DK175386B1 - Tværbundne hyaluronsyreprodukter, salte af disse produkter, farmaceutiske præparater, lægemidler, kosmetiske, hygiejniske og kirurgiske artikler omfattende disse produkter, og fremgangsmåder til fremstilling af disse produkter - Google Patents
Tværbundne hyaluronsyreprodukter, salte af disse produkter, farmaceutiske præparater, lægemidler, kosmetiske, hygiejniske og kirurgiske artikler omfattende disse produkter, og fremgangsmåder til fremstilling af disse produkter Download PDFInfo
- Publication number
- DK175386B1 DK175386B1 DK199000109A DK10990A DK175386B1 DK 175386 B1 DK175386 B1 DK 175386B1 DK 199000109 A DK199000109 A DK 199000109A DK 10990 A DK10990 A DK 10990A DK 175386 B1 DK175386 B1 DK 175386B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- groups
- cross
- linked
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0208—Tissues; Wipes; Patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/733—Alginic acid; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/06—At least partially resorbable materials
- A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
- C08B11/20—Post-etherification treatments of chemical or physical type, e.g. mixed etherification in two steps, including purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/005—Crosslinking of cellulose derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/57—Compounds covalently linked to a(n inert) carrier molecule, e.g. conjugates, pro-fragrances
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Purses, Travelling Bags, Baskets, Or Suitcases (AREA)
- Accommodation For Nursing Or Treatment Tables (AREA)
- Telephone Function (AREA)
Description
DK 175386 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår et tværbundet hyaluronsyreprodukt, hvor den første del af 1*100% af carboxylgrupperne i hyaluronsyren er tværbundet ved esterbinding eller laktonbinding til hydroxylgrupper fra det samme hyaluronsyremolekyle og/eller til hydroxylgrupper fra andre hyaluronsyremolekyler; 5 og den anden del af carboxylgrupperne, hvis denne er tilstede, i hyaluronsyren er ' esterificeret med alifatiske, aralifatiske, cydoalifatiske eller heterocykliske alkoholer, hvor alkoholerne af den alifatiske serie har højst 34 carbonatomer og kan være substituerede med én eller to funktionelle grupper valgt fra gruppen bestående af amino-, hydroxy-, mercapto-, aldehyd-, ketal-, carboxy-, hydrocarbyl- og 10 dihydrocarbylamino, ether*, ester-, thioester-, acetal*, ketal-, carbamidgrupper eller carbamidgrupper, der er substituerede med én eller flere alkylgrupper, hvor hydrocarbylradikalet i disse grupper har højst 6 funktionelt modificerede carbonatomer, og hvor sådanne alifatiske alkoholer kan være afbrudt i carbonatomkæden af heteroatomer valgt fra gruppen bestående af oxygen, svovl og 15 nitrogen, og hvor de aralifatiske alkoholer kun har én benzengruppe og har en alifatisk
kæde med højst 4 carbonatomer, og hvor benzengruppen kan være substitueret med I
mellem 1 og 3 methyl- eller hydroxygrupper eller med halogenatomer, og hvor den i alifatiske kæde kan være substitueret med én eller to funktioner, der er valgt fra gruppen bestående af frie aminogrupper eller mono- eller diethylgrupper eller 20 pyrrolidin- eller piperidingrupper, hvor alkoholerne af de cydoalifatiske eller alifatisk-cydoalifatiske serier er mono- eller polycykliske carbonhydrider med højst 34 carbonatomer, og de heterocykliske alkoholer er mono- eller polycykliske, cydo-alifatiske eller alifatisk-cydoalifatiske alkoholer afbrudt i carbonatomkæden eller -ringen af ét eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, oxygen 25 og svovl, eller hvor alkoholerne af de cydoalifatiske eller alifatisk-cydoalifatiske serier er afledt af mono- eller polycykliske carbonhydrider og har højst 34 carbonatomer og kan være usubstituerede og kan indeholde en eller flere substituenter, nævnt ovenfor for de alifatiske alkoholer eller de alifatisk-cydoalifatiske polycykliske alkoholsteroler, 30 cholinsyrer og steroider, eller hvor de heterocykliske alkoholer er afledt af de ovenfor nævnte cydoalifatiske eller alifatisk-cydoalifatiske alkoholer, hvor de lineære kæder eller ringkæderne er afbrudt af ét eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående af - O -, - S -, - N og - NH, såvel som geniner, digitoxigenin, gitoxygenin, digoxy-genin, strophanthidin, tigogenin saponiner og vitaminalkoholer; og den tredje del af 35 carboxylgrupperne, hvis denne er tilstede, enten danner salt eller er i form af den frie syre.
DK 175386 B1 I
Disse "indre" estere af hyaluronsyrer, i hvilke der ikke er nogen indgriben af OH- I
grupper fra andre alkoholer, kan også defineres som "auto-tværbundne hyaluroner", I
eftersom dannelsen af en mono- eller polymolekylær tværbinding er konsekvensen af
5 den ovennævnte indre esterificering. I det følgende vil de hidtil ukendte forbindelser I
ifølge den foreliggende opfindelse blive omtalt ved denne definition. Adjektivet I
"tværbundet" henviser til de tværbundne forbindelser mellem hyaluronmolekylernes I
carboxyl- og hydroxylgrupper. I
10 De hidtil ukendte indre estere kan være fuldstændige eller partielle alt afhængig af, I
hvorvidt alle eller kun en del af carboxyfunktionerne er esterificerede på den I
ovennævnte måde. I de partielle indre estere kan yderligere carboxyfunktioner enten I
fuldstændigt eller partielt være esterificerede med monovalente eller polyvalente I
alkoholer, idet der således dannes "ydre" estergrupper, og i de partielle estere af I
15 begge disse estergrupper kan de ikke-esterificerede carboxyfunktioner være frie eller I
danne salte med metaller eller organiske baser. I
Esterificering mellem forskellige hyaluronmolekyler forøger følgelig deres I
molekylvægt, som stort set kan fordobles eller multipliceres alt efter det antal I
20 molekyler, der er involveret i tværbindingen. "Polymerisationsgraden" varierer alt I
efter de betingelser, der anvendes i den nedenfor beskrevne fremstillingsprocedure, I
såsom temperatur og reaktionstid, men den kan på samme måde afhænge af I
hyaluronsyren, der skal tværbindes. Selv om det er umuligt at skaffe sig viden om I
forholdet mellem de to typer af esterbindinger, kan der opnås en tilnærmet forestilling I
25 på basis af molekylvægten, som er proportional med antallet af hyaluronsyre- I
aggregatmolekyler med de ovennævnte intermolekylære indre esterbindinger. I
Tværbundne produkter ifølge den foreliggende opfindelse er særligt vigtige, hvilke I
produkter hidrører fra fusionen af to eller tre hyaluronsyremolekyler, og produkterne I
varierer i denne henseende med hensyn til deres "polymerisationsgrad". De kan " I
30 vindes fx ved hjælp af den fremgangsmåde, der anvendes i de illustrative eksempler. I
Opfindelsen angår også anvendelsen af de hidtil ukendte, indre estere, fx inden for I
området bionedbrydelige plastmaterialer, til fremstilling af hygiejniske og kirurgiske I
artikler, inden for det kosmetiske og farmaceutiske område, inden for levnedsmiddel- I
35 industrien og inden for mange andre industrielle grene. I
DK 175386 B1 3
Carboxyfunktionholdige hyaluronsyrer, der tjener som det grundlæggende udgangsmateriale for disse hidtil ukendte indre estere ifølge den foreliggende opfindelse, er alle sådanne, der er hidtil kendte og beskrevet i litteraturen såsom naturlige carboxyfunktionholdige hyaluronsyrer af animalsk eller vegetabilsk 5 oprindelse og syntetiske derivater deraf.
Også de ydre partielle estere af hyaluronsyre kan tjene som udgangsforbindelser.
Den specifikke anvendelse af de hidtil ukendte estere kan bestemmes, og den 10 afhænger af den samlede esterificeringsgrad, den indre og eventuelt den ydre, dvs. antallet af esterificerede carboxyfunktioner og også antallet af grupper, der har dannet salte, samt graden af aggregering ("polymerisering") af de molekyler, der er involveret i esterificeringen. Det er disse faktorer, som bestemmer produktets opløselighed og dets viskoelastiske egenskaber. Således er de fuldstændige estere fx 15 praktisk taget uopløselige i vandige væsker og på grund af deres molekylstruktur egnede til anvendelse ved fremstilling af plastmaterialer og som tilsætningsstoffer for sådanne materialer. Esterne med mellemstore eller lave esterificeringsgrader og salte deraf med uorganiske og organiske baser er mere eller mindre opløselige under vandige betingelser og egnede til fremstilling af geler, der er bestemt til forskellige 20 anvendelser inden for det kosmetiske og farmaceutiske område og inden for det medicinsk-hygiejniske område i almindelighed.
De auto-tværbundne produkter ifølge den foreliggende opfindelse kan have alle carboxyfunktionerne eller kun en aliquot del af disse i form afen indre ester. I disse 25 partielle indre estere varierer den procentuelle andel af "tværbindinger" fortrinsvis mellem 1% og 60%, især mellem 5% og 30%, af antallet af carboxygrupper i hyaluronsyren.
De hidtil ukendte estere ifølge den foreliggende opfindelse er blevet tilgængelige på 30 grund af erkendelsen af en særlig kemisk fremgangsmåde, der er baseret på aktiveringen af carboxygrupperne ved tilsætning af substanser, der er i stand til at inducere sådan aktivering. De ustabile mellemprodukter, der vindes ved aktiveringsreaktionen, spaltes spontant, enten efter tilsætningen af katalysatorer og/eller efter en temperaturstigning under dannelse af de ovennævnte indre esterbindinger med 35 hydroxyIgrupper fra det samme eller andre hyaluronsyremolekyler. Alt efter den ønskede grad af indre esterificering aktiveres enten alle eller en aliquot del af
I DK 175386 B1 I
I 4 I
I carboxyfunktioneme (den aliquote del vindes ved at anvende et overskud af I
I aktiverende stoffer eller ved hensigtsmæssige doseringsmetoder). I
I De carboxygrupper, der skal omdannes til indre estergrupper, kan aktiveres ved at gå I
I 5 ud fra hyaluronsyrer indeholdende frie carboxygrupper eller fortrinsvis ud fra I
I hyaluronsyrer indeholdende carboxygrupper, der har dannet salte, fx metalsalte, - I
I fortrinsvis alkali- eller jordalkimetaller, og fremfor alt kvaternaere ammoniumsalte I
I såsom de nedenfor beskrevne. Imidlertid kan salte med organiske baser såsom I
I aminer også anvendes som udgangsstoffer. I
1 10 I
I Fremgangsmåder til aktivering af frie carboxygrupper eller carboxygrupper, der har I
I dannet salte, er kendte perse, især inden for peptidsynteseområdet, og fagfolk på I
området kan let fastlægge den mest hensigtsmæssige fremgangsmåde, især hvorvidt I
I udgangsstofferne skal anvendes i fri form eller i saltform. Aktiveringsfremgangsmåder, I
I 15 der perse er kendte til peptidsynteseprocedurer, og som er nyttige ved fremstillings- I
I procedurerne ifølge den foreliggende opfindelse, er fx beskrevet i Bodanszky, M., In I
I search of new methods in peptide synthesis, Int. 3. Peptide Protein Res. 25, 1985, I
I 449-474; og Gross, E. et al., The Peptides, Analysis Synthesis, Biology, Academic I
Press, Inc., 1979, Vol. 1, kapitel 2. Ifølge sådanne fremgangsmåder aktiveres en I
I 20 carboxylkomponent, dvs., at en carboxylkomponent omdannes til en reaktiv form. I
I Sådan aktivering involverer typisk en omsætning mellem en syre og et aktiverende I
I middel ifølge skemaet: I
I o I
I 25 R-COOH---------► R-C-X, I
I hvor X betegner en elektrontiltrækkende del. De fleste aktiverede carboxylsyre- I
I derivater er derfor blandede anhydrider, i bred forstand herunder også sure azider og I
I syrechlorider, der kan betragtes som blandede anhydrider af hydrogenazid og HCI som I
I 30 aktiveringsmidler. Endvidere kan aktivering af en carboxylkomponent gennemføres I
I ved dannelsen af intermediære, "aktiverede estere". Disse "aktiverede estere" kan I
I være forskellige typer, men særligt nyttige "aktiverede estere" er sådanne, der er I
fremstillet ved anvendelse af dicyclo-hexylcarbodiimid, p-nitrophenylestere, trichlor- I
I phenylestere, penta-chlorphenylestere og O-acylderivater af hydroxylaminer, især I
I 35 estere af N-hydroxysuccinimid. I
__ - · Ή-T. 'T-·™. . ·- · _2^^ __ _ -:¾ HIM.MI Ι·>·^ T WW
DK 175386 B1 5
Alle disse forskellige typer af aktiveringsfremgangsmåder er nyttige til fremstilling af de tværbundne hyaluronsyrer ifølge opfindelsen, eftersom alle disse fremgangsmåder kan karakteriseres ved på betydningsfuld måde at involvere omsætningen af en carboxylgruppe med et aktiveringsmiddel, hvilket i det væsentlige fører til dannelsen 5 af en substituentgruppe, der let omsættes med en hydroxylgruppe, således at der let dannes den indre esterbinding, der er karakteristisk for produkterne ifølge opfindelsen. Det antal carboxyfunktioner, der skal omdannes til indre estere, står i forhold til antallet af aktiverede carboxyfunktioner, og dette antal afhænger af kvaliteten af det anvendte aktiveringsmiddel. For at opnå fuldstændige indre estere 10 bør der derfor anvendes et overskud af aktiveringsmiddel, mens mængden af dette middel reduceres alt efter den ønskede esterificeringsgrad, når der er tale om partielle estere.
De carboxygrupper, der stadig er frie eller har dannet salte efter tværbindings-15 reaktionen ifølge den foreliggende opfindelse, kan udskiftes for at vinde hensigtsmæssige salte eller kan esterificeres med de ovennævnte monovalente eller poly-valente alkoholer, hvorved der vindes blandede estere, dels tværbundne og dels udvendigt esterificerede. Partiel esterificering med alkoholer kan selvfølgelig udføres før aktivering af en del af carboxygrupperne og efterfølgende omdannelse til indre 20 estere, dvs., at de ovennævnte hyaluronsyrer kan anvendes som udgangsstoffer.
Den hidtil ukendte fremgangsmåde til fremstilling af tværbundne hyaluronsyrer er derfor ejendommelig ved, at en hyaluronsyre med frie carboxygrupper eller carboxygrupper, der har dannet salte, og eventuelt også carboxygrupper, der er 25 esterificerede med mono- eller polyvalente alkoholer, behandles med et middel, som aktiverer carboxyfunktionen, eventuelt i nærværelse af et hjælpemiddel, der fremmer dannelsen af intermediære, aktiverede derivater og/eller en tertiær organisk eller uorganisk base, blandingen udsættes for opvarmning eller bestråling (især med UV-lys) og, om ønsket, de carboxygrupper, der stadig er frie eller som har dannet salte i 30 de således vundne hyaluronsyrer, esterificeres med mono- eller polyvalente alkoholer, og, om ønsket, der dannes salte af frie carboxygrupper eller carboxygrupper, der har dannet salte, gøres frie. Blandt de stoffer, der er i stand til at aktivere carboxygruppen, kan anvendes de sædvanlige stoffer, der er beskrevet i litteraturen, fx sådanne, der sædvanligvis anvendes ved peptidsyntese, dog med undtagelse af 35 sådanne, som vil medføre ændring eller ødelæggelse af udgangspolysaccharidets molekylestruktur såsom sådanne, der anvendes til dannelse af carboxyhalogenider.
Foretrukne stoffer, som fører til dannelsen af aktiverede estere, er fx carbodiimider
DK 175386 B1 I
såsom dicydohexylcarbodiimid, benzyl-isopropylcarbodiimid, benzyl-ethyl- I
carbodiimid; ethoxyacetyfen; Woodward's reagens (N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3’- I
sulfonat) eller halogenderivater af alifatiske, cydoalifatiske eller aromatiske
carbonhydrider, eller af heterocykliske forbindelser med halogen, der er gjort mobile I
5 ved tilstedeværelsen af én eller flere aktiveringsgrupper såsom chloracetonitril og især
saltene af 2-chlor-N-alkylpyridin, såsom 2-chlor-N-methyl-pyridinchlorid eller andre I
alkylderivater med lavere alkylgrupper, fx sådanne med højst 6 carbonatomer. I I
stedet for chloridderivater kan naturligvis anvendes andre halogenderivater såsom I
bromidderivater. I
10 I
Denne aktiveringsreaktion kan udføres i organiske opløsningsmidler, især aprote I
opløsningsmidler såsom dialkylsulfoxider, dialkylcarboxylamider, fx især lavere alkyl- I
dialkylsulfoxider, navnlig dimethylsulfoxid, polymethylensulfoxider såsom I
tetramethylensulfoxid, dialkyl- eller polymethylensulfoner, såsom tetramethylensulfon, I
15 sulfolan og lavere alkyl-dialkylamider af lavere alifatiske syrer, hvor alkylgruppen har I
højst 6 carbonatomer såsom dimethyl- eller diethylformamid eller dimethyl- eller I
diethylacetamid. Hvis der anvendes halogenderivater som carboxylaktiverende stoffer, I
især i form af salte såsom det ovennævnte 2-chlor-N-methylpyridiniumchlorid, er det I
bedre at anvende et metalsalt eller et salt af den organiske base af udgangs- I
20 hyaluronsyren, især ét af de nedenfor beskrevne kvaternære ammoniumsalte såsom I
tetrabutylammoniumsalt. Disse salte har den særlige fordel, at de er meget opløselige I
i de ovennævnte organiske opløsningsmidler, hvori tværbindingsreaktionen bedst I
udføres, hvilket således garanterer et fremragende udbytte. Til blandingen er det I
tilrådeligt at tilsætte et stof, der kan fjerne syre såsom organiske baser, carbonater, I
25 hydrogencarbonater eller alkali- eller jordalkalimetalacetater, eller organiske baser og I
især tertiære baser såsom pyridin og homologer deraf såsom collidin eller alifatiske I
aminbaser såsom triethylamin eller N-methyl-piperazin. I
Anvendelsen af kvaternære ammoniumsalte udgør en særlig fordelagtig fremgangs- I
30 måde ifølge den foreliggende opfindelse og udgør ét af hovedformålene hermed. I
Sådanne ammoniumsalte er velkendte og fremstilles på samme måde som andre I
kendte salte. De er afledt af alkyler med fortrinsvis mellem 1 og 6 carbonatomer. Det I
foretrækkes at anvende tetrabutylammoniumsalte. Én variant i fremgangsmåden I
ifølge den foreliggende opfindelse, i hvilken variant der anvendes kvaternære I
35 ammoniumsalte, består i at omsætte et alkalimetalsalt, fx natrium- eller kaliumsalt, i I
nærværelse af en katalyserende mængde af et kvaternært ammoniumsalt såsom I
tetrabutylammonlumiodid. I
-----g:wv j ιιμ ^ ·. "»•v ^P9F>· :!:' · " '-^. -g . -'WI
DK 175386 B1 7
De stoffer, som katalyserer aktivering af carboxygrupperne, der skal sættes til de aktiverende midler, er beskrevet i litteraturen, og disse er fortrinsvis baser såsom de tidligere nævnte. Når qarboxygrupperne er aktiveret med isothiazolinsalte, er det 5 således fx foretrukkent at tilsætte noget triethylamin til reaktionsblandingen.
Dannelsesreaktionen af aktiverede mellemprodukter såsom og især estere kan udføres ved den temperatur, der er anbefalet i litteraturen, og denne temperatur kan imidlertid varieres, hvis omstændighederne nødvendiggør dette, hvilket let kan 10 fastsættes af fagfolk på området. Dannelsen af indre esterbindinger kan foregå inden for et ret bredt temperaturområde, fx mellem 0°C og 150°C, fortrinsvis stuetemperatur eller en smule derover, fx mellem 20°C og 75°C. Hævning af temperaturen begunstiger dannelsen af indre esterbindinger, ligesom det er tilfældet ved udsættelse for stråling af passende bølgelængde såsom ultraviolet stråling.
15 I de fremstillede tværbundne hyaluronsyreprodukter kan de tilbageværende frie carboxygrupper eller carboxygrupperne i saltform partielt eller fuldstændigt esterificeres med mono- eller polyvalente alkoholer, hvorved der således opnås estere blandet med bindinger, der delvis er indre og delvis er ydre. De alkoholer, der 20 anvendes til denne esterificering, svarer til dem, der er behandlet i det følgende, og af hvilke hidtil ukendte blandede estere ifølge den foreliggende opfindelse er afledt.
Til esterificering af de frie carboxygrupper eller carboxygrupper, der har dannet salte, kan anvendes kendte, sædvanlige metoder såsom omsætning mellem et carboxysalt 25 såsom natriumsalt og et etherificerende middel eller selve alkoholerne i nærværelse af katalyserende stoffer såsom ionbyttere af sur type. De kendte, etherificerende midler, der er beskrevet i litteraturen, kan anvendes såsom især esterne af forskellige uorganiske syrer eller organiske sulfonsyrer såsom hydrogensyrer, dvs. hydrocarbyl-halogenider såsom methyl- eller ethyliodid eller neutrale sulfater eller hydrocarbyl-30 syrer, sulfitter, carbonater, silicater, phosphitter eller hydrocarbylsulfonater såsom methyl-, benzoe- eller p-toluensulfonat eller methyl- eller ethyl chlorsulfonat.
Omsætningen kan finde sted i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom en alkohol, fortrinsvis en sådan, der svarer til den alkylgruppe, der skal indføres i carboxygruppen, men også ikke-polære opløsningsmidler såsom ketoner, ethere 35 såsom dioxan eller aprote opløsningsmidler såsom dimethylsulfoxid. Som en base er det muligt at anvende fx et alkali- eller jord-alkalimetalhydrat eller magnesium- eller sølvoxid eller et basisk salt af ét af disse metaller såsom et carbonat og, som
I DK 175386 B1 I
i 8 I
I organiske baser, en tertiær, nitrogenhoidig base såsom pyridin eller collidin. I stedet I
I for base er det også muligt at anvende en basisk ionbytter. Når der gås ud fra salte af I
I partielle hyaluronsyreestere, kan disse også være ammoniumsalte såsom ammonium- I
I eller substituerede ammoniumsalte. I
I 5 I
I Ifølge en kemisk set original fremgangsmåde, der er beskrevet i ovennævnte I
I europæiske patentansøgning nr. 86305233.8, kan de ydre estere fordelagtigt I
I fremstilles ved at gå ud fra kvaternære ammoniumsalte og et etherificerende middel i I
I et aprot opløsningsmiddel såsom dialkylsulfoxider, dialkylcarboxylamider såsom især I
I 10 lavere alkyl-dialkylsulfoxider med højst 6 carbonatomer, navnlig dimethylsulfoxid, og I
I lavere alkyl-dialkylamider af lavere alifatiske syrer såsom dimethyl- eller diethylform- I
I amid eller dimethyl- eller diethylacetamid. Omsætning bør fortrinsvis udføres i et I
I temperaturområde på mellem 25°C og 75°C, fx ved ca. 30°C. Esterificering udføres I
I fortrinsvis ved gradvist at tilsætte det etherificerende middel til det ovennævnte I
I 15 ammoniumsalt i ét af de nævnte opløsningsmidler, fx i dimethylsulfoxid. I
I Som alkyleringsmiddel er det muligt at anvende de ovennævnte, især alkyl- I
I halogeniderne. Som udgangs-ammoniumssalte er det foretrukkent at anvende lavere I
I ammoniumtetraalkylater, eftersom alkylgrupper fortrinsvis har mellem 1 og 6 I
I 20 carbonatomer. Det er bedst at anvende tetrabutylammoniumsalt. Disse kvaternære I
I ammoniumsalte kan fremstilles ved, at et metalsalt af det sure polysaccharid, delvis I
I esterificeret indadtil, fortrinsvis ét af de ovennævnte, især natrium- eller kaliumsalt, i I
I vandig opløsning omsættes med en suifonharpiks, der har dannet salt med en I
I kvaternær ammoniumbase. Tetraalkylammoniumbasen af polysaccharidesteren kan I
I 25 vindes ved frysetørring af eluatet. Disse udgangssalte er opløselige i de ovennævnte I
I aprote opløsningsmidler, således at esterificeringen ifølge den foreliggende I
I fremgangsmåde er særligt let og tilvejebringer gode udbytter. Det er derfor kun ved I
I at følge denne fremgangsmåde, at antallet af carboxygrupper, der skal esterificeres, I
I kan doseres nøjagtigt. I
I 30 I
I Én variant af denne fremgangsmåde består i at omsætte kalium- eller natriumsalt, der I
I er suspenderet i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid, med et I
I hensigtsmæssigt alkyleringsmiddel i nærværelse af en katalyserende mængde af et I
I kvaternært ammoniumsalt såsom tetrabutylammoniumiodid. I
I 35 I
I de indre estere, der vindes ifølge den hidtil ukendte fremgangsmåde, kan de I
I tilstedeværende intakte carboxygrupper danne salte med organiske eller uorganiske I
DK 175386 B1 9 baser. Valget af baser til dannelsen af sådanne salte baseres på den forventede anvendelse af produktet. De uorganiske salte er fortrinsvis alkalimetalsalte såsom natrium- eller kaliumsalte eller ammoniumsalte, cesiumsalte, salte af jordalkalimetal såsom calcium, magnesium eller aluminium.
5
Saltene af organiske baser er især salte af alifatiske, aralifatiske, cycloalifatiske eller heterocykliske aminer. Ammoniumsaltene af denne type kan afledes af terapeutisk tolerable, men inaktive aminer eller af aminer med en terapeutisk virkning. Af de førstnævnte bør især overvejes alifatiske aminer, fx mono-, di- og trialkylaminer med 10 alkylgrupper med højst 18 carbonatomer eller arylalkylaminer med det samme antal carbonatomer i den alifatiske del, og hvor aryl betegner en benzengruppe, der eventuelt er substitueret med mellem 1 og 3 hydroxygrupper. Som terapeutisk tolerable aminer, der ikke er aktive i sig selv, er cykliske aminer meget hensigtsmæssige såsom alkylenaminer med ringe på mellem 4 og 6 carbonatomer eventuelt 15 afbrudt i ringen af heteroatomer såsom oxygen, svovl og nitrogen, fx piperidin, morpholin eller piperazin, eller de kan være substituerede fx med amino- eller hydroxyfunktioner, som det er tilfældet ved aminoethanol, ethylendiamin eller cholin.
Hvis de tværbundne hyaluronsyrer ifølge den foreliggende opfindelse er beregnet til 20 farmakologiske og terapeutiske anvendelser, kan der findes god anvendelse for deres vehikeldannende funktioner (se forklaring nedenfor) for terapeutisk aktive aminer til fremstilling af saltene af sådanne aminer. Disse salte kan derfor være afledt af alle basiske nitrongenholdige lægemiddelstoffer såsom de følgende grupper: alkaloider, peptider, phenothiaziner, benzodiazepiner, thioxanthener, hormoner, vitaminer, 25 antikonvulsiva, antipsykotika, antiemetika, anæstetika, hypnotika, anoreksigenika, beroligende midler, muskelafslappende midler, coronare vasodilatorer, antineo-plastika, antibiotika, antibakterielle midler, antivirale midler, antimalariamidler, carbonanhydraseinhibitorer, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, vasokonstrik-torer, cholinerge agonister, cholinerge antagonister, adrenerge agonister, adrenerge 30 antagonister, narkotiske antagonister.
Saltene, der er kendt per se inden for området, kan fx fremstilles ved, at de tværbundne hyaluronsyrer med et vist antal frie carboxy-funktioner behandles med den beregnede mængde base. Saltene kan imidlertid også dannes ved dobbeltbytning; 35 fx er det muligt at vinde alkalisalte såsom natriumsalt ved at behandle en opløsning af kvaternær ammoniumsalt af de tværbundne hyaluronsyrer og/eller det delvist esterificerede med en vandig opløsning af alkalichlorid og isolere det tilstedeværende
I DK 175386 B1 I
I 10 I
I alkalisalt, fx ved udfældning med et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel såsom en I
I keton, fx med acetone. I
I De tværbundne hyaluronsyrer ifølge den foreliggende opfindelse kan som udgangsstof I
I 5 anvende et hvilket som helst af de naturlige eller syntetiske hyaluronsyrer, der er I
substitueret med carboxygrupper såsom sådanne, der svarer til de ovenfor anførte I
udgangsmaterialer til fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I
I Hyaluronsyrederivater er af største vigtighed i sammenligning med derivater af andre I
10 polysaccarider på grund af udgangssubstratets biologiske oprindelse, hvilket tillader I
disse hidtil ukendte, tværbundne substanser at blive anvendt inden for det I
farmaceutiske, kirurgiske og medicinske område i almindelighed. I
Hyaluronsyresubstratet kan være af en hvilken som helst oprindelse såsom syrer, der I
H 15 er ekstraheret fra de ovennævnte naturlige udgangsmaterialer, fx fra hanekamme. I
H Fremstilling af disse syrer er beskrevet i litteraturen: der bør fortrinsvis anvendes I
oprensede hyaluronsyrer. Ifølge opfindelsen foretrækkes det at anvende I
I hyaluronsyrer, der udgør molekylfraktioner af de komplette syrer, der opnås direkte I
I ved ekstraktion af organiske materialer, og som har molekylvægte inden for et bredt I
20 område, fx mellem 90-80% og 0,2% af den komplette syres molekylvægt, fortrinsvis I
mellem 5% og 0,2%. Disse fraktioner kan opnås ved forskellige fremgangsmåder, der I
I er beskrevet i litteraturen, dvs. med hydrolyserende, oxiderende eller enzymatiske I
I kemiske midler eller med fysiske fremgangsmåder, fx mekaniske fremgangsmåder I
I eller bestrålingsfremgangsmåder, og under disse oprensningsfremgangsmåder kan I 25 dannes ur-ekstrakter. Adskillelse og oprensning af de vundne molekylfraktioner finder sted ved hjælp af kendte teknikker såsom ved molekylfiltrering. Én oprenset HY- I fraktion, der hensigtsmæssig anvendes til den foreliggende opfindelse, er fx den, som kendes som "ikke-inflammatorisk-NIF-NaHA natriumhyaluronat" beskrevet af Balazs i I folderen "Healon” - A guide to its use in Ophthalmic Surgery - D. Miller & R.
I 30 Stegmann, udgivet af John Wiley & Sons N.Y 81983: s. 5.
I Også særligt vigtige som udgangsmateriale for esterne Ifølge den foreliggende opfindelse er to oprensede fraktioner, der kan opnås fra hyaluronsyre, fx den fra hanekamme ekstraherede fraktion, der er kendt under navnene "Hyalastine" og I 35 "Hyalectin”. Fraktionen Hyalastine har en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 50.000- 100.000, mens fraktionen Hyalectin haren gennemsnitlig molekylvægt på ca.
DK 175386 B1 11 500.000-730.000. En samlet fraktion af disse to fraktioner er også blevet isoleret og karakteriseret som havende en gennemsnitlig molekylvægt på mellem ca. 250.000 og ca. 350.000. Denne samlede fraktion kan vindes i et udbytte på 80% af den samlede mængde hyaluronsyre, der er tilgængelig i det pågældende udgangsmateriale, mens 5 fraktionen Hyalectin kan vindes i 30%'s udbytte og fraktion Hyalastine med et udbytte på 50% i forhold til udgangs-HY. Fremstilling af disse fraktioner er beskrevet i den ovennævnte EP 0138572A3.
Bortset fra hyaluronsyreme selv er det muligt at anvende partielle estere deraf med 10 mono- eller polyvalente alkoholer som udgangsmaterialer til fremstilling af de hidtil ukendte, tværbundne produkter ifølge opfindelsen.
I de tværbundne hyaluronsyrer ifølge opfindelsen, hvilke forbindelser også har carboxyfunktioner, der er esterificerede med monovalente eller polyvalente alkoholer, 15 kan disse alkoholer være alifatiske, aralifatiske, alicykliske eller heterocykliske, hvad enten carboxy-funktionerne er til stede i udgangsmaterialerne til den ovennævnte fremgangsmåde, eller de indføres i slutningen af fremgangsmåden.
Den nedenstående beskrivelse angår det overordnede syn på de ovennævnte, nyttige 20 alkoholer, idet det skal forstås, at de forskellige grupper og enkeltforbindelser bør vælges baseret på de specifikke hyaluronsubstrater og anvendelsen deraf, hvilket er illustreret nedenfor. Således vil en fagmand på området fx vide, hvilke alkoholer der skal vælges til tværbundne produkter, der er beregnet til terapeutiske og hygiejniske anvendelser, og hvilke andre, der er mere hensigtsmæssige til 25 tværbundne produkter til anvendelse inden for levnedsmiddelområdet eller i parfumeindustrien eller inden for harpiks- og tekstilområdet.
Alifatiske alkoholer til anvendelse som esterificerende komponenter er fx sådanne med højst 34 carbonatomer, hvilke alkoholer kan være mættede eller umættede, og 30 som eventuelt også kan være substituerede med andre frie, funktionelle eller funktionelt modificerede grupper såsom amino-, hydroxyl-, aldehyd-, keto-, mercapto-, carboxygrupper eller med grupper, der er afledt deraf, såsom hydrocarbyl- eller dihydrocarbylaminogrupper (nedenfor skal udtrykket "hydrocarbyl" ikke kun opfattes i betydningen monovalente hydrocarbonradikaler fx af typen CnH2n+r, men også 35 divalente eller trivalente radikaler såsom "alkylener" C„H2n eller "alkylidener" C„H2n), ether- eller estergrupper, acetal- eller ketalgrupper, thioether- eller thioestergrupper og esterificerede carboxygrupper eller carbamidgrupper, hvilke eventuelt er I DK 175386 B1
H substituerede med én eller to hydrocarbylgrupper, af nitrilgrupper eller af halogener. I
de ovennævnte grupper indeholdende hydrocarbylradikaler er disse fortrinsvis lavere H alifatiske radikaler, fx alkyl, med højst 6 carbonatomer. Sådanne alkoholer kan også være afbrudt af heteroatomer såsom oxygen, nitrogen og svovl i carbonkæden.
Det foretrækkes at vælge alkoholer, der er substituerede med én eller to af de ovennævnte funktionelle grupper. Alkoholer af den ovennævnte gruppe som fortrinsvis anvendes inden for den foreliggende opfindelses omfang, er sådanne med højst 12, og især 6, carbonatomer, i hvilke hydrocarbylradikalerne i de ovennævnte 10 amino-, ether-, ester-, thioether-, thioester-, acetal-, ketalgrupper er alkylgrupper med højst 4 carbonatomer, og også i de esterificerede carboxy- eller substituerede carbamidgrupper er hydrocarbylgrupperne alkyler med det samme antal carbon- atomer, og i hvilke amino- og carbamidgrupperne kan være alkylenamin- eller alkylencarbamidgrupper med højst 8 carbonatomer. Af disse alkoholer skal især 15 nævnes sådanne, som er mættede og usubstituerede såsom methyl-, ethyl-, propyl-, H isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, amyl-, pentyl-, hexyl-, octyl-, nonyl- og dodecylalkoholer og frem for alt sådanne, som er ligekædede såsom n-octyl- eller n- dodecylalkohol. Blandt de substituerede alkoholer af denne gruppe bør følgende H nævnes: divalente alkoholer såsom ethylenglycol, propylenglycol eller butylenglycol, H 20 trivalente alkoholer såsom glycerin, aldehydalkoholer såsom tartronalkohol, H carboxyalkoholer såsom mælkesyre, fx glycolsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, H aminoalkoholer såsom aminoethanol, aminopropanol, n-aminopropanol, n- aminobutanol og dimethylerede og diethyierede derivater deraf i aminofunktionen, cholin, pyrrolidinylethanol, piperidinylethanol, piperazinylethanol og de tilsvarende 25 derivater af n-propyl- eller n-butylalkoholer, monothioethylenglycol og alkylderivater deraf, fx ethylderivatet i mercaptofunktionen.
Blandt de mættede, højere alifatiske alkoholer skal nævnes følgende eksempler: cetylalkohol og myricylalkohol, men af særlig vigtighed for den foreliggende 30 opfindelses formål er umættede, højere alkoholer med én eller to dobbeltbindinger I såsom især sådanne, der er indeholdt i mange æteriske olier og med affinitet over for terpener, fx citronellol, geraniol, nerol, nerolidol, linalool, farnesol, phytol. Blandt lavere, umættede alkoholer bør allylalkohol og propargylalkohol tages med i I betragtning.
I 35 I Blandt aralifatiske alkoholer skal især nævnes sådanne med én enkelt benzenrest, og I hvori den alifatiske kæde har højst 4 carbonatomer, og hvor benzenresten kan være DK 175386 B1 13 substitueret med mellem 1-3 methyl- eller hydroxygrupper eller af halogenatomer, især chlor, brom, iod, og hvor den alifatiske kæde kan være substitueret med én eller flere funktioner, der er valgt fra gruppen bestående af frie eller mono- eller dimethylerede aminogrupper eller af pyrrolidin- eller piperidingrupper. Blandt sådanne 5 alkoholer kan især nævnes benzylalkohol og phenethylalkohol.
Cydoalifatiske eller aiifatisk-cycloalifatiske alkoholer kan være afledt af mono- eller polycykliske carbonhydrater og kan have højst 34 carbonatomer, kan være usubstituerede og kan indeholde en eller flere substituenter såsom dem, der er nævnt 10 ovenfor for de alifatiske alkoholer. Blandt de alkoholer, der er afledt af én-ringede, cykliske carbonhydrider, skal især nævnes sådanne med højst 12 carbonatomer, idet ringene fortrinsvis har mellem 5 og 7 carbonatomer, som kan være substitueret med fx mellem én og tre lavere alkylgrupper såsom methyl, ethyl, propyl eller isopropyl.
Som specifikke alkoholer fra denne gruppe kan nævnes cydohexanol, cydohexandiol, 15 1,2,3 cydohexantriol og 1,3,5-cyclohexantriol (phloroglucitol), inositol samt de alkoholer, som er afledt af p-menthane såsom carvomenthol, menthol, α- og γ-terpineol, 1-terpineol, 4-terpineol og piperitol eller den som "terpineor kendte blanding af alkoholerne, 1,4- og 1,8-terpin. Blandt alkoholer, der er afledt af carbonhydrider med kondenserede ringe, fx sådanne fra gruppen omfattende thujan, 20 pinan eller camphan, kan nævnes thujanol, sabinol, pinolhydrat, D- og L-borneol og D- og L-isoborneol.
Polycykliske cydoaiifatisk-alifatiske alkoholer, der kan anvendes til esterne ifølge den foreliggende opfindelse, er steroler, cholinsyrer og steroider såsom kønshormoner og 25 syntetiske analoger deraf og især corticosteroider og derivater deraf. Således kan fx følgende anvendes: cholesterol, dihydrocholesterol, epidihydrocholesterol, copostanol, epicoprostanol, sitosterol, stigmasterol, ergosterol, cholinsyre, deoxycholinsyre, lithocholinsyre, estriol, estradiol, equilenin, equilin og alkylderivater deraf samt ethynyl- og propynylderivater deraf i 17-stillingen, fx 17-a-ethynylestradiol eller 7-a-30 methyl-17-a-ethynylestradiol, pregnenolon, pregnandiol, testosteron og derivater deraf såsom 17-a-methyltestosteron, 1,2-dehydrotestosteron og 17-a-methyl-l,2-dehydrotestosteron, alkynylderivater i 17-stillingen af testosteron og 1,2-dehydrotestosteron såsom 17-a-ethylnyltestosteron, 17-a-propynyltestosteron, norgestrel, hydroxyprogesteron, corticosteron, deoxycorticosteron, 19-nortestosteron, 35 19-nor-17-a-methyltestosteron og 19-nor-17-a-ethynyltestosteron, cortison, hydrocortison, prednison, prednisolon, fludrocortison, dexamethason, betamethason, I DK 175386 B1
I 14 I
I paramethason, flumethason, fluocinolon, fluprednyliden, dobetasol, bedomethason, I
aldosteron, deoxycorticosteron, alfaxalon, alfadolon, bolasteron. I
I Nyttige esterificerende komponenter tit esterne ifølge den foreliggende opfindelse er I
I 5 geniner, (aglyconer) af cardioaktive glycosider såsom digitoxigenin, gitoxygenin, I
I digoxygenin, strophanthidin, tigogenin og saponiner. I
H Andre alkoholer til anvendelse ifølge opfindelsen er vitaminalkoholer såsom I
axerophthol, vitaminer D2 og D3, aneurin, lactoflavin, ascorbinsyre, riboflavin, thiamin, I
I 10 pantothensyre. I
Heterocykliske alkoholer kan betragtes at være derivater af de ovennævnte I
I cycloalifatiske eller alifatisk-cydoalifatiske alkoholer, hvis deres lige eller cykliske I
kæder er afbrudt af ét eller flere, fx mellem ét og tre heteroatomer valgt fra gruppen I
15 bestående af -O-, -S-, -N- og -NH-, og i disse kan der derfor være én eller flere I
umættede bindinger, fx dobbeltbindinger, især mellem én og tre, idet heterocykliske I
I forbindelser med aromatiske strukturer således også er medregnet. Følgende er I
specifikt nyttige eksempler: furfurylalkohol, alkaloider og derivater deraf såsom I
atropin, scopolamin, cinchonin, cinchonidin, quinin, morfin, codein, nalorphin, N- I
20 butylscopolammoniumbromid, ajmalin; phenylethylaminer såsom efedrin, I
isoproterenol, epinephrin; phenothiazinlægemiddelstoffer såsom perphenazin, I
I pipothiazin, carphenazin, homophenazin, acetophenazin, fluphenazin, N- I
hydroxyethylpromethazinchlorid; hioxanthenlægemiddelstoffer såsom flupenthizol og I
clopenthixol; antikonvulsiva såsom meprophendiol, antipsykotika såsom opipramol; I
25 antiemetika såsom oxypendyl; analgetika såsom carbetidin og phenoperidin og I
I methadol; hypnotika såsom etodroxizin; anoreksika såsom benzhydrol og I
diphemethoxidin; svage beroligende midler såsom hydroxyzin; muskelafslappende I
midler såsom cinnamedrin, diphyllin, mephenesin, methocarbamol, chlorphenesin, I
2,2-diethyl-l,3-propandiol, quaifenesin, idrocilamid; coronarvasodilatorer såsom I
30 dipyridamol og oxyfedrin; adrenerge blokkere såsom propranolol, timolol, pindolol, I
I bupranolol, atenolol, metoprolol, practolol; antineoplastika såsom 6-azauridin, I
I cytarabin, floxuridin; antibiotika såsom chloramphenicol, thiamphenicol, erythromycin, I
oleandomycin, lincomycin; antivirale midler såsom idoxuridin; periferale I
I vasodilatatorer såsom isonikotinalkohol; carbonanhydraseinhibitorer såsom I 35 sulocarbilat; antiastmatika og antiinflammatoriske midler såsom tiaramid; sulfamider såsom 2-p-sulfanylanilinethanol. Mens alene ’’indre" tværbinding af hyaluronsyrer I uden "ydre" esterificering af carboxygrupperne med de ovennævnte alkoholtyper giver DK 175386 B1 15 produkter, som udviser samme egenskaber som udgangsmaterialerne, men med de tidligere nævnte fordele, kan de således anvendes inden for alle de omrader, hvor de sidstnævnte anvendes; samtidig "ydre" esterificering af carboxygrupperne kan vise sig at være nyttig til at bibringe de hyaluronsyreegenskaber, der er særegne for selve 5 alkoholerne. I dette tilfælde optræder de tværbundne produkter som en vehikel for alkoholernes egenskaber, og på denne måde kan de få god anvendelse inden for det farmaceutiske og medicinske område. Således er det muligt at fremstille lægemidler indeholdende tværbundne produkter ifølge opfindelsen og terapeutisk aktive alkoholer som de ovenfor anførte.
10
Saltdannelse kan også have et dobbelt formål, både ved fremstilling af produkter, hvor de grundlæggende hyaluronsyrers iboende egenskaber kommer til anvendelse, og til at bibringe dem egenskaberne hos de saltdannende baser, fx sådanne med terapeutisk aktive baser, fx de ovennævnte.
15
Vehikeldannelse af et lægemiddel med de hidtil ukendte tværbundne produkter kan imidlertid også opnås ved simpel tilsætning (fysisk blanding) til hyaluronsyrer af et lægemiddel og/eller af en terapeutisk aktiv base. Den foreliggende opfindelse omfatter derfor også lægemidler indeholdende: 20 1. en farmakologisk aktiv substans eller en kombination af farmakologisk aktive substanser, og 2. et bærende vehikel omfattende et tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge . 25 opfindelsen.
Salte kan være til stede i blandinger af denne type, hvis følgende vælges som komponent: 30 1) en organisk base. Kombinationer af denne type, hvor komponent 2) er et tværbundet produkt, der som grundlag har hyaluronsyre eller ét af esterne deraf, er særligt vigtige. 1
De ovennævnte lægemidler kan være i fast form, fx som frysetørrede pulvere, der udelukkende indeholder de to komponenter 1) og 2) som en blanding eller emballeret hver for sig, og denne galeniske form er særlig anvendelig til topisk anvendelse. Ved I DK 175386 B1
I 16 I
I kontakt med det epitel, der skal behandles, danner sådanne lægemidler i fast form I
I faktisk opløsninger, som er mere eller mindre koncentrerede alt efter det pågældende I
I epitels natur og med de samme karakteristika som de opløsninger, der hidtil er blevet I
I fremstillet in vitro, og disse opløsninger udgør et yderligere aspekt af den foreliggende I
I 5 opfindelse. Sådanne opløsninger er fortrinsvis i destilleret vand eller i sterile, I
fysiologiske opløsninger og indeholder fortrinsvis ikke andet farmaceutisk vehikel. I
I Koncentrationerne af disse opløsninger kan variere meget, fx mellem 0,01% og 75%, I
I både for de to adskilte komponenter og for blandinger deraf. Især foretrækkes I
opløsninger med en udpræget viskoelastisk karakter, fx med et indhold af lægemidlet I
10 eller af hver af de to komponenter på fra 10% til 100%. I
I Særligt vigtige til ophthalmisk anvendelse er lægemidler af denne type, der er baseret I
I på tværbundet hyaluronsyre, både i vandfri form (frysetørret pulver) eller som I
I opløsninger, enten koncentreret eller opløst i vand eller saltvand, eventuelt med I
15 tilsætning af tilsætningsstoffer eller hjælpestoffer såsom især desinficerende stoffer I
I eller mineralsalte med buffervirkning eller anden virkning. I
I Blandt lægemidlerne af den her beskrevne type bør der, alt efter det enkelte tilfælde, I
I foretrækkes sådanne med en surhedsgrad, der er hensigtsmæssig for det område, I
I 20 hvor de skal anvendes, dvs. med en fysiologisk tolerabel pH. pH kan indstilles ved på I
passende måde at regulere mængden af hyaluronsyre, af salte deraf og af eventuelle I
I basiske eller sure stoffer, der kan være til stede. I
I Graden af tværbinding og esterificering afhænger for det første af de egenskaber, der I
I 25 skal opnås inden for de forskellige anvendelsesområder, fx en større eller mindre grad I
af lipofile eller hydrofile egenskaber i tilfælde af terapeutisk anvendelse. En høj grad I
I af tværbinding og esterificering forøger sædvanligvis den lipofile karakter af et stof og I
I nedsætter derfor opløseligheden deraf i vand. Til terapeutisk anvendelse af det hidtil I
I ukendte, tværbundne produkt er det vigtigt at regulere esterificeringsgraden for at I
I 30 sikre en tilstrækkelig grad af vandoppløselighed på trods af gode og forbedrede I
lypofile egenskaber i sammenligning med de grundlæggende hyaluronsyrer eller salte I
I deraf. De forestrende komponenters molekylstørrelse skal naturligvis tages med i I
I betragtning, eftersom den sædvanligvis påvirker vandopløseligheden på en omvendt I
I proportional måde. I
I 35 I
I De hidtil ukendte tværbundne produkter, der er esterificerede med terapeutisk aktive I
I alkoholer og/eller har dannet salte med terapeutisk aktive baser eller de ovennævnte I
-----......-.................................-----r-w ........ - ·—_πΖΏΜβΒΒΕΕζΖΣΐ-Ξ:_<rvnm.·_»jwph DK 175386 B1 17 lægemiddelstoffer, der indeholder disse, er terapeutisk mere virkningsfulde og har en større og/eller længerevarende effekt (retardeffekt) i forhold til udgangslægemidlerne.
5 Hyaluronsyre udgør imidlertid også et meget vigtigt substrat takket være dets egen farmaceutiske virkning. De tværbundne produkter baseret på dette polysaccharid, der eventuelt også er esterificeret med terapeutisk aktive alkoholer, har forbedret stabilitet i sammenligning med hyaluronsyre selv og dens estere. Sådanne tværbundne produkter kan anvendes til alle kendte indikationer for.de ovennævnte 10 forbindelser, fx hyaluronsyre selv, fx intraartikulære injektioner med en smørende virkning. Som et resultat af de hidtil ukendte, tværbundne produkters større stabilitet med hensyn til hyaluronidase sammenligning med den frie syre og esterne, er virkningen deraf særdeles forlænget. De farmakologisk inerte alkoholer, med hvilke sådanne tværbundne hyaluronsyreprodukter esterificeres, er fortrinsvis lavere 15 alifatiske alkoholer med højst 8 carbonatomer, især mættede monovalente alkoholer såsom ethanol, propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol eller isobutylalkohol.
De tværbundne produkter baseret på hyaluronsyre er velegnede til kosmetisk anvendelse. Blandt esterne af disse tværbundne produkter er sådanne, der er afledt af 20 terapeutisk inaktive alkoholer såsom fx mættede eller umættede, alifatiske alkoholer, fx usubstituerede, ligekædede eller forgrenede alkoholer af denne type med fx mellem 1 og 8 carbonatomer som de ovennævnte vigtige. Særligt interessante er også umættede alkoholer fx sådanne med én eller flere dobbeltbindinger såsom vinyl- eller allylalkoholer og kondenserede derivater deraf eller polyvalente alkoholer såsom 25 glycerin. Også nyttige er alifatiske alkoholer, fx sådanne, der er afledt af cydopentan eller cydohexan og derivater deraf, som er substituerede med lavere alkylgrupper, fx alkyl med mellem 1 og 4 carbonatomer, især methyl. Særligt interessante er også estere med cydoalifatiske og alifatisk-cycloalifatiske alkoholer, der er afledt af terpener såsom de ovennævnte og af terapeutisk aktive alkoler, hvilke estere også er 30 nyttige inden for det kosmetiske område.
Yderst vigtig er anvendelsen af tværbundne produkter baseret på hyaluronsyre til fremstilling af hygiejniske og kirurgiske artikler. Esterne af disse tværbundne produkter er fortrinsvis de, der er nævnt ovenfor til anvendelse inden for det 35 kosmetiske område.
I DK 175386 B1
I 18 I
H Anvendelsen af tværbundne hyaluronprodukter som vehikler for lægemidler, der er I
I beregnet til topisk anvendelse, er særligt nyttige inden for ophthalmologi, hvor der I
bemærkes en særlig forenelighed mellem de hidtil ukendte produkter og I
I cornealepitelet og deraf følgende fremragende tolerance uden sensibiliserings- I
5 virkninger. Når lægemidlerne administreres i form af koncentrerede opløsninger med I
I viskoelastiske karakteristika eller i fast form, er det endvidere muligt at opnå I
homogene, stabile, fuldstændigt transparente og klæbende film på cornealepitelet, I
hvilket også garanterer lægemidlets forlængede biotilgængelighed, og som udgør I
I fremragende præparater med retardeffekt. Sådanne ophthalmiske lægemidler er
10 usædvanlig værdifulde inden for det veterinære område i betragtning af, at der for I
I øjeblikket ikke foreligger veterinære præparater indeholdende kemo-terapeutiske I
I stoffer til anvendelse i øjnene. Som et resultat heraf anvendes præparater, der er I
I beregnet til human brug, normalt også til dyr, og disse garanterer ikke altid et I
I specifikt virkningsområde, ligesom de heller ikke altid tager højde for de særlige I
15 omstændigheder, hvorunder behandling skal finde sted. Dette er tilfældet fx I
ved terapi for infektiøs kerato-conjunctivitis; akut kontagiøs con-junctivitis og IBK
H (infektiøs bovin kerato-conjunctivitis), en infektion, som hovedsagelig rammer kvæg, får og geder.
20 De hidtil ukendte tværbundne hyaluronprodukter og eventuelle lægemidler af den I ovenfor beskrevne type indeholdende disse som komponent 2) kan også anvendes I inden for andre områder, især inden for dermatologi og ved slimhindeinfektioner, fx i H munden. De kan også anvendes til at opnå en systemisk virkning takket være I transkutan absorption, fx fra suppositorier. Alle disse anvendelser er mulige såvel i I 25 human- samt i veterinærmedicin. I humanmedicin er de hidtil ukendte lægemidler især egnet til anvendelse inden for pædiatri. Den foreliggende opfindelse omfatter I derfor også især en hvilken som helst af disse terapeutiske anvendelser.
I Den foreliggende opfindelse angår også farmaceutiske præparater indeholdende ét I 30 eller flere tværbundne hyaluronsyreprodukter som defineret ovenfor eller forenede I lægemidler indeholdende disse som komponent 2} også nævnt ovenfor. Bortset fra I det terapeutisk aktive stof eller de terapeutisk aktive stoffer kan sådanne I farmaceutiske præparater også indeholde de sædvanlige hjælpestoffer og kan være I bestemt til oral, rektal, parenteral, subkutan, lokal eller intradermal anvendelse. De I 35 foreligger derfor i fast eller halvfast form, fx piller, tabletter, gelatinekapsler, kapsler, I suppositorier, bløde gelatinekapsler. Til parenteral og subkutan anvendelse kan DK 175386 B1 19 anvendes sådanne former, der er beregnet til intramuskulære eller intradermale anvendelser eller er egnet til infusioner eller intravenøse injektioner, og de kan derfor foreligge som opløsninger af de aktive forbindelser eller som frysetørrede pulvere af de aktive forbindelser, hvilke skal blandes med ét eller flere farmaceutisk tolerable 5 hjælpestoffer eller fortyndingsmidler, og som er egnede til de ovennævnte anvendelser, idet de er osmotisk forenelige med legemsvæskerne. Til lokal anvendelse skal præparater i form af sprays tages med i betragtning, fx næsesprays, cremer og salver til topisk anvendelse eller hæfteplastre, der er specielt fremstillet til intra-dermal administration. Opløseligheden af de tværbundne produkter i organiske 10 opløsningsmidler med lave kogepunkter gør dem særligt egnede til fremstilling af "sprays".
Præparaterne ifølge opfindelsen kan administreres til mennesker eller dyr. De indeholder fortrinsvis mellem 0,01% og 10% aktiv komponent i opløsninger, sprays, 15 salver og cremer og mellem 1% og 100%, fortrinsvis mellem 15% og 50%, aktiv forbindelse i præparaterne i fast form. De administrerede doser afhænger af de individuelle diagnoser, af den ønskede effekt og den valgte administrationsvej. Disse præparaters daglige dosering kan fastlægges ud fra de doseringer, der allerede anvendes for basishyaluronsyren til de tilsvarende behandlinger, fx behandling af 20 arthritis, fx hos mennesker eller heste, og af den alkoholiske komponent, i tilfælde af estere, eller af komponent 1) i de ovennævnte lægemiddelstoffer, såfremt disse komponenter er den aktive hovedbestanddel, hvis virkning skal udnyttes. Således kan fx et tværbundet hyaluronsyreprodukt, der er selv partielt esterificeret med cortison doseres efter dets indhold af dette steroid og den sædvanlige dosering heraf i de 25 kendte farmaceutiske præparater.
Fremstillingen af salte ifølge den foreliggende opfindelse kan udføres på kendt måde ved at samle opløsninger eller suspensioner enten i vand eller i organiske opløsningsmidler af de to komponenter 1) og 2) og eventuelt af baser eller basesalte 30 af de ovennævnte alkali- eller jordalkalimetaller eller magnesium eller aluminium i beregnede mængder og isolere saltene i anhydrid, amorf form ifølge kendte teknikker.
Det er fx muligt først at fremstille vandige opløsninger af de to komponenter 1) og 2), befri sådanne komponenter fra vandige opløsning af salte deraf med hensigtsmæssige ionbyttere, samle de to opløsninger ved lav temperatur, fx mellem 0°C og 20°C, 35 såfremt det således vundne salt er letopløseligt i vand, frysetørres det, mens salte, der ikke let opløses, kan fraskilles ved centrifugering eller filtrering eller dekantering og eventuelt tørres derefter.
I DK 175386 B1 I 20
Også for disse forenede lægemidler er dosis baseret på dosis af de aktive I
I hovedbestanddele anvendt alene og kan derfor let bestemmes af fagfolk på basis af I
de doser, der anbefales for de tilsvarende, kendte lægemiddelstoffer. I de kosmetiske I
I 5 artikler ifølge opfindelsen blandes de tværbundne hyaluronsyreprodukter og saltene I
I deraf med hjælpestoffer, der sædvanligvis anvendes på området, og som fx er I
I sådanne, der allerede er nævnt ovenfor for farmaceutiske præparater. Frem for alt I
I anvendes cremer, salver, lotioner til topisk anvendelse, hvor den tværbundne I
hyaluronsyre eller ét af saltene deraf kan udgøre det kosmetisk aktive hovedstof, I
I 10 eventuelt med tilsætning af andre kosmetisk aktive hovedstoffer såsom fx steroider, I
I fx pregnenolon eller én af de ovenfor anførte hovedstoffer. I sådanne hyaluronsyrer er I
de carboxygrupper, der ikke anvendes i tværbinding, fortrinsvis i fri form eller I I
I saltform eller er esteriFiceret med farmakologisk inaktive alkoholer, fx én af de lavere I
alifatiske alkoholer nævnt ovenfor. De kosmetiske artikler kan imidlertid også I
15 indeholde grupper, der er esterificeret med alkoholer, der i sig selv har en kosmetisk I
virkning eller fungerer som hjælpestof ved en sådan virkning fx desinficerende stoffer I
H eller solbeskyttelsesmidler eller vandskyende midler eller regenererende stoffer eller I
I midler mod rynker, eller duftende stoffer, især parfumer. Sådanne stoffer kan I
imidlertid simpelten være blandet med den tværbundne hyaluronsyre og udgør I
I 20 således kosmetiske præparater i lighed med de lægemidler, der tidligere er beskrevet, I
I hvor den farmaceutisk aktive komponent 1) er substitueret med en kosmetologisk I
I faktor. Anvendelse af de kosmetiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse I
I inden for parfumeindustrien er et stort skridt fremad i teknikken, eftersom det tillader I langsomt, konstant og forlænget afgivelse af den duftende stoftype.
I 25 I Et vigtigt aspekt af den foreliggende opfindelse angår hygiejniske og kirurgiske artikler, fremgangsmåder til fremstilling deraf og anvendelse deraf. Disse artikler I ligner fx de, der allerede er kendte eller er kommercielt tilgængelige eller er beskrevet I i litteraturen, fx sådanne med en hyaluronsyrebasis, fx implantater eller I 30 ophthalmologiske linser.
I Kirurgiske og hygiejniske artikler af særlig vigtighed er sådanne, som kan opnås ud I fra passende opløsninger af de tværbundne produkter i organiske væsker, hvilke er I egnede til at blive forarbejdet til film, ark og tråde til anvendelse inden for kirurgien, 35 som hjælpemidler og huderstatninger i svære tilfælde af skade på dette organ såsom H fx forbrændinger eller som suturtråde ved kirurgiske operationer. Opfindelsen I omfatter især disse anvendelser og en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne - . I - .... - ' » !'WjlllWL· W)ftPWP»r<A:- '.<" DK 175386 B1 21 artikler, hvilken fremgangsmåde omfatter: (a) dannelse af en opløsning af den tvaerbundne hyaluronsyre eller et salt deraf i et hensigtsmæssigt organisk opløsningsmiddel; (b) forarbejdning af denne opløsning til et tyndt ark eller til trådform; og (c) fjernelse af det organiske opløsningsmiddel.
5
Dannelse af en opløsning af den tværbundne hyaluronsyre eller et salt deraf udføres i et egnet organisk opløsningsmiddel fx en keton, en ester eller et aprot opløsningsmiddel såsom et amid af en carboxysyre, især et dialkylamid, eller af en alifatisk syre med 1-5 carbonatomer afledt af alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, 10 især fra et organisk sulfoxid, dvs. et dialkylsulfoxid med alkylgrupper med højst 6 carbonatomer såsom især dimethylsulfoxid eller diethylsulfoxid, og endvidere især et fiuoreret opløsningsmiddel med lavt kogepunkt såsom hexafluorisopropanol.
Fjernelse af det organiske opløsningsmiddel (c) udføres ved kontakt med et andet 15 organisk eller vandigt opløsningsmiddel, som er blandbart med det første opløsningsmiddel, og i hvilket hyaluronsyreesteren er uopløselig, specielt en lavere alifatisk alkohol, fx ethylalkohol (vådspinding), eller, såfremt et opløsningsmiddel med et ikke for højt kogepunkt anvendes til fremstilling af opløsningen af hyaluronsyre-derivatet, fjernelse af dette opløsningsmiddel ved tørspinding, dvs. med en gasstrøm, 20 og især med hensigtsmæssigt opvarmet nitrogen. Tør-vådspinding kan også anvendes med udmærkede resultater.
Særligt vigtige er de tråde, der opnås med tværbundne produkter med hyaluronsyrebasis, som kan anvendes til at fremstille charpi til anvendelse ved 25 medicinering af læsioner og i kirurgien. Disse charpi har den ekstraordinære fordel, at de er bionedbrydelige til hyaluronsyre i organismen takket være de naturligt forekommende enzymer. Hvis der anvendes tværbundne produkter, der også indeholder estergrupper, bør dise vælges blandt sådanne, der er afledt af terapeutisk acceptable alkoholer, således at der efter enzymatisk opspaltning foruden 30 hyaluronsyre også dannes uskadelige alkoholer såsom ethylalkohol.
Fremstilling af de ovennævnte hygiejniske og kirurgiske artikler kan omfatte tilsætning af blødgørende materialer til forbedring af deres mekaniske karakteristika såsom i tilfælde af tråde til forbedring af deres modstandevne mod sammenfiltring.
35 Disse blødgørere kan fx være alkalimetalsalte af fedtsyrer, fx natriumstearat, estere af organiske syrer med et stort antal carbonatomer osv.
I DK 175386 B1
I 22 I
I En anden anvendelse af tværbundne hyaluronsyreprodukter, hvor der drages fordel af I
I deres bionedbrydelighed med de esteraser, der er til stede i organismen, I
I repræsenteres af fremstillingen af kapsler til subkutan implantation af lægemidler eller I
mikrokapsler til injektion, fx ad subkutan eller intramuskulær vej. Hidtil har der til I
5 anvendelsen af subkutane lægemidler, der er beregnet til langsom frigivelse og I
dermed til retardvirkning, været anvendt kapsler, der er fremstillet af I
silikonematerialer, med den ulempe, at sidanne kapsler er tilbøjelige til at vandre i I
I organismen, uden at der er nogen mulighed for at genfinde dem. Det har vist sig, I
I at med de hidtil ukendte hyaluronderivater er denne risiko fjernet. I
I 10 I
Af stor vigtighed er også fremstillingen af mikrokapsler baseret på tværbundne I
hyaluronpodukter, eliminering af problemerne associeret med anvendelse deraf, I
hvilket hidtil har været meget begrænset af de ovennævnte grunde, og det åbner for I
et helt nyt anvendelsesområde, hvor en retardeffekt kan opnås ved injektion. I
i I
En anden anvendelse af de tværbundne hyaluronprodukter inden for det medicinske I
og kirurgiske område ligger i fremstillingen af mange forskellige faste implantat såsom I
plader, skiver, ark osv., hvilke implantater erstatter de i øjeblikket anvendte I
H fremstillet af metal eller af syntetisk plast, hvor som helst disse implantater skal I
I 20 fjernes efter et vist tidsrum. Præparater på basis af animalsk collagen, der har I
I proteinnatur, giver ofte anledning til ubehagelige bivirkninger såsom inflammation I
I eller afstødning. I tilfælde af tværbundne hyaluronprodukter eksisterer denne fare I
ikke, selv om de er fremstillet af animalsk og ikke human hyaluronsyre, eftersom der I
ikke er nogen uforenelighed mellem polysaccharider fra forskellige dyrearter. I
25 I
H En anden anvendelse angår anvendelsen deraf til at forøge og forbedre defekter i I
I blødt væv: i lang tid har der nu været et stærkt behov for sikre og effektive I
biomaterialer, der kan anvendes til at erstatte tabt eller beskadiget, blødt væv. Der er I
blevet anvendt mange materialer såsom paraffin, teflonpasta, silicone og bovint I
I 30 collagen til at erstatte mistet blødt væv. Disse materialer har imidlertid været I
I forbundet med uønskede og permanente ændringer i huden, med in situ migrering af I
implantater og negative reaktioner. Af denne grund er der et stadigt behov inden for I
I medicinen for et alsidigt biomateriale. De tværbundne hyaluronsyreprodukter kan I
I anvendes sikkerhedsmæssigt til at forbedre defekter i det bløde væv såsom aknear, I
I 35 postkirurgiske, atrope uregelmæssigheder, Mohs' kemokirurgi, flængede ar på I
I læberne og alderdomsrynker. I
··-- · - - _' ΊΓΤΙ—ΙΓ»'*· m ·' · τ ·:··'Ρ^τίί?·^^··--?ΗΤ^ .-^-^ ^IPgpJli DK 175386 B1 23
En del af anvendelserne inden for det medicinske og kirurgiske område af de hidtil ukendte hyaluronderivater ifølge den foreliggende opfindelse er præparater, der er fremstillet af udvideligt materiale, især i form af svampe, til medicinsk behandling af sår eller forskellige læsioner.
5
De ovennævnte anvendelser af de tværbundne produkter på basis af hyaluronsyre repræsenterer den ideale løsning for sådanne hygiejniske og kirurgiske artikler, som er beregnet til på den ene eller anden måde at blive indført i menneskelige organismer eller dyreorganismer eller skal anvendes udvendigt på disse.
10
Med hensyn til de fysiske, farmakologiske og terapeutiske egenskaber, den væsentlige ækvivalens mellem de tværbundne hyaluronsyreprodukter ifølge den foreliggende opfindelse, eventuelt esterificerede med de ovennævnte alkoholer og salte deraf, såsom metalsalte, er det klart, at de ovenfor beskrevne kendsgerninger med hensyn 15 til de ikke-saltdannede produkter også gælder for saltene.
Den foreliggende opfindelse omfatter også modifikationer af fremgangsmåden til fremstilling af de hidtil ukendte tværbundne produkter og salte deraf, hvor én fremgangsmåde afbrydes på et hvilket som helst trin, eller hvor en fremgangsmåde 20 påbegyndes med et mellemprodukt, og de resterende trin udføres, eller hvor udgangsmaterialet dannes in situ.
Opfindelsen illustreres af de nedenstående ikke-begrænsende eksempler.
25 EKSEMPEL 1
Fremstilling af tværbundet hyaluronsyre (HY) 30 Produktbeskrivelse: 1% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
99% af carboxygrupperne danner salt med natrium. 1 6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 170.000 svarende til 10 mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,01 g (0,1 mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
I DK 175386 B1
I 24 I
B En opløsning af 0,026 g (0,1 maekv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO I
B tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 I
B timer. I
I I
B En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den I
B fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig I
B omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med I
B 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i I
B 10 24 timer ved 30°C. I
B Der fås 3,97 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres I
B ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic I
B Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication. I
I 15 I
B EKSEMPEL 2
B Fremstilling af tværbundet hyaluronsyre (HY) I
B 20 Produktbeskrivelse: I
B 5% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
B 95% af carboxygrupperne danner salt med natrium.
B 25 6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 85.000 svarende til 10 B mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,051 g (0,5 B mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
B En opløsning af 0,128 g (0,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO
B 30 tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 B timer.
En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig I 35 omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med I 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i I 24 timer ved 30°C.
25 DK 175386 B1
Der fås 3,95 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i “Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
5 EKSEMPEL 3
Fremstilling af tværbundet hyaluronsyre (HY) 10 Produktbeskrivelse: 10% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
90% af carboxygrupperne danner salt med natrium.
15 6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 620.000 svarende til 10 mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,101 g (1,0 mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
En opløsning af 0,255 g (1,0 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO 20 tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 timer.
En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig 25 omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
Der fås 3,93 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres 30 ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
EKSEMPEL 4 35 Fremstilling af tværbundet hyaluronsyre (HY)
Produktbeskrivelse:
I DK 175386 B1 I
I 26 I
25% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering. I
H 75% af carboxygrupperne danner salt med natrium. I
5 5,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 170.000 svarende til 10 I
mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,253 g (2,5 I
mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter. I
I En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO I
10 tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 I
I timer. I
En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den I
I fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig I
15 omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med I
100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i I
I 24 timer ved 30°C. I
Der fås 3,85 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres I
20 ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic I
H Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication. I
I EKSEMPEL 5 I
I 25 Fremstilling af tværbundet hyaluronsyre (HY) . I
Produktbeskrivelse: I
I 50% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering. I
I 30 50% af carboxygrupperne danner salt med natrium. I
6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 85.000 svarende til 10 I
I mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,506 g (5,0 I
mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter. I
I 35 I
27 DK 175386 B1
En opløsning af 1,28 g (5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30eC i 15 timer.
5 En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
10
Der fås 3,65 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
15 EKSEMPEL 6
Fremstilling af tværbundet hyaluronsyre (HY)
Produktbeskrivelse: 20 75% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
25% af carboxygrupperne danner salt med natrium.
6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 170.000 svarende til 10 25 mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,759 g (7,5 mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
En opløsning af 1,92 g (7,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 30 timer.
En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med 35 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30eC.
I DK 175386 B1
28 I
Der fås 3,54 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres I
»følge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic I
Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication. I
I 5 EKSEMPEL 7
Fremstilling af tværbundet hyaluronsyre (HY) I
Produktbeskrivelse: I 10 100% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 70.000 svarende til 10 mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 1,012 g (10 15 mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
En opløsning af 2,55 g (10 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO
tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 H timer.
I 20 H Den fremkomne blanding hældes langsomt i 750 ml acetone under stadig omrøring.
Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 6 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
25 Der fås 3,52 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic
Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
I EKSEMPEL 8 30
Fremstilling af den partielle ethylester af tværbundet hyaluronsyre I (HY)
Produktbeskrivelse: I 35 25% af carboxygrupperne esterificeres med ethanol; 25% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
c"r- ----------------------—--- —-w-.,-........ i I mill....... I .......... . ‘ 0'V.sTI'dWBIPWM
DK 175386 B1 29 50% af carboxygrupperne danner salt med natrium.
6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 170.000 svarende til 10 mækv afen monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,390 g (2,5 5 mækv) ethyliodid tilsættes, og opløsningen holdes i 12 timer ved 30°C. Der tilsættes 0,253 g (2,5 mækv) triethylamin, og opløsningen omrøres i 30 minutter.
En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 10 timer.
En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den fremkomne blanding hældes langsomt i 750 ml acetone under stadig omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med 100 ml 15 acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
Der fås 3,84 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af ethoxygruppeme udføres ifølge metoden beskrevet af R. H. Cundiff og P. C. Markunas (Anal. Chem. 33, 20 1028-1930 (1961). Kvantitativ bestemmelse af det totale antal estergrupper udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
EKSEMPEL 9 25
Fremstilling af den partielle ethylester af tværbundet hyaiuronsyre (HY)
Produktbeskrivelse: 30 50% af carboxygrupperne esterificeres med ethanol; 25% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
25% af carboxygrupperne danner salt med natrium. 1 6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 85.000 svarende til 10 mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,780 g (5,0 I DK 175386 B1
I 30 I
mækv) ethyliodid tilsættes, og opløsningen holdes i 12 timer ved 30°C. 0,253 g (2,5 I
mækv) triethylamin tilsættes, og opløsningen omrøres i 30 minutter. I
I En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO I
5 tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 I
timer. I
En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den I
fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig I
10 omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med I
100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i I
24 timer ved 30°C. I
Der fås 3,87 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af ethoxygrupperne I
15 udføres ifølge metoden beskrevet af R. H. Cundiff og P. C. Markunas (Anal. Chem. 33, I
1028-1930 (1961). Kvantitativ bestemmelse af det totale antal estergrupper udføres I
ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic I
Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication. I
I 20 EKSEMPEL 10
Fremstilling af ethylesteren af tværbundet hyaluronsyre (HY)
Produktbeskrivelse: 25 75% af carboxygrupperne esterificeres med ethanol; 25% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 170.000 svarende til 10 30 mækv afen monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 1,17 g (7,5 mækv) ethyliodid tilsættes, og opløsningen holdes i 12 timer ved 30°C. 0,253 g (2,5 mækv) triethylamin tilsættes, og opløsningen omrøres i 30 minutter.
En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO
I 35 tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 I timer.
31 DK 175386 B1
Den fremkomne blanding hældes langsomt i 750 ml acetone under stadig omrøring.
Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 5 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
5 Der fås 3,91 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af ethoxygrupperne udføres ifølge metoden beskrevet af R. H. Cundiff og P. C. Markunas (Anal. Chem. 33, 1028-1930 (1961). Kvantitativ bestemmelse af de fuldstændige estergrupper udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
10 EKSEMPEL 11
Fremstilling af den partielle cortisonester (C21) af tværbundet hyaluronsyre (HY) 15
Produktbeskrivelse: 20% af carboxygrupperne esterificeres med cortison.
25% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
20 55% af carboxygrupperne danner salt med natrium.
6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 70.000 svarende til 10 mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C. 0,85 g (2 mækv) 21-brom-4rpregnen-17-o-ol-3,ll,20-trion og den fremkomne opløsning holdes ved 25 30°C i 24 minutter. 0,253 g (2,5 mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 30 timer.
En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med 35 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
I DK 175386 B1 I 32 I Der fås 4,5 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af cortison, mild alkalisk hydrolyse med en vandig alkoholisk opløsning af Nal/22C01/23 og ekstraktion med chloroform udføres ifølge B.P.
5 Kvantitativ bestemmelse af det totale antal estergrupper udføres ifølge H forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis H Via Functional Groups”, 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
I EKSEMPEL 12 I 10
Fremstilling af den blandede ethanol· og cortison-partietle ester I (C21) af tværbundet hyaluronsyre (HY)
Produktbeskrivelse: 15 20% af carboxygrupperne esterificeres med cortison (C21).
25% af carboxygrupperne esterificeres med ethanol.
25% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
30% af carboxygrupperne danner salt med natrium.
20 6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 85.000 svarende til 10 maekv af en monomerenhed solubitiseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,39 g (2,5 mækv) ethyliodid tilsættes, og opløsningen holdes i 12 timer ved 30°C. 0,85 g (2 mækv) 21- brom-4-pregnen-17-a-ol-3, 11, 20-trion, og den fremkomne opløsning holdes ved 30°C i 24 timer. 0,253 g (2,5 mækv) triethylamin tilsættes, og opløsningen omrøres i I 25 30 minutter.
En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO
tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 timer.
30 I En opløsning dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid tilsættes derefter, og den fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml acetone under stadig I omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange med 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i I 35 24 timer ved 30°C.
- —ν·ι·™!Β^^^^^^~----- ·— _ t-‘J -nf'UkfthMB«W
DK 175386 B1 33
Der fås 4,41 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af cortison, mild alkalisk hydrolyse med en vandig alkoholisk opløsning af Nal/22C01/23 og ekstraktion med chloroform udføres ifølge B.P.
5 Kvantitativ bestemmelse af ethoxygrupperne udføres ifølge metoden beskrevet af R.
H. Cundiff og P. C. Markunas (Anal. Chem. 33, 1028-1030 (1961). Kvantitativ bestemmelse af det totale antal estergrupper udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups”, 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
10 EKSEMPEL 13
Fremstilling af den blandede ethanol- og cortisonester (C21) af tværbundet hyaluronsyre (HY) 15 20% af carboxygrupperne esterificeres med cortison (C21).
70% af carboxygrupperne esterificeres med ethanol.
10% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
20 6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 170.000 svarende til 10 mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 1,09 g (7 mækv) ethyliodid tilsættes, og opløsningen holdes i 12 timer ved 30°C. 0,85 g (2 mækv) 21-brom-4-pregnen-17-a-ol-3,ll,20-trion og den fremkomne opløsning holdes ved 30°C i 24 timer. 0,101 g (1,0 mækv) triethylamin tilsættes, og opløsningen omrøres i 30 25 minutter.
En opløsning af 0,255 g (1,0 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO tilsættes langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 15 timer.
30
Den fremkomne blanding hældes langsomt i 750 ml acetone under stadig omrøring.
Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 5 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C. 1
Der fås 4,58 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af cortison, mild alkalisk hydrolyse med en vandig alkoholisk opløsning af Nal/22C01/23 og ekstraktion med chloroform udføres ifølge B.P.
I DK 175386 B1 I 34
Kvantitativ bestemmelse af ethoxygrupperne udføres ifølge metoden beskrevet af R.
I H. Cundiff og P. C. Markunas (Anal. Chem. 33, 1028-1930 (1961). Kvantitativ bestemmelse af det totale antal estergrupper udføres ifølge forsæbningsmetoden 5 beskrevet pi siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
EKSEMPEL 14 10 Fremstilling af det partielle tetrabutylammoniumsalt af hyaluronsyre I (hy)
Produktbeskrivelse: 15 25% af carboxylgrupperne danner salt med tetrabutylammonium.
75% af carboxylgrupperne er pi syreform.
4,0 g HY-natriumsalt med en molekylvægt på 170.000 svarende til 10 maekv af en monomerenhed solubiliseres i 400 ml destilleret Hl/220 og ledes derefter gennem en . 20 termostateret søjle ved 5°C indeholdende 15 ml sulfonharpiks (Dowex 50 x 8) på
Hl/4+-form. Det natriumfri eluat, der holdes ved en temperatur på 5eC, sættes til 25 ml af en opløsning af 0,1M tetrabutylammoniumhydroxid under konstant omrøring.
Den fremkomne opløsning nedfryses og frysetørres.
I 25 I EKSEMPEL 15 I Fremstilling af tværbundet hyaluronsyresalt med carteolol I 30 Produktbeskrivelse:
I 25% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering. I
75% af carboxygrupperne danner salt med carteolol.
I 35 4,39 g partielt tetrabutylammoniumsalt (25%) af hyaluronsyre svarende til 10 mækv I af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25eC, 0,253 g (2,5 mækv) I triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
35 DK 175386 B1
En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO tilsættes langsomt dråbevis i løbet af en time, og blandingen holdes i 15 timer ved 30eC.
5
Den resulterende blanding hældes langsomt i 750 ml acetone under konstant omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 5 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
10 Det udfældede stof suspenderes i 400 ml destilleret vand og afkøles til 5°C.
2,19 g (7,5 maekv) basisk carteolol tilsættes, og det hele omrøres i 30 minutter. Den fremkomne blanding frysetørres.
15 Der fås 5,8 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
Analytisk bestemmelse af carteolol udføres ifølge metoden af S. Y. Chu [J. Pharmac.
20 Sci. 67, 1623 (1978)].
EKSEMPEL 16
Fremstilling af saltet af en tværbunden hyaluronsyre med kanamycin 25
Produktbeskrivelse: 25% af carboxygrupperne er anvendt til indre esterificering.
75% af carboxygrupperne danner salt med kanamycin.
30 4,39 g partielt tetrabutylammoniumsalt (25%) af hyaluronsyre svarende til 10 mækv afen monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,253 g (2,5 mækv) triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter. 1
En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO tilsættes langsomt dråbevis i løbet af en time, og blandingen holdes i 15 timer ved 30°C.
I DK 175386 B1 I 36 H Den resulterende blanding hældes langsomt i 750 ml acetone under konstant omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 5 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
I Det udfældede stof suspenderes i 400 ml destilleret vand og afkøles til 5°C, hvorefter en opløsning, der er vundet ved at opløse 1,1 g kanamycinsulfat (7,5 mækv) i 25 ml destilleret Hl/220 og eluere i en søjle indeholdende 15 ml kvaternær ammoniumharpiks (Dowex 1x8) OH-form, tilsættes, mens omrøring fortsættes i 30 10 minutter. Den fremkomne blanding frysetørres.
Der fås 4,6 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic H Analysis Via Functional Groups”, 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
I 15 '
Mikrobiologisk kvantitativ bestemmelse af kanamycin udføres på B. subtilis 6633 sammenlignet med standardkanamycin.
I 20 EKSEMPEL 17 I
Fremstilling af et tværbundet hyafuronsyresalt med amikacin
Produktbeskrivelse: 25% af carboxygruppeme anvendes til indre esterificering.
75% af carboxygruppeme danner salt med amikacin.
4,39 g partielt tetrabutylammoniumsalt (25%) af hyaluronsyre svarende til 10 mækv I 30 af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,253 g (2,5 mækv) I triethylamin tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
En opløsning af 0,639 g (2,5 mækv) 2-chlor-l-methylpyridiniumiodid i 60 ml DMSO
I tilsættes langsomt dråbevis i løbet af en time, og blandingen holdes i 15 timer ved I 35 30°C.
37 DK 175386 B1
Den resulterende blanding hældes langsomt i 750 ml acetone under konstant omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 5 gange med 100 ml acetone og til sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C.
5 Det udfældede stof suspenderes i 400 ml destilleret vand og afkøles til 5°C.
1,1 g (7,5 mækv) af basisk amikacin tilsættes under konstant omrøring i 30 minutter.
Den fremkomne blanding frysetørres.
10 Der fås 4,8 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af estergrupperne udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and Sons Publication.
Kvantitativ bestemmelse af amikacin udføres mikrobiologisk på S. aureus 29737 15 sammenlignet med standardamikacin.
EKSEMPEL 18
Fremstilling af den partielle ethylester af tværbundet hyaiuronsyre 20 (HY)
Produ ktbeskrivelse: 50% af carboxygrupperne esterificeres med ethanol; 25 10% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering.
40% af carboxygrupper danner salt med natrium.
6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 85.000 svarende til 10 mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,78 g (5 mækv) 30 ethyliodid tilsættes, og opløsningen holdes i 12 timer ved 30eC. Der tilsættes 0,118 g (1 mækv) pyridinchlorid, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter.
En opløsning af 0,16 g (1 mækv) N-benzyl-N'-ethylcarbodiimid i 20 ml DMSO tilsættes langsomt dribevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 45 timer.
35
Derefter tilsættes en opløsning, som er dannet af 100 ml vand og 2,5 g natriumchlorid, og den fremkomne blanding hældes derefter langsomt i 750 ml I DK 175386 B1 I 38
acetone under stadig omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og I
I vaskes 3 gange med 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til I
sidst vakuumtørres i 24 timer ved 30°C. I
I 5 Der fås 3,85 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af ethoxygrupperne I
I udføres ifølge metoden beskrevet af R. H. Cundiff og P. C. Markunas (Anal. Chem. 33, I
I 1028-1930 (1961). Kvantitativ bestemmelse af det totale antal estergrupper udføres I
H ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i "Quantitative Organic I
Analysis Via Functional Groups" 4. udgave John Wiley and Sons Publication. I
I 10 I
I EKSEMPEL 19
Fremstilling af tværbundet hyaluronsyre (HY) I
15 Produktbeskrivelse: I
10% af carboxygrupperne anvendes til indre esterificering. I
H 90% af carboxygrupperne danner salte med natrium. I
I 20 6,21 g HY-tetrabutylammoniumsalt med en molekylvægt på 170.000 svarende til 10 I
I mækv af en monomerenhed solubiliseres i 248 ml DMSO ved 25°C, 0,118 g (1 mækv) I
I pyridinchlorid tilsættes, og den fremkomne opløsning omrøres i 30 minutter. I
I En opløsning af 0,16 g (1 mækv) N-benzyl-N'-ethylcarbodiimid i 20 ml DMSO tilsættes I
I 25 langsomt dråbevis i løbet af 1 time, og blandingen holdes ved 30°C i 45 timer. I
I Derefter tilsættes en opløsning, som er dannet af 100 ml vand og 2,5 g I
I natriumchlorid, og den fremkomne blanding hældes langsomt i 750 ml acetone under I
I stadig omrøring. Der dannes et bundfald, som derefter filtreres fra og vaskes 3 gange I
30 med 100 ml acetone/vand 5:1 og 3 gange med 100 ml acetone og til sidst I
I vakuumtørres i 24 timer ved 30°C. I
I Der fås 3,9 g af titelforbindelsen. Kvantitativ bestemmelse af det totale antal I
I estergrupper udføres ifølge forsæbningsmetoden beskrevet på siderne 169-172 i I 35 "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. udgave, John Wiley and
Sons Publication.
— r ^-=-2---—i-:-: ^ w^HWP.^«ai DK 175386 B1 39
De ovenfor anførte fremstillingseksempler er kun eksempler på de forskellige tværbundne hyaluronsyrer ifølge opfindelsen. Andre specifikt ønskede produkter kan fremstilles ved at følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, men erstatte med andre udgangsmaterialer og/eller reaktanter, hvor det er hensigtsmæssigt, for at 5 komme frem til det ønskede tværbundne produkt.
Som omtalt ovenfor er de hidtil ukendte hyaluronestere ifølge opfindelsen nyttige til fremstillingen af farmaceutiske formuleringer og hidtil ukendte medicinske artikler.
Det følgende er særlige eksempler på farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen.
10
Formulering 1 - Colliriumindeholdende cortison, hvor 100 ml indeholder: - partiel og blandet ester af hyaluronsyre med cortison og ethanol (Eks. 32) 0,300 g 15 - ethyl-p-hydroxybenzoat 0,010 g - methyl-p-hydroxybenzoat 0,050 g - natriumchlorid 0,900 g - vand til injicerbare præparater/q.b.a. 100 ml 20 Formulering 2 - Creme indeholdende en partiel ester af hyaluronsyre med ethanol, hvor 100 g indeholder: - partiel ester af hyaluronsyre med ethanol (eks. 9) 0,2 g 25 - polyethylenglycolmonostearat 400 10,000 g - cetiol V 5,000 g - lanette SX 2,000 g - methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g - propyl-p-hydroxybenzoat 0,050 g 30 - natriumdihydroacetat 0,100 g - glycerin F.U. 1,500 g - sorbitol 70 1,500 g - stcreme 0,050 g - vand til injicerbare præparater/q.b.a. 100,00 g 35 v *
Claims (31)
1. Tværbundet hyaluronsyreprodukt, hvor den første del af 1-100% af carboxyl- I B grupperne i hyaluronsyren er tværbundet ved esterbinding eller laktonbinding til I I 5 hydroxylgrupper fra det samme hyaluronsyremolekyle og/eller til hydroxylgrupper fra I I andre hyaluronsyremolekyler; og den anden del af carboxylgrupperne, hvis denne er I I tilstede, i hyaluronsyren er esterificeret med alifatiske, aralifatiske, cycloalifatiske eller I B heterocykliske alkoholer, I I hvor alkoholerne af den alifatiske serie har højst 34 carbonatomer og kan være I I 10 substituerede med én eller to funktionelle grupper valgt fra gruppen bestående af I B amino-, hydroxy-, mercapto-, aldehyd-, ketal-, carboxy-, hydrocarbyl- og I B dihydrocarbylamino, ether-, ester-, thjoester-, acetal-, ketal-, carbamidgrupper eller I B carbamidgrupper, der er substituerede med én eller flere alkylgrupper, hvor I B hydrocarbylradikalet i disse grupper har højst 6 funktionelt modificerede I B 15 carbonatomer, og hvor sådanne alifatiske alkoholer kan være afbrudt i I B carbonatomkæden af heteroatomer valgt fra gruppen bestående af oxygen, svovl og I B nitrogen, og hvor de aralifatiske alkoholer kun har én benzengruppe og har en alifatisk I B kæde med højst 4 carbonatomer, og hvor benzengruppen kan være substitueret med I B mellem 1 og 3 methyl- eller hydroxygrupper eller med halogenatomer, og hvor den I B 20 alifatiske kæde kan være substitueret med én eller to funktioner, der er valgt fra I B gruppen bestående af frie aminogrupper eller mono- eller diethylgrupper eller I B pyrrolidin-eller piperidingrupper, hvor alkoholerne af de cycloalifatiske eller alifatisk- I B cycloalifatiske serier er mono- eller polycykliske carbonhydrider med højst 34 I B carbonatomer, og de heterocykliske alkoholer er mono- eller polycykliske, I B 25 cycloalifatiske eller alifatisk-cycloalifatiske alkoholer afbrudt i carbonatomkæden eller - I B ringen af ét eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående af nitrogen, oxygen I B og svovl, eller I B hvor alkoholerne af de cycloalifatiske eller alifatisk-cycloalifatiske serier er afledt af I B mono- eller polycykliske carbonhydrider og har højst 34 carbonatomer og kan være I B 30 usubstituerede og kan indeholde en eller flere substituenter, nævnt ovenfor for de I B alifatiske alkoholer eller de alifatisk-cycloalifatiske polycykliske alkoholsteroler, I B cholinsyrer og steroider, eller hvor de heterocykliske alkoholer er afledt af de ovenfor I B nævnte cycloalifatiske eller alifatisk-cycloalifatiske alkoholer, hvor de lineære kæder I B eller ringkæderne er afbrudt af ét eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående I B 35 af - O -, - S -, - N og - NH, såvel som geniner, digitoxigenin, gitoxygenin, I B digoxygenin, strophanthidin, tigogenin saponiner og vitaminalkoholer; og den tredje I DK 175386 B1 del af carboxylgrupperne, hvis denne er tilstede, enten danner salt eller er i form af den frie syre.
2. Tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge krav 1, hvor alle carboxylgrupperne i 5 hyaluronsyren er esterbundet til en hydroxylgruppe.
3. Tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge krav 1, hvor mellem 1% og 60% af carboxylgrupperne i hyaluronsyren er tværbundet til en hydroxylgruppe.
4. Tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, hvor den procentdel af carboxylgrupperne, der er involveret i tværbinding, er mellem 15% og 30%.
5. Tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 15 hvor alkoholen er en alkohol med højst 32 carbonatomer og, i tilfælde af alkoholer, der er substituerede med funktionelle grupper, hydrocarbylradikalerne i amin-, ether-, ester-, thioether-, thioester-, acetal-, ketalgrupper er alkylgrupper med højst 4 carbonatomer og hydrocarbylgrupperne i de esterificerede carboxygrupper og i de substituerede carbamidgrupper er alkylgrupper med det samme antal carbonatomer, 20 og i hvilke de substituerede amino- eller carbamidgrupper også kan være alkylenamino- eller alkylencarbamidgrupper med højst 8 carbonatomer.
6. Tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge 5, hvor alkoholen er ethyl-, propyl-, isopropyl-, N-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, amyl-, pentyl-, hexyl- eller octylalkohol, 25 ethylenglycol, propylenglycol, butylenglycol eller glycerin, tartronalkohol, mælkesyre, glycolsyre, ravsyre, vinsyre eller citronsyre. 1 Tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, hvor de heterocykliske alkoholer er valgt fra gruppen bestående af alkaloider, 30 phenylethylaminer, phenothiazinlægemidler, thioxanthenlægemidler, sulfamider, meprophendiol, opipramol, oxypendyl; carbetidin og phenoperidin og methadol; etodroxizin; benzhydrol Og diphemethoxidin; hydroxyzin; cinnamedrin, diphyllin, mephenesin, methocarbamol, chlorphenesin, 2,2-diethyl-l,3-propandiol, quaifenesin, idrocilamid; dipyridamol og oxyfedrin; propranolol, timolol, pindolol, bupranolol, 35 atenolol, metoprolol, practolol; 6-azauridin, cytarabin, floxuridin; chloramphenicol, thiamphenicol, erythromycin, oleandomycin, lincomycin; idoxuridin; isonikotinalkohol; sulocarbilat og tiaramid. I DK 175386 B1 I I 42 I
8. Salt af et tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge et hvilket som helst af kravene l- I I 7 med et alkali* eller jordalkalimetal, magnesium, aluminium eller en amin. I
9. Salt »følge krav 8, med natrium eller ammonium. I I 5 I
10. Salt ifølge krav 8, hvor aminen er en terapeutisk acceptabel base. I
11. Salt ifølge krav 8, hvor aminen er en terapeutisk aktiv base. I
12. Salt ifølge krav 8, hvor aminen er farmakologisk inaktiv og er valgt fra gruppen I I bestående af mono-, di- og trialkylaminer med højst 18 carbonatomer, I I arylalkylaminer med højst 18 carbonatomer i den alifatiske del og med en I I benzengruppe som en aromatisk del, eventuelt substitueret med mellem 1 og 3 I methylgrupper eller halogenatomer eller hydroxylgrupper, alkylenaminer med ringe på I I 15 mellem 4 og 6 carbonatomer eventuelt afbrudt i ringen af heteroatomer valgt fra I I gruppen bestående af O og S, samt aminer af alle disse typer substitueret med I I amino- eller hydroxyfunktioner. I
13. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående af: I I 20 I I - hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 1% af carboxygrupperne og I I danner salt med natrium i et omfang på 99%; I I - hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 5% af carboxygrupperne og I I danner salt med natrium i et omfang på 95%; I 25. hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 10% af carboxygrupperne og I I danner salt med natrium i et omfang på 90%; I I - hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 25% af carboxygrupperne og I I danner salt med natrium i et omfang på 75%; I I - hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 50% af carboxygrupperne og I I 30 danner salt med natrium i et omfang på 50%; I I - hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 75% af carboxygrupperne og I I danner salt med natrium i et omfang på 25%; I - hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 100% af carboxygrupperne; I I - hyaluronsyre, der er tværbudet i et omfang på 25% af carboxygrupperne, I I 35 esterificeres i et omfang på 25% med ethanol og danner salt med natrium i et I I omfang på 50%; I ' .1» --'»Tqw.miiMIUBMBI——-ar —31 .jTW -«Γ rr Τ·Λ·- V ;. njr.r" : IP·· « 1 »> 7 ir · - DK 175386 B1 hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 25% af carboxygrupperne, esterificeres i et omfang på 50% med ethanol og danner salt med natrium i et omfang på 25%; og hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 25% af carboxygrupperne og 5 esterificeres med ethanol i et omfang på 75%.
14. Forbindelse ifølge krav 11, valgt fra gruppen bestående af: hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 25% af carboxygrupperne, 10 esterificeret i et omfang på 20% med cortison og danner salt med natrium i et omfang på 55%; hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 25% af carboxygrupperne, esterificeres med cortison i et omfang på 20% og med ethanol i et omfang på 25% og danner salt med natrium i et omfang på 30%; 15. hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 10% af carboxygrupperne, esterificeres med cortison i et omfang på 20% og med ethanol i et omfang på 70%; hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 25% af carboxygrupperne og danner salt med carteolol i et omfang på 75%; 20. hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 25% af carboxygrupperne og danner salt med kanamycin i et omfang på 75%; og hyaluronsyre, der er tværbundet i et omfang på 25% af carboxygrupperne og danner salt med amikacin i et omfang på 75%.
15. Farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse ifølge krav 11 sammen med et hjælpestof.
16. Lægemiddel, der omfatter: 30 (1) et farmakologisk aktivt stof eller en blanding af farmakologisk aktive stoffer; og (2) et vehikel bestående af et tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4. 1
17. Lægemiddel ifølge krav 16, hvor komponent (1) er et stof til oral, parenteral eller topisk anvendelse. I DK 175386 B1 I I 44 I I 18. Lægemiddel ifølge krav 17, hvor komponent (1) er et anæstetisk, analgetisk, I I antiinflammatorisk, vasokonstriktorisk, antibiotisk/antibakterielt eller antiviralt middel. I
19. Kosmetisk artikel, der indeholder et tværbundet hyaluronsyreprodukt ifølge et I I 5 hvilket som helst af kravene 1-4. I
20. Hygiejnisk eller kirurgisk artikel, der indeholder et hyaluronsyreprodukt ifølge et I I hvilket som helst af kravene 1-4. I I 10 21. Hygiejnisk eller kirurgisk artikel ifølge krav 20, der omfatter tråde eller film af et I I tværbundet hyaluronsyreprodukt. I
22. Hygiejnisk eller kirurgisk artikel ifølge krav 21, der omfatter kapsler til subkutan I I implantation af lægemidler. I I 15 I
23. Hygiejnisk eller kirurgisk artikel ifølge krav 21, der omfatter mikrokapsler til I I subkutan, intramuskulær eller intravenøs injektion. I
24. Hygiejnisk eller kirurgisk artikel ifølge krav 20, der omfatter svampe til medicinsk I I 20 behandling af sår og læsioner. I
25. Fremgangsmåde til fremstilling af tværbundne hyaluronsyreprodukter som I I defineret i kravne 1-14, der omfatter I 25 (a) behandling af hyaluronsyre med et aktiveringsmiddel valgt fra dem som I I traditionelt anvendes i peptidsyntese eller 2-halogen-N-C1-C6-alkylpyridin eller I I chloroacetonitril til aktivering af carboxygrupper i hyaluronsyren til dannelse af I intermediære, aktiverede hyaluronsyrederivater; og I I 30 (b) udsættelse af de intermediære, aktiverede hyaluronsyrederivater for varme I I eller bestråling til dannelse af tværbundet hyaluronsyre, hvorved syntesen udføres i et I I aprot opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-150°C. I
26. Fremgangsmåde ifølge krav 25, hvor i det mindste en del af carboxygrupperne i I 35 hyaluronsyren danner salte. I ·' ··" HUWIWIIMW JW 11.-mlhim.τ"> ww« ...»-'m-·· ; -ίιΤΤ-ίγμ—β mmm -:_I ^ ^«^πιιυιι miimui ’..w»»’ »"’mW'ifc_- ··** - DK 175386 B1
27. Fremgangsmåde ifølge krav 26, hvor i det mindste en del af carboxygrupperne danner salte med et alkali- eller jordalkalimetal eller med et kvaternært ammonium.
28. Fremgangsmåde ifølge krav 25, hvor behandlingen med et aktiveringsmiddel 5 udføres i nærværelse af en katalysator.
29. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 25-28, hvor aktiveringsmidlet er carbodiimid, ethoxyacetylen, Woodward's reagens eller chlor-acetonitril. 10
30. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 25-28, hvor aktiveringsmidlet er et 2-halogen-N-alkylpyridiniumsalt, hvor halogenet er valgt fra gruppen bestående af chlor og brom, og alkylet har højst 6 carbonatomer.
31. Fremgangsmåde ifølge krav 30, hvor aktiveringsmidlet er et chlorid af 2-chlor-N-methylpyridin og omsættes med et tetrabutylammoniumsalt af hyaluronsyren i nærværelse af en tertiær aminbase.
32. Fremgangsmåde ifølge krav 25, hvor det organiske, aprote opløsningsmiddel er et 20 dialkylsulfoxid eller et dialkylamid af en lavere alifatisk alkohol med en alkyldel med højst 6 carbonatomer.
33. Fremgangsmåde ifølge krav 25, hvor dimethylsulfoxid anvendes som opløsningsmiddel. 25
34. Fremgangsmåde ifølge krav 25, hvor omsætningen udføres ved stuetemperatur. 1 Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 25-34, hvor i det mindste en del af eventuelle tilbageværende frie carboxylgrupper i den tværbundne 30 hyaluronsyre danner salte eller esterificeres med en mono- eller polyvalent alkohol efter tværbindingsreaktionen.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT47964/88A IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
IT4796488 | 1988-05-13 | ||
PCT/EP1989/000519 WO1989010941A1 (en) | 1988-05-13 | 1989-05-12 | Cross-linked carboxy polysaccharides |
EP8900519 | 1989-05-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK10990D0 DK10990D0 (da) | 1990-01-12 |
DK10990A DK10990A (da) | 1990-03-12 |
DK175386B1 true DK175386B1 (da) | 2004-09-20 |
Family
ID=11263644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK199000109A DK175386B1 (da) | 1988-05-13 | 1990-01-12 | Tværbundne hyaluronsyreprodukter, salte af disse produkter, farmaceutiske præparater, lægemidler, kosmetiske, hygiejniske og kirurgiske artikler omfattende disse produkter, og fremgangsmåder til fremstilling af disse produkter |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5676964A (da) |
EP (2) | EP0341745B1 (da) |
JP (2) | JP2941324B2 (da) |
KR (1) | KR0145089B1 (da) |
AT (2) | ATE115590T1 (da) |
AU (1) | AU631125B2 (da) |
CA (1) | CA1339122C (da) |
DE (2) | DE68919900T2 (da) |
DK (1) | DK175386B1 (da) |
ES (2) | ES2064378T3 (da) |
FI (1) | FI107050B (da) |
GR (2) | GR3015035T3 (da) |
HU (1) | HU210926B (da) |
IL (1) | IL90274A (da) |
IT (1) | IT1219587B (da) |
NZ (1) | NZ229100A (da) |
WO (1) | WO1989010941A1 (da) |
Families Citing this family (244)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6030958A (en) * | 1987-09-18 | 2000-02-29 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US6235726B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-05-22 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
DE69132145T2 (de) * | 1990-02-13 | 2000-09-21 | Ethicon Inc | Peritoneal wirksame medikamente |
FR2659554B1 (fr) * | 1990-03-16 | 1994-09-30 | Oreal | Composition pour le traitement cosmetique et/ou pharmaceutique des couches superieures de l'epiderme par application topique sur la peau et procede de preparation correspondant. |
IL98087A (en) * | 1990-05-04 | 1996-11-14 | Perio Prod Ltd | Preparation for dispensing drugs in the colon |
DE69132692T2 (de) * | 1990-06-14 | 2002-07-04 | Integra Lifesciences I, Corp. | Wundverband und Katheterhalterung aus einem Polyurethan-Biopolymer Kompositmaterial |
US5833665A (en) | 1990-06-14 | 1998-11-10 | Integra Lifesciences I, Ltd. | Polyurethane-biopolymer composite |
US5910489A (en) * | 1990-09-18 | 1999-06-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
US5824658A (en) * | 1990-09-18 | 1998-10-20 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
CA2061703C (en) * | 1992-02-20 | 2002-07-02 | Rudolf E. Falk | Formulations containing hyaluronic acid |
US5639738A (en) * | 1992-02-20 | 1997-06-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs |
US5990096A (en) * | 1990-09-18 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
GR920100122A (el) * | 1991-04-05 | 1993-03-16 | Ethicon Inc | Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως. |
IT1247472B (it) | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
US5792753A (en) * | 1991-07-03 | 1998-08-11 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs |
US5990095A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis |
US5817644A (en) * | 1991-07-03 | 1998-10-06 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents |
US5486582A (en) * | 1991-07-03 | 1996-01-23 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Polymer scale preventive process using a coating of chitosan salt and phenothiazine |
US6103704A (en) * | 1991-07-03 | 2000-08-15 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Therapeutic methods using hyaluronic acid |
US5977088A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
US5824335A (en) * | 1991-12-18 | 1998-10-20 | Dorigatti; Franco | Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives |
IT1254704B (it) * | 1991-12-18 | 1995-10-09 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico |
IT1254170B (it) * | 1991-12-18 | 1995-09-11 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
US6218373B1 (en) | 1992-02-20 | 2001-04-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
US6136793A (en) * | 1992-02-20 | 2000-10-24 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
CA2061567C (en) * | 1992-02-20 | 1998-02-03 | Rudolf E. Falk | Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage |
US6114314A (en) * | 1992-02-21 | 2000-09-05 | Hyal Pharmaceutical Corp. | Formulations containing hyaluronic acid |
US5767106A (en) * | 1992-02-21 | 1998-06-16 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration |
CA2076732C (en) * | 1992-04-17 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
IT1259090B (it) | 1992-04-17 | 1996-03-11 | Fidia Spa | Biomaterialli per protesi d'osso |
US5550189A (en) * | 1992-04-17 | 1996-08-27 | Kimberly-Clark Corporation | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
IT1264322B (it) * | 1992-07-30 | 1996-09-23 | Lanfranco Callegaro | Esteri di gellano autoreticolato, procedimento di preparazione e loro applicazioni farmaceutiche e biomedico-sanitarie |
IT1263144B (it) * | 1993-02-04 | 1996-08-01 | Lanfranco Callegaro | Composizioni farmaceutiche comprendenti materiale spugnoso costituito da derivati esterei dell'acido ialuronico in associazione con altre sostanze farmacologicamente attive |
IT1263316B (it) * | 1993-02-12 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico |
IT1263394B (it) | 1993-07-30 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni farmaceutiche per uso topico a base di acido ialuronico e suoi derivati |
US5531716A (en) * | 1993-09-29 | 1996-07-02 | Hercules Incorporated | Medical devices subject to triggered disintegration |
IT1268955B1 (it) * | 1994-03-11 | 1997-03-18 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Esteri attivi di polisaccaridi carbossilici |
US5399362A (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day metoprolol oral dosage form |
CN1131023C (zh) * | 1994-04-25 | 2003-12-17 | 潘威斯脱药物公司 | 缓释赋形剂 |
US5690961A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-25 | Hercules Incorporated | Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses |
CN1141149C (zh) * | 1995-02-07 | 2004-03-10 | 菲迪亚高级生物多聚合物有限公司 | 用透明质酸、其衍生物或其它天然或半合成聚合物涂覆物体表面的方法 |
US6096324A (en) * | 1995-06-13 | 2000-08-01 | Laboratory Skin Care | Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein |
US5612321A (en) * | 1995-06-22 | 1997-03-18 | Hercules Incorporated | Antioxidant grafted polysaccharides |
IL123500A (en) | 1995-08-29 | 2003-06-24 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composite biomaterials for preventing post-surgical adhesions of tissues |
IT1282219B1 (it) * | 1995-12-20 | 1998-03-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Processo chimico fisico combinato per la preparazione di frazioni di acido ialuronico a basso peso molecolare caratterizzate da bassa |
US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
WO1997026865A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient |
DE19619680A1 (de) * | 1996-05-15 | 1997-11-20 | Buna Sow Leuna Olefinverb Gmbh | Verfahren zur Herstellung von superabsorbierenden Polymeren auf Stärkebasis |
IT1288290B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-09-11 | Fidia Spa In Amministrazione S | Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie |
US6368356B1 (en) | 1996-07-11 | 2002-04-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties |
US6060534A (en) | 1996-07-11 | 2000-05-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical devices comprising ionically and non-ionically crosslinked polymer hydrogels having improved mechanical properties |
US6632802B2 (en) * | 1996-08-29 | 2003-10-14 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery |
ATE413415T1 (de) | 1996-09-19 | 2008-11-15 | Univ Michigan | Polymere enthaltend polysaccharide wie alginate oder modifizierte alginate |
AU738788B2 (en) * | 1997-04-04 | 2001-09-27 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | N-sulphated hyaluronic acid compounds, derivatives thereof and a process for their preparation |
IT1291452B1 (it) | 1997-04-14 | 1999-01-11 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Rivestimento a base di acido ialuronico e suoi derivati per la protezione di parti elettroniche da agenti esterni |
US8039026B1 (en) | 1997-07-28 | 2011-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc | Methods for treating skin pigmentation |
IT1294797B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-04-15 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante |
US6387413B1 (en) | 1997-08-22 | 2002-05-14 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hyaluronic acid gel, a method of its production and medical material containing it |
IT1296689B1 (it) * | 1997-11-06 | 1999-07-14 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico aventi proprieta viscoelastiche e loro uso in campo biomedico-sanitario |
US6872819B1 (en) * | 1998-05-27 | 2005-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomaterials containing hyaluronic acid derivatives in the form of three-dimensional structures free from cellular components or products thereof for the in vivo regeneration of tissue cells |
ITPD980149A1 (it) | 1998-06-17 | 1999-12-17 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Protesi tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronico per riparare o ricostruire i tessuti danneggiati e processo per la |
US8106094B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
US8093293B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin conditions |
JP3459575B2 (ja) * | 1998-09-06 | 2003-10-20 | 科学技術振興事業団 | 人工骨用高分子材料 |
CA2284962C (en) * | 1998-11-04 | 2008-08-26 | Kibun Food Chemifa Co., Ltd. | Oil absorption retarder |
IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
IT1302534B1 (it) * | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
JP4790911B2 (ja) | 1999-01-13 | 2011-10-12 | アルケミア オンコロジー ピーティワイ リミテッド | 薬物の効力を増強するための組成物および方法 |
GB9902412D0 (en) | 1999-02-03 | 1999-03-24 | Fermentech Med Ltd | Process |
US20040048021A1 (en) * | 1999-03-19 | 2004-03-11 | Wan Barbara Y. F. | Surface modification of substrates |
IT1306644B1 (it) | 1999-04-08 | 2001-10-02 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Strutture tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronicoottenibili mediante la tecnica antisolvente supercritico. |
IT1306643B1 (it) * | 1999-04-08 | 2001-10-02 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Processo per la preparazione dei composti autoreticolati dell'acidoialuronico e dei suoi derivati ottenibili mediante la tecnica |
US7128929B1 (en) * | 1999-04-29 | 2006-10-31 | Scherr George H | Alginate foam compositions |
US20010048940A1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-12-06 | Jennifer D. Tousignant | Cationic amphiphile micellar complexes |
JP4819984B2 (ja) * | 1999-06-23 | 2011-11-24 | 独立行政法人日本原子力研究開発機構 | 自己架橋型アルキルセルロース誘導体、及びそれらの製造方法 |
IT1306679B1 (it) * | 1999-06-29 | 2001-10-02 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico per la preparazione dicomposizoni farmaceutiche e biomateriali per la prevenzione della |
US7985404B1 (en) | 1999-07-27 | 2011-07-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation |
JP2001037472A (ja) | 1999-07-28 | 2001-02-13 | Bio Quest:Kk | 三次元細胞培養基材及びそれを用いた細胞培養方法 |
EP1228771A4 (en) | 1999-11-09 | 2003-01-29 | Denki Kagaku Kogyo Kk | USE OF SOLUBLE CELLULOSE DERIVATIVES MADE DIFFICULTLY SOLUBLE IN WATER AND METHOD OF PREPARING SUCH DERIVATIVES |
DE10023540A1 (de) * | 2000-05-13 | 2001-11-15 | Clariant Gmbh | Modifizierte Celluloseether, erhältlich durch Umsetzung von Celluloseethern mit freien Hydroxygruppen mit Di- und/oder Polycarbonsäuren unter Zusatz von Katalysatoren sowie Verfahren zu deren Herstellung |
JP2002078733A (ja) * | 2000-06-28 | 2002-03-19 | Uni Charm Corp | 吸収性物品 |
AUPQ879500A0 (en) | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
US9066919B2 (en) | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
US8431550B2 (en) | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
US6875862B2 (en) | 2001-01-29 | 2005-04-05 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Self-cross-linked alkyl cellulose and processes for producing the same |
US7192615B2 (en) | 2001-02-28 | 2007-03-20 | J&J Consumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
US6913765B2 (en) | 2001-03-21 | 2005-07-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Controlling resorption of bioresorbable medical implant material |
DE10125599A1 (de) | 2001-05-25 | 2002-11-28 | Stockhausen Chem Fab Gmbh | Superabsorber, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
ITTS20010016A1 (it) * | 2001-06-20 | 2002-12-20 | Ct Ricerche Poly Tec H A R L S | Polisaccaridi regioselettivamente reticolati. |
US20050042303A1 (en) * | 2001-08-27 | 2005-02-24 | Brown Tracey Jean | Therapeutic protocols |
FR2828810B1 (fr) * | 2001-08-27 | 2005-10-07 | Lvmh Rech | Composition cosmetique a effet tenseur contenant un polymere d'origine naturelle et un agent hydratant polyhydroxyle |
US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
ITPD20020003A1 (it) * | 2002-01-11 | 2003-07-11 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali a base di acido ialuronico come terapia anti-angiogenicanella cura dei tumori. |
ITPD20020064A1 (it) | 2002-03-12 | 2003-09-12 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem |
US20030199951A1 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-23 | Pardo Xavier E. | Implantable lead with improved conductor lumens |
JP4425791B2 (ja) | 2002-08-16 | 2010-03-03 | 電気化学工業株式会社 | 分離型関節症治療用注入剤 |
KR100507545B1 (ko) * | 2002-09-03 | 2005-08-09 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 유도체 및 그의 제조방법 |
ITPD20020271A1 (it) | 2002-10-18 | 2004-04-19 | Fidia Farmaceutici | Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati. |
US7816316B2 (en) | 2002-11-21 | 2010-10-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sustained release drug carrier |
US7192451B2 (en) * | 2002-12-05 | 2007-03-20 | Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. | Fabric treatment |
PL377477A1 (pl) | 2002-12-11 | 2006-02-06 | Ferrosan A/S | Materiały na bazie żelatyny jako waciki |
US20040185022A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-23 | Steven Rubin | Regimen for acne treatment |
EP1595892A4 (en) * | 2003-02-21 | 2007-06-20 | Terumo Corp | NETWORKABLE POLYSACCHARIDE DERIVATIVE, PRODUCTION PROCESS THEREFOR, COMPOSIBLE POLYSACCHARID DERIVATIVE COMPOSITION, AND MATERIAL FOR MEDICAL TREATMENT |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
AU2003901834A0 (en) * | 2003-04-17 | 2003-05-01 | Clearcoll Pty Ltd | Cross-linked polysaccharide compositions |
DE10325200A1 (de) * | 2003-06-04 | 2004-12-30 | Clariant Gmbh | Herstellung von Saccharidestern |
JP4367952B2 (ja) * | 2003-06-20 | 2009-11-18 | 株式会社前川製作所 | 腿肉とオイスタミートの分離方法とその装置 |
WO2005000374A1 (ja) * | 2003-06-30 | 2005-01-06 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 脊椎・脊髄手術用癒着防止材 |
US20060246137A1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-11-02 | Laurence Hermitte | Complex matrix for biomedical use |
GB2404920A (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-16 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Antimicrobial polymer |
EP2532683A3 (en) | 2003-11-28 | 2013-03-20 | Eastman Chemical Company | Cellulose interpolymers and method of oxidation |
US8124120B2 (en) | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
JP4596774B2 (ja) * | 2003-12-26 | 2010-12-15 | 独立行政法人 日本原子力研究開発機構 | 化粧料 |
US7923031B2 (en) | 2004-01-30 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic sprays and compositions |
ITPD20040053A1 (it) * | 2004-02-27 | 2004-05-27 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali costituiti da derivati dell'acido ialuronico come nuova terapia di cura per la protezione e la la riparazione della cartilagine articolare danneggiata per osteoartrosi |
WO2005087289A1 (ja) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Terumo Kabushiki Kaisha | 癒着防止材 |
EP1753787B1 (en) | 2004-05-20 | 2016-10-19 | Mentor Worldwide LLC | Method of covalently linking hyaluronan and chitosan |
WO2005112888A2 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Mentor Corporation | Methods for making injectable polymer hydrogels |
US20050281855A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | National Defense Medical Center | Process for preparing a cross-linked carboxyl polysaccharide and the cross-linked carboxyl polysaccharide |
RU2369408C2 (ru) | 2004-07-09 | 2009-10-10 | Ферросан А/С | Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту |
US8017394B2 (en) | 2004-10-01 | 2011-09-13 | Isto Technologies, Inc. | Method for chondrocyte expansion with phenotype retention |
US7273756B2 (en) * | 2004-10-01 | 2007-09-25 | Isto Technologies, Inc. | Method for chondrocyte expansion with phenotype retention |
GB0513552D0 (en) | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Bandage |
RU2429018C2 (ru) | 2005-07-06 | 2011-09-20 | Сейкагаку Корпорейшн | Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством |
ITPD20050206A1 (it) | 2005-07-07 | 2007-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione |
CN103784960A (zh) | 2005-07-27 | 2014-05-14 | 阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司 | 使用乙酰透明质酸的治疗方案 |
ITPD20050242A1 (it) | 2005-08-03 | 2007-02-04 | Fidia Farmaceutici | Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico |
US8623354B2 (en) | 2005-09-07 | 2014-01-07 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic compositions comprising hyaluronan and therapeutic antibodies as well as methods of treatment |
US7959943B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-06-14 | Medtronics Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear |
US7976873B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-07-12 | Medtronic Xomed, Inc. | Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions |
US7993675B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-08-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages |
US20070264296A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Myntti Matthew F | Biofilm extracellular polysachharide solvating system |
WO2007136738A2 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Trustees Of Boston University | Novel hydrophilic polymers as medical lubricants and gels |
ITMI20061726A1 (it) * | 2006-09-11 | 2008-03-12 | Fidia Farmaceutici | Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry |
JP5740087B2 (ja) | 2006-09-13 | 2015-06-24 | エンハンス スキン プロダクツ,インク. | スキンケア用化粧品組成物およびその製造方法 |
EP2078528B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-08-14 | Kochi University | Radiation sensitizer or anti-cancer chemotherapy sensitizer |
US7935647B2 (en) * | 2006-12-15 | 2011-05-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Laminates of acid polysaccharide films |
EP1942117A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-09 | Sigea S.R.L. | Derivatives of acid polysaccharides |
EP1939219A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-02 | Sigea S.R.L. | Polysaccharides derivatised with citric acid |
US8088095B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
CA2687990A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Allergan, Inc. | Cross-linked collagen and uses thereof |
ITMI20071267A1 (it) | 2007-06-22 | 2008-12-23 | Fidia Farmaceutici | Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative |
US20110077737A1 (en) * | 2007-07-30 | 2011-03-31 | Allergan, Inc. | Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions |
WO2009022358A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Luigi Ambrosio | Superabsorbent polymer hydro gels and a method of preparing thereof |
ITMI20071724A1 (it) | 2007-09-05 | 2009-03-06 | Fidia Farmaceutici | Formulazioni topiche antivirali in forma di gel bioadesivo |
US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
HUE042931T2 (hu) | 2007-11-16 | 2019-07-29 | Aclaris Therapeutics Inc | Kompozíciók és eljárások purpura kezelésére |
US9345809B2 (en) | 2007-11-28 | 2016-05-24 | Fziomed, Inc. | Carboxymethylcellulose polyethylene glycol compositions for medical uses |
US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
US8394784B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
EP2259803B2 (en) | 2008-02-29 | 2019-03-13 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
EP2108676B1 (en) | 2008-04-03 | 2017-12-27 | OrganoClick AB | Crosslinked paper based material |
JP5833919B2 (ja) | 2008-04-24 | 2015-12-16 | メドトロニック,インコーポレイテッド | キトサンと酸化多糖とに基づく保護用ゲル |
CN102099060A (zh) | 2008-04-24 | 2011-06-15 | 麦德托尼克公司 | 冷电离辐射灭菌 |
US20090269417A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic, Inc. | Thiolated chitosan gel |
WO2009132224A2 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Medtronic, Inc. | Rehydratable thiolated polysaccharide particles and sponge |
JP5527898B2 (ja) * | 2008-05-01 | 2014-06-25 | テルモ株式会社 | 視認性医療用処置材 |
AU2009257390B2 (en) | 2008-06-12 | 2014-09-04 | Medtronic Xomed, Inc. | Method for treating chronic wounds with an extracellular polymeric substance solvating system |
US8357795B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-01-22 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
AU2015201245B2 (en) * | 2008-09-02 | 2016-07-07 | Allergan, Inc. | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
AU2009288118B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-12-11 | Allergan, Inc. | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
WO2010042427A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Microbial Defense Systems, Llc | Antimicrobial composition and methods of making and using same |
AU2010232547A1 (en) * | 2009-04-02 | 2011-10-27 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
IT1399351B1 (it) | 2009-06-16 | 2013-04-16 | Fidia Farmaceutici | Procedimento per la sintesi di coniugati di glicosamminoglicani (gag) con molecole biologicamente attive, coniugati polimerici e usi relativi |
IT1395392B1 (it) * | 2009-08-27 | 2012-09-14 | Fidia Farmaceutici | Geli viscoelastici come nuovi filler |
US8273725B2 (en) * | 2009-09-10 | 2012-09-25 | Genzyme Corporation | Stable hyaluronan/steroid formulation |
CZ2009835A3 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace |
CZ302504B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
FR2957254B1 (fr) | 2010-03-12 | 2016-10-14 | Allergan Ind Sas | Compositions fluides pour ameliorer les etats de la peau |
US8691279B2 (en) | 2010-03-22 | 2014-04-08 | Allergan, Inc. | Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation |
ITMI20101479A1 (it) * | 2010-08-03 | 2012-02-04 | Principium Europ Srl | Processo di reticolazione di polisaccaridi |
US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
ES2385239B1 (es) | 2010-09-30 | 2013-06-19 | Proteos Biotech S.L.U. | Uso de colagenasa g recombinante, colagenasa h recombinante y pz-peptidasa recombinante para el tratamiento de enfermedades que cursan con alteraciones del colágeno. |
CZ20101001A3 (cs) | 2010-12-31 | 2012-02-08 | Cpn S.R.O. | Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití |
WO2012154953A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Microbial Defense Systems, Llc | Antimicrobial solid and methods of making and using same |
ITTO20110428A1 (it) | 2011-05-13 | 2012-11-14 | Rottapharm Spa | Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
JP6009550B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-10-19 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 抗酸化物質を含む皮膚充填剤組成物 |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
RU2618329C2 (ru) | 2011-06-07 | 2017-05-03 | Джелезис Ллс | Способ получения гидрогелей |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
FR2983483B1 (fr) | 2011-12-02 | 2014-11-14 | Vivacy Lab | Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles |
CZ303879B6 (cs) | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
US11109849B2 (en) | 2012-03-06 | 2021-09-07 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
ITPD20120098A1 (it) | 2012-03-30 | 2013-10-01 | Fidia Farmaceutici | "nuove formulazioni faramaceutiche contenenti condroitin solfato e derivati dell'acido ialuronico" |
ITMI20120664A1 (it) | 2012-04-20 | 2013-10-21 | Anika Therapeutics Srl | Biomateriali a base di gellano per l'uso come filler in chirurgia |
ITPD20120173A1 (it) | 2012-05-31 | 2013-12-01 | Fidia Farmaceutici | "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche" |
EP2977066A3 (en) | 2012-06-12 | 2016-07-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
CZ304512B6 (cs) | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
TW201414478A (zh) | 2012-10-09 | 2014-04-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 經修飾的透明質酸衍生物及其用途 |
CZ2012842A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
ITPD20120360A1 (it) * | 2012-11-30 | 2014-05-31 | Fidia Farmaceutici | "nuovi geli viscoelastici in chirurgia oftalmica" |
DE102013211316A1 (de) | 2013-06-17 | 2014-12-18 | Aesculap Ag | Hämostyptikum |
US9724078B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-08-08 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
US10117892B2 (en) * | 2013-08-29 | 2018-11-06 | Allergan, Inc. | Devices and methods for reducing the appearance of cellulite |
JPWO2015053282A1 (ja) * | 2013-10-08 | 2017-03-09 | キユーピー株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および/またはその塩の架橋物およびその製造方法 |
WO2015053281A1 (ja) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | キユーピー株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および/またはその塩の架橋物およびその製造方法 |
US10111980B2 (en) | 2013-12-11 | 2018-10-30 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
US10294195B2 (en) | 2014-01-31 | 2019-05-21 | Seikagaku Corporation | Diamine crosslinking agents, crosslinked acidic polysaccharides and medical materials |
CZ305153B6 (cs) | 2014-03-11 | 2015-05-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
ES2894829T3 (es) | 2014-06-15 | 2022-02-16 | Yeda Res & Dev | Tratamiento de superficies mediante polímeros solubles en agua y lípidos/liposomas |
CZ2014451A3 (cs) | 2014-06-30 | 2016-01-13 | Contipro Pharma A.S. | Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití |
PL229108B1 (pl) * | 2014-08-22 | 2018-06-29 | Celther Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposób wydzielania i oczyszczania estrów chityny (mono-, di‑podstawionych) oraz kopoliestrów chityny z mieszanin poreakcyjnych |
US10722444B2 (en) | 2014-09-30 | 2020-07-28 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
CN106999621B (zh) | 2014-10-13 | 2020-07-03 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于止血和伤口愈合的干组合物 |
WO2016102446A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for retaining and mixing first and second substances |
EP3872098A1 (en) | 2015-01-29 | 2021-09-01 | Gelesis LLC | Method for producing hydrogels coupling high elastic modulus and absorbance |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
CZ309295B6 (cs) | 2015-03-09 | 2022-08-10 | Contipro A.S. | Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
CZ2015398A3 (cs) | 2015-06-15 | 2017-02-08 | Contipro A.S. | Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin |
CZ306662B6 (cs) | 2015-06-26 | 2017-04-26 | Contipro A.S. | Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití |
US10918796B2 (en) | 2015-07-03 | 2021-02-16 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
KR20190009303A (ko) | 2016-04-27 | 2019-01-28 | 아니카 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 건 퇴행의 치료에 사용하기 위한 조성물 |
CZ308106B6 (cs) | 2016-06-27 | 2020-01-08 | Contipro A.S. | Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití |
IL269506B2 (en) | 2017-03-22 | 2024-04-01 | Genentech Inc | Hyaluronic acid cross-linked hydrogel preparations and methods |
JP2019019201A (ja) * | 2017-07-14 | 2019-02-07 | キユーピー株式会社 | 架橋ヒアルロン酸、及びその製造方法 |
IT201700122135A1 (it) | 2017-10-26 | 2019-04-26 | Jointherapeutics S R L | Acido ialuronico funzionalizzato o suo derivato nel trattamento di stati infiammatori |
ES2976202T3 (es) | 2018-01-10 | 2024-07-26 | The Provost Fellows Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin | Sistema para sellar un canal en tejido |
WO2020144372A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | The Provost, Fellows, Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin | Composite viscoelastic hydrogel, and uses thereof for sealing a channel in tissue |
IT201800001890A1 (it) * | 2018-01-25 | 2019-07-25 | Fidia Farm Spa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio |
IT201900006250A1 (it) | 2019-04-23 | 2020-10-23 | Fidia Farm Spa | Medicazione per il trattamento della cute lesa |
AU2019266529B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-05-23 | Ethicon Inc. | Method for preparing a haemostatic composition |
JP6815561B2 (ja) | 2018-06-14 | 2021-01-20 | 持田製薬株式会社 | 新規な架橋アルギン酸 |
EP3976123A1 (en) | 2019-05-31 | 2022-04-06 | University College Dublin | Hyaluronic acid-based hybrid hydrogel |
IT201900021693A1 (it) * | 2019-11-20 | 2021-05-20 | Bmg Pharma S P A | Derivati butirrati o butirrati e formiati dell’acido ialuronico reticolati e loro procedimento di reticolazione |
EP4079339A4 (en) | 2019-12-18 | 2023-12-27 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | NEW CROSS-LINKED ALGINIC ACID |
IT202000005692A1 (it) | 2020-03-17 | 2021-09-17 | Fidia Farm Spa | Bio-inchiostro per stampa 3D, relativo coniugato e processo di preparazione di un intermedio costituito da un linker fotoreattivo |
WO2021256427A1 (ja) | 2020-06-15 | 2021-12-23 | 株式会社Kortuc | 抗がん療法の増感剤 |
IT202100012737A1 (it) | 2021-05-18 | 2022-11-18 | Jointherapeutics S R L | Miscele di polisaccaridi e poliamminosaccaridi con proprietà reologiche migliorate |
IT202100013787A1 (it) | 2021-05-27 | 2022-11-27 | Farmigea Spa | Composizione per l’uso nel trattamento di affezioni oculari, quali sindrome dell’occhio secco, specialmente post-chirurgico oftalmico / a composition for use in the treatment of ocular affections, such as dry eye disease, especially after eye surgery |
IT202100032111A1 (it) | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Fidia Farm Spa | Nuovi sostituti biocompatibili dell’umor vitreo |
TW202333793A (zh) | 2022-01-11 | 2023-09-01 | 義大利商Gpq有限公司 | 作為創新填充劑之新玻尿酸衍生物 |
CN114478831B (zh) * | 2022-01-21 | 2023-06-27 | 湖南益安生物科技有限公司 | 一种高分子材料及其制备方法与应用 |
IT202200004613A1 (it) | 2022-03-10 | 2023-09-10 | Cmed Aesthetics S R L | “procedimento di preparazione di prodotti sterili” |
TWI840941B (zh) | 2022-09-06 | 2024-05-01 | 科妍生物科技股份有限公司 | 製造自體交聯透明質酸凝膠之方法及其產物 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2481804A (en) * | 1944-07-04 | 1949-09-13 | Biotic Res Inst Inc | Penicillin-pectin composition and method of manufacture |
DE1239284B (de) * | 1963-01-23 | 1967-04-27 | Vaessen Schoemaker Holding Bv | Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht gelierbaren Carboxymethylderivaten der Amylose oder der Staerke |
GB1086323A (en) * | 1963-07-18 | 1967-10-11 | Courtaulds Ltd | Derivative of carboxy methyl cellulose |
US3792164A (en) * | 1970-03-31 | 1974-02-12 | Chemway Corp | Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids |
US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
DE3245784A1 (de) * | 1982-12-10 | 1984-06-14 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Kosmetisches mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US4521594A (en) * | 1983-05-20 | 1985-06-04 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Process for producing sodium carboxymethylcellulose |
SE442820B (sv) * | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
JPS6117A (ja) * | 1984-06-11 | 1986-01-06 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ムコ多糖系癌転移抑制剤 |
US4582865A (en) * | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4605691A (en) * | 1984-12-06 | 1986-08-12 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
US4636524A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
US4713448A (en) * | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
SE8501723L (sv) * | 1985-04-09 | 1986-10-10 | Pharmacia Ab | Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
SE452469B (sv) * | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
US4937270A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
-
1988
- 1988-05-13 IT IT47964/88A patent/IT1219587B/it active
-
1989
- 1989-05-12 CA CA000599557A patent/CA1339122C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 ES ES89108630T patent/ES2064378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 KR KR1019900700073A patent/KR0145089B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 AT AT89108630T patent/ATE115590T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 WO PCT/EP1989/000519 patent/WO1989010941A1/en active IP Right Grant
- 1989-05-12 IL IL9027489A patent/IL90274A/en active IP Right Grant
- 1989-05-12 NZ NZ229100A patent/NZ229100A/xx unknown
- 1989-05-12 DE DE68919900T patent/DE68919900T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 AT AT94108633T patent/ATE195534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 ES ES94108633T patent/ES2151910T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 HU HU893636A patent/HU210926B/hu unknown
- 1989-05-12 JP JP1505458A patent/JP2941324B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 AU AU35747/89A patent/AU631125B2/en not_active Expired
- 1989-05-12 EP EP89108630A patent/EP0341745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 EP EP94108633A patent/EP0614914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-12 DE DE68929241T patent/DE68929241T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-12 FI FI900188A patent/FI107050B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 DK DK199000109A patent/DK175386B1/da not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-09 GR GR950400266T patent/GR3015035T3/el unknown
- 1995-06-05 US US08/465,055 patent/US5676964A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-02 JP JP10152832A patent/JPH10324701A/ja active Pending
-
2000
- 2000-10-23 GR GR20000402339T patent/GR3034651T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175386B1 (da) | Tværbundne hyaluronsyreprodukter, salte af disse produkter, farmaceutiske præparater, lægemidler, kosmetiske, hygiejniske og kirurgiske artikler omfattende disse produkter, og fremgangsmåder til fremstilling af disse produkter | |
JP2648308B2 (ja) | ヒアルロン酸の架橋エステル | |
EP0696598B1 (en) | Polysaccharide esters and their salts | |
AU602901B2 (en) | New esters of alginic acid | |
EP0342557B1 (en) | New polysaccharide esters | |
US5264422A (en) | Esters of alginic acid with steroidal alcohols | |
US5147861A (en) | Esters of alginic acid | |
EP0518710B1 (en) | Gellan esters | |
IE83813B1 (en) | Polysaccharide esters and their salts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |