IT201900006250A1

IT201900006250A1 - Medicazione per il trattamento della cute lesa

Info

Publication number: IT201900006250A1
Application number: IT102019000006250A
Authority: IT
Inventors: Monica Campisi; Giovanni Gennari
Original assignee: Fidia Farm Spa
Priority date: 2019-04-23
Filing date: 2019-04-23
Publication date: 2020-10-23

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

“MEDICAZIONE PER IL TRATTAMENTO DELLA CUTE LESA”

L’invenzione ha per oggetto una medicazione adesiva per ferite che comprende una matrice nella quale è assorbito un polisaccaride.

Stato della tecnica

Il trattamento medico della ferita, sia nel caso di cute lesa per trauma meccanico, per ferita chirurgica che per ulcerazione o ustione, dovrebbe sempre permettere la restitutio ad integrum della cute: una riparazione tessutale efficace (quindi senza complicanze di carattere chirurgico) è possibile quando la ferita viene messa nella condizione d’esprimere al meglio il suo potenziale biologico/biochimico con il solo ausilio delle medicazioni. Le medicazioni possono essere divise in due categorie: le medicazioni tradizionali e le medicazioni avanzate.

Per medicazione tradizionale si intende un materiale posto a diretto contatto con la ferita con la sola funzione di emostasi, copertura e protezione (tamponi o garze in viscosa o cotone), mentre la medicazione avanzata è formata da materiale biocompatibile che interagisce con la sede della lesione per stimolarne direttamente e/o indirettamente una specifica reazione e raggiungere quindi una veloce guarigione.

Le condizioni “ottimali” che tali medicazioni avanzate dovrebbero creare per una pronta e corretta riparazione tessutale sono:

- il mantenimento del microambiente umido nell’interfaccia tra lesione e medicazione (tale microambiente permette infatti la migrazione delle cellule fibroblastiche, poste ai bordi e al fondo della ferita, di spostarsi velocemente verso il centro della stessa favorendo così la rigenerazione del tessuto leso),

- l’isolamento termico della cute lesa,

- l’assorbimento dell’eccesso di essudato,

- il controllo del dolore,

- la protezione da infezioni esogene, oltreché

- il maggior confort possibile del paziente (per minore necessità di cambio della medicazione) e, infine, non devono provocare traumi alla loro rimozione.

Le principali classi di medicazioni avanzate sono rappresentate dagli alginati, dagli idrocolloidi, dalle idrofibre e dalle schiume di poliuretano.

Gli alginati sono medicazioni a base di calcio e/o sodio che interagiscono con l’essudato della lesione formando un gel morbido che, in questo modo, mantiene umido l’ambiente di cicatrizzazione della lesione.

Gli idrocolloidi sono medicazioni semiocclusive comprendenti adesivi, paste e polveri di varia natura, presenti con diverse forme, dimensioni e proprietà adesive. Sono impermeabili ai batteri e ad altre contaminazioni e, a causa della loro scarsa permeabilità, possono favorire il debridement autolitico.

Le idrofibre sono fibre di carbossilmetilcellulosa sodica (CMC) in grado di assorbire rapidamente (e quindi di trattenere) liquidi: tale medicazione interagisce subito con l’essudato e, grazie alla sua trasformazione in gel coesivo, crea un ambiente umido sulla ferita.

I film di poliuretano sono invece pellicole trasparenti costituite da una membrana in poliuretano adesiva e semipermeabile che varia in spessore e dimensione. Essi sono impermeabili all’acqua, ai batteri e agli agenti contaminanti in genere, tuttavia permettono al vapore acqueo d’attraversare la barriera cutanea.

Queste medicazioni mantengono così un ambiente umido favorendo la formazione di tessuto di granulazione e l’autolisi del tessuto necrotico, tuttavia non possiedono alcun potere assorbente contrariamente alle schiume in poliuretano che sono invece anche assorbenti.

Alcuni tipi di medicazioni avanzate possono anche presentare specifiche proprietà antimicrobiche in quanto contengono un antisettico locale: i più comunemente utilizzati sono lo iodio e l’argento, particolarmente indicati nelle ferite con moderata o elevata produzione di essudato.

Tali medicazioni molto spesso richiedono una seconda medicazione, definita appunto secondaria, che svolge la funzione di fissaggio della prima medicazione in quanto quest’ultima non possiede alcuna capacità adesiva.

Come sopra discusso, le possibili alternative al trattamento chirurgico sono rappresentate da medicazioni avanzate atte a mantenere il corretto grado di umidità nel microambiente di lesione oltreché, quando possibile, a favorire il maggior numero di condizioni “ottimali” utili alla veloce e corretta guarigione della cute lesa; tuttavia, tali medicazioni non contengono agenti biologicamente attivi nel favorire il processo cicatrizzale in modo corretto e senza scarring, poiché in questo caso stiamo definendo un “biomateriale”, cioè un materiale biocompatibile e bioriassorbibile che si interfaccia attivamente con i sistemi biologici, siano essi tessuti, microrganismi od organi.

In campo biomedico si parla di doppia interazione tra il biomateriale e l'organismo ricevente: il biomateriale provoca una risposta biologica dell'organismo, che a sua volta causa un processo di degradazione nel biomateriale stesso, e queste interazioni avvengono a diversi livelli: fisico-chimico, molecolare e cellulare. L'ambiente operativo del biomateriale è fisiologico, caratterizzato da una notevole attività chimica in quanto tali biomateriali sono in diretto contatto con i fluidi biologici, ovvero acqua, enzimi, proteine e cellule. L’acido ialuronico (HA) e i suoi derivati biocompatibili sono tra i più importanti biomateriali, utilizzati principalmente nel campo del wound healing e nella viscosupplementazione della patologia osteoartrosica.

L’HA è un etero-polisaccaride composto da residui alternati di acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina. E’ un polimero a catena lineare con un peso molecolare che può variare tra 50.000 e 13 x 10<6 >Da, a seconda della fonte dalla quale viene ottenuto e dai metodi di preparazione impiegati. E’ presente nei gel pericellulari, nella sostanza fondamentale del tessuto connettivo degli organismi vertebrati (dei quali rappresenta uno dei componenti principali), nel fluido sinoviale delle articolazioni, nell’umor vitreo e nel cordone ombelicale.

L’HA gioca dunque un ruolo importante nell’organismo biologico, soprattutto come supporto meccanico alle cellule di molti tessuti come la pelle, i tendini, i muscoli e la cartilagine. Inoltre, risulta noto come l’HA, attraverso il suo recettore di membrana CD44, moduli molti e diversi processi relativi alla fisiologia e alla biologia della cellula come, ad esempio, la proliferazione, la migrazione e il differenziamento cellulare, l’angiogenesi.

E’ stato quindi dimostrato come HA svolga un ruolo fondamentale nel processo di riparazione tessutale sia dal punto di vista strutturale (i.e. nell’organizzazione della matrice extracellulare e nella regolazione della sua idratazione), sia come sostanza stimolatrice di una vasta serie di processi biologici in cui interviene direttamente ed indirettamente (la neovascolarizzazione e la riepitelizzazione) (Weigel P. et al., J Theoretical Biol, 1986:219-234; Abatangelo G. et al., J Surg Res, 1983, 35:410-416; Goa K. et al., Drugs, 1994, 47:536-566).

Proprio per tutte queste proprietà ampiamente riconosciute, da tempo l’HA è presente nella preparazione di biomateriali o composizioni farmaceutiche principalmente in forma di creme o geli, nella cura di ferite, ulcere e lesioni cutanee di varia origine, tuttavia tale polisaccaride è ampiamente usato anche in composizioni farmaceutiche e/o dermoestetiche per il trattamento di problemi cutanei di natura infiammatoria come, ad esempio, l’eczema e la psoriasi, o in situazioni di rilassamento cutaneo per le sue note proprietà idratanti.

DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE

Oggetto della presente invenzione è una medicazione adesiva che associa alle caratteristiche proprie delle medicazioni avanzate, come sopra definite, le caratteristiche e i benefici di un biomateriale evitando la necessità della medicazione secondaria grazie alla capacità adesiva ad oggi assente per i biomateriali utilizzati nell’healing.

La medicazione dell’invenzione comprende come agente attivo preferibilmente acido ialuronico (HA) sale sodico o un suo derivato di specifico peso molecolare medio (PM), che è in grado di creare le condizioni ottimali per la migrazione dei fibroblasti dai margini verso il centro della ferita stimolandone la proliferazione, di accelerare la risposta macrofagica (la presenza dei macrofagi è essenziale per il corretto healing della ferita), e di esercitare la sua nota attività idratante, anti-infiammatoria e anti-dolorifica.

La medicazione dell’invenzione comprende una matrice assorbente (A) adesa alla porzione centrale di un supporto (B) in poliuretano dotato di strato adesivo per la cute, la matrice (A) comprendendo:

a. un film di polietilene traspirante e poroso, la cui superfice è destinata a venire a contatto con la ferita, dove tale film non aderisce alla ferita;

b. uno strato assorbente in tessuto-non tessuto adiacente al film a), detto strato assorbente essendo costituito da:

i. viscosa per il 60-65%

ii. poliestere per il 25-30%

iii. polipropilene per il 5-15%;

c. uno strato di polietilene adesivo interposto fra lo strato b) e uno strato d. di polistirene idrofobo, quest’ultimo essendo a contatto con la porzione centrale del supporto in poliuretano (B),

dove la matrice (A) è imbibita con una soluzione di uno o più polisaccaridi eventualmente salificati.

Grazie alla sua particolare struttura e ai suoi materiali, la medicazione dell’invenzione risulta traspirante al vapor acqueo e facile da rimuovere senza traumi cutanei, fornita di un supporto (B) impermeabile all’acqua, resistente e trasparente.

La medicazione dell’invenzione presenta le seguenti proprietà:

• assicura il mantenimento del microambiente umido nell’interfaccia tra lesione e medicazione (per tutto il tempo che rimane a contatto con la lesione) stimolando la proliferazione dei fibroblasti e quindi la corretta e veloce cicatrizzazione della ferita,

• ostacola l’adesione tra il nuovo tessuto di granulazione e la matrice posta a diretto contatto con la lesione (un’adesione non mantenuta umida potrebbe portare ad un’escara “secca” che intrappola il nuovo tessuto di granulazione),

• aderisce esclusivamente alla parte non lesionata che circonda il tessuto leso ed è facile da rimuovere senza traumi,

• favorisce e garantisce:

o l’isolamento termico della cute lesa assicurando una corretta traspirazione cutanea,

o l’assorbimento dell’eccesso di essudato,

o il controllo del dolore,

o la protezione da infezioni esogene,

o un maggior confort del paziente per il minore numero necessario di cambi rispetto alle medicazioni note.

Grazie alla sua specifica conformazione e alla presenza del polisaccaride, la medicazione dell’invenzione favorisce attivamente una corretta rigenerazione cutanea, facilita un veloce processo di cicatrizzazione, protegge la ferita dalla contaminazione microbica, controlla il dolore ed evita la possibile formazione di cicatrici ipertrofiche. La medicazione possiede pertanto tutte le caratteristiche di un biomateriale senza la necessità di una medicazione secondaria.

I polisaccaridi utilizzabili ai fini dell’invenzione comprendono glicosamminoglicani, chitina, chitosano, pectina, acido pectinico, galactani, acido alginico e alginati, glucani, gomme naturali, fruttani, polimannani, carragenina e derivati di detti polisaccaridi.

Esempi di glicosamminoglicani comprendono acido ialuronico e/o suoi derivati quali sali, esteri, ammidi, acido ialuronico solfatato; complessi ibridi di acido ialuronico ad alto e basso peso molecolare (descritti in WO2012/032151); condroitina, condroitin solfato, dermatan solfato, cheratan solfato, eparansolfato, eparina ed eparinoidi.

Un esempio di derivato di chitosano è chitosano derivatizzato con lattosio (descritto in WO2007/135116 e WO2017/211776).

Esempi di galactani comprendono agar e agarosio.Esempi di glucani comprendono destrano, destrina, trealosio, maltosio, amido, cellulosa e suoi derivati, preferibilmente idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, idrossimetilcellulosa e acetato di cellulosa.

Esempi di gomme naturali comprendono gellano e xantano. Un fruttano preferito è l’inulina.

Un polisaccaride preferito è il sale sodico di acido ialuronico o i suoi derivati preparati da acido ialuronico da qualsiasi fonte, ad esempio, per estrazione da creste di gallo (EP138572), per via fermentativa (da Streptococcus equi o Zooepidemicus, EP716688), o per via biosintetica (da Bacillus, EP2614088). Il peso molecolare medio è compreso tra i 400 e 3x10<6>Da, in particolare tra 1x 10<5>Da e 1x 10<6>Da, ancor più in particolare tra 150.000 e 250.000 Da e/o tra 500.000 e 1x 10<6>Da.

I polisaccaridi più preferiti sono il sale sodico dell'acido ialuronico con un peso molecolare medio compreso tra 150 e 250 kDa, i complessi ibridi di acidi ialuronici a basso e alto peso molecolare in cui l’acido ialuronico ad alto peso molecolare è compreso tra 1100 e 1400 kDa e quello a basso peso è compreso tra 80 e 100 kDa, e il chitosano derivatizzato con lattosio.

Per peso molecolare medio si intende il PM medio ponderale calcolato col metodo della “intrinsic viscosity” (Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377).

I derivati dell’HA che possono essere utilizzati nella formazione della matrice della medicazione oggetto dell’invenzione comprendono:

HYAFF <�>: esteri dell’HA con alcoli della serie alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, ciclica ed eterociclica, preferibilmente l’estere benzilico con una percentuale di esterificazione preferibilmente compresa tra l’1 e il 50%, la restante percentuale di HA non esterificata può essere salificata con sodio (EP216453);

HYADD <®>: ammidi dell’HA con ammine della serie alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, ciclica ed eterociclica, preferibilmente l’amide esadecilica dell’HA con una percentuale di amidazione dal 0,1 al 5% mentre la restante percentuale di HA non sottoposta ad amidazione può essere salificata con sodio (EP1095064);

Derivati O-solfatati dell’HA fino al 4° grado di solfatazione, preferibilmente il grado 1 o il grado 3 (EP702699, WO2017085622);

ACP <®>: esteri interni dell’HA con una percentuale di esterificazione compresa tra lo 0,05 e il 5% mentre la restante percentuale di HA non esterificata può essere salificata con sodio (EP341745);

HYOXX ™: derivati percarbossilati dell’HA ottenuti dall’ossidazione dell’ossidrile primario della frazione N-acetil-glucosamina con grado di percarbossilazione tra lo 0,1 e il 100% e, preferibilmente, tra il 2 e il 5%. Tutti i gruppi carbossilici dell’HA possono essere salificati con sodio (EP1339753).

Lo strato adesivo del supporto (B) in poliuretano (ultimo strato esterno) è preferibilmente uno strato di colla poliacrilica: questo strato assicura sia l’adesione alla matrice sia l’adesione alla pelle in corrispondenza delle zone che circondano la matrice (A).

La matrice (A), caratterizzata da alta capacità assorbente, è umida in quanto è imbibita con una soluzione acquosa comprendente come agente attivo il polisaccaride, preferibilmente il sale sodico dell’acido ialuronico (NaHA) oppure un suo derivato, in associazione con opportuni eccipienti: la concentrazione del polisaccaride o del sale di HA o del suo derivato è compresa tra 0,1% e 1% p/p e preferibilmente tra 0,2% e 0,6% p/p. La soluzione può comprendere altri componenti quali solventi, preservanti, correttori del pH. Esempi di tali componenti comprendono glicerolo, propilenglicol, 2-feniletanolo, etilesilglicerina, acido lattico e altri eccipienti adatti all’applicazione topica.

E’ preferito come agente attivo il sale sodico dell’acido ialuronico, NaHA, preparato da un HA prodotto per via fermentativa da Streptococcus, in concentrazione compresa tra 0,1% e 1% p/p e preferibilmente tra 0,2% e 0,6% p/p, di PM medio preferibilmente compreso tra 150.000 e 250.000 Da e/o tra 500.000 e 1x10<6 >Da, oppure un suo derivato tra cui è preferibile l’acido ialuronico O-solfatato, HAS, di grado 3; come agente attivo è maggiormente preferito l’NaHA con PM medio compreso tra 150.000 e 250.000 Da in concentrazione pari a 0,3% p/p.

Un esempio di soluzione utilizzabile secondo l’invenzione per essere assorbita sulla matrice (A) ha la composizione riportata in Tabella A:

Tabella A

Le soluzioni possono opzionalmente contenere ulteriori sostanze farmacologicamente/biologicamente attive sia di natura vegetale che di sintesi. Esempi di sostanze farmacologicamente/biologicamente attive comprendono farmaci ad uso topico come FANS e steroidi; antibatterici/antibiotici, preferibilmente iodio, sulfadiazina argentica, argento metallico; citostatici; fattori di crescita; fibrinolitici e antiedematosi; enzimi proteolitici, preferibilmente collagenasi, ialuronidasi; anticoagulanti; proteine come il collagene o le proteine della seta come la fibroina; anestetici locali come la lidocaina; estratto di Triticum vulgare; polimeri assorbenti come la CMC. La matrice della medicazione dell’invenzione viene imbibita per il 50% della sua massima capacità d’assorbimento tramite omogenea spruzzatura della soluzione acquosa contenente l’agente attivo, ad esempio della soluzione di tabella A; tale matrice viene imbibita quindi con 65±5 mg/cm<2>. Conseguentemente una matrice con dimensione pari a 25 cm<2 >contiene 1,67 g di detta composizione liquida.

La matrice ha tipicamente uno spessore medio da 2,5 (± 0,3) a 3,0 (± 0,3) mm, preferibilmente pari a 2,7± 0,3 mm, con un potere assorbente (di liquidi) ≥ 20 g/100 cm<2 >in un tempo ≤ 1 sec.

La composizione preferita dello strato assorbente di tessuto-non tessuto è viscosa 60%, poliestere 25%, polipropilene 15% (percentuali in peso).

Una soluzione particolarmente preferita utilizzabile secondo l’invenzione per essere assorbita sullo strato assorbente di viscosa 60%, poliestere 25% e polipropilene 15% ha la composizione riportata in Tabella B:

Tabella B

La matrice (A), nella sua forma preferita, è adesa al supporto adesivo in poliuretano con colla poliacrilica, possiede uno spessore medio di 2,7±0,3 mm e un potere assorbente ≥ 20 g/100 cm<2 >in un tempo ≤ 1 sec; è imbibita per il 50% della sua massima capacità d’assorbimento tramite omogenea spruzzatura di 65±5 mg/cm<2 >della composizione farmaceutica liquida descritta in tabella B.

Le medicazioni dell’invenzione sono utili per l’impiego chirurgico nel trattamento di ferite, ustioni, ulcere di varia natura, abrasioni, escoriazioni di lieve e media entità e di tutte le lesioni cutanee che comportano l’utilizzo di una medicazione avanzata.

Le medicazioni dell’invenzione sono anche utili per impiego dermatologico per il trattamento di infiammazioni locali che possono causare lesioni o microlesioni cutanee come, ad esempio, la psoriasi, forme di dermatiti infiammatorie di varia natura, dermatite atopica e irritativa da contatto, eczema di diversa origine esogena o endogena.

Le medicazioni dell’invenzione sono anche utili per uso dermoestetico per il trattamento del rilassamento cutaneo con o senza lesioni o microlesioni, grazie all’elevato potere idratante del polisaccaride, in particolare del sale sodico di HA, oltreché alla capacità di stimolare tutte le funzioni fisiologiche dei fibroblasti che portano (nel tempo) non solo all’idratazione della cute, ma anche alla rigenerazione del tessuto cutaneo stesso che si compatta per l’aumento di produzione di collagene da parte dei fibroblasti cutanei trattati.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Medicazione adesiva per ferite che comprende una matrice assorbente (A) adesa ad una porzione centrale di un supporto (B) in poliuretano dotato di strato adesivo per la cute, la matrice (A) comprendendo: a. un film di polietilene traspirante e poroso alla estremità destinata a venire a contatto con la ferita; b. uno strato assorbente in tessuto-non tessuto adiacente al film a), detto strato assorbente essendo costituito da: i. viscosa per il 60-65% ii. poliestere per il 25-30% iii. polipropilene per il 5-15%; c. uno strato di polietilene adesivo interposto fra lo strato b) e uno strato d. di polistirene idrofobo, quest’ultimo essendo a contatto con la porzione centrale del supporto in poliuretano (B); dove la matrice (A) è imbibita con una soluzione di uno o più polisaccaridi, loro sali o derivati.
2. Medicazione secondo rivendicazione 1 in cui lo strato adesivo del supporto (B) è uno strato di colla poliacrilica.
3. Medicazione secondo rivendicazione 1 o 2 in cui lo strato assorbente b) è costituito da: i. viscosa per il 60%; ii. poliestere per il 25%; iii. polipropilene per il 15%.
4. Medicazione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il polisaccaride è scelto tra glicosamminoglicani, chitina, chitosano, pectina, acido pectinico, galactani, acido alginico e alginati, glucani, gomme naturali, fruttani, polimannani, carragenina e derivati di detti polisaccaridi.
5. Medicazione secondo la rivendicazione 4 in cui il polisaccaride è il sale sodico di acido ialuronico o un suo derivato con peso molecolare medio compreso fra 400 e 3x10<6>Da.
6. Medicazione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui la concentrazione del polisaccaride è compresa tra 0,1% e 1% p/p.
7. Medicazione secondo rivendicazione 5 in cui il sale sodico dell’acido ialuronico ha peso molecolare medio compreso tra 150.000 e 250.000 Da ed è presente in concentrazione pari allo 0,3% p/p.
8. Medicazione secondo le rivendicazioni da 1 a 8 in cui il polisaccaride è un derivato dell’acido ialuronico scelto tra esteri, ammidi, esteri interni, derivati O-solfatati o derivati percarbossilati.
9. Medicazione secondo la rivendicazione 8 in cui il derivato di acido ialuronico è il derivato O-solfatato di grado 3, in concentrazione compresa tra 0,1% e 1% p/p.
10. Medicazione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui la matrice (A) ha uno spessore medio da 2,5 (± 0,3) a 3,0 (± 0,3) mm.
11. Medicazione secondo la rivendicazione 10 in cui la matrice (A) è imbibita per il 50% della sua massima capacità d’assorbimento tramite omogenea spruzzatura di 65±5 mg/cm<2 >della soluzione contenente il polisaccaride, preferibilmente di sale sodico di acido ialuronico o un suo derivato.
12. Medicazione secondo la rivendicazione 11 in cui il polisaccaride è il sale sodico dell’acido ialuronico e la matrice (A) ha uno spessore medio di 2,7±0,3 mm e un potere assorbente ≥ 20 g/100 cm<2 >in un tempo ≤ 1 sec.
13. Medicazione secondo le rivendicazioni 1-12 in cui in cui lo strato assorbente b) è costituito da viscosa per il 60%, poliestere per il 25% e polipropilene per il 15%, la matrice (A) ha uno spessore medio di 2,7±0,3 mm e un potere assorbente ≥ 20 g/100 cm<2 >in un tempo ≤ 1 sec, ed è imbibita per il 50% della sua massima capacità d’assorbimento tramite omogenea spruzzatura di 65±5 mg/cm<2 >di una soluzione di sale sodico di acido ialuronico avente peso molecolare medio compreso tra 150.000 e 250.000 Da in concentrazione pari allo 0,3% p/p.
14. Medicazione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 11 in cui la matrice (A) contiene sostanze farmacologicamente/biologicamente attive scelte fra iodio, sulfadiazina argentica, argento metallico colloidale o micronizzato, antibiotici ad uso topico, anestetici locali, FANS, steroidi ad uso topico, citostatici, fattori di crescita, fibrinolitici e antiedematosi, enzimi proteolitici, collagenasi, ialuronidasi, anticoagulanti, proteine come il collagene o le proteine della seta come la fibroina, estratto di Triticum vulgare, polimeri assorbenti.
15. Medicazione delle rivendicazioni da 1 a 14 per uso chirurgico nel trattamento di ferite, ustioni, ulcere di varia natura, abrasioni, escoriazioni di lieve e media entità.
16. Medicazione delle rivendicazioni da 1 a 14 per uso dermatologico per il trattamento di infiammazioni locali che possono causare lesioni o microlesioni cutanee.
17. Medicazione delle rivendicazioni da 1 a 14 per uso dermoestetico per il trattamento del rilassamento cutaneo con o senza lesioni o microlesioni.