に上記で定めるような置換基を有する場合、そのような任意の置換基は、R2基内又はR3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基上に存在することのできる上記で定める置換基内のCH、CH2、又はCH3基上に存在することができることも、さらに理解されるべきである。例えば、R2が(1−8C)アルキル基で置換されたアリール又はヘテロアリール基を含む場合、その(1−8C)アルキル基は、任意に、その中のCH、CH2、又はCH3基上で、そのための置換基として上記で定める置換基の一つによって置換されてもよい。例えば、R2が、例えば(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル基で置換されたヘテロアリール基を含む場合、(1−6C)アルキルアミノ基の末端CH3基は、例えば、(1−6C)アルキルスルホニル基又は(2−6C)アルカノイル基によってさらに置換されていてもよい。例えば、R2基は、R2が例えば5−[N−(2−メチルスルホニルエチル)アミノメチル]チエン−2−イル基となるように、N−(2−メチルスルホニルエチル)アミノメチル基で置換されたチエニル基などのヘテロアリール基であってもよい。さらに、例えば、R2が、その窒素原子上で、例えば、(2−6C)アルカノイル基によって置換されたピペリジニル、又はピペラジニル基などのヘテロシクリル基を含む場合、(2−6C)アルカノイル基の末端CH3基は、例えば、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ基によってさらに置換されていてもよい。例えば、R2基は、N−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペリジン−4−イル基又は4−(2−ジメチルアミノアセチル)ピペラジン−1−イル基であってよい。
式Iの化合物の適切な薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、若しくはマレイン酸などの無機若しくは有機酸の酸付加塩;又は、例えば、十分に酸性である式Iの化合物の塩であり、例えば、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、若しくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基の塩である。式Iの化合物のさらなる適切な薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Iの化合物を投与後にヒト又は動物の体内で形成される塩である。
さらに、式Iの化合物の適切な薬学的に許容しうる溶媒和物も、本発明の態様を形成することも理解されるべきである。適切な薬学的に許容しうる溶媒和物は、例えば水和物であり、半水和物、一水和物、二水和物、若しくは三水和物、又はその他の水和数の水和物などである。
さらに、式Iの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグも、本発明の態様を形成することも理解されるべきである。従って、本発明の化合物は、プロドラッグの形態、すなわち、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物として投与することができる。プロドラッグを用いて、本発明の化合物の物理的性質及び/又は薬物動態学的な性質を変化させることができる。プロドラッグを形成することができるのは、本発明の化合物が、性質を変化させる基を結合させることができる適切な基又は置換基を有する場合である。プロドラッグの例としては、式Iの化合物のカルボキシ基又はヒドロキシ基において形成することができるインビボで開裂可能なエステル誘導体、及び式Iの化合物のカルボキシ基又はアミノ基において形成することができるインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
従って、本発明は、有機合成により、及びそのプロドラッグの開裂によりヒト又は動物の体内で形成可能となる場合に、そのような上記で定める式Iの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって作製される式Iの化合物を含み、さらに、前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で生成するそのような化合物も含み、すなわち、式Iの化合物は、合成によって作製される化合物であってもよく、又は代謝によって生成する化合物であってもよい。
式Iの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、望ましくない薬理学的作用及び過度な毒性がなく、ヒト又は動物の体内へ投与するのに適しているとみなされるプロドラッグである。
種々のプロドラッグの形態が、例えば、以下の文書:
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro−drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5 ”Design and Application of Pro−drugs”,by H.Bundgaard p.113−191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,”Pro−Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;及び、
h)E.Roche(editor),”Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987、
に記載されている。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro−drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5 ”Design and Application of Pro−drugs”,by H.Bundgaard p.113−191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,”Pro−Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;及び、
h)E.Roche(editor),”Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987、
に記載されている。
カルボキシ基を有する式Iの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのエステルである。カルボキシル基を有する式Iの化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して親化合物である酸を生成する薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに対する適切な薬学的に許容しうるエステルとしては、メチル、エチル、及びtert−ブチルなどの(1−6C)アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどの(1−6C)アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどの(1−6C)アルカノイルオキシメチルエステル、3−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの(3−8C)シクロアルキルカルボニルオキシ−(1−6C)アルキルエステル、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチルエステルなどの2−オキソ−1,3−ジオキソレニルメチルエステル、並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び1−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの(1−6C)アルコキシカルボニルオキシ−(1−6C)アルキルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を有する式Iの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を有する式Iの化合物のインビボで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して親化合物であるヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容しうるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基に対する適切な薬学的に許容しうるエステル形成基としては、リン酸エステル(ホスホルアミド酸環状エステルを含む)などの無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基に対するさらなる適切な薬学的に許容しうるエステル形成基としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル基及びフェニルアセチル基などの(1−10C)アルカノイル基、エトキシカルボニルなどの(1−10C)アルコキシカルボニル基、N,N−[ジ−(1−4C)アルキル]カルバモイル、2−ジアルキルアミノアセチル、並びに、2−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環上置換基の例としては、アミノメチル、N−アルキルアミノメチル、N,N−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(1−4C)アルキルピペラジン−1−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に対する適切な薬学的に許容しうるエーテル形成基としては、アセトキシメチル、及びピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が挙げられる。
カルボキシ基を有する式Iの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのアミドあり、例えば、アンモニア、メチルアミンなどの(1−4C)アルキルアミン、ジメチルアミン、N−エチル−N−メチルアミン、又はジエチルアミンなどのジ−(1−4C)アルキルアミン、2−メトキシエチルアミンなどの(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル−(1−4C)アルキルアミン、及びグリシンなどのアミノ酸又はそのエステル、などのアミンによって形成されるアミドである。
アミノ基を有する式Iの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのアミド誘導体である。アミノ基からの適切な薬学的に許容しうるアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル基及びフェニルアセチル基などの(1−10C)アルカノイル基により形成されるアミドである。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環上置換基の例としては、アミノメチル、N−アルキルアミノメチル、N,N−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(1−4C)アルキルピペラジン−1−イルメチルが挙げられる。
式Iの化合物のインビボでの効果は、部分的には、式Iの化合物を投与後にヒト又は動物の体内で形成される1若しくは2種類以上の代謝物によってもたらされてもよい。上述のように、式Iの化合物のインビボでの効果は、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝によってもたらされてもよい。
本発明のさらなる側面では、式IIのピラゾール誘導体を提供し、
ここで、R、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式IIのピラゾール誘導体を提供し、ここで、R2は(1−6C)アルキルアミノ基、又は式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、上記で定めるいずれかの意味を有し、R、m、R1、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式IIのピラゾール誘導体を提供し、ここで、R2は(1−6C)アルキルアミノ基、又は式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、上記で定めるいずれかの意味を有し、R、m、R1、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式IIのピラゾール誘導体を提供し、ここで、R2は、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ基、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、上記で定めるいずれかの意味を有し、R、m、R1、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、上記で定めるいずれかの意味を有し、R、m、R1、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式IIIのピラゾール誘導体を提供し、
ここで、R、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式IVのピラゾール誘導体を提供し、
本発明のさらなる側面では、式IVのピラゾール誘導体を提供し、
ここで、R、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式Vのピラゾール誘導体を提供し、
本発明のさらなる側面では、式Vのピラゾール誘導体を提供し、
ここで、R、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式VIのピラゾール誘導体を提供し、
本発明のさらなる側面では、式VIのピラゾール誘導体を提供し、
ここで、R、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明の特定の新規な化合物には、例えば、式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩が含まれ、ここで、特に断らない限り、R、環A、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で、又は以下の段落(a)乃至(hh)で定めるいずれかの意味を有する。本発明の特定の新規な化合物には、例えば、式II乃至VIのいずれかのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩も含まれ、ここで、特に断らない限り、R、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で、又は以下の段落(a)乃至(hh)から選択される該当する段落内で定義されるいずれかの意味を有する。
(a)Rは、水素以外の上記で定めるいずれかの意味を有する;
(b)R基は、(1−6C)アルキルである(メチル、エチル、又はプロピルなどの(1−3C)アルキル、特にメチルが好都合である);
(c)R基は、(3−8C)シクロアルキルである(シクロプロピルが好都合である);
(d)Rは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される置換基を有するエチル基である;
(e)Rは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択される置換基を有するエチル基である;
(f)Rは、2−ヒドロキシエチル基である;
(g)環Aは、2−ピリジル、3−ピリジル、又は2−ピラジニル基である;
(h)環Aは、3−ピリジル基である;
(i)環Aは、5−ピリミジニル基である;
(j)環Aは、4−ピリダジニルル基である;
(k)mは、0である;
(l)mは、1又は2であり、存在する各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(m)mは、1であり、R1基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(n)mは1であり、R1基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(o)mは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される;
(p)mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される;
(q)mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される;
(r)R2基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、及びN(R5)SO2から選択され、ここで、各R5基は、水素、(1−8C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルであり、及び、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、及びCOから選択され、ここで、R6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、直接結合、又はO及びN(R8)から選択され、ここで、R8は、水素又は(1−8C)アルキルであり、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はO、CO、及びN(R9)から選択され、ここでR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択され、
並びに、ここで、R2基内のいずれのヘテロシクリル基も、任意に、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい;
(s)R2基は、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキルスルファモイルから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、O、SO2、NH、CONH、NHCO、SO2NH、及びNHSO2から選択され、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のCH2、又はCH3のいずれの基も、該CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO及びNHから選択され、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、Oであり、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択される;
(t)R2基は、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及び(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、NH、NHCO、及びNHSO2から選択され、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のCH2、又はCH3のいずれの基も、該CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO及びNHから選択され、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、Oであり、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択される;
(u)R2は、(1−6C)アルキルアミノ基、又は式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、及び(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−O−R7
の基:
[ここで、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択される;
(v)R2は、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ基、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−O−R7
の基:
[ここで、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択される;
(w)R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、2,2−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、2−クロロエタンスルホニルアミノ、3−クロロプロパンスルホニルアミノ、2−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、3−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、3−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−(シクロペンチルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンスルホニルアミノ、又は3−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又は、R2は、式:
−N(R5)SO2−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択される;
(x)R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、又はプロパンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、4−イミダゾリル、4−ピラゾリル、5−オキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−チアゾリル、4−イソチアゾリル、又は3−ピリジルであり、これらは各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、アセトアミド、及びモルホリノから選択される;
(y)R2は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、3−メチルアミノプロピルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3−エチルアミノプロピルアミノ、又は3−ジエチルアミノプロピルアミノ、又はR2は、式:
−N(R5)−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、又はエチルであり、Q2は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択される;
(z)R2は、式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、ベンジル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、4−イミダゾリルメチル、4−ピラゾリルメチル、5−オキサゾリルメチル、4−イソオキサゾリルメチル、5−チアゾリルメチル、4−イソチアゾリルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、及び3−ピリジルメチルであり、これらは各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、及びアセトアミドから選択される;
(aa)R3基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−8C)シクロアルキルカルボニル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルから、又は式:
Q5−X6−
の基から選択され、
ここで、X6は、CO、N(R10)CO、及びN(R10)SO2から選択され、ここで、R10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R3基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
並びに、ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択され、
並びに、ここで、R3基内のいずれのヘテロシクリル基も、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい;
(bb)R3基は、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び(2−6C)アルカノイルから、又は式:
Q5−X6−
の基から選択され、
ここで、X6は、CO及びN(R10)COから選択され、ここで、R10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、及び(2−6C)アルカノイルから選択され、
並びに、ここで、R3基内のいずれのヘテロシクリル基も、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい;
(cc)R3基は、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される;
(dd)R3基は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、アセチル、及びプロピオニルから選択される;
(ee)R3基は、アセチル及びプロピオニルから選択される;
(ff)R3基は、式:
Q5−NHCO−
の基であり、
ここで、Q5は、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、又はヘテロアリール基のいずれも、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(gg)R3は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(3−メトキシプロピル)カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−(フリルメチル)カルバモイル、N−(チエニルメチル)カルバモイル、及びN−(イソオキサゾリルメチル)カルバモイルであり、最後に挙げた11個の置換基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される;並びに、
(hh)R3は、アセチルである。
本発明の特定の新規な化合物には、例えば、式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩が含まれ、ここで、特に断らない限り、R、環A、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で、又は以下の段落(a)乃至(hh)で定めるいずれかの意味を有する。本発明の特定の新規な化合物には、例えば、式II乃至VIのいずれかのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩も含まれ、ここで、特に断らない限り、R、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で、又は以下の段落(a)乃至(hh)から選択される該当する段落内で定義されるいずれかの意味を有する。
(a)Rは、水素以外の上記で定めるいずれかの意味を有する;
(b)R基は、(1−6C)アルキルである(メチル、エチル、又はプロピルなどの(1−3C)アルキル、特にメチルが好都合である);
(c)R基は、(3−8C)シクロアルキルである(シクロプロピルが好都合である);
(d)Rは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される置換基を有するエチル基である;
(e)Rは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択される置換基を有するエチル基である;
(f)Rは、2−ヒドロキシエチル基である;
(g)環Aは、2−ピリジル、3−ピリジル、又は2−ピラジニル基である;
(h)環Aは、3−ピリジル基である;
(i)環Aは、5−ピリミジニル基である;
(j)環Aは、4−ピリダジニルル基である;
(k)mは、0である;
(l)mは、1又は2であり、存在する各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(m)mは、1であり、R1基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(n)mは1であり、R1基は、ハロゲノ、(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(o)mは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される;
(p)mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される;
(q)mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される;
(r)R2基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、及びN(R5)SO2から選択され、ここで、各R5基は、水素、(1−8C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルであり、及び、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、及びCOから選択され、ここで、R6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、直接結合、又はO及びN(R8)から選択され、ここで、R8は、水素又は(1−8C)アルキルであり、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はO、CO、及びN(R9)から選択され、ここでR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択され、
並びに、ここで、R2基内のいずれのヘテロシクリル基も、任意に、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい;
(s)R2基は、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキルスルファモイルから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、O、SO2、NH、CONH、NHCO、SO2NH、及びNHSO2から選択され、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のCH2、又はCH3のいずれの基も、該CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO及びNHから選択され、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、Oであり、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択される;
(t)R2基は、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及び(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、NH、NHCO、及びNHSO2から選択され、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のCH2、又はCH3のいずれの基も、該CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO及びNHから選択され、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、Oであり、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択される;
(u)R2は、(1−6C)アルキルアミノ基、又は式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、及び(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−O−R7
の基:
[ここで、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択される;
(v)R2は、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ基、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−O−R7
の基:
[ここで、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択される;
(w)R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、2,2−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、2−クロロエタンスルホニルアミノ、3−クロロプロパンスルホニルアミノ、2−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、3−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、3−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−(シクロペンチルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンスルホニルアミノ、又は3−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又は、R2は、式:
−N(R5)SO2−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択される;
(x)R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、又はプロパンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、4−イミダゾリル、4−ピラゾリル、5−オキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−チアゾリル、4−イソチアゾリル、又は3−ピリジルであり、これらは各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、アセトアミド、及びモルホリノから選択される;
(y)R2は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、3−メチルアミノプロピルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3−エチルアミノプロピルアミノ、又は3−ジエチルアミノプロピルアミノ、又はR2は、式:
−N(R5)−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、又はエチルであり、Q2は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択される;
(z)R2は、式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、ベンジル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、4−イミダゾリルメチル、4−ピラゾリルメチル、5−オキサゾリルメチル、4−イソオキサゾリルメチル、5−チアゾリルメチル、4−イソチアゾリルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、及び3−ピリジルメチルであり、これらは各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、及びアセトアミドから選択される;
(aa)R3基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−8C)シクロアルキルカルボニル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルから、又は式:
Q5−X6−
の基から選択され、
ここで、X6は、CO、N(R10)CO、及びN(R10)SO2から選択され、ここで、R10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R3基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ若しくは(1−6C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
並びに、ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択され、
並びに、ここで、R3基内のいずれのヘテロシクリル基も、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい;
(bb)R3基は、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、及び(2−6C)アルカノイルから、又は式:
Q5−X6−
の基から選択され、
ここで、X6は、CO及びN(R10)COから選択され、ここで、R10は、水素又は(1−6C)アルキルであり、Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、及び(2−6C)アルカノイルから選択され、
並びに、ここで、R3基内のいずれのヘテロシクリル基も、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい;
(cc)R3基は、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される;
(dd)R3基は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、アセチル、及びプロピオニルから選択される;
(ee)R3基は、アセチル及びプロピオニルから選択される;
(ff)R3基は、式:
Q5−NHCO−
の基であり、
ここで、Q5は、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
並びに、ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、又はヘテロアリール基のいずれも、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(1−6C)アルキル、及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(gg)R3は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(3−メトキシプロピル)カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−(フリルメチル)カルバモイル、N−(チエニルメチル)カルバモイル、及びN−(イソオキサゾリルメチル)カルバモイルであり、最後に挙げた11個の置換基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される;並びに、
(hh)R3は、アセチルである。
本発明の特定の化合物は、式IIのピラゾール誘導体、
又は、その薬学的に許容しうる塩であり、
ここで、Rは、メチル、エチル、又はプロピルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、2,2−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、2−クロロエタンスルホニルアミノ、3−クロロプロパンスルホニルアミノ、2−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、3−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、3−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−(シクロペンチルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンスルホニルアミノ又は3−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又は、R2は、式:
−N(R5)SO2−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され;並びに、
R3は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(3−メトキシプロピル)カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−(フリルメチル)カルバモイル、N−(チエニルメチル)カルバモイル、及びN−(イソオキサゾリルメチル)カルバモイルであり、最後に挙げた11個の置換基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。
ここで、Rは、メチル、エチル、又はプロピルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、2,2−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、2−クロロエタンスルホニルアミノ、3−クロロプロパンスルホニルアミノ、2−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、3−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、3−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−(シクロペンチルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンスルホニルアミノ又は3−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又は、R2は、式:
−N(R5)SO2−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され;並びに、
R3は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(3−メトキシプロピル)カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−(フリルメチル)カルバモイル、N−(チエニルメチル)カルバモイル、及びN−(イソオキサゾリルメチル)カルバモイルであり、最後に挙げた11個の置換基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。
本発明のさらなる特定の化合物は、式IIのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩であり、
ここで:
Rは、メチル、又はエチルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され;
R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、又はプロパンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、4−イミダゾリル、4−ピラゾリル、5−オキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−チアゾリル、4−イソチアゾリル、又は3−ピリジルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され;並びに、
R3は、アセチルである。
ここで:
Rは、メチル、又はエチルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され;
R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、又はプロパンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、4−イミダゾリル、4−ピラゾリル、5−オキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−チアゾリル、4−イソチアゾリル、又は3−ピリジルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され;並びに、
R3は、アセチルである。
本発明のさらなる特定の化合物は、式IIのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩であり、
ここで:
Rは、メチルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、クロロ及びメチルから選択され;
R2は、メタンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、フェニル、5−チアゾリル、又は4−ピラゾリルであり、これらは各々、任意に、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され;並びに、
R3は、アセチルである。
ここで:
Rは、メチルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、クロロ及びメチルから選択され;
R2は、メタンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、フェニル、5−チアゾリル、又は4−ピラゾリルであり、これらは各々、任意に、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され;並びに、
R3は、アセチルである。
本発明のさらなる特定の化合物は、式IIのピラゾール誘導体、
又は、その薬学的に許容しうる塩であり、
ここで:
Rは、メチル、エチル、又はプロピルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
R2は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、3−メチルアミノプロピルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3−エチルアミノプロピルアミノ、又は3−ジエチルアミノプロピルアミノ、又はR2は、式:
−N(R5)−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、又はエチルであり、Q2は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、これらは各々、任意に、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され;並びに、
R3は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(3−メトキシプロピル)カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−(フリルメチル)カルバモイル、N−(チエニルメチル)カルバモイル、及びN−(イソオキサゾリルメチル)カルバモイルであり、最後に挙げた11個の置換基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。
ここで:
Rは、メチル、エチル、又はプロピルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
R2は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、3−メチルアミノプロピルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3−エチルアミノプロピルアミノ、又は3−ジエチルアミノプロピルアミノ、又はR2は、式:
−N(R5)−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、又はエチルであり、Q2は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、これらは各々、任意に、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され;並びに、
R3は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(3−メトキシプロピル)カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−(フリルメチル)カルバモイル、N−(チエニルメチル)カルバモイル、及びN−(イソオキサゾリルメチル)カルバモイルであり、最後に挙げた11個の置換基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。
本発明のさらなる特定の化合物は、式IIのピラゾール誘導体、又は、その薬学的に許容しうる塩であり、
ここで:
Rは、メチル又はエチルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され;
R2は、式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、ベンジル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、4−イミダゾリルメチル、4−ピラゾリルメチル、5−オキサゾリルメチル、4−イソオキサゾリルメチル、5−チアゾリルメチル、4−イソチアゾリルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、及び3−ピリジルメチルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され;並びに、
R3は、アセチルである。
ここで:
Rは、メチル又はエチルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され;
R2は、式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、ベンジル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、4−イミダゾリルメチル、4−ピラゾリルメチル、5−オキサゾリルメチル、4−イソオキサゾリルメチル、5−チアゾリルメチル、4−イソチアゾリルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、及び3−ピリジルメチルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され;並びに、
R3は、アセチルである。
本発明のさらなる特定の化合物は、式IIのピラゾール誘導体、又は、その薬学的に許容しうる塩であり、
ここで:
Rは、メチルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、クロロ及びメチルから選択され;
R2は、式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、4−ピラゾリルメチルであり、これは、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され;並びに、
R3は、アセチルである。
ここで:
Rは、メチルであり;
mは0、又はmは1であり、R1基は、クロロ及びメチルから選択され;
R2は、式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、4−ピラゾリルメチルであり、これは、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され;並びに、
R3は、アセチルである。
本発明の特定の化合物は、例えば、実施例中で以下に開示する式Iのピラゾール誘導体である。
例えば、本発明の特定の化合物は、実施例1、2、3又は4として開示する式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩である。
例えば、本発明の特定の化合物は、実施例1、2、3又は4として開示する式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩である。
式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩、化学的に関連する化合物の作製に適用可能であることが公知であるいかなる方法によっても作製することができる。式Iのピラゾール誘導体の作製に使用される場合のそのような方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下に示す代表的な変形方法によって示され、そこでは、特に断りのない限り、R、環A、m、R1、R2、及びR3の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。そのような出発物質の作製は、以下の代表的な変形方法と併せて、添付の実施例中で述べる。別の選択肢として、必要な出発物質は、示された手順と類似の、有機化学者の通常の技術の範囲内である手順によっても得ることができる。
(a)好都合には適切な触媒の存在下における、式VII:
(ここで、Lは、置換可能基であり、R及びR3は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)ピラゾールと、式VIII:
(ここで、L1及びL2は、各々、同一であっても異なっていてもよく、適切なリガンドであり、環A、m、R1、及びR2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)有機ホウ素試薬との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
適切な置換可能基Lは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。置換可能基Lは、ヨード基であることが好都合である。
有機ホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンドL1及びL2の適切な内容としては、例えば、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、又は(1−6C)アルキルリガンドであり、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルリガンドである。別の選択肢として、リガンドL1とL2は連結して、それらが結合しているホウ素原子と共に環を形成することができる。例えば、L1とL2は合わせて、例えば、オキシエチレンオキシ、オキシトリメチレンオキシ基などのオキシ−(2−4C)アルキレン−オキシ基、又は−O−C(CH3)2C(CH3)2−O−基を形成し、それらが結合しているホウ素原子と共に環状ボロン酸エステル基を形成することができる。特に適切な有機ホウ素試薬には、例えば、L1及びL2が、各々、ヒドロキシ、イソプロポキシ又はエチル基であるか、又は、L1とL2が合わせて式−O−C(CH3)2C(CH3)2−O−の基を形成する化合物が含まれる。
この反応のための適切な触媒としては、例えば、パラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)、又はニッケル(II)触媒などの金属触媒が挙げられ、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)クロリド、パラジウム(II)ブロミド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、ニッケル(II)クロリド、ニッケル(II)ブロミド、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)クロリド、又は[1,1’−ビス(トリフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)である。さらに、例えば、アゾ(ビスイソブチロニトリル)などのアゾ化合物など、フリーラジカル開始剤を都合良く添加することができる。都合良くは、この反応は、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、又は、例えば、ナトリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、又は、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザンなどのアルカリ金属アミド、又は、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、といったような適切な塩基の存在下で行うことができる。
この反応は、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン又は1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの芳香族溶媒、又はメタノール又はエタノールなどのアルコール、といったような適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合であり、また、この反応は、例えば、10乃至250℃、好ましくは40乃至120℃の範囲の温度で行うことが好都合である。
式VIIIのヘテロアリール−ホウ素試薬は、有機化学者の通常の技術の範囲内である有機化学の標準的な手順によって得ることができる。例えば、金属がリチウム又はグリニャール試薬のマグネシウムハライド部分であるヘテロアリール−金属試薬を式L−B(L1)(L2)の有機ホウ素化合物(式中、Lは、上記で定める置換可能基である)と反応させることができる。好ましくは、式L−B(L1)(L2)の化合物は、例えば、ボロン酸、又はトリ−イソプロピルボレートなどのトリ−(1−4C)アルキルボレートである。
また、例えば、式VIIIのヘテロアリール−ホウ素試薬は、ヘテロアリール−Mの式の有機金属化合物に置き換えることができ、ここで、Mは金属原子又は金属系基(すなわち、適切なリガンドを有する金属原子)である。金属原子の適切な内容としては、例えば、リチウム及び銅が挙げられる。金属系基の適切な内容としては、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀又は亜鉛原子を有する基が挙げられる。そのような金属系基内の適切なリガンドとしては、例えば、ヒドロキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチル基などの(1−6C)アルキル基、クロロ、ブロモ、及びヨード基などのハロゲノ基、及びメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ基などの(1−6C)アルコキシ基が挙げられる。ヘテロアリール−Mの式の特定の有機金属化合物としては、例えば、ヘテロアリール−SnBu3の式の化合物などの有機スズ化合物、ヘテロアリール−Si(Me)F2の式の化合物などの有機ケイ素化合物、ヘテロアリール−ZrCl3の式の化合物などの有機ジルコニウム化合物、ヘテロアリール−AlEt2の式の化合物などの有機アルミニウム化合物、ヘテロアリール−MgBrの式の化合物などの有機マグネシウム化合物、ヘテロアリール−HgBrの式の化合物などの有機水銀化合物、又はヘテロアリール−ZnBrの式の化合物などの有機亜鉛化合物である。
保護基は、一般に、文献に記載の、又は熟練した化学者に公知の基のいずれからも、対象となる基を保護するのに適するように選択することができ、従来の方法によって導入することができる。保護基は、対象となる保護基の除去に適する、文献に記載の、又は熟練した化学者に公知のいずれかの好都合な方法によって除去することができ、そのような方法は、分子内の別の位置の基への悪影響を最小限に抑えて保護基の除去が行われるように選択される。
保護基の具体例を便宜上以下に示すが、ここで、例えば、低級アルキル、における「低級」とは、それが適用される基が好ましくは1乃至4個の炭素原子を有することを意味する。これらの例は網羅的なものではないことは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体例を以下に示すが、これらも同様に網羅的ではない。特に言及していない保護基の使用、及び脱保護の方法も、当然、本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族若しくはアリール脂肪族アルコールの残基、又はエステル形成性シラノールの残基(該アルコール若しくはシラノールは1乃至20個の炭素原子を有することが好ましい)であってよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖若しくは分岐鎖(1−12C)アルキル基(例えば、イソプロピル、及びtert−ブチル);低級アルコキシ−低級アルキル基(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル);低級アシルオキシ−低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル);低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基(例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチル及び1−エトキシカルボニルオキシエチル);アリール−低級アルキル基(例えば、ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル);トリ(低級アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリル、及びtert−ブチルジメチルシリル);トリ(低級アルキル)シリル−低級アルキル基(例えば、トリメチルシリルエチル);並びに、(2−6C)アルケニル基(例えば、アリル)が挙げられる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法としては、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素の触媒による開裂が挙げられる。
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(例えば、tert−ブチル);低級アルケニル基(例えば、アリル);低級アルカノイル基(例えば、アセチル);低級アルコキシカルボニル基(例えば、tert−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリルオキシカルボニル);アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び4−ニトロベンジルオキシカルボニル);トリ(低級アルキル)シリル(例えば、トリメチルシリル、及びtert−ブチルジメチルシリル)、並びにアリール−低級アルキル(例えば、ベンジル)基が挙げられる。
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール低級アルキル基(例えば、ベンジル、及び置換ベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、及び2,4−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル);ジ−4−アニシルメチル及びフリルメチル基;低級アルコキシカルボニル(例えば、tert−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル(例えば、アリルオキシカルボニル);アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び4−ニトロベンジルオキシカルボニル);トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリル、及びtert−ブチルジメチルシリル);アルキリデン(例えば、メチリデン)、ベンジリデン、及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
ヒドロキシ及びアミノ保護基を除去するための適切な方法としては、例えば、2−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に対しては、酸、塩基、金属、又は酵素を触媒とする加水分解、ベンジルなどの基に対しては水素化、及び2−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に対しては光分解が挙げられる。
読者には、反応条件及び試薬に関する一般的な手引きとしては、1992年John Wiley & Sons発行の、Advanced Organic Chemistry,4th Edition,by J.March、を、保護基に関する一般的な手引きとしては、やはりJohn Wiley & Son発行の、Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Edition,by T.Green et al.、を参照されたい。
式VIIのピラゾール系出発物質は、以下に挙げる実施例で開示するものなど、従来の手順によって得ることができる。
(b)好都合には遷移金属触媒の存在下における、及び好都合には適切な塩基の存在下における、式IX:
(b)好都合には遷移金属触媒の存在下における、及び好都合には適切な塩基の存在下における、式IX:
(ここで、R及びR3は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の化合物と、式X:
(ここで、Lは、上記で定める置換可能基であり、環A、m、R1、及びR2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の化合物との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
この反応のための適切な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)、又はニッケル(II)触媒などの触媒が挙げられ、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)クロリド、パラジウム(II)ブロミド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、ニッケル(II)クロリド、ニッケル(II)ブロミド、又はビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)クロリドである。遷移金属触媒は、例えば、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒が好都合である。
例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、又は4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンなどの、遷移金属に対するホスフィンリガンドが存在することが好都合である。ホスフィンリガンドが、トリ−tert−ブチルホスフィンであることがより好都合である。
この反応に対する適切な塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物であり、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどである。この反応は、フッ化セシウムの存在下で行うことが好都合である。
反応プロセスは、都合良くは、DMSOなどの有機溶媒中で行うことができ、反応温度は、約60℃乃至200℃とすることができ、約130℃乃至150℃が好都合である。
式IXのピラゾール系出発物質は、科学文献中、又は以下に挙げる実施例中に開示されるものなど、従来の手順によって得ることができる。同様に、式Xの化合物は、科学文献中、又は以下に挙げる実施例中に開示されるものなど、従来の手順によって得ることができる。
(c)R2が(1−6C)アルカンスルホニルアミノ基である式Iの化合物を作製するための、好都合には適切な塩基の存在下における、式XI:
式IXのピラゾール系出発物質は、科学文献中、又は以下に挙げる実施例中に開示されるものなど、従来の手順によって得ることができる。同様に、式Xの化合物は、科学文献中、又は以下に挙げる実施例中に開示されるものなど、従来の手順によって得ることができる。
(c)R2が(1−6C)アルカンスルホニルアミノ基である式Iの化合物を作製するための、好都合には適切な塩基の存在下における、式XI:
(ここで、R、環A、m、R1、及びR3は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の化合物と、(1−6C)アルカンスルホン酸との、又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も従来の方法によって除去される。
このアルカンスルホニル化反応のための適切な塩基としては、例えば、有機アミン塩基が挙げられ、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり、又は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物が挙げられ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどであり、又は、例えば、アルカリ金属アミドが挙げられ、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザンであり、又は、例えば、アルカリ金属水素化物が挙げられ、例えば、水素化ナトリウムである。
(1−6C)アルカンスルホン酸の適切な反応性誘導体としては、例えば、アルカンスルホニルハライドであり、例えば、スルホン酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機酸塩化物との反応によって形成されるアルカンスルホニルクロリド、又はスルホン酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応生成物である。
この反応は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルなどのアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒などの適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、又はジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
式XIのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法(a)若しくは(b)により、及び/又は、以下に挙げる実施例内で開示するものなどの手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
(d)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、N(R5)SO2基であり、Q2が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XII:
(d)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、N(R5)SO2基であり、Q2が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XII:
(ここで、R、環A、m、R1、R3、及びR5は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の化合物と式:
HO−SO2−Q2
(ここで、Q2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のスルホン酸又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
HO−SO2−Q2
(ここで、Q2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のスルホン酸又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
式:
HO−SO2−Q2
のスルホン酸の適切な反応性誘導体としては、例えば、スルホニルハライドであり、例えば、スルホン酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機酸塩化物との反応によって形成されるスルホニルクロリド、又はスルホン酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応生成物である。
HO−SO2−Q2
のスルホン酸の適切な反応性誘導体としては、例えば、スルホニルハライドであり、例えば、スルホン酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機酸塩化物との反応によって形成されるスルホニルクロリド、又はスルホン酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応生成物である。
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
式XIIのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法(a)若しくは(b)により、及び/又は、以下に挙げる実施例内で開示するものなどの手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
(e)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、SO2N(R5)基であり、Q2が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XIII:
(e)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、SO2N(R5)基であり、Q2が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XIII:
(ここで、R、環A、m、R1及びR3は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のスルホン酸又はその反応性誘導体と式:
R5NH−Q2
(ここで、R5及びQ2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のアミンとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
R5NH−Q2
(ここで、R5及びQ2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のアミンとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
式XIIIのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法(a)若しくは(b)により、及び/又は、以下に挙げる実施例内で開示する手順に類似の手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
(f)R2が(2−6C)アルカノイルアミノ基である式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XI:
(f)R2が(2−6C)アルカノイルアミノ基である式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XI:
(ここで、R、環A、m、R1、及びR3は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の化合物と(2−6C)アルカン酸との、又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
(2−6C)アルカン酸の適切な反応性誘導体の例としては、例えば、この酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機の酸塩化物との反応によって形成されるアシルクロリドなどのアシルハライド;例えば、この酸と、イソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートとの反応によって形成される無水物などの混合無水物;例えば、この酸と、ペンタフルオロフェノールなどのフェノール、ペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸などのエステル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、若しくはN−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールとの反応によって形成されるエステルなどの活性エステル;例えば、この酸と、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドとの反応によって形成されるアジドなどのアシルアジド;例えば、この酸と、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドとの反応によって形成されるシアニドなどのアシルシアニド;又は、この酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、若しくは2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(V)などのウロニウム化合物との反応生成物である。
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
(g)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、N(R5)CO基であり、Q2が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XII:
(g)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、N(R5)CO基であり、Q2が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XII:
(ここで、R、環A、m、R1、R3、及びR5は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の化合物と式:
HO2C−Q2
(ここで、Q2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のカルボン酸との、又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
HO2C−Q2
(ここで、Q2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のカルボン酸との、又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
式:
HO2C−Q2
のカルボン酸の適切な反応性誘導体としては、例えば、この酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機の酸塩化物との反応によって形成されるアシルクロリド;又は、この酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、若しくは2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(V)などのウロニウム化合物との反応生成物である。
HO2C−Q2
のカルボン酸の適切な反応性誘導体としては、例えば、この酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機の酸塩化物との反応によって形成されるアシルクロリド;又は、この酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、若しくは2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(V)などのウロニウム化合物との反応生成物である。
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
(h)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、CON(R5)基であり、Q2が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XIV:
(h)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、CON(R5)基であり、Q2が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XIV:
(ここで、R、環A、m、R1、及びR3は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のカルボン酸と、又は上記で定めるその反応性誘導体と、式:
R5NH−Q2
(ここで、R5及びQ2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のアミンとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
R5NH−Q2
(ここで、R5及びQ2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のアミンとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
式XIVのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法(a)若しくは(b)により、及び/又は、以下に挙げる実施例内で開示する手順に類似の手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
(i)R3が(2−6C)アルカノイル基である式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XV:
(i)R3が(2−6C)アルカノイル基である式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XV:
(ここで、R、環A、m、R1、及びR2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の2−アミノピラゾールの、(2−6C)アルカン酸又は上記で定めるその反応性誘導体によるアシル化反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で行うことが好都合であり、50℃又はその近辺で行うことが好都合であり、室温若しくはその近辺の温度で行うことがさらに好都合である。
式XVのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法(a)若しくは(b)により、及び/又は、以下に挙げる実施例内で開示する手順に類似の手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
(j)R3がN−(1−6C)アルキルカルバモイル基である式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、ホスゲン又はその化学的な同等物質と、式XV:
(j)R3がN−(1−6C)アルキルカルバモイル基である式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、ホスゲン又はその化学的な同等物質と、式XV:
(ここで、R、環A、m、R1、及びR2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の2−アミノピラゾールと、(1−6C)アルキルアミンとのカップリング反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
ホスゲンの化学的な同等物質として適切なものは、例えば、式:
L’−CO−L’’
の化合物であり、ここで、L’及びL’’は、上記で定める適切な脱離基である。例えば、適切な脱離基、L’又はL’’としては、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。例えば、ホスゲンの化学的な同等物質として適切なものは、クロロギ酸フェニルなどのギ酸誘導体である。また、ホスゲンの化学的な同等物質として適切なものは、ジスクシンイミドカーボネートなどのカーボネート誘導体である。
L’−CO−L’’
の化合物であり、ここで、L’及びL’’は、上記で定める適切な脱離基である。例えば、適切な脱離基、L’又はL’’としては、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。例えば、ホスゲンの化学的な同等物質として適切なものは、クロロギ酸フェニルなどのギ酸誘導体である。また、ホスゲンの化学的な同等物質として適切なものは、ジスクシンイミドカーボネートなどのカーボネート誘導体である。
例えば、この方法は、式XVの2−アミノピラゾールを、カルバメートを作製する公知の手順を用いて、例えば、クロロギ酸フェニルと反応させることによって行うことができる。反応工程は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。得られたカルバメートは、ウレイド誘導体を作製する公知の手順を用いて、(1−6C)アルキルアミンと反応させることができる。この反応工程は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
(k)R3が式:
Q5−X6−
の基であり、ここで、X6が、N(R10)CO基であり、Q5が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、ホスゲン又は上記で定めるその化学的な同等物質と、式XV:
(k)R3が式:
Q5−X6−
の基であり、ここで、X6が、N(R10)CO基であり、Q5が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、ホスゲン又は上記で定めるその化学的な同等物質と、式XV:
(ここで、R、環A、m、R1、及びR2は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の2−アミノピラゾールと、式Q5NHR10(ここで、Q5及びR10は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)のアミンとのカップリング反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
例えば、この方法は、式XVの2−アミノピラゾールを、カルバメートを作製する公知の手順を用いて、例えば、クロロギ酸フェニルと反応させることによって行うことができる。反応工程は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。得られたカルバメートは、ウレイド誘導体を作製する公知の手順を用いて、式Q5NHR10のアミンと反応させることができる。この反応工程は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、0乃至120℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
(l)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、N(R5)基であり、Q2が、アリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基である式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XII:
(l)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、N(R5)基であり、Q2が、アリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基である式Iの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式XII:
(ここで、R、環A、m、R1、R3、及びR5は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の化合物の、式:
L−Q2
(ここで、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、Lが上記で定めるいずれかの意味を有し、Q2がアリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基である)の化合物によるアルキル化反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
L−Q2
(ここで、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、Lが上記で定めるいずれかの意味を有し、Q2がアリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基である)の化合物によるアルキル化反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、0乃至150℃の範囲の温度で行うことが好都合であり、好ましくは、50℃又はその近辺の温度である。
(m)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、N(R5)基であり、Q2が、アリール−メチル、(3−8C)シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール−メチル、又はヘテロシクリル−メチル基である式Iの化合物を作製するための、好都合には適切な還元剤の存在下における、式XII:
(m)R2が式:
−X2−Q2
の基であり、ここで、X2が、N(R5)基であり、Q2が、アリール−メチル、(3−8C)シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール−メチル、又はヘテロシクリル−メチル基である式Iの化合物を作製するための、好都合には適切な還元剤の存在下における、式XII:
(ここで、R、環A、m、R1、R3、及びR5は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する)の化合物と式:
OHC−Q2
(ここで、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、Q2がアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基である)のアルデヒドとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
OHC−Q2
(ここで、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、Q2がアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基である)のアルデヒドとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
この反応は、例えば、酢酸などのカルボン酸の存在下で、ナトリウムシアノボロヒドリド若しくはポリマーと結合したナトリウムシアノボロヒドリドなどの還元剤を用いるなど、アルデヒドの還元アミノ化の公知の手順を用いて行うこと好都合である。この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、0乃至100℃の範囲の温度で行うことが好都合であり、室温近辺の温度が好都合である。
還元アミノ化反応のためのその他の適切な還元剤の例としては、例えば、リチウムアルミニウムヒドリドなどのアルカリ金属アルミニウムヒドリドといったヒドリド還元剤、又は、好ましくは、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリメトキシボロヒドリド、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのアルカリ金属ボロヒドリドが挙げられる。この反応は、例えば、リチウムアルミニウムボロヒドリドなどのより強力な還元剤に対しては、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロボロヒドリド及びナトリウムシアノボロボロヒドリドなどのそれほど強力でない還元剤に対しては、塩化メチレン、又はメタノール及びエタノールなどのプロトン性溶媒といったように、適切な不活性溶媒又は希釈剤中で行うことが好都合である。
式Iのピラゾール誘導体は、上述の変形方法により、遊離塩基の形で得ることができ、又は、他方、式H−Lの酸の塩という形で得ることもでき、ここで、Lは、上記で定める意味を有する。塩から遊離塩基を得ることを所望する場合は、その塩を、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどの、例えば、有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、といった適切な塩基で処理することができる。
例えば、酸付加塩など、式Iのピラゾール誘導体の薬学的に許容しうる塩を必要とする場合は、例えば、従来の手順を用いた、前記ピラゾール誘導体と適切な酸との反応によって得ることができる。
式Iのピラゾール誘導体の薬学的に許容しうるプロドラッグを必要とする場合は、従来の手順を用いて得ることができる。例えば、インビボで開裂可能な式Iのピラゾール誘導体のエステルは、例えば、カルボキシ基を有する式Iの化合物と薬学的に許容しうるアルコールとの反応、又は、ヒドロキシ基を有する式Iの化合物と薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる。例えば、インビボで開裂可能な式Iのピラゾール誘導体のアミドは、例えば、カルボキシ基を有する式Iの化合物と薬学的に許容しうるアミンとの反応、又は、アミノ基を有する式Iの化合物と薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる
本明細書で定める中間体の多くは新規なものであり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式XI、XII、XIII、XIV、及びXVの化合物の多くは新規な化合物である。
本明細書で定める中間体の多くは新規なものであり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式XI、XII、XIII、XIV、及びXVの化合物の多くは新規な化合物である。
生物学的アッセイ
以下に示すアッセイを用いて、PI3キナーゼ阻害薬としての、mTOR PIキナーゼ関連キナーゼ阻害薬としての、PI3キナーゼシグナル経路活性化のインビトロでの阻害薬としての、MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞増殖のインビトロでの阻害薬としての、及びMDA−MB−468カルシノーマ組織異種移植片の成長のヌードマウス中におけるインビボでの阻害薬としての、本発明の化合物の効果を測定することができる。
(a)PI3K酵素インビトロアッセイ
このアッセイでは、AlphaScreen技術(Gray et al.,Analytical Biochemistry,2003,313:234−245)を用いて、試験化合物が、組換え型タイプI PI3K酵素による脂質PI(4,5)P2のリン酸化を阻害する能力を調べた。
以下に示すアッセイを用いて、PI3キナーゼ阻害薬としての、mTOR PIキナーゼ関連キナーゼ阻害薬としての、PI3キナーゼシグナル経路活性化のインビトロでの阻害薬としての、MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞増殖のインビトロでの阻害薬としての、及びMDA−MB−468カルシノーマ組織異種移植片の成長のヌードマウス中におけるインビボでの阻害薬としての、本発明の化合物の効果を測定することができる。
(a)PI3K酵素インビトロアッセイ
このアッセイでは、AlphaScreen技術(Gray et al.,Analytical Biochemistry,2003,313:234−245)を用いて、試験化合物が、組換え型タイプI PI3K酵素による脂質PI(4,5)P2のリン酸化を阻害する能力を調べた。
ヒトPI3Kの触媒サブユニット及び調節サブユニットをコードするDNA断片を、標準的な分子生物学技術及びPCRクローン技術を用いてcDNAライブラリから単離した。選択されたDNA断片を用いて、バキュロウイルス発現ベクターを作製した。特に、p110α、p110β、及びp110δのタイプIaヒトPI3K p110アイソフォーム(p110α、p110β、及びp110δに対するEMBL受託番号は、各々、HSU79143、S67334、及びY10055)の各々の完全長DNAを、pDEST10ベクター(Invitrogen Limited,Fountain Drive,Paisley、英国)へサブクローニングした。このベクターは、6−Hisエピトープタグを含む、Gateway適合バージョンのFastbac1である。アミノ酸残基144−1102に対応するタイプIbヒトPI3K p110γアイソフォームの切断型(EMBL受託番号X8336A)及び完全長ヒトp85α調節サブユニット(EMBL受託番号HSP13KIN)も、6−Hisエピトープタグを含むpFastBac1へサブクローニングした。タイプIa p110コンストラクトは、p85α調節サブユニットと共に共発現した。標準的なバキュロウイルス発現技術を用いてのバキュロウイルスシステム中での発現に続いて、Hisエピトープタグを用い、発現したタンパク質を標準的な精製技術によって精製した。
ヒトホスホイノシチド一般受容体(human general receptor for phosphoinositides)(Grp1)PHドメインの263乃至380のアミノ酸に対応するDNAを、標準的な分子生物学技術及びPCRクローン技術を用いてcDNAライブラリから単離した。得られたDNA断片は、Gray et al.,Analytical Biochemistry,2003,313:234−245、に記載のように、GSTエピトープタグを含むpGEX 4T1大腸菌発現ベクター(Amersham Pharmacia Biotech,Rainham,Essex、英国)へサブクローニングした。このGST−タグGrp1PHドメインは、標準的な技術を用いて発現、及び精製を行った。
試験化合物は、DMSO中の10mMのストック溶液として調製し、最終的なアッセイ濃度の範囲が得られるように、必要に応じて水で希釈した。各化合物希釈液の一定分量(2μl)を、Greiner384ウェル低容量(LV)白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio−one,Brunel Way,Stonehouse,Gloucestershire、英国、カタログ番号784075)のウェルへ注入した。選択された各々の精製組換えPI3K酵素(15ng)、DiC8−PI(4,5)P2基質(40μM;Cell Signals Inc.,Kinnear Road,Columbus、米国、カタログ番号901)、アデノシン三リン酸(ATP;4μM)、及びバッファー溶液[Tris−HCl pH7.6バッファー(40mM、10μl)、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS;0.04%)、ジチオスレイトール(DTT;2mM)、及び塩化マグネシウム(10mM)を含む]の混合物を室温で20分間攪拌した。
最大の酵素活性に対応して最小のシグナルを発生するコントロールウェルは、試験化合物の代わりに5%DMSOを用いて作製した。完全に阻害された酵素に対応して最大のシグナルを発生するコントロールウェルは、試験化合物の代わりにワートマニン(6μM;Calbiochem/Merck Bioscience,Padge Road,Beeston,Nottingham、英国、カタログ番号681675)を添加して作製した。これらのアッセイ溶液も、室温で20分間攪拌した。
各反応の停止は、EDTA(100mM)、ウシ血清アルブミン(BSA、0.045%)、及びTris−HCl pH7.6バッファー(40mM)の混合物10μlを添加することで行った。
ビオチン化DiC8−PI(3,4,5)P3(50nM、Cell Signals Inc.、カタログ番号107)、精製組換えGST−Grp1 PHタンパク質(2.5nM)、並びにAlphaScreen抗GSTドナービーズ及びアクセプタービーズ(100ng;Packard Bioscience Limited,Station Road,Pangbourne,Berkshire、英国、カタログ番号6760603M)を添加し、アッセイプレートを、暗所にて室温で5乃至20時間静置した。680nmのレーザー光励起で得られたシグナルを、Packard AlphaQuest装置で読み取った。
PI(3,4,5)P3は、PI3Kの媒介によるPI(4,5)P2のリン酸化によってin situで形成される。AlphaScreen抗GSTドナービーズと結合したGST−Grp1 PHドメインタンパク質は、Alphascreenストレプトアビジンアクセプタービーズと結合したビオチン化PI(3,4,5)P3と複合体を形成する。酵素によって産生されたPI(3,4,5)P3は、PHドメインタンパク質への結合に対してビオチン化PI(3,4,5)P3と競合する。680nmのレーザー光励起により、ドナービーズ:アクセプタービーズ複合体は、測定可能なシグナルを発生する。従って、PI(3,4,5)P3を形成するPI3K酵素活性及びそれに続くビオチン化PI(3,4,5)P3との競合によって、シグナルが低下する結果となる。PI3K酵素阻害薬の存在下では、シグナル強度が回復する。
所定の試験化合物に対するPI3K酵素阻害は、IC50値で表した。
それにより、式(I)の化合物の、クラスIa PI3K酵素(例:PI3Kアルファ、PI3Kベータ、及びPI3Kデルタ)、及びクラスIb PI3K酵素(PI3Kガンマ)などのPI3K酵素に対する阻害特性を示すことができる。
(b)mTOR PIキナーゼ関連キナーゼインビトロアッセイ
このアッセイでは、AlphaScreen技術(Gray et al.,Analytical Biochemistry,2003,313:234−245)を用いて、試験化合物が、組換えmTORによるリン酸化を阻害する能力を調べた。
それにより、式(I)の化合物の、クラスIa PI3K酵素(例:PI3Kアルファ、PI3Kベータ、及びPI3Kデルタ)、及びクラスIb PI3K酵素(PI3Kガンマ)などのPI3K酵素に対する阻害特性を示すことができる。
(b)mTOR PIキナーゼ関連キナーゼインビトロアッセイ
このアッセイでは、AlphaScreen技術(Gray et al.,Analytical Biochemistry,2003,313:234−245)を用いて、試験化合物が、組換えmTORによるリン酸化を阻害する能力を調べた。
mTORの1362位乃至2549位のアミノ酸残基を包含するmTORのC末端トランケーション(truncation)(EMBL受託番号L34075)を、Vilella−Bach et al.,Journal of Biochemistry,1999,274,4266−4272、に記載のように、HEK293細胞中でのFLAGタグ融合として安定に発現させた。HEK293FLAGタグmTOR(1362−2549)安定細胞系は、通常、10%熱失活ウシ胎仔血清(FCS;Sigma,Poole,Dorset、英国、カタログ番号F0392)、1%L−グルタミン(Gibco、カタログ番号25030−024)、及び2mg/mlジェネテシン(G418サルフェート;Invitrogen Limited、英国、カタログ番号10131−027)を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地中(DMEM;Invitrogen Limited,Paisley、英国、カタログ番号41966−029)、37℃で5%CO2の下、最大70乃至90%の培養密度で維持した。哺乳類HEK293細胞系中での発現に続いて、発現されたタンパク質は、FLAGエピトープタグを用いた標準的な精製技術により精製した。
試験化合物は、DMSO中の10mMのストック溶液として調製し、最終的なアッセイ濃度の範囲が得られるように、必要に応じて水で希釈した。各化合物希釈液の一定分量(2μl)を、Greiner384ウェル低容量(LV)白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio−one)のウェルへ注入した。精製組換えmTOR酵素、1μMビオチン化ペプチド基質(ビオチン−Ahx−Lys−Lys−Ala−Asn−Gln−Val−Phe−Leu−Gly−Phe−Thr−Tyr−Val−Ala−Pro−Ser−Val−Leu−Glu−Ser−Val−Lys−Glu−NH2;Bachem UK Ltd.)、ATP(20μM)、及びバッファー溶液(Tris−HCl pH7.4バッファー(50mM)、EGTA(0.1mM)、ウシ血清アルブミン(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)、及び塩化マグネシウム(10mM)を含む)の混合物30μlを室温で90分間攪拌した。
最大の酵素活性に対応して最大のシグナルを発生するコントロールウェルは、試験化合物の代わりに5%DMSOを用いて作製した。完全に阻害された酵素に対応して最小のシグナルを発生するコントロールウェルは、試験化合物の代わりにEDTA(83mM)を添加して作製した。これらのアッセイ溶液は、室温で2時間インキュベートした。
各反応の停止は、EDTA(50mM)、ウシ血清アルブミン(BSA、0.5mg/ml)、及びp70S6キナーゼ(T389)1A5モノクローナル抗体(Cell Signalling Technology、カタログ番号9206B)を含有するTris−HCl pH7.4バッファー(50mM)の混合物10μlを添加することで行い、AlphaScreenストレプトアビジンドナービーズ及びタンパク質Aアクセプタービーズ(200ng;Perkin Elmer、カタログ番号は、各々、6760002B、及び6760137R)を添加して、アッセイプレートを暗所にて室温で約20時間静置した。680nmのレーザー光励起で得られたシグナルを、Packard Envision装置で読み取った。
リン酸化ビオチン化ペプチドは、mTORの媒介によるリン酸化によってin situで形成される。Alphascreenストレプトアビジンドナービーズと結合したリン酸化ビオチン化ペプチドは、Alphascreenタンパク質Aアクセプタービーズと結合したp70S6キナーゼ(T389)1A5モノクローナル抗体と複合体を形成する。680nmのレーザー光励起により、ドナービーズ:アクセプタービーズ複合体は、測定可能なシグナルを発生する。従って、mTORキナーゼ活性が存在すると、アッセイシグナルが得られる。mTORキナーゼ阻害薬の存在下では、シグナル強度が低下する。
所定の試験化合物に対するmTOR酵素阻害は、IC50値で表した。
(c)ホスホ−Ser473Aktインビトロアッセイ
このアッセイでは、試験化合物の、Akt中におけるセリン473のリン酸化を阻害する能力を調べるもので、レーザースキャンで得られた画像の特徴の迅速な定量化に使用することができるプレートリーダーであるAcumen Explorer技術(TTP LabTech Limited,Royston,Herts,SG8 6EE、英国)を用いて評価を行う。
(c)ホスホ−Ser473Aktインビトロアッセイ
このアッセイでは、試験化合物の、Akt中におけるセリン473のリン酸化を阻害する能力を調べるもので、レーザースキャンで得られた画像の特徴の迅速な定量化に使用することができるプレートリーダーであるAcumen Explorer技術(TTP LabTech Limited,Royston,Herts,SG8 6EE、英国)を用いて評価を行う。
MDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞系(LGC Promochem,Teddington,Middlesex、英国、カタログ番号HTB−132)を、通常、10%FCS及び1%L−グルタミンを含有するDMEM中、37℃で5%CO2の下、最大70乃至90%の培養密度で維持した。
アッセイのために、細胞を培養フラスコから「Accutase」(Innovative Cell Technologies Inc.,San Diego,CA、米国、カタログ番号AT104)を用い、標準的な組織培養法によって取り出し、媒体中へ再懸濁させて1mlあたり5.5×104個の細胞とした。一定分量(90μl)を、黒色「Costar」96ウェルプレート(Corning Inc.,NY、米国、カタログ番号3904)の内部ウェル60個の各々に播種し、ウェルあたり約5000細胞の密度とした。一定分量(90μl)の培養液を外部ウェルに注入し、エッジ効果(edge effect)を防止した(別の選択肢としての細胞取り扱い手順に含まれたのは、自動装置である「SelecT」(The Automation Partnership,Royston,Herts SG8 5WY、英国)内での細胞の維持であった。細胞を媒体中へ再懸濁させ、1mlあたり5×104個の細胞とした。一定分量(100μl)を、黒色「Costar」96ウェルプレートのウェルへ播種した)。細胞を、37℃、5%CO2の下で一晩インキュベートし、付着させた。
第2日目に、細胞を試験化合物で処理した。試験化合物はDMSO中の10mMストック溶液として調製し、必要に応じてDMSO及び増殖媒体で段階希釈して、必要な最終試験濃度の10倍の濃度範囲とした。各々の化合物希釈液の一定分量(10μl)を二つ組としてウェルへ注入し、必要な最終濃度とした。最小応答コントロールとして、各プレートには、30μMの最終濃度のLY294002(Calbiochem,Beeston、英国、カタログ番号440202)を収容するウェルを配置した。最大応答コントロールとしては、試験化合物の代わりに0.5%DMSOを収容するウェルとした[別の選択肢としての細胞処理手順に含まれたのは、「Echo550」液体ディスペンサー(Labcyte Inc.,Sunnyvale,CA 94089、米国)を用いての試験化合物のウェルへの移送であった。試験化合物は、DMSO中の10mMストック溶液として調製し、各化合物の一定分量(40μl)を、384ウェルプレート(Labcyte Inc.、カタログ番号P−05525−CV1)の四半分のウェルの一つへ分注した。「Hydra II」ピペッター(Matrix Technologies Corporation,Handforth SK9 3LP、英国)を用いて、384ウェルプレートの四半分のウェルごとに、各化合物を4種類の濃度に調製した。「Quadra Tower」液体ピペッティングシステム(liquid pipetting system)(Tomtec Inc.,Hamden,CT 06514、米国)、及び「Echo550」液体ディスペンサーを用いて、必要な濃度の各化合物を特定のウェルへ二つ組で注入した。]処理した細胞は、37℃、5%CO2の下で2時間インキュベートした。
インキュベーションに続いて、プレートの内容物を1.6%のホルムアルデヒド水溶液(Sigma,Poole,Dorset、英国、カタログ番号F1635)にて室温で30分間処理し、固定した。
続く吸引及び洗浄の全工程は、Tecan96ウェルプレートウォッシャー(吸引速度10mm/sec)を用いて行った。固定化溶液を除去し、プレートの内容物をリン酸緩衝生理食塩水(PBS;50μl;Gibcoから入手可能なカタログ番号10010015など)で洗浄した。プレートの内容物を、PBS、0.5%Tween−20、及び5%乾燥スキムミルク(「Marvel」(登録商標);Premier Beverages,Stafford、英国)の混合物から成る細胞透過処理/ブロッキングバッファーの一定分量(50μl)により、室温で1時間処理した。細胞透過処理/ブロッキングバッファーによって細胞壁が部分的に分解され、非特異的結合部位はブロックされた状態での免疫染色を進行させた。バッファーを除去し、PBS、0.5%Tween−20、及び5%乾燥スキムミルクの混合物から成る「ブロッキング」バッファーで1:500に希釈したウサギ抗ホスホAkt(Ser473)抗体溶液(50μl/ウェル;Cell Signaling Technology Inc.,Hitchin,Herts、英国、カタログ番号3787)と共に、細胞を4℃で16時間インキュベートした。細胞を、PBSと0.05%Tween−20との混合物で3回洗浄した。続いて、「ブロッキング」バッファーで1:500に希釈した、Alexafluor488で標識したヤギ抗ウサギIgG(50μl/ウェル;Molecular Probes,Invitrogen Limited,Paisley、英国、カタログ番号A11008)と共に、細胞を4℃で1時間インキュベートした。細胞を、PBSと0.05%Tween−20との混合物で3回洗浄した。1.6%ホルムアルデヒド水溶液を含有するPBSの一定分量(50μl)を各ウェルに添加した。15分後、ホルムアルデヒドを除去し、各ウェルをPBS(100μl)で洗浄した。一定分量のPBS(50μl)を各ウェルに添加して黒色プレートシーラーでプレートをシールし、蛍光シグナルを検出して分析を行った。
各化合物について得られた蛍光用量反応データを分析し、Akt中のセリン473の阻害度合いをIC50値で表した。
(d)MDA−MB−468ヒト乳腺癌増殖インビトロアッセイ
このアッセイでは、テトラゾリウム染料で生細胞の代謝の程度を評価することにより、試験化合物が細胞増殖を阻害する能力を調べる。MDA−MB−468ヒト乳癌細胞系(ATCC、カタログ番号HTB−132)は、通常、増殖培地がフェノールレッドを含有していなかったこと以外は上記で述べた生物学的アッセイ(c)に従って維持した。
(d)MDA−MB−468ヒト乳腺癌増殖インビトロアッセイ
このアッセイでは、テトラゾリウム染料で生細胞の代謝の程度を評価することにより、試験化合物が細胞増殖を阻害する能力を調べる。MDA−MB−468ヒト乳癌細胞系(ATCC、カタログ番号HTB−132)は、通常、増殖培地がフェノールレッドを含有していなかったこと以外は上記で述べた生物学的アッセイ(c)に従って維持した。
この増殖アッセイのために、細胞を培養フラスコから「Accutase」を用いて取り出し、100μlの完全増殖培地中、細胞密度をウェルあたり4000個として、「Costar」96ウェル組織培養処理プレート(96−well tissue culture−treated plate)(Corning Inc.,カタログ番号3598)のウェルへ注入した。比色測定のブランク値を得るために、ウェルあたり一定分量(100μl)の増殖培地をいくつかのウェルに注入した。細胞を、37℃、5%CO2の下で一晩インキュベートし、付着させた。
十分なフェナジンエトサルフェート(PES;Sigma、カタログ番号P4544)を、1.9mg/mlの3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム塩(MTS;Promega UK,Southampton SO16 7NS、英国、カタログ番号G1111)に添加し、0.3mMのPES溶液を得た。得られたMTS/PES溶液の一定分量(20μl)を1枚のプレートの各ウェルに添加した。細胞を、37℃、5%CO2の下で2時間インキュベートし、492nmの波長を用いて、プレートリーダー上で光学濃度を測定した。これにより、アッセイ開始時の相対細胞数を測定した。
試験化合物はDMSO中の10mMストック溶液として調製し、増殖培養液で段階希釈して試験濃度の範囲とした。各化合物希釈液の一定分量(50μl)を96ウェルプレート中のウェルに注入した。各々のプレートには、試験化合物を含有しないコントロールウェルを含めた。プレートブランクを含むウェルを除いて、各96ウェルプレートの外部ウェルは使用しなかった。細胞を、37℃、5%CO2の下で72時間インキュベートした。一定分量(30μl)のMTS/PES溶液を各ウェルに添加し、細胞を、37℃、5%CO2の下で2時間インキュベートした。492nmの波長を用いて、プレートリーダー上で光学濃度を測定した。
用量反応データが各試験化合物について得られ、MDA−MB−468細胞増殖の阻害度合いをIC50値で表した。
(e)MDA−MB−468異種移植片増殖インビボアッセイ
この試験では、化合物の、胸腺欠損ヌードマウス(Alderley Park nu/nu系)中の腫瘍として増殖したMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する能力を測定する。マトリゲル(Beckton Dickinson、カタログ番号40234)中の合計で約5×106個のMDA−MB−468細胞を、各試験マウスの左側腹部に皮下注入し、得られた腫瘍を約14日間増殖させる。ノギスを用いて腫瘍サイズを週2回測定し、理論体積を算出する。コントロールグループと処理グループの平均腫瘍体積がおよそ等しくなるように、動物を選択する。試験化合物は、1%ポリソルベートのビークル中のボールミルされた懸濁液として調製し、毎日1回、約28日間にわたって経口投与する。腫瘍の増殖への影響を評価する。
(e)MDA−MB−468異種移植片増殖インビボアッセイ
この試験では、化合物の、胸腺欠損ヌードマウス(Alderley Park nu/nu系)中の腫瘍として増殖したMDA−MB−468ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する能力を測定する。マトリゲル(Beckton Dickinson、カタログ番号40234)中の合計で約5×106個のMDA−MB−468細胞を、各試験マウスの左側腹部に皮下注入し、得られた腫瘍を約14日間増殖させる。ノギスを用いて腫瘍サイズを週2回測定し、理論体積を算出する。コントロールグループと処理グループの平均腫瘍体積がおよそ等しくなるように、動物を選択する。試験化合物は、1%ポリソルベートのビークル中のボールミルされた懸濁液として調製し、毎日1回、約28日間にわたって経口投与する。腫瘍の増殖への影響を評価する。
式Iの化合物の薬理学的特性は、予想通り、構造の違いに応じて様々に変化するが、一般的に式Iの化合物の多くが有する活性は、上記の試験(a)、(b)、(c)、(d)、及び(e)の1若しくは2種類以上において、以下の濃度又は用量で実証することができる:
試験(a):例えば、0.1−20μMの範囲のp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50
試験(b):例えば、0.1−40μMの範囲のmTOR PIキナーゼ関連キナーゼに対するIC50
試験(c):例えば、0.1−50μMの範囲のIC50
試験(d):例えば、0.1−50μMの範囲のIC50
試験(e):例えば、1−200mg/kg/日の範囲の活性。
試験(a):例えば、0.1−20μMの範囲のp110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50
試験(b):例えば、0.1−40μMの範囲のmTOR PIキナーゼ関連キナーゼに対するIC50
試験(c):例えば、0.1−50μMの範囲のIC50
試験(d):例えば、0.1−50μMの範囲のIC50
試験(e):例えば、1−200mg/kg/日の範囲の活性。
例えば、実施例1に開示するピラゾール化合物は、試験(a)において、p110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50でおよそ5μMの活性を有し、試験(b)においては、mTOR PIキナーゼ関連キナーゼに対するIC50でおよそ40μMの活性を有する。
例えば、実施例3に開示するピラゾール化合物は、試験(a)において、p110αタイプIaヒトPI3Kに対するIC50でおよそ0.5μMの活性を有し、試験(b)においては、mTOR PIキナーゼ関連キナーゼに対するIC50でおよそ2μMの活性を有する。
上記で定める式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、以降で定める投与量範囲で投与する場合、不都合な毒物学的な影響は考えられない。
本発明のさらなる側面によると、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面によると、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口用(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散用粉末若しくは顆粒、シロップ若しくはエリキシール)、局所用(例えば、クリーム、軟膏、ジェル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液)、吸入投与用(例えば、微細粉末、若しくは液体エアロゾル)、吹入による投与用(例えば、微細粉末)、又は非経口投与用(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内投与用の滅菌水性若しくは油性溶液)、又は直腸内投与用(例えば、坐薬)の形態であってよい。
本発明の組成物は、本技術分野で公知の従来の医薬賦形剤を用いて、従来の手順によって得ることができる。従って、経口用を意図する組成物は、例えば、1又は2種類以上の着色料、甘味料、香味料、及び/又は保存料を含むことができる。
1又は2種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を作製するための有効成分の量は、治療を行うホスト及び特定の投与経路に応じて変化させることが必要となる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤の場合、一般に、例えば、1mg乃至1gの有効成分(例えば、1乃至100mgなど、1乃至250mgがより適切である)を含有し、適切で都合の良い量の賦形剤を配合し、その量は、全組成物重量に対して約5乃至約98パーセントまで変化させることができる。
治療又は予防目的の場合、式Iの化合物の投与量は、公知の医学原理に従い、疾患状態の性質及び重症度、動物若しくは患者の年齢及び性別、並びに投与経路によって当然異なることになる。
式Iの化合物を治療若しくは予防目的に用いる際は、分割投与が必要である場合、一般に、一日の投与量として、例えば、体重に対して1mg/kg乃至100mg/kgの範囲の量を受けるように投与される。一般に、非経口経路を用いる場合は、より少ない投与量で投与される。従って、例えば、静脈内投与の場合、例えば、体重に対して1mg/kg乃至25mg/kgの範囲の投与量が一般に用いられる。同様に、吸入投与の場合は、例えば、体重に対して1mg/kg乃至25mg/kgの範囲の投与量が用いられる。しかしながら、経口投与、特に錠剤形態での投与が好ましい。通常、単位剤形は、本発明の化合物を約10mg乃至0.5g含有する。
上述のように、PI3K酵素が、癌細胞及びその他の細胞の増殖の媒介、血管新生に関する諸現象の媒介、並びに癌細胞の運動、遊走、及び侵襲の媒介という影響のうち1又は2つ以上により、腫瘍形成の一因となっていることは知られている。発明者らは、本発明のピラゾール誘導体が強力な抗腫瘍活性を有することを発見し、その活性は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに転移性腫瘍細胞の侵襲及び遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するクラスI PI3K酵素(クラスIa PI3K酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素など)及び/又はmTORキナーゼ(mTOR PIキナーゼ関連キナーゼなど)の1又は2種類以上の阻害によってもたらされると考えられる。
従って、本発明の誘導体は、抗腫瘍薬として価値があり、特に、腫瘍の成長及び生存の阻害、並びに転移性腫瘍の成長の阻害をもたらす、哺乳類癌細胞の増殖、生存、運動、転移、及び侵襲に対する選択的阻害薬として価値がある。特に、本発明のピラゾール誘導体は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び/又は治療における抗増殖薬及び抗侵襲薬として価値がある。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに転移性腫瘍細胞の遊走能力及び侵襲性をもたらすシグナル伝達ステップに関与するクラスIa PI3K酵素及びクラスIb PI3K酵素など、複数のPI3K酵素の1又は2種類以上の阻害に対する感応性が高い腫瘍の予防又は治療に有用であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、クラスIa PI3K酵素及びクラスIb PI3K酵素などのPI3K酵素の阻害によって、単独で又は部分的に、媒介されるそのような腫瘍の予防又は治療に有用であると考えられ、すなわち、この化合物を用いて、そのような治療を必要とする温血動物にPI3K酵素阻害効果をもたらすことができる。
上述のように、PI3K酵素の阻害薬は、例えば、***、結腸直腸、肺(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む)、及び前立腺の癌、並びに、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病(急性リンパ性白血病(ALL)及び慢性骨髄性白血病(CML)を含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫などの治療に関して、治療的な価値を有するはずである
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物の薬物として使用するための、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物の薬物として使用するための、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物に抗増殖効果を生み出すのに使用するための、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、固形腫瘍疾患の封じ込め及び/又は治療における抗侵襲薬として、ヒトなどの温血動物に使用するための、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物に抗増殖効果を生み出すための、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物に抗増殖効果を生み出すために使用する薬物の製造における、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、固形腫瘍疾患の封じ込め及び/又は治療における抗侵襲薬として、ヒトなどの温血動物に使用するための薬物の製造における、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、抗増殖効果を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に生み出すための方法であって、有効量の上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を前記の動物へ投与することを含む方法を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、固形腫瘍疾患の封じ込め及び/又は治療によって、抗侵襲効果を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に生み出すための方法であって、有効量の上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を前記の動物へ投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に用いる薬物の製造における、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、固形腫瘍疾患の予防又は治療を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に行うための方法であって、有効量の上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を前記の動物へ投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる側面によると、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するPI3K酵素(クラスIa酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素など)及び/又はmTORキナーゼ(mTOR PIキナーゼ関連キナーゼなど)の阻害に対する感応性が高い腫瘍の予防又は治療に使用する、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するPI3K酵素(クラスIa酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素など)及び/又はmTORキナーゼ(mTOR PIキナーゼ関連キナーゼなど)の阻害に対する感応性が高い腫瘍の予防又は治療に用いる薬物の製造における、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するPI3K酵素(クラスIa酵素及び/又はクラスIb PI3K酵素など)及び/又はmTORキナーゼ(mTOR PIキナーゼ関連キナーゼなど)の阻害に対する感応性が高い腫瘍の予防又は治療のための方法であって、前記の動物に、有効量の上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる側面によると、PI3K酵素阻害効果(クラスIa PI3K酵素又はクラスIb PI3K酵素阻害効果など)及び/又はmTORキナーゼ阻害効果(mTOR PIキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など)を提供するために使用する、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、PI3K酵素阻害効果(クラスIa PI3K酵素又はクラスIb PI3K酵素阻害効果など)及び/又はmTORキナーゼ阻害効果(mTOR PIキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など)を提供するために使用する薬物の製造における、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のさらなる側面によると、PI3K酵素阻害効果(クラスIa PI3K酵素又はクラスIb PI3K酵素阻害効果など)及び/又はmTORキナーゼ阻害効果(mTOR PIキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など)を提供する方法であって、有効量の上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
上述のように、本発明の特定の化合物は、クラスIa PI3K酵素、及びmTORキナーゼ(mTOR PIキナーゼ関連キナーゼなど)に対して、EGF受容体チロシンキナーゼ、VEGF受容体チロシンキナーゼ、又はSrc非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも実質的に強い効力を有する。このような化合物は、クラスIa PI3K酵素、及びmTORキナーゼに対して十分な効力を有するため、クラスIa PI3K酵素、及びmTORキナーゼを阻害するには十分だが、EGF受容体チロシンキナーゼ、VEGF受容体チロシンキナーゼ、又はSrc非受容体チロシンキナーゼ酵素に対する活性はほとんど示さないような量で用いることができる。このような化合物は、クラスIa PI3K酵素、及びmTORキナーゼの選択的阻害に有用である可能性が高く、例えば、クラスIa PI3K酵素に起因する腫瘍などの効果的な治療に有用である可能性が高い。
本発明の本側面によると、選択的クラスIa PI3K酵素阻害効果、及び/又は選択的mTORキナーゼ阻害効果を提供するために用いる、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、選択的クラスIa PI3K酵素阻害効果、及び/又は選択的mTORキナーゼ阻害効果を提供するために用いる薬物の製造における、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のさらなる側面によると、選択的クラスIa PI3K酵素阻害効果、及び/又は選択的mTORキナーゼ阻害効果を提供する方法であって、有効量の上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
「選択的クラスIa PI3K酵素阻害効果」とは、式Iのピラゾール誘導体が、クラスIa PI3K酵素、及び/又はmTORキナーゼに対して、他の多くのキナーゼ酵素に対するよりも強い効力を有することを意味する。特に、本発明にかかる化合物のいくつかは、クラスIa PI3K酵素、及び/又はmTORキナーゼに対して、他の受容体チロシンキナーゼ若しくは非受容体チロシンキナーゼ又はセリン/スレオニンキナーゼなどの他のキナーゼ酵素に対するよりも強い効力を有する。例えば、本発明にかかる選択的クラスIa PI3K酵素阻害薬は、EGF受容体チロシンキナーゼ、VEGF受容体チロシンキナーゼ、又はSrc非受容体チロシンキナーゼなどの他のキナーゼに対するよりも、クラスIa PI3K酵素に対して、少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、より好ましくは少なくとも100倍強い効力を有する。
本発明のさらなる特徴によると、***、結腸直腸、肺(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む)、及び前立腺の癌の治療に使用する、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病(ALL及びCMLを含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に用いる、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、***、結腸直腸、肺(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む)、及び前立腺の癌の治療に用いる薬物の製造における、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病(ALL及びCMLを含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に用いる薬物の製造における、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、***、結腸直腸、肺(小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む)、及び前立腺の癌の治療を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において行う方法であって、有効量の上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明の本側面のさらなる特徴によると、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病(ALL及びCMLを含む)、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において行う方法であって、有効量の上記で定める式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
上述のように、式Iの化合物のインビボでの効果は、部分的に、式Iの化合物を投与した後のヒト又は動物の体内で形成される1又は2種類以上の代謝物によって発揮されてもよい。
上記で定める抗癌治療は、単独の治療として適用してもよく、又は、本発明のピラゾール誘導体に加えて従来の外科手術、又は放射線療法、又は化学療法が関与してもよい。そのような化学療法は、以下に示す抗腫瘍薬の分類の1又は2種類以上を含むことができる:
(i)腫瘍内科学の分野で用いられるような、その他の抗増殖/抗悪性腫瘍薬、及びこれらの組み合わせであり、アルキル化薬(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、並びにゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸***薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール、及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害薬);並びにトポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシド、及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、並びにカンプトテシン)など;
(ii)抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドなどの5α還元酵素阻害薬、などの細胞***阻害剤;
(iii)抗侵襲薬(anti−invasion agent)(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)、及びボスチニブ(SKI−606)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害薬、並びにマリマスタット及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬のようなメタロプロテアーゼ阻害薬);
(iv)増殖因子機能の阻害薬:例えば、そのような阻害剤としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ、並びに抗erbB1抗体セツキシマブ(C225)及びパニツムマブ)が挙げられ;そのような阻害剤としてはさらに、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬(例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害薬(例えば、ゲフィニチブ(ZD1839)、エルロチニブ(OSI−774)、及びCI1033などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、並びにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害薬)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、インスリン増殖因子受容体の阻害薬、イマチニブ、ダサチニブ(BMS−354825)、及びニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリー及び/又はbrc/ablキナーゼの阻害薬、MEK、AKT、PI3、c−kit、Flt3、CSF−1R、及び/又はオーロラキナーゼを通しての細胞シグナリングの阻害薬)が挙げられ;そのような阻害剤としてはさらに、CDK2及びCDK4阻害薬を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害薬が挙げられ;そのような阻害剤としてはさらに、例えば、セリン/スレオニンキナーゼの阻害薬(例えば、ソラフェニブ(BAY 43−9006)、ティピファーニブ(R115777)、及びロナファーニブ(SCH66336)といったファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬などの、例えばRas/Rafシグナリング阻害薬)が挙げられる;
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するものなどの抗血管新生薬(例えば、ベバシズマブ(Avastin(商標))などの抗血管内皮増殖因子抗体、又は、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アクシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW 786034)、及び4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212中の例240)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬、又は、例えば、別のメカニズムで作用する化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、及びアンジオスタチン));
(vi)コンブレタスタチンA4、並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示の化合物などの血管障害薬;
(vii)アンチセンス治療薬、例えば、抗rasアンチセンスであるISIS2503など、上記で挙げた標的に対するものなど;
(viii)例えば、異常p53、又は異常BRCA1若しくはBRCA2などの異常遺伝子を置換する手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又はバクテリアのニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)による手法、及び、多剤耐性遺伝子治療など、患者の化学治療若しくは放射線治療に対する耐性を向上させる手法を含む、遺伝子治療的手法;並びに、
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、若しくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボ及びインビボによる手法、T細胞アネルギーを低下させる手法、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を用いる手法、並びに抗イディオタイプ抗体を用いる手法を含む、免疫治療的手法。
(i)腫瘍内科学の分野で用いられるような、その他の抗増殖/抗悪性腫瘍薬、及びこれらの組み合わせであり、アルキル化薬(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、並びにゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸***薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール、及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害薬);並びにトポイソメラーゼ阻害薬(例えば、エトポシド、及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、並びにカンプトテシン)など;
(ii)抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドなどの5α還元酵素阻害薬、などの細胞***阻害剤;
(iii)抗侵襲薬(anti−invasion agent)(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)、及びボスチニブ(SKI−606)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害薬、並びにマリマスタット及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬のようなメタロプロテアーゼ阻害薬);
(iv)増殖因子機能の阻害薬:例えば、そのような阻害剤としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ、並びに抗erbB1抗体セツキシマブ(C225)及びパニツムマブ)が挙げられ;そのような阻害剤としてはさらに、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬(例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害薬(例えば、ゲフィニチブ(ZD1839)、エルロチニブ(OSI−774)、及びCI1033などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、並びにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害薬)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、インスリン増殖因子受容体の阻害薬、イマチニブ、ダサチニブ(BMS−354825)、及びニロチニブ(AMN107)などの血小板由来増殖因子ファミリー及び/又はbrc/ablキナーゼの阻害薬、MEK、AKT、PI3、c−kit、Flt3、CSF−1R、及び/又はオーロラキナーゼを通しての細胞シグナリングの阻害薬)が挙げられ;そのような阻害剤としてはさらに、CDK2及びCDK4阻害薬を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害薬が挙げられ;そのような阻害剤としてはさらに、例えば、セリン/スレオニンキナーゼの阻害薬(例えば、ソラフェニブ(BAY 43−9006)、ティピファーニブ(R115777)、及びロナファーニブ(SCH66336)といったファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬などの、例えばRas/Rafシグナリング阻害薬)が挙げられる;
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するものなどの抗血管新生薬(例えば、ベバシズマブ(Avastin(商標))などの抗血管内皮増殖因子抗体、又は、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アクシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW 786034)、及び4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212中の例240)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬、又は、例えば、別のメカニズムで作用する化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、及びアンジオスタチン));
(vi)コンブレタスタチンA4、並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示の化合物などの血管障害薬;
(vii)アンチセンス治療薬、例えば、抗rasアンチセンスであるISIS2503など、上記で挙げた標的に対するものなど;
(viii)例えば、異常p53、又は異常BRCA1若しくはBRCA2などの異常遺伝子を置換する手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又はバクテリアのニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)による手法、及び、多剤耐性遺伝子治療など、患者の化学治療若しくは放射線治療に対する耐性を向上させる手法を含む、遺伝子治療的手法;並びに、
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、若しくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボ及びインビボによる手法、T細胞アネルギーを低下させる手法、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を用いる手法、並びに抗イディオタイプ抗体を用いる手法を含む、免疫治療的手法。
このような併用治療(conjoint treatment)は、その治療の個々の成分を、同時に、順に、又は別々に投与することによって実施できる。このような組み合わせによる製品は、上記で述べた投与量の範囲内の本発明の化合物、及び認可された投与量の範囲内のその他の薬理学的に活性な薬剤を用いる。
本発明の本側面によると、上記で定める式Iのピラゾール誘導体、及び癌の併用治療のための上記で定める追加的な抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
式Iの化合物は、本来、温血動物(ヒトを含む)に用いる治療薬として価値のあるものであるが、PI3K酵素及び/又はmTORキナーゼの影響を阻害する必要のあるいずれの場合でも有用である。従って、 新しい生物学的試験の開発、及び新しい薬理学的な薬剤の探索に使用する薬理学的標準として有用である。
式Iの化合物は、本来、温血動物(ヒトを含む)に用いる治療薬として価値のあるものであるが、PI3K酵素及び/又はmTORキナーゼの影響を阻害する必要のあるいずれの場合でも有用である。従って、 新しい生物学的試験の開発、及び新しい薬理学的な薬剤の探索に使用する薬理学的標準として有用である。
以下に示す実施例によって本発明を説明するが、実施例においては、一般に:
(i)操作は、特に断らない限り、室温、すなわち17乃至25℃の範囲内で、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行った;
(ii)マイクロ波の照射下で行った反応は、normal若しくはhighの設定で、「Smith Synthesiser」(300キロワット)などの装置を用いて行うことができ、この装置は、温度プローブを用いてマイクロ波エネルギーの出力を自動的に調節し、必要な温度を維持する;又、「Emrys Optimizer」マイクロ波装置を用いることができる;
(iii)一般に、反応の進行は、薄層クロマトグラフィ(TLC)及び/又は分析高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によって追跡した;示した反応時間は、必ずしも達成可能な最短時間ではない;
(iv)必要に応じて、有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、仕上げの手順はろ過によって固体残渣を除去した後に行い、蒸発は、減圧回転蒸発によって行った;
(v)収率は、記載がある場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要に応じて、より多い量の反応生成物が必要である場合は、反応を繰り返した;
(vi)一般に、式Iの最終生成物の構造は、プロトン核磁気共鳴(1H NMR)及び/又は質量スペクトル法で確認し;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正と負の両方のイオンのデータを取得するWaters ZMD、又はWaters ZQ LC/質量分析器を用いて得られ、通常は、親構造と関連するイオンのみを報告する;プロトンNMRのケミカルシフトの値は、磁場強度300MHzで作動するBruker Spectrospin DPX300分光器、又は磁場強度400MHzで作動するBruker Avance分光器を用い、デルタの尺度で測定した;以下の略号を用いた:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、ブロード;
(vii)特に断りのない限り、不斉炭素原子、及び/又は不斉硫黄原子を有する化合物は分割を行わなかった;
(viii)中間体は、必ずしも完全に精製を行わず、その構造及び純度は、TLC、分析HPLC、赤外線(IR)、及び/又はNMR分析によって評価した;
(ix)特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィ(フラッシュ法による)及び中圧液体クロマトグラフィ(MPLC)は、Merck Kieselgel シリカ(Art.9385)を用いて行った;
(x)分取HPLCは、例えば、Phenomenex 「Gemini」C18カラム(5ミクロンシリカ、直径20mm、長さ100mm)、又はWaters 「Xterra」C18カラム(5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm)などのC18逆相シリカ上で行い、溶離液としては、例えば、水(0.05%乃至2%のギ酸水溶液含有)とアセトニトリルとの極性を徐々に低下させる混合物、又は、例えば、水(0.05%乃至2%の水酸化アンモニウム水溶液含有)とアセトニトリルとの極性を徐々に低下させる混合物などの極性を徐々に低下させる溶媒混合物を用いた;
(xi)分析HPLC法は、以下に示したものから選択して用いた;一般に、逆相シリカを用いて、流速は約1ml/分とし、検出は、エレクトロスプレー質量分析、及び220乃至300nmの波長をカバーするダイオードアレイ検出器を用いたUV吸収によって行った;各方法において、溶媒Aは水(任意に、少量のギ酸若しくは酢酸、又は少量の水酸化アンモニウム水溶液を含有)であり、溶媒Bはアセトニトリルであった:
方法A1:0.1%ギ酸水溶液を含む溶媒A、及びアセトニトリルである溶媒Bを用いたPhenomenex 「Gemini」C18カラム(5ミクロンシリカ、直径2mm、長さ50mm)、4分間で溶媒Aと溶媒Bの19:1の混合物から溶媒Aと溶媒Bの1:19の混合物までという溶媒濃度勾配、流速1.2ml/分;
方法B1:0.1%水酸化アンモニウム水溶液を含む溶媒A、及びアセトニトリルである溶媒Bを用いたPhenomenex 「Gemini」C18カラム(5ミクロンシリカ、直径2mm、長さ50mm)、4分間で溶媒Aと溶媒Bの19:1の混合物から溶媒Aと溶媒Bの1:19の混合物までという溶媒濃度勾配、流速1.2ml/分;
(xii)特定の化合物を、例えば、モノ塩酸塩、又はジ塩酸塩などの酸付加塩として得る場合、その塩の化学量論組成は、その化合物の塩基部位の数と性質に基づいており、一般に、塩の正確な化学量論組成は、例えば元素分析データなどによっては決定されない;
(xiii)以下の略号を用いた:
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
実施例1
N−[5−(5−メタンスルホンアミドピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド
N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)、トリエチルアミン(0.084ml)、及びTHF(2ml)の混合物を攪拌しながら、そこへ塩化メタンスルホニル(0.047ml)を添加し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。さらに、塩化メタンスルホニル(0.047ml)及びトリエチルアミン(0.084ml)を添加し、この反応混合物を室温でさらに30分間攪拌した。ピロリジン(1ml)を添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、10:1の塩化メチレンとメタノールとの混合物を溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質を、ジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。こうして表題の化合物(0.102g)を得た;1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、3.14(s,3H)、3.79(s,3H)、6.72(s,1H)、7.72(t,1H)、8.49(d,1H)、8.51(d,1H)、10.17(s,1H)、10.46(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 310。
(i)操作は、特に断らない限り、室温、すなわち17乃至25℃の範囲内で、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行った;
(ii)マイクロ波の照射下で行った反応は、normal若しくはhighの設定で、「Smith Synthesiser」(300キロワット)などの装置を用いて行うことができ、この装置は、温度プローブを用いてマイクロ波エネルギーの出力を自動的に調節し、必要な温度を維持する;又、「Emrys Optimizer」マイクロ波装置を用いることができる;
(iii)一般に、反応の進行は、薄層クロマトグラフィ(TLC)及び/又は分析高速液体クロマトグラフィ(HPLC)によって追跡した;示した反応時間は、必ずしも達成可能な最短時間ではない;
(iv)必要に応じて、有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、仕上げの手順はろ過によって固体残渣を除去した後に行い、蒸発は、減圧回転蒸発によって行った;
(v)収率は、記載がある場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要に応じて、より多い量の反応生成物が必要である場合は、反応を繰り返した;
(vi)一般に、式Iの最終生成物の構造は、プロトン核磁気共鳴(1H NMR)及び/又は質量スペクトル法で確認し;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正と負の両方のイオンのデータを取得するWaters ZMD、又はWaters ZQ LC/質量分析器を用いて得られ、通常は、親構造と関連するイオンのみを報告する;プロトンNMRのケミカルシフトの値は、磁場強度300MHzで作動するBruker Spectrospin DPX300分光器、又は磁場強度400MHzで作動するBruker Avance分光器を用い、デルタの尺度で測定した;以下の略号を用いた:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、ブロード;
(vii)特に断りのない限り、不斉炭素原子、及び/又は不斉硫黄原子を有する化合物は分割を行わなかった;
(viii)中間体は、必ずしも完全に精製を行わず、その構造及び純度は、TLC、分析HPLC、赤外線(IR)、及び/又はNMR分析によって評価した;
(ix)特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィ(フラッシュ法による)及び中圧液体クロマトグラフィ(MPLC)は、Merck Kieselgel シリカ(Art.9385)を用いて行った;
(x)分取HPLCは、例えば、Phenomenex 「Gemini」C18カラム(5ミクロンシリカ、直径20mm、長さ100mm)、又はWaters 「Xterra」C18カラム(5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm)などのC18逆相シリカ上で行い、溶離液としては、例えば、水(0.05%乃至2%のギ酸水溶液含有)とアセトニトリルとの極性を徐々に低下させる混合物、又は、例えば、水(0.05%乃至2%の水酸化アンモニウム水溶液含有)とアセトニトリルとの極性を徐々に低下させる混合物などの極性を徐々に低下させる溶媒混合物を用いた;
(xi)分析HPLC法は、以下に示したものから選択して用いた;一般に、逆相シリカを用いて、流速は約1ml/分とし、検出は、エレクトロスプレー質量分析、及び220乃至300nmの波長をカバーするダイオードアレイ検出器を用いたUV吸収によって行った;各方法において、溶媒Aは水(任意に、少量のギ酸若しくは酢酸、又は少量の水酸化アンモニウム水溶液を含有)であり、溶媒Bはアセトニトリルであった:
方法A1:0.1%ギ酸水溶液を含む溶媒A、及びアセトニトリルである溶媒Bを用いたPhenomenex 「Gemini」C18カラム(5ミクロンシリカ、直径2mm、長さ50mm)、4分間で溶媒Aと溶媒Bの19:1の混合物から溶媒Aと溶媒Bの1:19の混合物までという溶媒濃度勾配、流速1.2ml/分;
方法B1:0.1%水酸化アンモニウム水溶液を含む溶媒A、及びアセトニトリルである溶媒Bを用いたPhenomenex 「Gemini」C18カラム(5ミクロンシリカ、直径2mm、長さ50mm)、4分間で溶媒Aと溶媒Bの19:1の混合物から溶媒Aと溶媒Bの1:19の混合物までという溶媒濃度勾配、流速1.2ml/分;
(xii)特定の化合物を、例えば、モノ塩酸塩、又はジ塩酸塩などの酸付加塩として得る場合、その塩の化学量論組成は、その化合物の塩基部位の数と性質に基づいており、一般に、塩の正確な化学量論組成は、例えば元素分析データなどによっては決定されない;
(xiii)以下の略号を用いた:
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
実施例1
N−[5−(5−メタンスルホンアミドピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド
N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)、トリエチルアミン(0.084ml)、及びTHF(2ml)の混合物を攪拌しながら、そこへ塩化メタンスルホニル(0.047ml)を添加し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。さらに、塩化メタンスルホニル(0.047ml)及びトリエチルアミン(0.084ml)を添加し、この反応混合物を室温でさらに30分間攪拌した。ピロリジン(1ml)を添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、10:1の塩化メチレンとメタノールとの混合物を溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質を、ジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。こうして表題の化合物(0.102g)を得た;1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、3.14(s,3H)、3.79(s,3H)、6.72(s,1H)、7.72(t,1H)、8.49(d,1H)、8.51(d,1H)、10.17(s,1H)、10.46(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 310。
出発物質として用いたN−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミドは、以下のようにして作製した。
メタノール(10ml)中のナトリウムメトキシド(0.324g)とシュウ酸ジメチル(0.708g)との溶液を攪拌しながら、そこへ3−アセチル−5−ブロモピリジン(0.6g)を一部ずつ添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。析出物を単離し、メタノール及びジエチルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥した。こうして、メチル4−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2,4−ジオキソブタノエートナトリウム塩(0.730g)を得た;質量スペクトル:M+H+ 286。
メタノール(10ml)中のナトリウムメトキシド(0.324g)とシュウ酸ジメチル(0.708g)との溶液を攪拌しながら、そこへ3−アセチル−5−ブロモピリジン(0.6g)を一部ずつ添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。析出物を単離し、メタノール及びジエチルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥した。こうして、メチル4−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2,4−ジオキソブタノエートナトリウム塩(0.730g)を得た;質量スペクトル:M+H+ 286。
こうして得られた物質と、メチルヒドラジン(0.139ml)と、氷酢酸(10ml)との混合物を攪拌しながら2時間110℃に加熱した。酢酸の大部分を蒸発させ、残渣を水(30ml)で処理し、17:3の塩化メチレンとメタノールとの混合物で抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカ上、イソヘキサン中50−60%の酢酸エチルを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして、メチル5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.391g)を得た;1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.81(s,3H)、3.97(s,3H)、7.1(s,1H)、8.35(t,1H)、8.79(t,2H)。
上記の工程を繰り返した後、メチル5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.6g)と、2N水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)と、メタノール(10ml)との混合物を室温で1時間攪拌し、続いて、10分間50℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、希塩酸水溶液を加えてpH4まで酸性化した。得られた析出物を単離し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥した。こうして、5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.425g)を得た;質量スペクトル:M+H+ 282。
上記の工程を繰り返した後、5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.7g)と、ジフェニルホスホリルアジド(1.36ml)と、トリエチルアミン(0.918ml)と、tert−ブタノール(3.2ml)と、1,4−ジオキサン(10ml)との混合物を攪拌しながら、1時間100℃に加熱した。この混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈し、10%のクエン酸水溶液及び水で順に洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカ上、49:1の塩化メチレンとメタノールの混合物を溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして、tert−ブチル[5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルバメート(1.53g)を得た;1H NMRスペクトル:(DMSOd6)1.47(s,9H)、3.76(s,3H)、6.55(s,1H)、8.28(t,1H)、8.74(d,1H)、8.77(d,1H)、9.61(br s,1H)。
こうして得られた物質と、トリフルオロ酢酸(10ml)と、塩化メチレン(20ml)との混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を蒸発処理した。残渣に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(40ml)を添加して塩基性とし、塩化メチレン中10%のメタノールで抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカ上、塩化メチレン中2−5%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして、5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.14g)を得た;1H NMRスペクトル:(DMSOd6)3.64(s,3H)、4.69(s,2H)、5.74(s,1H)、8.19(t,1H)、8.69(d,1H)、8.73(d,1H);質量スペクトル:M+H+ 253。
こうして得られた物質と無水酢酸(5ml)との混合物を攪拌しながら、30分間50℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(40ml)で希釈した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、N−[5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(1.04g)を得た;1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、3.8(s,3H)、6.76(s,1H)、8.29(t,1H)、8.75(d,1H)、8.78(d,1H)、10.46(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 295。
窒素雰囲気下、こうして得られた物質の一部(0.819g)と、ジフェニルメタンイミン(ベンゾフェノンイミン;0.604g)と、ナトリウムtert−ブトキシド(0.801g)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.077g)と、2,2’ −ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’ −ビナフチルのラセミ体(0.078g)と、1,4−ジオキサン(15ml)との混合物を攪拌しながら、40分間100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン中10%のメタノール(40ml)で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、シリカ上、塩化メチレン中7%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして、N−{5−[5−(ジフェニルメチレンアミノ)ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトアミド(0.975g)を得た;質量スペクトル:M+H+ 396。
こうして得られた物質と、2N塩酸水溶液(2ml)と、THF(16ml)との混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とし、塩化メチレン中10%のメタノールで抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカ上、塩化メチレンとメタノール(0−2%メタノール性アンモニア含有)との、極性を徐々に上昇させる混合物を溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.492g)を得た;1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.01(s,3H)、3.75(s,3H)、5.5(s,2H)、6.59(s,1H)、7.03(t,1H)、7.88(d,1H)、7.99(d,1H)、10.4(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 232。
実施例2
N−[5−(5−ベンゼンスルホンアミドピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド
ピリジン(2ml)中のN−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)の懸濁液を、攪拌しながら、そこへ塩化ベンゼンスルホニル(0.111ml)を滴下し、得られた混合物を室温で40分間攪拌した。この混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈し、蒸発処理した。残渣を、シリカ上、塩化メチレン中5−7%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た(0.078g);1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、3.67(s,3H)、6.62(s,1H)、7.53−7.69(m,4H)、7.80−7.84(m,2H)、8.35(d,1H)、8.44(d,1H)、10.45(s,1H)、10.76(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 372。
N−[5−(5−ベンゼンスルホンアミドピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド
ピリジン(2ml)中のN−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)の懸濁液を、攪拌しながら、そこへ塩化ベンゼンスルホニル(0.111ml)を滴下し、得られた混合物を室温で40分間攪拌した。この混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈し、蒸発処理した。残渣を、シリカ上、塩化メチレン中5−7%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た(0.078g);1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、3.67(s,3H)、6.62(s,1H)、7.53−7.69(m,4H)、7.80−7.84(m,2H)、8.35(d,1H)、8.44(d,1H)、10.45(s,1H)、10.76(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 372。
実施例3
N−{5−[5−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホンアミド)ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトアミド
N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)とピリジン(2ml)との混合物を攪拌しながら、そこへ5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニルクロリド(0.157ml)を室温で添加した。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。この混合物を20分間50℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ピロリジン(0.5ml)を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、塩化メチレン中5−7%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た(0.16g);1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、2.28(s,3H)、3.73(s,3H)、3.75(s,3H)、6.64(s,1H)、7.56(t,1H)、8.37(d,1H)、8.49(d,1H)、10.46(s,1H)、10.86(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 424及び426。
N−{5−[5−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホンアミド)ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトアミド
N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)とピリジン(2ml)との混合物を攪拌しながら、そこへ5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニルクロリド(0.157ml)を室温で添加した。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。この混合物を20分間50℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ピロリジン(0.5ml)を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、塩化メチレン中5−7%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た(0.16g);1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、2.28(s,3H)、3.73(s,3H)、3.75(s,3H)、6.64(s,1H)、7.56(t,1H)、8.37(d,1H)、8.49(d,1H)、10.46(s,1H)、10.86(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 424及び426。
出発物質として用いた5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニルクロリドは、市販されており、J.Chem.Research Synopses,1986,388、にも記載されている。
実施例4
N−{5−[5−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イルスルホンアミド)ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトアミド
N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)とピリジン(2ml)との混合物を攪拌しながら、そこへ室温で2,4−ジメチルチアゾール−5−イルスルホニルクロリド(0.153ml)を添加した。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。この混合物を20分間50℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ピロリジン(0.5ml)を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、塩化メチレン中5−7%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た(0.102g);1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、2.41(s,3H)、2.62(s,3H)、3.73(s,3H)、6.66(s,1H)、7.62(t,1H)、8.39(d,1H)、8.55(d,1H)、10.47(s,1H)、11.06(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 407。
N−{5−[5−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イルスルホンアミド)ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトアミド
N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)とピリジン(2ml)との混合物を攪拌しながら、そこへ室温で2,4−ジメチルチアゾール−5−イルスルホニルクロリド(0.153ml)を添加した。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。この混合物を20分間50℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ピロリジン(0.5ml)を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、塩化メチレン中5−7%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た(0.102g);1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、2.41(s,3H)、2.62(s,3H)、3.73(s,3H)、6.66(s,1H)、7.62(t,1H)、8.39(d,1H)、8.55(d,1H)、10.47(s,1H)、11.06(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 407。
出発物質として用いた2,4−ジメチルチアゾール−5−イルスルホニルクロリドは、市販されており、J.Het.Chem.,1981,18,997、にも記載されている。この物質は以下のようにしても作製することができる。
クロロスルホン酸(20ml)を氷/メタノール浴中で15℃まで冷却した。2,4−ジメチルチアゾール(11.32g)を45分かけて滴下し、その間塩化水素ガスが発生した。こうして得られた混合物を16時間140乃至150℃に加熱した。得られた混合物を110乃至120℃まで冷却し、微粉末状の五塩化リン(41.6g)を少しずつ添加し、その間さらに塩化水素ガスが発生した。こうして得られた混合物を1時間120℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷(200g)と水(200ml)との混合物を激しく攪拌しながら、そこへゆっくり注ぎ入れた。こうして得られた混合物を30分間攪拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカ上、イソヘキサンとジエチルエーテルとの、極性を徐々に上昇させる混合物を溶離液に用いて、クロマトグラフィで精製した。こうして、黄色油状の2,4−ジメチルチアゾール−5−イルスルホニルクロリド(18.4g)を得た。;1H NMRスペクトル:(CDCl3)2.76(3H,s)、2.77(3H,s)。
実施例5
N−{5−[5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトアミド
N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(0.072g)、ポリマー結合ナトリウムシアノボロヒドリド(Argonaut Technolgies Inc.より入手のMP−シアノボロヒドリド;2.04mmol/g;0.3g)、氷酢酸(0.075ml)、及びメタノール(3ml)の混合物を室温で8時間攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を、シリカ上、塩化メチレン中10%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕し、得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た(0.071g);1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、2.11(s,3H)、2.21(s,3H)、3.64(s,3H)、3.75(s,3H)、4.0(d,2H)、6.02(t,1H)、6.61(s,1H)、7.02(t,1H)、7.89(d,1H)、8.06(d,1H)、10.4(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 354。
N−{5−[5−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセトアミド
N−[5−(5−アミノピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド(0.1g)、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(0.072g)、ポリマー結合ナトリウムシアノボロヒドリド(Argonaut Technolgies Inc.より入手のMP−シアノボロヒドリド;2.04mmol/g;0.3g)、氷酢酸(0.075ml)、及びメタノール(3ml)の混合物を室温で8時間攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を、シリカ上、塩化メチレン中10%のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕し、得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た(0.071g);1H NMRスペクトル:(DMSOd6)2.02(s,3H)、2.11(s,3H)、2.21(s,3H)、3.64(s,3H)、3.75(s,3H)、4.0(d,2H)、6.02(t,1H)、6.61(s,1H)、7.02(t,1H)、7.89(d,1H)、8.06(d,1H)、10.4(s,1H);質量スペクトル:M+H+ 354。
出発物質として用いた1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドは市販されている。
Claims (15)
- 式Iのピラゾール誘導体:
R基は、水素、(1−6C)アルキル又は(3−8C)シクロアルキル、
又は、R基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、及びフェニルスルホニルから選択される置換基を有する(1−3C)アルキル基であり、
ここで、R基内のいずれのフェニル基も、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、これらの置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され;
環Aは、2−ピリジル、3−ピリジル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、又は4−ピリダジニル基であり;
mは、0、1、又は2であり;
存在する各R1基は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、及び(1−6C)アルコキシから選択され;
R2基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、直接結合、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S、及びC(R5)2N(R5)から選択され、ここで、各R5基は、水素、(1−8C)アルキル、又は(2−6C)アルカノイルであり、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、アリールオキシ−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R2基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO、S、SO、SO2、N(R6)、及びCOから選択され、ここで、R6は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、直接結合、又はO及びN(R8)から選択され、ここで、R8は、水素又は(1−8C)アルキルであり、R7は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル又はN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はO、CO、及びN(R9)から選択され、ここでR9は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そして、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択され、
ここで、R2基内のいずれのヘテロシクリル基も、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく;そして
R3基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(3−8C)シクロアルキルカルボニル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルから、又は式:
Q5−X6−
の基から選択され、
ここで、X6は、CO、N(R10)CO、及びN(R10)SO2から選択され、ここで、R10は、水素又は(1−8C)アルキルであり、Q5は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
ここで、R3基内のCH、CH2、又はCH3のいずれの基も、該CH、CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
ここで、R3基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから選択され、
ここで、R3基内のいずれのヘテロシクリル基も、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい}、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Rが、(1−3C)アルキルであり;
m、R1、R2、及びR3の各々が、請求項1に定めるいずれかの意味を有する;
請求項1に記載の式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R2基が、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイルアミノ、及び(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、又は式:
−X2−Q2
の基から選択され、
ここで、X2は、NH、NHCO、及びNHSO2から選択され、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そして
ここで、R2基内のCH2、又はCH3のいずれの基も、該CH2、又はCH3基の各々に、1個以上のハロゲノ、若しくは(1−8C)アルキル置換基、及び/又は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから、又は式:
−X3−Q3
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、X3は、直接結合、又はO及びNHから選択され、Q3は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そして
ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−X4−R7
の基:
[ここで、X4は、Oであり、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択され、
並びに、R、m、R1、及びR3の各々が、請求項1に定めるいずれかの意味を有する;
請求項1に記載の式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R2基が、(1−6C)アルキルアミノ基、又は式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そして
ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、及び(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−O−R7
の基:
[ここで、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択され、
並びに、R、m、R1、及びR3の各々が、請求項1に定めるいずれかの意味を有する;
請求項1に記載の式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R2基が、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、そして
ここで、R2基内のアリール、(3−8C)シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノから、又は式:
−O−R7
の基:
[ここで、R7は、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである]から、又は式:
−X5−Q4
の基:
[ここで、X5は、直接結合、又はOであり、Q4は、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、Q4基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、及び(2−6C)アルカノイルから選択される]、から選択され
並びに、R、m、R1、及びR3の各々が、請求項1に定めるいずれかの意味を有する;
請求項1に記載の式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式IIのピラゾール誘導体:
Rは、メチル、エチル、又はプロピルであり;
mは0、又は、mは1であり、R1基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
R2は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、2,2−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、2−クロロエタンスルホニルアミノ、3−クロロプロパンスルホニルアミノ、2−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、3−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、3−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、3−(シクロペンチルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロパンスルホニルアミノ、3−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、3−ピロリジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、3−ピペラジン−1−イルプロパンスルホニルアミノ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパンスルホニルアミノ又は3−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又は、R2は、式:
−N(R5)SO2−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、任意に、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され;
R3は、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(3−メトキシプロピル)カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−(フリルメチル)カルバモイル、N−(チエニルメチル)カルバモイル、及びN−(イソオキサゾリルメチル)カルバモイルであり、最後に挙げた11個の置換基は、任意に、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される]、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Rが、メチル又はエチルであり;
mは0、又は、mは1であり、R1基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され;
R2が、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、若しくはプロパンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、4−イミダゾリル、4−ピラゾリル、5−オキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−チアゾリル、4−イソチアゾリル、又は3−ピリジルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有し、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され;
並びに、R3が、アセチルである;
請求項9に記載の式IIのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Rが、メチルであり;
mは0、又は、mは1であり、R1基が、クロロ及びメチルから選択され;
R2が、メタンスルホニルアミノ、又は式:
−NHSO2−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、フェニル、5−チアゾリル、又は4−ピラゾリルであり、これらは各々、任意に、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され;
並びに、R3が、アセチルである;
請求項9に記載の式IIのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Rが、メチル、エチル、又はプロピルであり;
mは0、又は、mは1であり、R1基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され;
R2が、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、2−ヒドロキシエチルアミノ、3−ヒドロキシプロピルアミノ、3−メチルアミノプロピルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3−エチルアミノプロピルアミノ、若しくは3−ジエチルアミノプロピルアミノ、又はR2が、式:
−N(R5)−Q2
の基であり、
ここで、R5は、水素、メチル、又はエチルであり、Q2は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、2,2,2−トリフルオロアセチル、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、N−メチルプロピオンアミド、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、2−シアノエトキシ、3−シアノプロポキシ、2−メチルアミノエトキシ、3−メチルアミノプロポキシ、2−ジメチルアミノエトキシ、3−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた7個の置換基は各々、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され;
R3が、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(3−メトキシプロピル)カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−(フリルメチル)カルバモイル、N−(チエニルメチル)カルバモイル、及びN−(イソオキサゾリルメチル)カルバモイルであり、最後に挙げた11個の置換基は、1又は2個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される;
請求項9に記載の式IIのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Rが、メチル、又はエチルであり;
mは0、又は、mは1であり、R1基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され;
R2が、式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、ベンジル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、4−イミダゾリルメチル、4−ピラゾリルメチル、5−オキサゾリルメチル、4−イソオキサゾリルメチル、5−チアゾリルメチル、4−イソチアゾリルメチル、1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル、及び3−ピリジルメチルであり、これらは各々、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され;並びに、
R3が、アセチルである;
請求項9に記載の式IIのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Rが、メチルであり;
mは0、又は、mは1であり、R1基が、クロロ及びメチルから選択され;
R2が、式:
−NH−Q2
の基であり、
ここで、Q2は、4−ピラゾリルメチルであり、これは、1、2又は3個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され;並びに、
R3が、アセチルである;
請求項9に記載の式IIのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1に記載の式Iのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を、薬理学的に許容される希釈剤若しくは担体と共に含有する、医薬組成物。
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