JPS6117A - ムコ多糖系癌転移抑制剤 - Google Patents
ムコ多糖系癌転移抑制剤Info
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- JPS6117A JPS6117A JP11828384A JP11828384A JPS6117A JP S6117 A JPS6117 A JP S6117A JP 11828384 A JP11828384 A JP 11828384A JP 11828384 A JP11828384 A JP 11828384A JP S6117 A JPS6117 A JP S6117A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ムコ多糖系癌転移抑制剤に関する。
癌の治療には、主として外科療法φ放射線療法及び化学
療法が試みられているが、癌の再発及び延命効果の点で
満足すべき治療効果を挙げていない。
療法が試みられているが、癌の再発及び延命効果の点で
満足すべき治療効果を挙げていない。
この原因の一つは、これらの治療法で癌の原発巣を縮小
又は除去し得ても、癌が原発巣とは別の部位、特に脳、
肺又は肝臓などの主要臓器に転移増殖し、致命的な結果
を招くからである。従って、癌原発巣の縮小を計るか、
癌を外科的に切除する療法に加えて、癌の転移を防止す
ることが痛め根治を計る上で極めて重要である。
又は除去し得ても、癌が原発巣とは別の部位、特に脳、
肺又は肝臓などの主要臓器に転移増殖し、致命的な結果
を招くからである。従って、癌原発巣の縮小を計るか、
癌を外科的に切除する療法に加えて、癌の転移を防止す
ることが痛め根治を計る上で極めて重要である。
腫瘍細胞の転移は、（ａ）発生部位における急速な細胞
増殖、（ｂ）血管内への侵入、（ｃ）特定臓器の毛細血
管内への沈着、（ｄ）血管の内側から外側への透過、（
ｅ）転移部位での急速な増殖など多くの過程から成って
いる。原理的には、・この中のどれか一つの過程を抑制
すれば転移が抑制される筈である。（Ｃ）から（ｅ）ま
での過程、即ち、血管壁の内側への沈着とそれにつづく
外側への透過、そして増殖は、一定数の腫瘍細胞を直接
マウスの静脈へ注射し、時間を追ってそれら細胞の挙動
と、標的となる臓器に新生する転移コロニーの数を組織
学的、生化学的に定量する手法があり、多くの例が報告
されている。
増殖、（ｂ）血管内への侵入、（ｃ）特定臓器の毛細血
管内への沈着、（ｄ）血管の内側から外側への透過、（
ｅ）転移部位での急速な増殖など多くの過程から成って
いる。原理的には、・この中のどれか一つの過程を抑制
すれば転移が抑制される筈である。（Ｃ）から（ｅ）ま
での過程、即ち、血管壁の内側への沈着とそれにつづく
外側への透過、そして増殖は、一定数の腫瘍細胞を直接
マウスの静脈へ注射し、時間を追ってそれら細胞の挙動
と、標的となる臓器に新生する転移コロニーの数を組織
学的、生化学的に定量する手法があり、多くの例が報告
されている。
例えば、Ｒａｚら ［Ａ、 Ｒａ’ｔ、 ｅｔ ａｌ、
； ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、 ４０．１８４５
−１８５１（１８８Ｇ）］は、マウスメラノーマ（悪性
黒色細胞腫）細胞５０，０００個をＣ５７ＢＬ／６マウ
スの静脈に注射し、１８日後に肺を切除して転移によっ
て生じたメラノーマ細胞の黒色コロニーの数をカウント
した場合、そのコロニー数の平均値はメラノーマ細胞の
細胞表面化学組成と密接な関係があることを報告してい
る。
； ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、 ４０．１８４５
−１８５１（１８８Ｇ）］は、マウスメラノーマ（悪性
黒色細胞腫）細胞５０，０００個をＣ５７ＢＬ／６マウ
スの静脈に注射し、１８日後に肺を切除して転移によっ
て生じたメラノーマ細胞の黒色コロニーの数をカウント
した場合、そのコロニー数の平均値はメラノーマ細胞の
細胞表面化学組成と密接な関係があることを報告してい
る。
また、上述したように腫瘍細胞が転移するためには、そ
の細胞が血管内皮に沈着する過程が不可欠であるが、こ
の沈着は腫瘍細胞の表面に分布する分子と血管内皮マト
リックスを構成する分子との相互認識、結合によってひ
きおこされることが多くの基礎実験によって明らかにさ
れている ［Ｒ。
の細胞が血管内皮に沈着する過程が不可欠であるが、こ
の沈着は腫瘍細胞の表面に分布する分子と血管内皮マト
リックスを構成する分子との相互認識、結合によってひ
きおこされることが多くの基礎実験によって明らかにさ
れている ［Ｒ。
Ｈ，Ｋｒａｓｅｒ、 ａｔ ａｌ、； Ｐｒｏｃｅｅ
ｄｉｎｇｓ ｏｆ ＮａｔｕｒａｌＡｃａｄｅｍｙ ｏ
ｆ ５ｃｉｅｎｃｅ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、、 ７８． ５７
０４−５７０８（１１１７９）Ｊ 。
ｄｉｎｇｓ ｏｆ ＮａｔｕｒａｌＡｃａｄｅｍｙ ｏ
ｆ ５ｃｉｅｎｃｅ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、、 ７８． ５７
０４−５７０８（１１１７９）Ｊ 。
一方、 Ｈｏｎｍａら［Ｙ、Ｈｏｎｍａ、 ｅｔ ａｔ
、； Ｇａｎｎ、 ７２゜８１３８−９０５（ＩＨＩ）
］は、ＦＭ３Ａ細胞に転移能が高いほど宿主マウスの生
存日数が短くなることを証明している。更に、Ｋｉｍａ
ｔａら ［Ｋ、 Ｋｉｍａｔａ、 ｅｔ ａｌ、；Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 ４３． １３４７−
１３５４（１９８３）］は、ＦＭ３Ａ細胞の転移能が高
いほど細胞表面にヒアルロンｒ！＃（以下ｒＨＡＪとい
う）を多量にもつことを報告している。一般的に、ＨＡ
は細胞の膜表面のＨＡ受容体や細胞表面及び生体内の各
種組織−器官に存在するフィブロネクチンやコラーゲン
に親和性を示すことが明らかにされている。
、； Ｇａｎｎ、 ７２゜８１３８−９０５（ＩＨＩ）
］は、ＦＭ３Ａ細胞に転移能が高いほど宿主マウスの生
存日数が短くなることを証明している。更に、Ｋｉｍａ
ｔａら ［Ｋ、 Ｋｉｍａｔａ、 ｅｔ ａｌ、；Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 ４３． １３４７−
１３５４（１９８３）］は、ＦＭ３Ａ細胞の転移能が高
いほど細胞表面にヒアルロンｒ！＃（以下ｒＨＡＪとい
う）を多量にもつことを報告している。一般的に、ＨＡ
は細胞の膜表面のＨＡ受容体や細胞表面及び生体内の各
種組織−器官に存在するフィブロネクチンやコラーゲン
に親和性を示すことが明らかにされている。
また、ＨＡはある濃度でマクロファージの食作用を阻害
することや［Ｅ、 Ａ、 Ｆｌａｌａｚｇ； Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ。
することや［Ｅ、 Ａ、 Ｆｌａｌａｚｇ； Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ。
口、４３う、−４４８（１１１８０）］、逆に非常に薄
い濃度ではｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉマ０でマク
ロファージや多核白血球（ＰＭＮ）の運動量、代謝速度
、食作用を増加させることも知られている ［Ｌ。
い濃度ではｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉマ０でマク
ロファージや多核白血球（ＰＭＮ）の運動量、代謝速度
、食作用を増加させることも知られている ［Ｌ。
Ｈｆｆｌｋａｎｇａｏｎ、 ｅｔ ａｌ、Ｈ５ｃａ
ｎｄ、 Ｊ、 Ｉｓｍｕｎｏｌ、、１１゜１３４１
３−８５３（ＩＨＯ）］。
ｎｄ、 Ｊ、 Ｉｓｍｕｎｏｌ、、１１゜１３４１
３−８５３（ＩＨＯ）］。
しかしながら、ＨＡの癌転移抑制剤としての適用に関す
る報告は未だなされていない。
る報告は未だなされていない。
また、多硫酸化多糖体が制癌効果や癌転移抑制作用を有
することが報告［Ｅｉｒｏ Ｔｓｕｂｕｒａ ａｔ ａ
ｌ、；Ｇａｎｎ、 ８７．８４９−８５８（１９７Ｂ）
： Ｋｅｉｉｃｈｉ Ｓｕｅｍａｓｕｅｔ ａｔ
、； Ｇａｎｎ、 ８２．３３１−３３８（１９７
１） ：安西重義；日医大誌、第４７巻第５号、 ４９
？−５０４（１９８０）］されているが、これは多硫酸
化多糖体の有する抗血液凝固作用や繊維素溶解作用によ
るところが太きく、ＨＡはこれらの作用は殆どもってい
ない。
することが報告［Ｅｉｒｏ Ｔｓｕｂｕｒａ ａｔ ａ
ｌ、；Ｇａｎｎ、 ８７．８４９−８５８（１９７Ｂ）
： Ｋｅｉｉｃｈｉ Ｓｕｅｍａｓｕｅｔ ａｔ
、； Ｇａｎｎ、 ８２．３３１−３３８（１９７
１） ：安西重義；日医大誌、第４７巻第５号、 ４９
？−５０４（１９８０）］されているが、これは多硫酸
化多糖体の有する抗血液凝固作用や繊維素溶解作用によ
るところが太きく、ＨＡはこれらの作用は殆どもってい
ない。
そこで、本発明者らは、動物にＨＡを投与すれば、これ
が血管内皮のＨＡ受容体や表面にでているフィブロネク
チンに結合し、癌細胞が血管内皮へ沈着することを防止
し、また一度沈着した癌細胞と拮抗的に競合して、その
癌細胞を内皮より遊離させると共に、ＨＡの有する免疫
増強作用で癌細胞を抑制できるのではないかと想定し、
鋭意研究を行なった結果、本発明を完成するに至った。
が血管内皮のＨＡ受容体や表面にでているフィブロネク
チンに結合し、癌細胞が血管内皮へ沈着することを防止
し、また一度沈着した癌細胞と拮抗的に競合して、その
癌細胞を内皮より遊離させると共に、ＨＡの有する免疫
増強作用で癌細胞を抑制できるのではないかと想定し、
鋭意研究を行なった結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のムコ多糖系癌転移抑制剤は、ＨＡ若しく
は架橋ＨＡ又はその塩を有効成分とするものである。
は架橋ＨＡ又はその塩を有効成分とするものである。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明に用いるＨＡは、馴帯、鶏冠、硝子体など特にそ
の由来は限定されず、通常、分子量数千から数百万のも
のを用いる。その精製法としては、特開昭５２−１４５
５９４号、同５２−１０５１９９号、同５４−８７１０
０号及び同５５−７４７９８号公報記載の方法などが挙
げられる。
の由来は限定されず、通常、分子量数千から数百万のも
のを用いる。その精製法としては、特開昭５２−１４５
５９４号、同５２−１０５１９９号、同５４−８７１０
０号及び同５５−７４７９８号公報記載の方法などが挙
げられる。
本発明において、架橋ＨＡとは、ＨＡ又はその出を多官
能性エポキシ化合物で架橋させて成る架橋ＨＡであって
、架橋数がＨＡのグルクロン酸とＮ−７セチルグルコサ
ミンから成る繰り返し二軸（以下ｒＨＡの繰り返し二軸
」という） ｔｏｏｏ個当り５以上であるものであり、
特願昭５９−８８４４０号明細書に詳述されている。
能性エポキシ化合物で架橋させて成る架橋ＨＡであって
、架橋数がＨＡのグルクロン酸とＮ−７セチルグルコサ
ミンから成る繰り返し二軸（以下ｒＨＡの繰り返し二軸
」という） ｔｏｏｏ個当り５以上であるものであり、
特願昭５９−８８４４０号明細書に詳述されている。
本発明において、多官能性エポキシ化合物とは、エポキ
シ基を少なくとも１個有する化合物であって、その他に
、エポキシ基を含めて、ＨＡを架橋するに適した官能基
を１個以上有する化合物をいう。
シ基を少なくとも１個有する化合物であって、その他に
、エポキシ基を含めて、ＨＡを架橋するに適した官能基
を１個以上有する化合物をいう。
かかる化合物としては１例えば、ハロメチルオキシラン
化合物及びビスエポキシ化合物などが挙げられる。ハロ
メチルオキシラン化合物としては、エピクロルヒドリン
、エピブロムヒドリン。
化合物及びビスエポキシ化合物などが挙げられる。ハロ
メチルオキシラン化合物としては、エピクロルヒドリン
、エピブロムヒドリン。
β−メチルエピクロルヒドリン及びβ−メチルエピブロ
ムヒドリンなどが挙げられる。ビスエポキシ化合物とし
ては、１．２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エ
タン、１．４−ビス（２、３−エポキシプロポキシ）ブ
タン、１．６−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）ヘ
キサン及びビスフエノールＡ又はビスフェノールＦのジ
グリシジルエーテルなどが挙げられる。
ムヒドリンなどが挙げられる。ビスエポキシ化合物とし
ては、１．２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エ
タン、１．４−ビス（２、３−エポキシプロポキシ）ブ
タン、１．６−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）ヘ
キサン及びビスフエノールＡ又はビスフェノールＦのジ
グリシジルエーテルなどが挙げられる。
ＨＡ又は架橋ＨＡの塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
ム塩などのアルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
架橋ＨＡは、ヒアルロニダーゼ抵抗性を有するものであ
り１次のようにして合成することができる。
り１次のようにして合成することができる。
通常、分子量数千から数百万のＨＡ又はその塩を、０．
５％以上、好ましくは１．０％以上の濃度に、アルカリ
水溶液に溶解し、水溶性有機溶剤を全液量の３０％以上
、好ましくは５０％以上になるように加える。アルカリ
水溶液は、ｐｉ ８〜１４であることが好ましく、ＰＨ
１２〜１４であることが更に好ましい、アルカリとして
は１通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムなどの金属水酸化物及び炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどの金属炭酸塩等が挙げられる。水溶性有
機溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール、アセトン、ジオキサンなどが挙げられ、これら
は、単独で又は混合物として用いられる。
５％以上、好ましくは１．０％以上の濃度に、アルカリ
水溶液に溶解し、水溶性有機溶剤を全液量の３０％以上
、好ましくは５０％以上になるように加える。アルカリ
水溶液は、ｐｉ ８〜１４であることが好ましく、ＰＨ
１２〜１４であることが更に好ましい、アルカリとして
は１通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムなどの金属水酸化物及び炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどの金属炭酸塩等が挙げられる。水溶性有
機溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツール、アセトン、ジオキサンなどが挙げられ、これら
は、単独で又は混合物として用いられる。
これらの水溶性有機溶剤を加えることにより反応を有効
に行なうことができ、また、アルカリによるＨＡの分解
（低分子化）、も抑制することができ。
に行なうことができ、また、アルカリによるＨＡの分解
（低分子化）、も抑制することができ。
る。
次いで、得られた溶液に、前記多官能性エポキシ化合物
の１種以上を加え、０〜１００℃、好ましくは１０〜Ｂ
θ℃、更に好ましくは２０〜４０℃で反応させる０反応
時間は、反応温度により異なるが、２０℃近辺では２４
時間から４８時間が好ましく、４０℃近辺では２時間か
ら３時間が好ましい。
の１種以上を加え、０〜１００℃、好ましくは１０〜Ｂ
θ℃、更に好ましくは２０〜４０℃で反応させる０反応
時間は、反応温度により異なるが、２０℃近辺では２４
時間から４８時間が好ましく、４０℃近辺では２時間か
ら３時間が好ましい。
本反応において、ＨＡ又はその塩と多官能性エポキシ化
合物とのモル比を変えることにより、得られる架橋ＨＡ
又はその塩の架橋率を調節することができる。
合物とのモル比を変えることにより、得られる架橋ＨＡ
又はその塩の架橋率を調節することができる。
本発明で用いる架橋数がＨＡの繰り返し二軸１０００個
当り５以上である架橋ＨＡを得るには、ＨＡの繰り返し
二軸１モルに対し、多官能性エポキシ化合物１モル以上
用いればよい０分子量１００万前後のＨＡにおいては、
ＨＡの繰り返し二軸１モルに対する多官能性エポキシ化
合物の使用モル数を １〜ｌＯモルにすれば、水溶性で
曳糸性を有する架橋ＨＡ（以下「Ｓ−架橋ＨＡＪという
）を得ることができ、該使用モル数を１０モル以上にす
れば、水不溶性でゲル状の架橋ＨＡ（以下ｒｉｓ−架橋
ＨＡＪという）を得ることができる。また。
当り５以上である架橋ＨＡを得るには、ＨＡの繰り返し
二軸１モルに対し、多官能性エポキシ化合物１モル以上
用いればよい０分子量１００万前後のＨＡにおいては、
ＨＡの繰り返し二軸１モルに対する多官能性エポキシ化
合物の使用モル数を １〜ｌＯモルにすれば、水溶性で
曳糸性を有する架橋ＨＡ（以下「Ｓ−架橋ＨＡＪという
）を得ることができ、該使用モル数を１０モル以上にす
れば、水不溶性でゲル状の架橋ＨＡ（以下ｒｉｓ−架橋
ＨＡＪという）を得ることができる。また。
分子量２００万前後のＨＡにおいては、それぞれ、２〜
６モル、６モル以上で同様の目的を達成できる。
６モル、６モル以上で同様の目的を達成できる。
Ｓ−架橋ＨＡは、高粘性、即ち、）（Ａに比し粘度が高
く、１％生理食塩水溶液における粘度（２０℃、すり速
度１．０ｓｅｃ−息）は、通常、６５０〜５００００セ
ンチポアーズであり、非ニユートン指数（近藤仁、北里
医学、 １０ 、４１１５（１９８０））は０．５〜０
．８である。
く、１％生理食塩水溶液における粘度（２０℃、すり速
度１．０ｓｅｃ−息）は、通常、６５０〜５００００セ
ンチポアーズであり、非ニユートン指数（近藤仁、北里
医学、 １０ 、４１１５（１９８０））は０．５〜０
．８である。
架橋）ＩＡ及びその塩は、ヒアルロニダーゼに対して抵
抗性を示すと共に、ＨＡの有する種々の特性も維持して
いる。
抗性を示すと共に、ＨＡの有する種々の特性も維持して
いる。
特に、Ｓ−架橋ＨＡは、水溶性であり、また、高粘性で
あるにもかかわらず、無理なく注射針を通過することか
ら、本発明に用いるのに好ましいものである。
あるにもかかわらず、無理なく注射針を通過することか
ら、本発明に用いるのに好ましいものである。
また１本発明の癌転移抑制剤に用いるＨＡとしては、極
限粘度が０．２〜３０であるもの、即ち、分子量が４０
００〜２００００００であるものが好ましい。
限粘度が０．２〜３０であるもの、即ち、分子量が４０
００〜２００００００であるものが好ましい。
本発明の癌転移抑制剤の適用に際しては、顆粒剤、細粒
剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤若し
くは液剤等の剤型にして、又は原末のまま経口投与して
もよいし、注射剤として静脈内投与、動脈内役・与、門
脈的投与、胸腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与又は腫
瘍内投与してもよい、また、坐剤等の剤型にして、経腸
又は非経口投与してもよい、経口、経腸若しくは非経口
投与に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体の
担体若しくは希釈剤を本発明の癌転移抑制剤の調製に用
いることができる。水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジ
ルアルコール、ガム、ポリアルキレングリコール、石油
樹脂、やし油、うノリン又は医薬に用いられる他のキャ
リアー（担体）はすべて、本発明に用いるＨＡの担体と
して適用することができる。また、安定剤、湿潤剤、乳
化剤や、浸透圧を変えたり、配合剤の適切なｐＨを維持
するための塩類を補助薬剤として適宜用いることもでき
る。
剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤若し
くは液剤等の剤型にして、又は原末のまま経口投与して
もよいし、注射剤として静脈内投与、動脈内役・与、門
脈的投与、胸腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与又は腫
瘍内投与してもよい、また、坐剤等の剤型にして、経腸
又は非経口投与してもよい、経口、経腸若しくは非経口
投与に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体の
担体若しくは希釈剤を本発明の癌転移抑制剤の調製に用
いることができる。水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジ
ルアルコール、ガム、ポリアルキレングリコール、石油
樹脂、やし油、うノリン又は医薬に用いられる他のキャ
リアー（担体）はすべて、本発明に用いるＨＡの担体と
して適用することができる。また、安定剤、湿潤剤、乳
化剤や、浸透圧を変えたり、配合剤の適切なｐＨを維持
するための塩類を補助薬剤として適宜用いることもでき
る。
臨床投与量は、ＨＡの分子量によって異なるが、通常、
経口投与により用いる場合には、成人に対しＨＡ又は架
橋ＨＡとして、１日２５１１ｇ〜５ｇ内服するのが好ま
しく、年令、病態、症状により適宜増減することが更に
好ましい。前記１日量の癌転移抑制剤は、１日に１回、
又は適当な間隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて
投与してもよいし１間欠投与してもよい。
経口投与により用いる場合には、成人に対しＨＡ又は架
橋ＨＡとして、１日２５１１ｇ〜５ｇ内服するのが好ま
しく、年令、病態、症状により適宜増減することが更に
好ましい。前記１日量の癌転移抑制剤は、１日に１回、
又は適当な間隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて
投与してもよいし１間欠投与してもよい。
また、注射剤として用いる場合には、成人に対しＨＡ又
は架橋ＨＡとして、１同量１０ｍｇ〜２．５ｇを連続投
与又は間欠投与することが好ましい。
は架橋ＨＡとして、１同量１０ｍｇ〜２．５ｇを連続投
与又は間欠投与することが好ましい。
本発明の癌転移抑制剤は、一般の制癌剤、例えば、アル
キル化剤、代謝拮抗剤等にみられる骨髄障害、６毒性、
脱毛等の副作用が全く、なく、鎮痛作用や炎症による組
織の破壊をすみやかに修復する作用を併有している。更
に、本発明の癌転移抑制剤と共に適切に投与することが
できる他の医薬として有効な成分、例えば、一般の抗悪
性腫瘍剤又は抗炎症剤、抗生物質、止血剤若しくは消化
性潰瘍治療剤等と殆ど相互作用をもたないという長所を
有する。
キル化剤、代謝拮抗剤等にみられる骨髄障害、６毒性、
脱毛等の副作用が全く、なく、鎮痛作用や炎症による組
織の破壊をすみやかに修復する作用を併有している。更
に、本発明の癌転移抑制剤と共に適切に投与することが
できる他の医薬として有効な成分、例えば、一般の抗悪
性腫瘍剤又は抗炎症剤、抗生物質、止血剤若しくは消化
性潰瘍治療剤等と殆ど相互作用をもたないという長所を
有する。
本発明の癌転移抑制剤は、その薬理からみて、特にプロ
テオグリカンを活発に合成し、細胞表面に保有している
種々の悪性腫瘍の転移抑制に用いられるが、特に、高転
移性の悪性腫瘍、例えば、悪性黒色腫（メラノーマ）、
繊維肉腫（フィブロザルコーマ）、リンパ肉腫（リンフ
ォザルコーマ）、リンパＩｔ！（リンフオーマ）等に対
して優れた効果が期待され、また外科療法時には転移が
起きやすいので、このような場合にも、優れた効果を示
すと推定される。
テオグリカンを活発に合成し、細胞表面に保有している
種々の悪性腫瘍の転移抑制に用いられるが、特に、高転
移性の悪性腫瘍、例えば、悪性黒色腫（メラノーマ）、
繊維肉腫（フィブロザルコーマ）、リンパ肉腫（リンフ
ォザルコーマ）、リンパＩｔ！（リンフオーマ）等に対
して優れた効果が期待され、また外科療法時には転移が
起きやすいので、このような場合にも、優れた効果を示
すと推定される。
以下に、本発明を調製例、試験例及び実施例に基づいて
更に詳細に説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら
制限するものではない。
更に詳細に説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら
制限するものではない。
なお、以下の調製例等において、極限粘度、ウロン酸（
グルクロン酸）含量、窒素含量、蛋白含量の測定並びに
抗原性試験、発熱性物質試験、細菌試験は、それぞれ、
ｒ日周１０」一般試験法第２８項粘度測定決、Ｚ、 Ｄ
ｉｇｃｈｅ； Ｊ、 Ｂｉｏ！、 Ｃｈｅｌｌ、。
グルクロン酸）含量、窒素含量、蛋白含量の測定並びに
抗原性試験、発熱性物質試験、細菌試験は、それぞれ、
ｒ日周１０」一般試験法第２８項粘度測定決、Ｚ、 Ｄ
ｉｇｃｈｅ； Ｊ、 Ｂｉｏ！、 Ｃｈｅｌｌ、。
工、１８９（１９４７）、「日周１０Ｊ一般試験法第２
５Ｊ］窒素定量法、０．Ｈ，Ｌｏｗｒｙ、 ｅｔ ａｌ
、； Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 ｃｈｅｗ、。
５Ｊ］窒素定量法、０．Ｈ，Ｌｏｗｒｙ、 ｅｔ ａｌ
、； Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 ｃｈｅｗ、。
庄、 ２６５ （１９５１）、「日周１０Ｊデキストラ
ン４０注射液、ｒ日周１０」一般試験法第３０項発熱性
物質試験法、衛生試験法注解［日本薬学会編］（１１１
１８０年）１．４微生物試験法記載の方法に従って行な
った。
ン４０注射液、ｒ日周１０」一般試験法第３０項発熱性
物質試験法、衛生試験法注解［日本薬学会編］（１１１
１８０年）１．４微生物試験法記載の方法に従って行な
った。
調製例１．ＨＡの ・
鶏頭から切り離した後、直ちに凍結した鶏冠１．０ｋｇ
を解凍し、０．０６％塩化セチルピリジニウム溶液３文
を加え、８５℃に３時間保った後、鶏冠を分取、ミンチ
し、水３文を加え、プロリシン（上田化学工業−製；プ
ロテアーゼの商品名） ２０万単位を加え５０℃に５時
間保ち、濾過して炉液３４００−見を得た。この炉液３
４００■交に塩化ナトリウム１７０ｇを添加、溶解し、
次いで８５％エタノール３５００ｍＭを加え、生じた沈
殿を分取ψ乾燥してＨＡ８．１ｇを得た。
を解凍し、０．０６％塩化セチルピリジニウム溶液３文
を加え、８５℃に３時間保った後、鶏冠を分取、ミンチ
し、水３文を加え、プロリシン（上田化学工業−製；プ
ロテアーゼの商品名） ２０万単位を加え５０℃に５時
間保ち、濾過して炉液３４００−見を得た。この炉液３
４００■交に塩化ナトリウム１７０ｇを添加、溶解し、
次いで８５％エタノール３５００ｍＭを加え、生じた沈
殿を分取ψ乾燥してＨＡ８．１ｇを得た。
更に、このＨＡを１％の濃度になるように減菌した生理
食塩水に溶解し、一般的な操作、例えば、滅菌か過を行
ないＨＡの生理食塩水溶液を調製した。
食塩水に溶解し、一般的な操作、例えば、滅菌か過を行
ないＨＡの生理食塩水溶液を調製した。
得られたＨＡ粒粉末びＨＡ生理食塩水溶液の物性は次の
通りであっ７こ。
通りであっ７こ。
ＨＡ粒粉末試料Ｎｏ、ＨＡ−１）
極限粘度： ２Ｅｉ、５
ウロン酸含量： ４Ｂ、４ ％
窒素含量： ３．４８％
蛋白含量： ０．０１％
抗 原 性： なし
１％生理食塩水溶液
ＨＡ濃度： １．００％
発熱性物質：なし
菌 数ニ一般細菌０個／ｇ
真菌０個／ｇ
調製例２．ＨＡ ・
鶏頭から切り離した後、直ちに凍結した鶏冠１０ｋｇを
解凍し、調製例１に準じてＨＡを調製した。
解凍し、調製例１に準じてＨＡを調製した。
得られたＨＡ粒粉末びＨＡ生理食塩水溶液゛の物性は次
の通りであった。
の通りであった。
ＨＡ粒粉末収量８２．Ｏｇ （試料Ｎｏ、ＨＡ−２）
極限粘度： １５．０ ウロン酸含量： ４８．７ ％ 窒素含量： ３．４１１％ 蛋白含量： ０．０１８％ 抗 原 性： なし １％生理食塩水溶液 ＨＡ濃度： ０．９１３％ 発熱性物質：なし 菌 数ニ一般細菌 ｏｓ ｉｇ 真菌０個／ｇ 調製例３．１人立１１ 試料Ｎｏ、ＨＡ −２１０ｇを０．ＩＮ酢酸緩衝液（ｐ
Ｈ５，０）に １．０％に溶解し牛皐丸ヒアルロニダー
ゼ（生化学工業■製）８■８を加え、５０”Ｏで１．３
時間反応した。得られた溶液にエタノールを １．５等
量加え沈殿物を得て、再度２％のＨＡ濃度になるように
精製水に溶解し、 １．５等量のエタノールを加えて沈
殿物を得た。沈殿物を２％のＨＡ濃度になるように精製
水に溶解し、滅菌活性炭（１２１”０で６０分加熱処理
し精製水で洗浄）を加え、滅菌ラジオライ） （１２１
℃で８０分加熱処理し精製水で洗浄）を用いて濾過した
。炉液にエタノールを加えて沈殿物を得た。
極限粘度： １５．０ ウロン酸含量： ４８．７ ％ 窒素含量： ３．４１１％ 蛋白含量： ０．０１８％ 抗 原 性： なし １％生理食塩水溶液 ＨＡ濃度： ０．９１３％ 発熱性物質：なし 菌 数ニ一般細菌 ｏｓ ｉｇ 真菌０個／ｇ 調製例３．１人立１１ 試料Ｎｏ、ＨＡ −２１０ｇを０．ＩＮ酢酸緩衝液（ｐ
Ｈ５，０）に １．０％に溶解し牛皐丸ヒアルロニダー
ゼ（生化学工業■製）８■８を加え、５０”Ｏで１．３
時間反応した。得られた溶液にエタノールを １．５等
量加え沈殿物を得て、再度２％のＨＡ濃度になるように
精製水に溶解し、 １．５等量のエタノールを加えて沈
殿物を得た。沈殿物を２％のＨＡ濃度になるように精製
水に溶解し、滅菌活性炭（１２１”０で６０分加熱処理
し精製水で洗浄）を加え、滅菌ラジオライ） （１２１
℃で８０分加熱処理し精製水で洗浄）を用いて濾過した
。炉液にエタノールを加えて沈殿物を得た。
得られたＨＡ粒粉末びＨＡ生理食塩水溶液の物性は次の
通りであった。
通りであった。
ＨＡ粒粉末収量８．７ｇ （試料Ｎｏ、ＨＡ−３）極限
粘度ニア、０ ウロン酸含量： ４１１．０ ％ 窒素含量： ３．４７％ 蛋白含量： ０．０１０％ 抗 原 性： なし １％生理食塩水溶液 ＨＡ濃度： １．０２％ 発熱性物質：なし 菌 数ニ一般細菌０（１／ｇ 真菌０個／ｇ 調製例４．１１立１１ 試料Ｎｏ、ＨＡ −２を用いて調製例３に準じて以下の
表に示すＨＡを製造した。
粘度ニア、０ ウロン酸含量： ４１１．０ ％ 窒素含量： ３．４７％ 蛋白含量： ０．０１０％ 抗 原 性： なし １％生理食塩水溶液 ＨＡ濃度： １．０２％ 発熱性物質：なし 菌 数ニ一般細菌０（１／ｇ 真菌０個／ｇ 調製例４．１１立１１ 試料Ｎｏ、ＨＡ −２を用いて調製例３に準じて以下の
表に示すＨＡを製造した。
調製例５．１戊立１１
試料 Ｎｏ、ＨＡ −２１０ｇを０．１Ｍ酢酸緩衝液
（ｐＨ５，０）に１％に溶解し、牛率丸ヒアルロニダー
ゼ１００１１ｇを加えて５０℃で３７時間反応した。反
応液を減圧下で濃縮し、セファデックスＧＩＯのカラム
で脱塩し、更にセファデックスＧ２５のカラムで８糖以
上と８糖以下とに分画した。８糖以下の両分を更にセフ
ァデックスＧＩＯで脱塩し、減圧下濃縮後、濾過滅菌し
て凍結乾燥した。
（ｐＨ５，０）に１％に溶解し、牛率丸ヒアルロニダー
ゼ１００１１ｇを加えて５０℃で３７時間反応した。反
応液を減圧下で濃縮し、セファデックスＧＩＯのカラム
で脱塩し、更にセファデックスＧ２５のカラムで８糖以
上と８糖以下とに分画した。８糖以下の両分を更にセフ
ァデックスＧＩＯで脱塩し、減圧下濃縮後、濾過滅菌し
て凍結乾燥した。
得られたＨＡ粒粉末試料Ｎｏ、ＨＡ−７）の物性は次の
通りであった。
通りであった。
極限粘度： ０．０７５
ウロン酸含量： ４８．２８％
窒素含量： ３．４１３％
蛋白含量： ０．０１１％
抗 原 性： なし
調製例６
（１） ｓ −ＨＡの
ＨＡナトリウＡｆＪ］（分子量？、３Ｘ １０５） １
０ｇを０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液４５０−文に冷却
しつつ溶解し、０．４５ ｌＬのミクロフィルターで濾
過した。炉液に ＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液４０腸文
を加えて、攪拌下、エタノール５００層文とエピクロル
ヒドリン［１，０ｍ、Ｑを加えた。２０℃で２４時間反
応し、反応液を酢酸でＰＨ６，４に調整した。エタノー
ル５００履皇を加えて白色沈殿物を得、枦取後、エタノ
ールで充分に洗浄し、減圧乾燥した。
０ｇを０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液４５０−文に冷却
しつつ溶解し、０．４５ ｌＬのミクロフィルターで濾
過した。炉液に ＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液４０腸文
を加えて、攪拌下、エタノール５００層文とエピクロル
ヒドリン［１，０ｍ、Ｑを加えた。２０℃で２４時間反
応し、反応液を酢酸でＰＨ６，４に調整した。エタノー
ル５００履皇を加えて白色沈殿物を得、枦取後、エタノ
ールで充分に洗浄し、減圧乾燥した。
収量 ８．９ｇ （試料Ｎｏ、 ｓ−架橋ＨＡ−
１）（２０℃、すり速度１．０ｓｅｃ−” ）非ニュー
トン指ａ Ｄ、 ６０元素分析値 Ｃ
：４２．０％、Ｈ：４．８７％。
１）（２０℃、すり速度１．０ｓｅｃ−” ）非ニュー
トン指ａ Ｄ、 ６０元素分析値 Ｃ
：４２．０％、Ｈ：４．８７％。
Ｎ：３．２９％＋、 Ｎａ ： ５．８１％（２）
ｓ −）ＩＡ ゲル ロマトグラフ −（１）で合成
されたＳ−架橋ＨＡと合成に使用したＨＡについてガラ
スピーズＣＰＧ ３０００ （ＥＬＥＣＴＲＯＮＵＣＬ
ＥＯＮＩＧＳ、 ＩＮＧ、社）のカラム（６Ｘ ８５０
ｍ５ｓ）を用いて、ゲルクロマトグラフィーを行なった
。展開溶媒は１．５Ｎ塩化ナトリウム水溶液を水酸化ナ
トリウムでｐＨ８，５にｒｌｌ整して使用し、 ０．５
２鳳皇ずつ溶出画分に分け、カルバゾール−硫酸法でウ
ロン酸を定量した。結果を図１に示す。図１において、
０印及び・印は、それぞれ、Ｓ−架橋ＨＡ及びＨＡの各
フラクションのカルバゾール−硫酸法における吸光度を
表わし、ｖｏはゲル粒子外部容積を表わす。
ｓ −）ＩＡ ゲル ロマトグラフ −（１）で合成
されたＳ−架橋ＨＡと合成に使用したＨＡについてガラ
スピーズＣＰＧ ３０００ （ＥＬＥＣＴＲＯＮＵＣＬ
ＥＯＮＩＧＳ、 ＩＮＧ、社）のカラム（６Ｘ ８５０
ｍ５ｓ）を用いて、ゲルクロマトグラフィーを行なった
。展開溶媒は１．５Ｎ塩化ナトリウム水溶液を水酸化ナ
トリウムでｐＨ８，５にｒｌｌ整して使用し、 ０．５
２鳳皇ずつ溶出画分に分け、カルバゾール−硫酸法でウ
ロン酸を定量した。結果を図１に示す。図１において、
０印及び・印は、それぞれ、Ｓ−架橋ＨＡ及びＨＡの各
フラクションのカルバゾール−硫酸法における吸光度を
表わし、ｖｏはゲル粒子外部容積を表わす。
図１から、Ｓ−架橋ＨＡは、ＨＡに比し、非常に高分子
になっていることがわかる。
になっていることがわかる。
（３） ｓ −ＨＡの ニュートン
（１）で合成されたＳ−架橋ＨＡと合成に使用したＨＡ
との１％生理食塩水溶液について回転粘度計（■東京計
器製Ｅ形粘度計）を用い、ずり速度を変え、３７℃で粘
度を測定し、非ニユートン指数（ｍ ＝ −）を算出し
た。結果を図２に示す０図２において、０印及びΦ印は
、それぞれ、Ｓ−架橋ＨＡ及びＨＡの１％生理食塩水溶
液の各ずり速度における粘度を表わす。
との１％生理食塩水溶液について回転粘度計（■東京計
器製Ｅ形粘度計）を用い、ずり速度を変え、３７℃で粘
度を測定し、非ニユートン指数（ｍ ＝ −）を算出し
た。結果を図２に示す０図２において、０印及びΦ印は
、それぞれ、Ｓ−架橋ＨＡ及びＨＡの１％生理食塩水溶
液の各ずり速度における粘度を表わす。
Ｃ４）ｓ−ＨＡの 、
（１）で合成されたＳ−架橋ＨＡと合成に使用したＨＡ
の曳糸性を、渡辺式曳糸性測定装置（池内宏９日本整形
外科学会雑誌、 ３４ 、１７５（１８８Ｇ））を模し
て作製した装置を用いて測定した。結果を図３に示す。
の曳糸性を、渡辺式曳糸性測定装置（池内宏９日本整形
外科学会雑誌、 ３４ 、１７５（１８８Ｇ））を模し
て作製した装置を用いて測定した。結果を図３に示す。
図３において、Ｏ印、Δ印、及び・印は、それぞれ、Ｓ
−架橋ＨＡの０．５％生理食塩水溶液、同１％生理食塩
水溶液及びＨＡの１％生理食用水溶液の各引き上げ速度
における曳糸性を表わす。
−架橋ＨＡの０．５％生理食塩水溶液、同１％生理食塩
水溶液及びＨＡの１％生理食用水溶液の各引き上げ速度
における曳糸性を表わす。
図３から、Ｓ−架橋ＨＡは、高い曳糸性を有することが
わかる。
わかる。
（５） ｓ −ＨＡ
（１）で合成されたＳ−架橋ＨＡについて、次のように
して、その鎮痛効果を検討した。
して、その鎮痛効果を検討した。
ピーグル犬を雌雄の別なく用い、一方の後肢のヒザ関節
に疼痛物質として、ブラジキニン又はアセチルコリンの
それぞれ２０ＩＬｇ又は２ｍｇをＳ−架橋ＨＡ ２．５
脂ｇ１０．５腸見生理食塩水と同時に投与し、投与側の
後肢荷重の変動を経時的に測定した。また、対照として
Ｓ−架橋ＨＡの代りに （１）で原料として用いたＨＡ
ナトリウム塩５ｍｇ１０．５脂見生理食塩水を用いた。
に疼痛物質として、ブラジキニン又はアセチルコリンの
それぞれ２０ＩＬｇ又は２ｍｇをＳ−架橋ＨＡ ２．５
脂ｇ１０．５腸見生理食塩水と同時に投与し、投与側の
後肢荷重の変動を経時的に測定した。また、対照として
Ｓ−架橋ＨＡの代りに （１）で原料として用いたＨＡ
ナトリウム塩５ｍｇ１０．５脂見生理食塩水を用いた。
鎮痛効果は、正常時の５０％荷重回復時間をもって比較
した。結果を表２に示す。
した。結果を表２に示す。
表２
表２から、Ｓ−架橋ＨＡは、ＨＡナトリウム塩と同様に
優れた鎮痛効果を有することがわかる。
優れた鎮痛効果を有することがわかる。
調製例７．５−ＨＡ
ＨＡカリウム塩（分子量１．７Ｘ ｔｏ’ ）の１％水
溶液に ＩＯＮ水酸化カリウム０．１■見とメタノール
５層文を加えた。撹拌下、エピブロムヒドリン１７層ｇ
を加えて、２０℃で２４時間反応後、反応液を酢酸でＰ
）ｌ ８．５としてエタノール１０層文を加えて白色沈
殿を得た。沈殿を枦取し、減圧乾燥した。
溶液に ＩＯＮ水酸化カリウム０．１■見とメタノール
５層文を加えた。撹拌下、エピブロムヒドリン１７層ｇ
を加えて、２０℃で２４時間反応後、反応液を酢酸でＰ
）ｌ ８．５としてエタノール１０層文を加えて白色沈
殿を得た。沈殿を枦取し、減圧乾燥した。
収量 ８８層ｇ
（２０℃、すり速度１．０ｓｅｃ−１）非ニユートン指
数 ０．６５元素分析値 Ｃ： ４１４
８％、Ｈ：４．７９％。
数 ０．６５元素分析値 Ｃ： ４１４
８％、Ｈ：４．７９％。
Ｎ ： ３．３０％、に：１１．４５％調製例８．７
分子量３．７Ｘ １０５及び？、３Ｘ １０５のＨＡナ
トリウム塩１００■８を、それぞれ、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム５．０脂見に溶かした溶液に、エタノール５■又と
エピクロルヒドリン、それぞれ、２５．’５０．’ １
００．２００＃Ｌ見とを加え、４０℃で２時間反応した
０反応後は調製例６（１）に準じて後処理を行なった。
トリウム塩１００■８を、それぞれ、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム５．０脂見に溶かした溶液に、エタノール５■又と
エピクロルヒドリン、それぞれ、２５．’５０．’ １
００．２００＃Ｌ見とを加え、４０℃で２時間反応した
０反応後は調製例６（１）に準じて後処理を行なった。
また１分子量１．７Ｘ １０＠のＨＡナトリウム塩７５
層ｇをＩＮ水酸化ナトリウム７．５脂見に溶かした溶液
にエタノール７．５腸皇とエピクロ、ルヒドリン４０１
Ｌｌ又は８ｏ＃Ｌｌとを加え、４０℃で２時間反応した
。更、に、上記反応と同時に同じ条件で［２Ｊ’Ｃ］エ
ピクロルヒドリン（アマジャム・ジャパン社から入手）
を用いて反応を行ない、この標識化合物の放射活性から
架橋率を算出した。架橋率と粘度との関係を表３に示す
。
層ｇをＩＮ水酸化ナトリウム７．５脂見に溶かした溶液
にエタノール７．５腸皇とエピクロ、ルヒドリン４０１
Ｌｌ又は８ｏ＃Ｌｌとを加え、４０℃で２時間反応した
。更、に、上記反応と同時に同じ条件で［２Ｊ’Ｃ］エ
ピクロルヒドリン（アマジャム・ジャパン社から入手）
を用いて反応を行ない、この標識化合物の放射活性から
架橋率を算出した。架橋率と粘度との関係を表３に示す
。
表３から、Ｓ−架橋ＨＡにおいては、架橋率と粘度とが
比例関係にあることがわかる。
比例関係にあることがわかる。
試験例１．５−ＨＡ ヒアルロニダーゼ性
分子量？、３Ｘ １０５の１（Ａナトリウムを出発原料
として調製例６（１）に準じて次に示す３種のＳ−架橋
ＨＡを合成した。
として調製例６（１）に準じて次に示す３種のＳ−架橋
ＨＡを合成した。
（２０℃、すり速度１．０ｓｅｃ’ ）非ニユートン指
数 ０．７７（２０℃、ずり速度１．０ｓｅ
ｃ’ ）非ニユートン指数 ０．７０（２０
℃、すり速度１．０ｓｅｃ−１）非ニユートン指数
０．６１これらの３種のＳ−架橋ＨＡ及び合成
に使用したＨＡナトリウム塩を、それぞれ、０．１Ｍ酢
酸（ｐＨ５，０）に１％の濃度に溶解し、測定（２０℃
、すり速度１．０ｓｅｃ−Ｉ） したところ、次の通り
であった。
数 ０．７７（２０℃、ずり速度１．０ｓｅ
ｃ’ ）非ニユートン指数 ０．７０（２０
℃、すり速度１．０ｓｅｃ−１）非ニユートン指数
０．６１これらの３種のＳ−架橋ＨＡ及び合成
に使用したＨＡナトリウム塩を、それぞれ、０．１Ｍ酢
酸（ｐＨ５，０）に１％の濃度に溶解し、測定（２０℃
、すり速度１．０ｓｅｃ−Ｉ） したところ、次の通り
であった。
Ｓ−架橋ＨＡ （Ａ） ４５０００センチポアーズ
Ｓ−架橋ＨＡ （Ｂ） ２７０００センチポアーズ
Ｓ−架橋ＨＡ （Ｇ） ８０００センチポアーズＨ
Ａナトリウム塩 １５００センチポアーズこれらの溶
液に０．０８重量％になるように牛皐丸ヒアルロニダー
ゼを加え５０℃で反応させ、１５゜３５、５５．７０分
後に粘度を測定し、反応前の粘度に対する割合を算出し
た。
Ｓ−架橋ＨＡ （Ｂ） ２７０００センチポアーズ
Ｓ−架橋ＨＡ （Ｇ） ８０００センチポアーズＨ
Ａナトリウム塩 １５００センチポアーズこれらの溶
液に０．０８重量％になるように牛皐丸ヒアルロニダー
ゼを加え５０℃で反応させ、１５゜３５、５５．７０分
後に粘度を測定し、反応前の粘度に対する割合を算出し
た。
結果を図４に示す０図４において、０印、Δ印、０印及
び・印は、それぞれ、Ｓ−架橋ＨＡ（Ａ） 、（Ｂ）
、（Ｃ）及びＨＡナトリウム塩の酢酸溶液の各反応時間
における反応前の粘度に対する割合を表わす。
び・印は、それぞれ、Ｓ−架橋ＨＡ（Ａ） 、（Ｂ）
、（Ｃ）及びＨＡナトリウム塩の酢酸溶液の各反応時間
における反応前の粘度に対する割合を表わす。
図４から、本発明に用いるＳ−架橋ＨＡは、ＨＡに比し
、ヒアルロニダーゼに対する抵抗性が高く、その程度は
、架橋度が高いほど顕著であることがわかる。
、ヒアルロニダーゼに対する抵抗性が高く、その程度は
、架橋度が高いほど顕著であることがわかる。
試験例２． 瘍 に ぼ
ＦＭ３＾／ｐ−１５Ａ細胞ｌＸｌＯ４個１膳見を含む細
胞浮遊液（イーグルＭＥＭ培地に仔牛血清１０％含む）
１．５■又と各種ＨＡ溶液０．１５ｍ１を含む培地を混
合し、組織培養用シャーレ（チル千社製ベトレイ１２Ｆ
）で５％Ｇｏ２−９５％ａｉｒ 、 ３７℃の条件で培
養した。培養開始後、３日目及び５日目の細胞数を測定
した。実験は、１群４シヤーレとして、対照群には、生
理食塩水を培地に添加したものを用いた。
胞浮遊液（イーグルＭＥＭ培地に仔牛血清１０％含む）
１．５■又と各種ＨＡ溶液０．１５ｍ１を含む培地を混
合し、組織培養用シャーレ（チル千社製ベトレイ１２Ｆ
）で５％Ｇｏ２−９５％ａｉｒ 、 ３７℃の条件で培
養した。培養開始後、３日目及び５日目の細胞数を測定
した。実験は、１群４シヤーレとして、対照群には、生
理食塩水を培地に添加したものを用いた。
結果を表４に示す。
表４から、ＨＡは細胞の増殖に対して何ら影響を及ぼさ
ないことがわかる。
ないことがわかる。
試験例３． の に ぼ
１４０ ｍ ＊ファルコン社培養皿（１（ｌｏｓｓ Ｆ
ａｌｃｏｎｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｄｉｓｈ）
で培養したＦＮ３Ａ／ｐ−１５Ａ細胞をダルベツコリン
酸緩衝渣（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ ＰｈｏｓｐｈａｔｅＢａ
ｌａｎｃｅｄ ５ｏｌｕｔｉｏｎ； Ｃａ、 Ｍｇ−ｆ
ｒｅｅ）（以下ｒＰＢｓ（−）」という）で洗浄し、ハ
ンクス緩衝液（ＨａｎｋｓＢａｌａｎｃｅｄ ５ａｌｔ
５ｏｌｕｔｉｏｎ； Ｃａ、 Ｈｇ−ｔｒｅｅ）にト
リプシン０．１％及びエチレンジアミン四酢酸０．０４
％を溶解した溶液（以下ｒＴＥＪという）で３７℃にお
いて５分処理した。同量の培養液［イーグルＭＥＭ培地
（Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓ＠ｎｔｉ
ａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）に１０％になるように牛胎児血清
を加えた溶液］を加え、 １２ＧＯｒｐｍで５分遠心し
、同培養液で５Ｘ １０５佃細胞／ｍｌに調整した（Ａ
処理細胞）。
ａｌｃｏｎｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｄｉｓｈ）
で培養したＦＮ３Ａ／ｐ−１５Ａ細胞をダルベツコリン
酸緩衝渣（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ ＰｈｏｓｐｈａｔｅＢａ
ｌａｎｃｅｄ ５ｏｌｕｔｉｏｎ； Ｃａ、 Ｍｇ−ｆ
ｒｅｅ）（以下ｒＰＢｓ（−）」という）で洗浄し、ハ
ンクス緩衝液（ＨａｎｋｓＢａｌａｎｃｅｄ ５ａｌｔ
５ｏｌｕｔｉｏｎ； Ｃａ、 Ｈｇ−ｔｒｅｅ）にト
リプシン０．１％及びエチレンジアミン四酢酸０．０４
％を溶解した溶液（以下ｒＴＥＪという）で３７℃にお
いて５分処理した。同量の培養液［イーグルＭＥＭ培地
（Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓ＠ｎｔｉ
ａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）に１０％になるように牛胎児血清
を加えた溶液］を加え、 １２ＧＯｒｐｍで５分遠心し
、同培養液で５Ｘ １０５佃細胞／ｍｌに調整した（Ａ
処理細胞）。
一方、 １００腸層ファルコン社ペトリ皿（１００■
腸Ｐ＠ｔｒｉ ｄｉｓｈ）で培養したＦＭ３Ａ／ｐ−１
５＾細胞を１２００ｒｐ■で５分遠心し、前記培養液で
５Ｘ １０５個細胞ｌ■見に調整した（Ｂ処理細胞）。
腸Ｐ＠ｔｒｉ ｄｉｓｈ）で培養したＦＭ３Ａ／ｐ−１
５＾細胞を１２００ｒｐ■で５分遠心し、前記培養液で
５Ｘ １０５個細胞ｌ■見に調整した（Ｂ処理細胞）。
Ａ処理細胞とＢ処理細胞を１ｍ見ずつタイプＩのコラー
ゲン（以下ｒｃｏＩＪという）、フィブロネクチン（以
下「ＦＮ」という）又はラミニン（以下ｒＬＮＪという
）で被覆した３５腸■の培養皿に入れ、 ＩＸ １０’
細胞／培養皿に調整した。各種ＨＡをｌ ｍｇ１層見に
なるように加え、３７℃で２０時間培養後、ＰＢＳ（−
）で洗浄し、ＴＥで３７℃において１５分処理して細胞
数を測定した。結果を表５に示す。
ゲン（以下ｒｃｏＩＪという）、フィブロネクチン（以
下「ＦＮ」という）又はラミニン（以下ｒＬＮＪという
）で被覆した３５腸■の培養皿に入れ、 ＩＸ １０’
細胞／培養皿に調整した。各種ＨＡをｌ ｍｇ１層見に
なるように加え、３７℃で２０時間培養後、ＰＢＳ（−
）で洗浄し、ＴＥで３７℃において１５分処理して細胞
数を測定した。結果を表５に示す。
表５
表５から１本発明の癌転移抑制剤は、特にＬＮに対する
腫瘍細胞の接着能を著しく低下させ、その効果は、極限
粘度０．０７５（分子量１５０Ｇ）のＨＡ−７に比し、
極限粘度１ｓ、ｏ （分子量８４万）のＨＡ−２及び極
限粘度０．４（分子量８００Ｇ）のＨＡ−６の方が顕著
であることがわかる。
腫瘍細胞の接着能を著しく低下させ、その効果は、極限
粘度０．０７５（分子量１５０Ｇ）のＨＡ−７に比し、
極限粘度１ｓ、ｏ （分子量８４万）のＨＡ−２及び極
限粘度０．４（分子量８００Ｇ）のＨＡ−６の方が顕著
であることがわかる。
試験例４−ＬＩＬ止１１
（１）マウスにおけるＨＡ−２投与後の経時的死亡数と
ＬＤｓＯ値を表６に示す。
ＬＤｓＯ値を表６に示す。
（２）ラットにおけるＨＡ−２投与後の経時的死亡数と
Ｌ Ｄ ｓｏ値を表７に示す。
Ｌ Ｄ ｓｏ値を表７に示す。
（３）ウサギにおけるＨＡ−２の経時的死亡数とＬＤ望
値を表８に示す。
値を表８に示す。
（４）マウスにおけるＨＡ−６投学後の経時的死亡数と
ＬＤｓＯ値を表９に示す。
ＬＤｓＯ値を表９に示す。
実施例 ＨＡ びｓ −ＨＡ
各種極限粘度の異なるＨＡ又はＳ−架橋ＨＡの生理食塩
水溶液をマウスＣ３Ｈ／Ｈｅに腹腔的投与し、３０分後
マウス乳癌由来の高転移能癌細胞ＦＮ３Ａ／、ｐ−１５
Ａ ７．５Ｘ １０５個をマウス尾静脈より注入した。
水溶液をマウスＣ３Ｈ／Ｈｅに腹腔的投与し、３０分後
マウス乳癌由来の高転移能癌細胞ＦＮ３Ａ／、ｐ−１５
Ａ ７．５Ｘ １０５個をマウス尾静脈より注入した。
注入３時間後に１回目のＨＡ又はＳ−架橋ＨＡ生理食塩
水溶液の腹腔的投与を行ない、”それを含めて１日２回
計４日間ｍ（Ａ又はＳ−架橋ＨＡ生理食塩水溶液を腹腔
的投与した。
水溶液の腹腔的投与を行ない、”それを含めて１日２回
計４日間ｍ（Ａ又はＳ−架橋ＨＡ生理食塩水溶液を腹腔
的投与した。
癌細胞投与２１日後にマウスを殺し、肺を摘出して癌の
転移巣を計数した。
転移巣を計数した。
なお、対照群には、ＨＡ又はＳ−架橋ＨＡの代りに生理
食塩水のみを投与した。結果を表１Ｏに示す。
食塩水のみを投与した。結果を表１Ｏに示す。
表 １０
表１０から、本発明の癌転移抑制剤は優れた癌転移抑制
効果を有することがわかる。
効果を有することがわかる。
図１は、Ｓ−架橋ＨＡとＨＡとのゲルクロマトグラムを
示す図である０図２は、Ｓ−架橋ＨＡ及？７ ＨＡの粘
度測定結果を示す図である０図３は、Ｓ−架橋ＨＡ及び
ＨＡの曳糸性測定結果を示す図である。図４は、各種Ｓ
−架橋ＨＡ及びＨＡをヒアルロニダーゼ処理したときの
粘度低下と時間との関係を示す図である６ 図１ ■０ フラクシミン番号 図２ すり速度（５ｅｅ−′） 図３
示す図である０図２は、Ｓ−架橋ＨＡ及？７ ＨＡの粘
度測定結果を示す図である０図３は、Ｓ−架橋ＨＡ及び
ＨＡの曳糸性測定結果を示す図である。図４は、各種Ｓ
−架橋ＨＡ及びＨＡをヒアルロニダーゼ処理したときの
粘度低下と時間との関係を示す図である６ 図１ ■０ フラクシミン番号 図２ すり速度（５ｅｅ−′） 図３
Claims (1)
- ヒアルロン酸若しくは架橋ヒアルロン酸又はその塩を有
効成分とすることを特徴とするムコ多糖系癌転移抑制剤
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11828384A JPS6117A (ja) | 1984-06-11 | 1984-06-11 | ムコ多糖系癌転移抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11828384A JPS6117A (ja) | 1984-06-11 | 1984-06-11 | ムコ多糖系癌転移抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6117A true JPS6117A (ja) | 1986-01-06 |
| JPH0456805B2 JPH0456805B2 (ja) | 1992-09-09 |
Family
ID=14732832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11828384A Granted JPS6117A (ja) | 1984-06-11 | 1984-06-11 | ムコ多糖系癌転移抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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