DK167336B1 - Midler mod daarlig aande - Google Patents

Description

i DK 167336 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte orale præparater omfattende en kombination af et salt, som tilvejebringer zinkioner, og et iononketonderivat som et effektivt materiale mod dårlig ånde.

5

Den kendte teknik omfatter mange orale midler indeholdende zinksalte, såsom zinkchlorid, zinkjodid, zinkfluorid, zink- phenolsulfonat og lignende som antiseptiske midler og midler til korrigering af orale tilstande, såsom pyoré. Zinkchlorid ^ har været almindeligt anvendt i orale præparater på grund af dets adstringerende egenskaber. Zinkphenolsulfonat er blevet anvendt i tandplejemidler fra den kendte teknik som et middel mod plak og tandsten samt som en lugthæmmer af fermentering og forrådnelse, som foregår i mundhulen. Midler, hvori disse opløselige zinksalte er blevet anvendt, har haft sådanne ulem-15 per som at de efterlod en ubehagelig adstringerende smag i munden og/eller deres effektivitet mod plak og som lugthæmmer kun var kortvarig.

20 Sparsomt opløselige zinksalte, såsom zinkcitrat, er blevet anvendt i tandplejepræparater for at forlænge zinkionernes effektivitet mod tandsten og plak på grund af den langsomme opløsning af zinksaltene i spyttet.

2^ Reaktionsproduktet af en zinkforbindelse og polymer er blevet beskrevet i US patentskrift nr. 4.138.477 som en forbindelse, som effektivt modvirker mundlugt. En sådan modvirkning kan vare .få timer, men sædvanligvis ikke natten over.

30 Anvendelsen af zinkkompleks af en specifik diketon som et middel til at bekæmpe tandsten og tandmisfarvning er også kendt, som angivet i tysk patent nr. 2.229.466. Det fremgår således, at zinkforbindelser er alment kendte for at have desodoriserende egenskaber samt andre egenskaber, som er ønske-35 lige i mundhygiejne.

2 DK 167336 B1

Desodoriserende terpener er blevet beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.311.060. Sådanne terpener omfatter ketonter-penerne, α-ionon og /3-ionon.

5 Det har vist sig, at der opnås en synergistisk forbedring og en forlænget virkningsperiode ved modvirkning af dårlig ånde, når der i et oralt middel både inkorporeres ionon og et materiale omfattende en forbindelse, som tilvejebringer zinkioner.

10 I overensstemmelse hermed angår opfindelsen et oralt middel, som i det væsentlige består af et ikke-toksisk zinksalt i en mængde, som tilvejebringer mindst ca. 0,01 mg zinkioner i 1 ml vand, og et iononketonterpenderivat, idet vægtforholdet mellem zinkioner og iononketonterpenderivatet er ca. 1000:1 til 5:1.

15

Zinkforbindelserne, som tilvejebringer zirikioner jtil anvendelse i kombination med ionon, kan være ethvert fysiologisk acceptabelt zinksalt omfattende de vandopløselige (herunder ringe vandopløselige) organiske og uorganiske salte, som til-20 vejebringer mindst ca. 0,01 mg zinkioner per ml vand. De vandopløselige zinksalte (mindst 1% opløselige) foretrækkes, især zinkhalogeniderne og zinkacetat. Blandt tungtopløselige zinksalte foretrækkes zinkcitrat. Eksempler på egnede zinksalte, der kan anvendes, omfatter: 25 zinkfluorid zinkacetat zinkformat zinkammoniumsulfat zinkjodid zinkbromid zinknitrat ^ zinkchlorid zinkphenolsulfonat zinkchromat zinksalicylat zinkcitrat zinksulfat zinkdithionat zinkgluconat 35 3 DK 167336 B1 zinkfluosilikat zinksuccinat zinktartarat zinkglycerophosphat

Andre zinksalte, som er beskrevet i US patentskrift nr. 4.138.477, og som har en opløselighed på mindst ca. 0,01 mg zinkioner per ml vand, inkorporeres heri ved denne henvisning.

Zinksaltet er til stede i mængder, som tilvejebringer ca.

0,01-5 vægt% zinkioner og fortrinsvis ca. 0,02-1 vægt% zink- , ioner i det orale middel.

10

Zinksaltets opløselighed for at tilvejebringe zinkioner ser ud til at være en faktor i aktiviteten mod lugtdannelse. Effektiviteten forøges imidlertid synergistisk, når der er en ionon-^ terpenketon til stede.

Ionon er et ketonterpenderivat indeholdende en ketonisk carbo-nylgruppe. Basisiononformlen er (CH^)^CgHgCH^HCOCH^. Den er tilgængelig som α-ionon (kogepunkt 120 C) og β-ionon (koge-2Q punkt 135°C), som begge er farveløse væsker og lidt opløselige i vand. Den anvendes i orale midler i sådanne mængder, at vægtforholdet mellem zinkioner og ionon er ca. 1000:1 til 10:1. Andre varianter af ionon, såsom γ-ionon, dihydroionon og α-methylionon kan også anvendes. Som anvendt heri omfatter 25 udtrykket "et iononketonderivat" desuden isomere former af iononer, f.eks. iron. Det er bekvemt at anvende den i orale midler i mængder på ca. 0,0005-1 vægt%, fortrinsvis ca.

0,001-1%. α-ionon foretrækkes.

2g I britisk patentskrift nr. 1.311.060 fremkom den teori, at forbedring af dårlig lugt i munden ved hjælp af ionon kan være sket enten på grund af en evne til at blokere lugtreceptor-steder i lugtepitelet eller til at sænke lugttærskler for forbindelsen og muligvis en kombination af begge dele. Uden 35 hensyn til effektens årsag er den imidlertid ikke langvarig.

Når reduktion i dårlig ånde vurderes efter en nats søvnperiode findes ringe, om nogen reduktion. På den anden side er der, når en ionon findes i kombination med et salt, som tilveje- 4 DK 167336 B1 bringer zinkioner, synergistiske virkninger i modvirkning af dårlig ånde i et forlænget tidsrum.

Vandige opløsninger og dispersioner af kontrol-, placebo-og forskellige zinkion-iononmaterialer kan testes i et in vitro system og in vivo. I in vitro testen inkuberes menneskespyt med L-cystein som substrat i 3 timer eller natten over ved 37°C i en lufttæt beholder. Efter inkubation måles dannelsen af flygtig svovlforbindelse foroven i beholderen ("VSC", hovedårsagen til frastødende dårlig ånde) ved hjælp af en instrumentel gaskromatografiflammefotometrisk teknik. Eftersom dårlig ånde er blevet tilskrevet tilstedeværelsen af VSC'er, såsom hydrogensulfid, methylmercaptan og i mindre omfang di-methylsulfid, som er et resultat af forrådnelsesprocesser, der foregår i mundhulen, tilvejebringer in vitro testen resultater, som er sammenlignelige med in vivo sansevurderinger.

In vivo-forsøg udføres på et panel af tilfældigt og ligeligt inddelte mennesker i to grupper, hvoraf den ene anvender et 20 kontrolmundskyllemiddel mod den anden, som anvender et test-mundskyllemiddel. I begyndelsen skyller hver gruppe i en uge med deres respektive mundskyllemiddel i 1 minut hver nat før søvn. I løbet af den følgende uge skyller hver gruppe med det modsatte produkt.

25

Basisåndeprøver fås fra hvert individ for at vurdere ånden om morgenen efter vækning, men uden forudgående børstning, skylning, spisning eller drikning. To åndeprøver tages fra hvert individ med 10 minutters mellemrum, i hvilket tidsrum 30 individerne holder munden lukket.

Vandige dispersioner eller opløsninger af zinksalt-iononmate-riale kan fremstilles ved separat at tilsætte zinksaltet i en fortyndet opløsning, en pasta eller i tør tilstand, og 35 iononen, til vand. Iononen kan bekvemt og fortrinsvis inkluderes som en komponent, der er tilsat til en aromaolie, såsom pebermynteolie.

5 DK 167336 B1

Selvom der opnås særlig gode resultater med hensyn til modvirkning af dårlig ånde ved ganske enkelt at anvende de vandige opløsninger eller dispersioner af zinksalt-iononmaterialet, må det forstås, at det er omfattet af opfindelsen at inkor-5 porere zinksalt og iononmateriale i orale midler generelt, såsom klare eller uklare mundskyllemidler, mundsprøjtemidler og tandpastaer, som indeholder en vandig, oral eller dental bærer, eller pulvere, som nemt kan dispergeres eller opløses i en vandig bærer. Når det orale middel er en enkel opløsning eller et mundskyllemiddel eller mundsprøjtemiddel, opløses zinksaltet og iononmaterialet typisk i vand og en ikke-toksisk alkohol.

Bæreren i en tandpasta, som ofte omtales som en dental vehikel, -^5 indeholder væsker og faste stoffer. Sædvanligvis omfatter væsken vand og ofte et befugtningsmiddel, såsom glycerol, sorbitol, propylenglycol eller polyethylenglycol 400, herunder egnede blandinger deraf. Det er sædvanligvis fordelagtigt at anvende en blanding af både vand og et eller to befugt-20 ningsmidler. Det totale væskeindhold er sædvanligvis ca. 20-90 vægt% af bæreren Væskeindholdet af tandpastaen omfatter generelt ca. 5-40% vand. De foretrukne befugtningsmidler er glycerol og sorbitol, f.eks. i en mængde på ca. 10-50 vægt%.

25 Når det orale middel er en tandpasta, indeholder den dentale vehikel som en fast portion et geleringsmiddel. Geleringsmidlet omfatter alkalimetalcarboxymethylcellulose, karragen-arter, såsom viscarin og i-karragen, gelatine, stivelse, glucose, saccharose, po1yvinolpyro1lidon, polyvinylalkohol, gummier 30 såsom tragantgummi og karayagummi, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carboxyethylcellulose, natriumalginat, Lapo-nite CP eller SP, som hver er syntetiske uorganiske komplekse silikatlerarter, der sælges under varemærke af Laporte Industries Ltd., og magnesiumaluminiumsilikatgel samt blandinger 35 deraf. Den faste portion eller geleringsmidlet af vehiklen er typisk til stede i en mængde på ca. 0,25-10 vægt% af tandpastaen og fortrinsvis ca. 0,5-5 vægt%. Alkalimetalcarboxy-methylcellulose omfatter lithium-, natrium- og kaliumsaltene.

6 DK 167336 B1

Natriumcarboxymethy1cellulose foretrækkes.

Ethvert hensigtsmæssigt, i alt væsentligt vanduopløseligt polermiddel kan sættes til den dentale vehikel i en tandpasta.

5 Der kendes et relativt stort antal sådanne materialer inden for fagområdet. Repræsentative materialer omfatter f.eks. dicalciumphosphat, tricalciumphosphat, uopløseligt natrium-metaphosphat, silica, natriumaluminosilikat (silica indeholdende kombineret aluminiumoxid), aluminiumhydroxid, magne-10 siumcarbonat, calciumcarbonat, calciumpyrophosphat, calciumsulfat, bentonit etc., herunder hensigtsmæssige blandinger, deraf. Det foretrækkes at anvende det vanduopløselige phosphat, natriummetaphosphat og/eller calciumphosphat, såsom dicalcium-phosphatdihydrat. Disse polermidler vil sædvanligvis udgøre 15 en hovedandel på vægtbasis af de faste bestanddele. Polermiddel indholdet er variabelt, men vil sædvanligvis være op til ca. 75 vægt% af det totale middel, sædvanligvis ca. 20-75%. Der kan imidlertid anvendes selv lavere mængder polermiddel.

20 Ethvert hensigtsmæssigt eller forligeligt overfladeaktivt eller rensende materiale kan inkorporeres i den dentale vehikel. Sådanne forligelige materialer er ønskelige for at tilvejebringe yderligere rensende, skummende og antibakterielle egenskaber ,afhængigt af den specifikke type overfladeaktivt mate-25 riale, og de udvælges i overensstemmelse hermed. Disse detergenter er sædvanligvis vandopløselige, organiske forbindelser, og kan være anioniske, ikke-ioniske eller kationiske i struktur. Det foretrækkes sædvanligvis at anvende de vandopløselige ikke-sæber eller syntetiske, organiske detergenter. Hensigts-mæssige rensende materialer er kendte og omfatter f.eks. de vandopløselige salte af højere fedtsyremonoglyceridmonosulfat-detergenter (f.eks. natriumkokosnødfedtsyremonoglyceridmono-sulfat), højere alkylsulfater (f.eks. natriumlaurylsulfat), alkylarylsulfonat (f.eks. natriumdodecylbenzensulfonat), methyl-kokoyltaurat, højere fedtsyreestere af 1,2-dihydroxypropan-sulfonat og lignende.

7 DK 167336 B1

Yderligere rensende materialer omfatter de ialt væsentligt mættede højere alifatiske acylamider af lavere alifatiske aminocarboxylsyreforbindelser, såsom dem med 12-16 carbon-atomer i acylradikalet. Aminosyredelen hidrører sædvanligvis fra de lavere alifatiske mættede monoaminocarboxylsyrer med ca. 2-6 carbonatomer, sædvanligvis monocarboxylsyreforbindelserne- Egnede forbindelser er fedtsyreamiderne af glycin, sarcosin, alanin, 3-aminopropansyre og valin med ca. 12-16 carbonatomer i acylgruppen. Det foretrækkes imidlertid at ^ anvende N-lauroylmyristoyl- og -palmitoylsarcosidforbindelserne til opnåelse af optimale virkninger.

Amidforbindelserne kan anvendes i form af den frie syre eller fortrinsvis som de vandopløselige salte deraf, såsom alkali-^ metal-, ammonium-, amin- og alkylolaminsaltene. Specifikke eksempler derpå er natrium- og kalium-N-lauroyl-, -myristoyl-og -palmitoylsarcosider, ammonium- og ethanolamin-N-lauryl-sarcosid og N-lauroylsarcosin og natrium-N-lauroylglycin og -alanin. Af nemheds skyld refererer henvisningen til "amino-carboxylsyreforbindelse", "sarcosid" og lignende til sådanne forbindelser med en fri carboxylgruppe eller de vandopløselige carboxylatsalte.

Andre særligt egnede overfladeaktive materialer omfatter ikke-2^ ioniske midler, såsom kondensater af sorbitanmonostearat med ca. 20 mol ethylenoxid, kondensater af ethylenoxid med propylen-glycol ("Pluronics" - Pluronic er et varemærke) og ricinus-olieester (f.eks. C remopher EL) og amfotere midler, såsom kvaterniserede imidazolderivater, der er tilgængelige under varemærket MIRANOL, såsom MIRANOL C2M. Kationiske, overfladeaktive germicider og anti-bakterielle forbindelser, såsom diisobutylphenoxyethoxyethyldimethylbenzylammoniumchlorid, tertiære aminer med en fedtalkylgruppe (med fra 12 til 18 carbonatomer) og to (poly)oxyethylengrupper knyttet til nitro-^ genatomet (typisk indeholdende ialt fra 20 til 50 ethanoxy- grupper per molekyle) og salte deraf med syrer, og forbindelser med strukturen: 8 DK 167336 B1

(CHoCH~0) H __(CHoCEL0) H

| 2. Λ Z ------- £ 2. X

R- N— CH2—CH2— CH2N^^

(CH2CH20)yH

5 hvori R er en fedtalkylgruppe typisk indeholdende fra 12 til 18 carbonatomer, og x, y og z ialt er 3 eller mere, samt salte deraf med uorganiske eller organiske syrer, kan også anvendes.

10 De forskellige overfladeaktive materialer kan anvendes i en hvilken som helst egnet mængde, sædvanligvis fra ca. 0,05 -til ca. 10 vægt%, og fortrinsvis fra ca. 0,5 til 5 vægt% af tandplejemidlet.

15 Forskellige andre materialer kan inkorporeres i vehiklerne ifølge denne opfindelse. Eksempler derpå er konserveringsmidler, siliconer, chlorofylforbindelser, ammonierede materialer, såsom urinstof, diammoniumphosphat og blandinger deraf, materialer, der kan forøge kontrasten med . partiklerne, såsom zink-20 oxid eller titandioxid, og andre bestanddele. Disse hjælpestoffer inkorporeres i de foreliggende midler i mængder, som ikke væsentligt påvirker de hensigtsmæssigt valgte egenskaber og karaktertræk uønsket og anvendes i passende mængde afhængigt af den bestemte type involveret præparat.

25

Anti-bakterielle midler kan også anvendes i vehiklerne ifølge den foreliggende opfindelse. Typiske anti-bakterielle midler omfatter: 30 N^-(4-chlorbenzyl)-N^-(2,4-dichlorbenzyl)biguanid, p-chlorphenylbiguanid, 4-chlorbenzhydrylbiguanid , 4-chlorbenzhydrylguanylurinstof, N-3-lauroxypropyl-N-p-chlorbenzylbiguanid, 35 1,6-di-p-chlorphenylbiguanidhexan, 1-(lauryldimethylammonium)-8-(p-chlorbenzyldimethyl-ammonium)octandichlorid, 9 DK 167336 B1 5,6-dichlor-2-guanidinobenzimidazol, 1 5 N -p-chlorphenyl-N -laurylbiguamd, 5-amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-3-methylhexahydropyrimidin, og deres ikke-toksiske syreadditionssalte.

Det anti-bakterielle middel anvendes, når det er til stede, i mængder på ca. 0,1-5 vægt%, fortrinsvis ca. 0,05-5%.

^ Ethvert hensigtsmæssigt aroma- eller sødemiddelmateriale kan anvendes til at supplere iononkomponenten ifølge den foreliggende opfindelse. Det foretrækkes at inkludere iononketon-terpenen som et additiv til aromaolie. Tilstedeværelsen af aromaolie forbedrer det zinkholdige produkts smag. Eksempler på egnede supplerende aromaolier omfatter olier af grøn mynte, pebermynte, vintergrønt, sassafras, kryddernellike, salvie, eucalyptus, merian, kanel, citron og appelsin samt methyl-salicylat. Mynteolier, såsom pebermynteolie, er den mest foretrukne. Egnede sødemidler omfatter saccharose, lactose, mal-2Q tose, sorbitol, natriumcyklamat, saccharin, acetosulfam, N-L-a-aspartyl-L-phenylalainmethylester ("aspartam" ), xylitol og chalconmaterialer. Det aromagivende middel og sødemidlet kan hensigtsmæssigt tilsammen udgøre fra ca. 0,01 til 5 vægt% eller mere af midlerne ifølge den foreliggende opfindelse, idet hvert af dem typisk udgør ca. 0,005-2,5%. I en typisk 25 modifikation af en aromaolie, såsom pebermynteolie, der indeholder ca. 75% pebermynte og resten anethol, menthol og/eller carvon, tilsættes ca. 0,5-1,5% ionon dertil. Tilsvarende modifikationer kan gøres med andre aromaolier.

30

En fluorholdig forbindelse med en gunstig virkning på mundhulens pleje og hygiejne, f.eks. formindskelse af emaljeop-løselighed i syre og beskyttelse af tænderne mod caries, kan også inkorporeres i vehiklen. Eksempler derpå omfatter natriumfluorid, stannofluorid, kaliumfluorid, kaliumstannofluorid 35 (SnF2-KF), natriumhexafluorstannat, stannochlorfluorid, natrium-fluorzirconat og natriummonofluorphosphat. Disse materialer, 10 DK 167336 B1 som dissocierer eller frigør fluorholdige ioner i vand, kan hensigtsmæssigt være til stede i en effektiv, men ikke-toksisk mængde, sædvanligvis i intervallet fra ca. 0,01 til 1 vægt% af det vandopløselige fluorindhold deraf.

5 Når det orale præparat er en væske, såsom mundskyllemiddel eller mundsprøjtemiddel, der typisk indeholder 20-99 vægt% af en vandig vehikel, omfatter denne en ikke-toksisk, lavere alkohol, og indeholder fortrinsvis ca. 1-30 vægt% alkohol, såsom ethanol, n-propyl eller isopropylalkohol, idet resten er vand. Aromastof og/eller sødemiddel og overfladeaktivt middel er også sædvanligvis til stede. Mundsprøjtemidler indeholder også en hensigtsmæssig mængde af et oralt acceptabelt drivmiddel, såsom en fluorcarbon, f.eks. freon på isobutan ^5 for at drive sprøjtemidlet frem fra en under tryk værende beholder.

De orale præparater påføres typisk ved at børste tænderne med en dispersion, hjulpet af spyt i mundhulen, eller ved 20 at skylle for at dispergere i mundhulen i 30-90 sekunder mindst en gang dagligt.

De orale præparater bør have en pH-værdi, som er anvendelig til brug. pH-intervallet fra ca. 4-9, fortrinsvis ca. 5-7,5, 25 anses for det mest anvendelige til brug.

Opfindelsen kan praktiseres og illustreres i overensstemmelse med specifikke udførelsesformer deraf, der er beskrevet i de følgende eksempler. Alle mængder og andele, der er angivet 30 i beskrivelsen, er på vægtbasis, med mindre andet angives.

EKSEMPEL 1

Der dannes grupper af deltagere til sammenlignings-VSC-ånde-35 analyse ved gaskromatografi i kombination med et flammefoto- metrisk påvisningssystem i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet af Solis-Gaffar, Journal of Dental Research, bind 54, nr. 2, side 351-357, 1975.

11 DK 167336 B1

Skyllemidlerne har formuleringerne A, B, C og D nedenfor.

PRODUKTFORMULERINGER

5 A C

Zinkchlorid- a-ionon med mundskylle- zink og med middel_ højt mynte indhold 10

Bestanddele Procent Procent

Ethanol 10,000 10,000 "Pluronic" 108 1,000 1,000

Natriumsaccharin 0,045 0,045 25 Glycerol 8,000 8,000

Zinkchlorid 0,250 0,250

Aroma (pebermynteolie) 0,218 0,218 (inklusive

Vand (deioniseret/destilleret) 80,487 1% a-ionon) 100,000 20

D B

Placebo- α-ionon uden mundskylle- zink og med middel højt mynte- 25 indhold

Ethanol 10,000 10,000 "Pluronic" 108 1,000 1,000

Natriumsaccharin 0,045 0,045 30 Glycerol 8,000 8,000

Aroma (pebermynteolie) 0,218 0,218 (inklusiv«

Vand (deioniseret/destilleret) 80,737 1% a-ionon) 100,000 35 DK 167336 Bl 12

Disse undersøgelser konstrueres som undersøgelser i to afsnit, et enkelt blindforsøg og randomiseret med en overkrydsnings-fase. Individerne i hver undersøgelse udpeges tilfældigt til anvendelse af enten test- eller placeboskyllemidlet. Under overkrydsningsfasen skifter hvert individ til det modsatte skyllemiddel. Hver fase består af to behandlinger med enten test- eller placeboskyllemidlet. Åndeprøver tages den følgende morgen før børstning, skylning, spisning og drikning, idet der tages to prøver med 10 minutters mellemrum. I den periode holder individerne munden lukket.

Resultaterne er opsummeret i den følgende tabel, (β-ionon giver samme resultater som α-ionon med og uden tilstedeværelse af zink): VSC-niveauer er mængderne af de flygtige svovlforbin-delser hydrogensulfid (H2S), methylmercaptan (CH3SH) og di-methylsulfid (CH^^S foroven i beholderne i inkuberede forråd-nelsesspytsystemer målt efter inkubation natten over i en lufttæt beholder ved hjælp af en instrumental gaskromatografi-f1ammefotometrisk teknik.

20 VSC fra mundluftprøverne er blevet identificeret som H2S, CH-jSH og (CH3)2S. H2S og CH^SH tegner sig for 90% af de totale flygtige svovlforbindelser, der påvises instrumentalt. Begge disse forbindelser har en frastødende rådden lugt, og det 23 eksperimentielle skyllemiddels effektivitet kan måles ved dets indflydelse på reduktionen af disse flygtige stoffer i mundhulen. (CH3)2S viste sig i små mængder og blev ikke inkluderet i beregningerne.

30 35 DK 167336 B1 *>—s -P 13 d

(O

Λί

•H

-¾ d

H

ra cd x S * S -Η r-t 3 m · · ° ° · iw o 03 co o o co 'd «. · · *· - ·

g o Η H o OH

•H

cn

Λ (η H CO LO

1 7 Ϊ ! ? ? « (¾ o\° U+JoO cm ^ mm W^mH rH m οσι > h „ - *· “ *· CO 0 LD r- cn in

rH H H

CD

m h 0 o oo σι oo m J S in m o o W S m m ^ n

pq O' H rH rH rHrH

< $ Η m

U P P P

I CD 0) 0) d) g ^ Lj p > > >> g Ή S % 0 0 00 C ·§ .§ -H S3 C Cd S -d n +j <D 0) Q) <0

db -P -P -P -P

S m <n -P -P -P-P

£3 d c c

P

o rH|> f\joj in m σ\ σ>

C-H^rHC-H H HH

ti e o s -S g ' o s

I -H —* I I

, . 0) I X 01 I O d

mrn -P S d -P S Ό -p N

CrtO C \ Ή d \ <y Π d Ό o >i ts n >< Ό S >)Ό o d *d c\] .Q E H E h E η Λ £ 1 ^ m od Od o d m

^ ® OO-PÆO-PrdO^-PÆOO

fC |Hi viU-nOO-nOfid-nKd«!

æ > ^HSddSdO-dsdgH

$ rig n ft æ -η '-r ta η -π n Μ -π -d a 0) m

rH

g 8 m . · · ·

d <; Q tf) O O Q

I Η N « 14 DK 167336 B1

De kliniske undersøgelser viser, at (1) zink er effektivt i op til 3 timer (1A), (2) zink/højt pebermynteindhold/a-ionon-aroma er effektivt natten over, højt pebermynteindhold/a-ionon uden zink er ikke effektivt natten over (2C og 3C), og (3) 5 zink/højt pebermynteindhold/a-ionon er signifikant mere effektivt end placebo (3). Kombinationen af (Zn/højt mynteindhold) er signifikant og synergistisk mere effektivt end hver af disse alene.

1Q EKSEMPEL 2

Det følgende mundskyllemiddel fremstilles til modvirkning af dårlig ånde til natten over, når det anvendes umiddelbart før søvn uden yderligere skylning:

15 DELE

Ethylalkohol (95%) 15 *Aroma (højt pebermynteindhold) 0,22

Zinkacetat, dihydrat 0,40

Natriumsaccharin 0,03 2Q Polyoxyethylen(20)sorbitan 2,00

Monoisostearat

Glycerol 8,00

Vand q.s. til 100 25 (Natriumcyclamat kan erstatte natriumsaccharin.) *Aromasammensætning

DELE

Pebermynte 74,75 2Q Anethol 9,75

Menthol 9,75

Carvon 4,75 a-ionon 1,00 25 (Enhver af β-ionon, dihydroionon og a-methylionon kan erstatte a-ionon.) 15 DK 167336 B1 EKSEMPEL 3

Den følgende tandpasta fremstilles til at modvirke dårlig ånde natten over, når den børstes på tænderne og dispergeres 5 i mundhulen umiddelbart før søvn:

A B

DELE DELE

10 Glycerol 25 25

Natriumcarboxymethylcellulose 1,3 ---

Hydroxyethylcellulose 1,0

Natriumbenzoat 0,50 0,50

Natriumsaccharin 0,20 0,20 15 Titandioxid 0,40 0,40

Zinkchlorid 1,00

Zinkacetat 1,00 ---

Natriumfluorid 0,22

Zeo 49** (Davison) 29,00 29,00 20 Natriumlaurylsulfat 1,50 ---

Natriummethylcocoyltaurat 1,50

Aroma* 1,00 1,00

Vand q.s. til 100 q.s.' til 100 25 *Højt pebermynteindhold + a-ionon som i eksempel 1.

**Zeo 49 er et natriumaluminosilikat bestående af silica indeholdende ca. 1% af kombineret aluminiumoxid.

30 35

Claims (11)

15 Vand Q.S. til 100 Skønt denne opfindelse er blevet beskrevet med henvisning til specifikke eksempler, vil det fremgå for fagfolk inden for området, at der kan foretages forskellige modifikationer 2Q deraf, som falder inden for opfindelsens omfang.

1. Oralt middel, kendetegnet ved, at det inde-25 , , holder et ikke-toksisk zinksalt i en mængde, som tilvejebringer mindst ca. 0,01 mg zinkioner i 1 ml vand, og et iononketon-derivat, idet vægtforholdet mellem zinkioner og iononketon-derivat er ca. 1000:1 til 5:1.

2. Oralt middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at zinksaltet og iononketonderivatet foreligger i vandig opløsning, idet zinksaltet er til stede i mængder på ca. 0,01-5 vægt% zinkioner, og iononketonterpenderivatet er til stede i mængder på ca. 0,0005-1 vægt%. 35 DK 167336 B1

3. Oralt middel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at zinksaltet er til stede i en mængde,, som tilvejebringer ca. 0,02-1 vægt% zinkioner ,og iononketonterpenderivatet er til stede i mængder på ca. 0,001-1 vægt%. 5

4. Oralt middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at iononterpenketonen er α-ionon, jS-ionon, γ-ionon, dihydroio-non, a-methylionon eller iron.

5. Oralt middel ifølge krav 4, kendetegnet ved, 10 at lononketonterpenen er a-ionon.

6. Oralt middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at zinksaltet er zinkchlorid eller zinkacetat.

7. Oralt middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at zinksaltet er zinkchlorid.

8. Oralt middel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at bæreren er en tandpasta indeholdende en flydende del omfat- 20 tende vand og et befugtningsmiddel og en fast del omfattende et geleringsmiddel.

9. Oralt middel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at iononketonterpenderivatet er til stede i en komponent af 25 en aromaolie i mængder på ca. 0,5-1 vægt% af aromaolien.

10. Oralt middel ifølge krav 9, kendetegnet ved, at aromaolien er pebermynteolie, hvilken pebermynteolie er til stede i det orale middel i mængder på ca. 0,005-2 vægt%. 30

11. Oralt middel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den vandige opløsning indeholder en ikke-toksisk, lavere ali-fatisk alkohol, og at det orale præparat er et mundskyllemiddel. 35