PT84563B

PT84563B - Processo para a preparacao de uma composicao oral anti-placa contendo tridecanol-1 e hexetidina

Info

Publication number: PT84563B
Application number: PT84563A
Authority: PT
Inventors: Shamsul K Bakar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1986-06-04
Filing date: 1987-03-26
Publication date: 1990-02-08
Also published as: CH673392A5; FR2599623A1; AU7061187A; DK164187A; SE466336B; IT8747797A0; FR2599623B1; PT84563A; BR8701463A; CA1295258C; ZA871953B; NO169754B; JPS62286917A; GB8706719D0; NL8700741A; MX164520B; AT390367B; PH23640A; NZ219703A; SE8701087L

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO ORAL ANTI-PLACA CONTENDO TRIDECANOL-1 E HEXETIDINA

A relação hexatidina: tridecanol situa-se entre 1:1 e 5:1. Esta combinação, que inibe a formação da placa dentária, está misturada com um veículo dental que tem um pH ácido de 5-6.

Geralmente a hexetidina constitui 0,075-0,5% em peso da composição·

Campo do Invento presente invento diz respeito a um novo processo para a preparação de uma composição oral anti-placa e anti-gengivite contendo uma combinação sinérgica anti-bacteriana de tri-decanol-l e hexetidina na relação de 1:1 a 5:1 de hexitidina: tridecanol-1, que também melhora o sabor, isto é, reduz ou elimina o sabor amargo de hexitidina.

Enquadramento do invento

A hexetidina, que é um derivado de amino-hexahidropirimidina, é um aditivo anti-bacteriano de largo espectro e tem sido formulada numa série de produtos incluindo soluções para, lavagens da boca (Oraldene, Sterisil) e dentifrícios (Mentadent-P). A Patente dos E.U.A. n-. 2.837.463 revela composições terapêuticas, incluindo soluções para lavagens da boca e dentifrícios, contendo os referidos compostos anti-bacterianos à base de hexa-hidropirimidina. A Patente Britânica n². 771.768 também revela composições terapêuticas dentais contendo um composto de 5-metil-5-amino-hexa-hidropirimidina, incluindo as referidas composições dentais pastas, pós, líquidos, gomas de mascar, comprimidos, pastilhas e trociscos.

Na Patente dos E.U.A. n². 2.387.043, que é aqui incorporada como referência, faz-se a revelação de 5-aminohexa-hidropirimidinas e de um processo para a sua preparação.

A Patente dos E.U.A. n². 4.522.806, o Pedido de Patente Europeu n². 049.830 e a Patente Britânica n². 2.084.870

revelam composições orais contendo hexitidina e sais de zinco para a inibição sinérgica de placa dentária sem manchar os dentes.

A utilização de hexetidina (5-amino-l,3-bis(2-etil-hexil)-5-metil-hexa-hidro-pirlmldina), como um aditivo anti-bacteriano facultativo em composições orais, é conhecida na anterior técnica da especialidade, conforme revelado nas Patentes dos E.U.A. n² 3.622.662; 3.984.537; 3.989.814; e nas Patentes Britânicas n² 1.533.634 e n² 1.461.896.

No entanto, a anterior técnica da especialidade não tem qualquer revelação sobre um produto oral anti-placa e anti-gengivite contendo a combinação sinérgica anti-bacteriana de hexetidina e tridecanol-1.

Resumo do Invento

Foi agora descoberto que o tridecanol-1 forma uma combinação sinérgica com a hexetidina, que pode ser utilizada para formular um produto para cuidados orais, como um remédio eficaz para a placa e gengivite.

Nesta conformidade, um primeiro objectivo do presente invento é apresentar uma nova composição oral anti-placa e anti-gengivite, à base da combinação de hexetidina e tridecanol-1.

Um outro objectivo do presente invento é aumentar a actividade anti-bacteriana da hexetidina.

Ainda um outro objectivo do presente invento é melhorar o sabor dos produtos orais contendo hexetidina.

Um outro objectivo do presente invento é reduzir ou eliminar possíveis efeitos secundários tal como o manchar dos dentes e um sabor amargo, através da utilização de baixos níveis de hexetidina no produto oral.

Outros objectivos, vantagens e novos aspectos do invento serão em parte apresentados na memória descritiva que se segue e. em parte, tornar-se-ão evidentes para os peritos na técnica da especialidade aquando do estudo do que se segue, ou através da prática do invento. Os objectivos e vantagens do invento podem ser atingidos pelos meios e combinações particularmente indicados nas reivindicações anexas.

	Para que sejam alcançados os anteriores e outros
objectivos enquadrado anti-placa	e de acordo com o presente invento, como aqui e genericamente descrito, a nova composição oral e anti-gengivite deste invento compreende uma

quantidade anti-bacteriana efectiva da combinação sinérgica de hexetidina e tridecanol-1, na relação de 1:1 a 5:1 de hexetidina : tridecanol-1 num veículo dentário.

Mais especificamente, o presente invento diz respeito a uma composição oral anti-placa e anti-gengivite, de sabor melhorado, contendo uma combinação sinérgica de baixos níveis de hexetidina, de cerca de 0,075-0,5% em peso, e tridecanol-1, como agentes anti-bacterianos, na relação em peso de 1:1 a 5:1 de hexetidina: tridecanol-1, tendo a referida composição um pH ácido até 6 e de preferência cerca de 5-6.

A hexetidina é em água, de largo espectro, um agente que tem a anti-bacteriano insolúvel fórmula química

C2«5

Ç2^H5 'CH₂

CH 3 - CH ₂-CH ₂ - CH ₂ - CH-CH ₂ --N |-CH2-CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH3

CH2 CH2

NH2/

5-amino-l,3-bis(2-etll-hexil)-5-metíl-hexa-hidropirimidina. Ela tem sido utilizada como um agente anti-bacteriano em composições orais anti-placa e anti-gengivite, conforme anteriormente dito. No entanto, a hexetidina é um químico de sabor amargo e, por isso, o seu emprego é limitado a baixos níveis para reduzir ao mínimo o seu sabor amargo, o que, por sua vez, limita a sua actividade terapêutica.

Foi inesperadamente descoberto que um álcool alifático linear (Ω^^γΟΗ), forma sinérgica com hexetidina quando submetido a Sterp. mutans, as bactérias encontradas CIM (de concentração tridecanol-1 mostrou ser antibiótica (IADR, Dallas, indica os resultados-CIM com o tridecanol-1, uma combinação ensaio contra inibitória mínima) sinérgico 1984, Resumo

Strep. mutans.

na placa. Num ensaio contra S. mutans, o gentamicina 0 quadro I com a # 138).

Todos os ingredientes activos (IA) são em misturas

X

de água/álcool/propileno gllcol.

QUADRO I

Ingrediente activo	ppm	Relação	CIM, ppm	índice CIF*
Hexetidina/Zinco⁺⁺	150/150	1:1	0,12/0,12	0,20*
Hexetidina/ tridecanol-1	150/150	1:1	0,12/0,12	0,25*
Hexetidina/ tridecanol-1	150/750	1:5	0, 24/1,2	0,92
Hexetidina/ tridecanol-1	150/30	5:1	0,12/0,024	0,21*
Hexetidina	750	—	0,60	—
Zinco⁺⁺	750	—	40,00	—
Tridecanol-1	750		2,30	____

* Se o índice de CIF (concentração inibitória fraccional) for 5 0,5, a combinação é sinérgica.

valor CIM inferior é indicativo de maior actividade anti-bacteriana. A CIF, que é um indicador de sinergismo, foi calculada a partir dos dados CIM para cada relação.

Os resultados CIM mostram que uma relação de 1:1 e uma relação de 5:1 de hexetidina: tridecanol-1 é uma combinação sinérgica, ao passo que a relação 1:5 de hexetidina/trídeca-

nol-1 não é sinérgica, mostrando claraménte quão crítico é utilizar-se uma relação de 1:1 a 5:1 de hexetidina/tridecanol-1 nas presentes composições anti-placa. Este quadro também mostra que a actividade anti-microbiana da combinação não é a soma total da actividade anti-bacteriana dos componentes individuais, mas é um agente anti-bacteriano sinergicamente mais eficaz a concentrações inferiores.

É necessária uma concentração mínima de 0,60 ppm de hexetidina sozinha para uma total inibição bacteriana e é necessária uma concentração mínima de 2,3 ppm de tridecanol sozinho para uma total inibição bacteriana; ao passo que uma concentração de 0,12 ppm de hexetidina em combinação com 0,24-0,12 ppm de tribecanol produz uma inibição bacteriana total. Este aumento na actividade anti-bacteriana da hexetidina devido à presença de tridecanol reduz a quantidade necessária para produzir um efeito terapêutico, reduzindo assim ao mínimo o sabor amargo associado à hexetidina. Este ensaio CIM, mostra também que a hexetidina/tridecanol-1 é tão sinérgica como Hexetidina/Zn numa relação de 1:1.

Uma série de experiências conjuntamente com cloreto de benzetónio semelhantes feitas (CBT) mostra que a combinação CBT/tridecanol-1 (TDL) não é sinérgica em qualquer relação conforme apresentado no Quadro II.

Quadro II

IA (ppm)	(IA)relação	CIM ppm	índice
CBT/Zn⁺⁺ (150/150)	1:1	0,47/0,47	0,80

47/0

CBT/TCL (150/150)

CBT/TDL (150/150)

CBT/TDL (150/30)

1,20/0

47/0

Nesta conformidade, não pode ser prognosticado o sinergismo da actividade anti-bacteriana de um composto anti-bacteriano com tridecanol-1. Ele é efectivo para o específico composto anti-banteriano, hexetidina, utilizado no presente invento, na formulação de um produto para os cuidados orais, como um remédio eficaz para a placa e a gengivite.

A formulação oral de acordo com o presente invento pode ter a forma de um. líquido, nomeadamente uma solução para lavagens da boca, em que o veículo é tipicamente uma mistura de água-álcool contendo um agente tensio-activo não iónico tal como mono-iso-estearato de polioxietileno (20)- sorbitano ou di-iso-estearato de polioxietileno (40) sorbitano e ' um humectante tal como glicerina, propileno glicol e polietileno glicol. A água é o principal ingrediente e constitui cerca de 65-80%, em peso, constituindo o álcool cerca de 10-15%, em peso, de composição. 0 humectante constitui cerca de 10-20%, em peso, e o agente tensio-activo não iónico constitui cerca de 0,5-1%, em peso, da composição. 0 pH das referidas formulações líquidas é de cerca de 5-6.

A preparação oral pode também ter a forma de um dentifrício, contendo um agente de polimento dentário, tal como uma pasta dentífrica, um creme dentário ou um gel, em que o veículo líquido pode consistir em água, tipicamente numa quantidade de cerca de 10-90%, em peso, da composição. 0 polletileno glicol, o propileno glicol, a glicerina e as suas misturas podem também estar presentes como humectantes ou

ligantes em ingredientes misturas de quantidades líquidos água com propileno glicol. Pode de cerca de 20-25%, em peso. Os particularmente vantajosos incluem polietileno glicol ou glicerina e utilizar-se um agente gelificante (agente espessante) , incluindo gomas naturais ou sintéticas, tal como carboximetil-celulose de sódio, hidroxi-etil-celulose, metil-celulose e afins, na gama de cerca de 0,5-5%, em peso. 0 agente gelificante preferido é hidroxi-etil-celulose. Numa pasta dentífrica, num creme dentário ou num gel, os líquidos e os sólidos são proporcionados de modo a formarem uma massa cremosa ou gelificada, que é extrudível a partir de um recipiente pressurizado ou de um tubo flexível.

A pasta dentífrica ou gel podem também conter um agente tensio-activo que pode ser um detergente aniónico, não iónico ou zwitteriónico, em quantidades de 0,05-5%, em peso.

Os detergentes aniónicos adequados são sais solúveis em água de monoglicerídeo-monossulfatos de ácidos gordos superiores, tal como sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos gordos de óleo de coco hidrogenado; alquil superior-sulfatos, tal como lauril sulfato de sódio; alquil-aril-sulfonatos, tal como dodecil-benzeno-sulfonato de sódio; alquil superior-sulfo-acetatos; ésteres de ácidos gordos superiores de 1,2-di-hidroxi-propano-sulfonatos; e acil superior alifático-amidas substancialmente saturadas de ácidos alifático inferior aminocarboxílicos, tais como os que têm 12 a 16 carbonos nos radicais ácido gordo, alquilo ou acilo.

São exemplos das amidas atrás mencionadas a N-lauroil-sarcosina e os sais de sódio, potássio e etanolamida de N-lauroil, N-miristil ou N-palmitoil-sarcosina.

Os agentes tensio-activos não iónicos incluem

condensados de mono-estearato de sorbitano com aproximadamente 20-60 mol de óxidos de etileno (por ex. Tweens); condensados de óxido de etileno com condensados de óxido de propileno de propileno glicol (Pluronics); condensados de alcoóis gordos superiores ou éteres com óxido de etileno; condensados de alquil-tiofenóis com 10 a 15 unidades de óxido de etileno; e adjuvantes de óxido de etileno de mono-ésteres de alcoóis hexa-hídricos e seus ésteres de composição fechada, tal como monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitol, monopalmitato de manitano e mono-iso-estearato de sorbitano.

Os agentes tensio-activos zwitteriónicos incluem as betaínas e sulfobetaínas. As alquil-dimetil-betaínas típicas incluem decil-betaína ou 2-(N-decil-N,N-dimetilamónio) acetato, coco-betaina, miristil-betaína, palmitil-betaína, lauril-betaína, cetil-betaína, estearil-betaína, etc. As amido-betaínas incluem, de forma semelhante coco-amido-etil-betaína, coco-amido-propil-betaína, lauramidopropil-betaína e afins. Estas sulfobetaínas são de estrutura semelhante, às betaínas, mas têm um grupo sulfonato em lugar do grupo carboxilato,. © incluem alquil-sulfobetaínas, e alquilamido-sulfobetainas.

Um pó dentífrico, uma pasta dentífrica ou um gel, contém material de polimento dentário convencional insolúvel em água, que é compatível com a formulação. 0 agente de polimento pode ser o único material veículo, como um pó dentífrico, constituindo cerca de 70-99%, em peso, do pó dentífrico; ou pode estar presente numa pasta dentífrica ou gel em quantidades de cerca de 20-75%, em peso, da composição oral. Os agentes de polimento adequados incluem alumina hidratada, alumina calcinada, sílica, fosfato dicálcico di-hidratado, metafosfato de sódio ou potássio, fosfato tricálcico e outros sais de fosfato, carbonato de cálcio, aluminossllicato, silicatos de zircórnio, plásticos tais como polimetacrilato, bentonite e suas misturas. Os materiais de polimento preferidos incluem

alumina calcinada, alumina hidratada e sílicã.

Vários outros materiais podem ser incorporados nas preparações orais do invento, incluindo agentes corantes ou de branqueamento, preservantes, perfumes, um composto que fornece fluor, tal como fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio e afins, agentes aromatizantes e edulcorantes e suas misturas, em quantidades que não afectam prejudicialmente as propriedades anti-bacterianas e características da presente e nova composição oral.

A composição oral deste invento é preparada pelos processos convencionais de fabrico de soluções para lavagens da boca, pastas dentífricas, cremes dentários e géis. Mais especificamente, uma pasta dentífrica ou gel dentário podem ser preparados fazendo-se a dispersão de um agente gelificante num líquido (humectante e/ou água), adicionando-se ou misturando-se com a referida dispersão uma solução aquosa de ingredientes solúveis em água, nomeadamente fluoretos, sacarina e afins, seguindo-se a adição, com misturação, de agente de polimento e, por fim, a adição, com misturação, do agente tensio-activo, da combinação sinérgica antibacteriana e agente aromatizante, e pondo-se a composição final em tubos ou em qualquer outra embalagem.

Na preparação de pós dentífricos é geralmente suficiente proceder-se à misturação mecânica, por exemplo, por moagem, dos vários ingredientes sólidos, em quantidades e dimensões de partículas apropriadas.

A solução para lavagens da boca é preparada através da dissolução de hexetidina, tridecanol-1, agente aromatizante, humectante (tal como propileno glicol, etc.) e do agente tensio-activo em álcool. Os agentes tensio-activos não iónicos também funcionam como solubilizantes. Os ingredientes solúveis em água, tais como sacarina de sódio, fluoreto, corante, etc., são dissolvidos em água desionizada. As soluções

alcoólicas e aquosas são misturadas em conjúnto para formarem a solução para lavagens da boca.

Na prática deste invento, e para promover a higiene oral, a composição oral preparada de acordo com este invento é aplicada regularmente no esmalte dentário, escovando-se os dentes e/ou bochechando-se durante 30-90 segundos, pelo menos uma vez por dia.

Memória descritiva do invento

Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos do invento, mas é evidente que o invento não está limitado a eles. Todas as quantidades dos vários ingredientes são em peso, salvo indicação em contrário.

Exemplos I e II

Solução para lavagens da boca %

Ingredientes	I	II
Hexetidina	0,075	0,075
Tridecanol-1	0,075	0,015
Etanol (95%)	15,000	15,000
Propileno glicol	20,000	20,000

Solubilizante (P0E-20)'

Agente aromatizante

Sacarina de sódio

Fluoreto de sódio

Corante (solução a 1,0%)

Água

2,000	2,000
0,300	0,300
0,040	0,040
0,050	0,050
0,050	0,050
q. s.	até 100,000

'Mono-iso-estearato de polioxietileno (20) - sorbitano

As relações de hexetidina/tridecanol nos Exemplos I e II são de 1:1 e 5:1, respectivamente. Estas relações são sinérgicas.

As soluções para lavagens da boca são feitas dissolvendo-se a hexetidina, tribecanol, propileno glicol, solubilizante e agente aromatizante em etanol, adicionando-se a seguir uma solução aquosa de sacarina de sódio, fluoreto de sódio e corante. 0 pH é ajustado a 6,0 com ácido clorídrico 1,ON.

Exemplos III e IV

Pasta dentífrica

Creme dentífrico

Ingredientes

IV

Hexetidina

0,50

Tridecanol-1

0,50

0,10

Agente aromatizante		1,00	1,00
1 Emulsificante		4,50	4,50
Carbowax 600²		20,00	20,00
Hidroxietil-celulose		1,30	1,30
Sacarina de sódio		0,40	0,40
Fluoreto de sódio		0,24	0,24
Alumina hidratada		42,00	42,00
Alumina calcinada		10,00	10,00
Água, desionizada	q.s. até 100,00	q.s. até	100,00

cocoamidopropil-betaína (30% ΙΑ) (l-alquilamino-3 dimetilamónio-propano-3-carboximetil-betaína).

Polietileno glicol, peso mol. 600

As relações de hexetidina/tridecanol nos Exemplos

III e IV são 1:1 e 5:1, respectivamente.

Estes de uma solução aquosa de sódio à misturando-se adicionada a hidroxietil-celulose em polietileno durante cerca de meia hora. Esta glicol, mistura é uma mistura de alumina hidratada e alumina calcinada, misturando-se durante cerca de 20 minutos sob vácuo

Adiciona-se o emulsificador o agente aromatizante, a hexetidina e o tridecanol, misturando-se durante mais 10 minutos sob vácuo pH do produto final é de cerca de 6,0.

Exemplos V e VI

Pasta dentífrica Gel

Hexetidina

TridecanolAgente aromatizante

Ί

Emulsificador

Glicerina

Hidroxietil-celulose

Sacarina de sódio

MFF (Monofluorofosfato de sódio)

Propilenoglicol

ZEO 49 B (Sílica hidratada)

Syloid 244 ²

Dióxido de titânio %

V	VI
0,50	0,50
0,50	0,10
1,00	1,00
4,50	4,50
25,00	25,00
1,20	1,20
0,30	0,30
0,76	0,76
10,00	10,00
20,00	20,00

5,00 5,00

Agua, desionizada

q.s. até 100,00

Cocoamidopropil-betaína (Gold-Schmidt Chem. Corp.)

Sílica amorfa de dimensões muito reduzidas (Devidson Chem.

Div.)

Os exemplos V e VI são preparados de forma semelhante, de acordo com o método utilizado nos Exemplos III e IV.

Podem ser feitas variações nas formulações anteriores. Por exemplo, os agentes de polimento especificados nos exemplos podem ser substituídos por outros agentes de polimento. Do mesmo modo, os agentes tensio-activos especificados nos exemplos podem ser substituídos por outros agentes tensio-activos.

É evidente que a anterior memória descritiva é dada unicamente como forma de ilustração e que podem ser feitas variações sem que haja um afastamento do espírito do inventor. 0 Resumo apresentado anteriormente é unicamente para conveniência dos investigadores técnicos, não sendo porém significativo no que respeita ao âmbito do invento.

Claims

l^â. - Processo para a preparação de uma composição oral anti-placa com sabor melhorado, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade efectiva anti-bacteriana de uma combinação sinérgica de hexetidina e tridecanol-1, na relação de 1:1 a 5:1 de hexetidina: tridecanol, que inibe a formação de placa dentária, num veículo dental tendo um pH ácido de cerca de 5-6.
2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hexetidina constituir cerca de 0,075-0,5%, em peso da composição.
3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ter a forma de uma solução líquida para lavagens da boca, em que o veículo é uma mistura de água e álcool.
4-. - Processo de acordo com caracterizado por o referido veículo tensio-activo não iónico e um humectante.

a reivindicação 3, conter um agente
5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição ter a forma de um dentífrico, contendo cerca de 20-75%, em peso, de um agente de polimento dentário e um veículo líquido.
6-, - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o veículo líquido conter uma mistura de cerca de 10-90% de água e cerca de 20-25% de humectantes.
7-. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente de polimento dentário ser uma mistura de alumina hidratada e alumina calcinada.
8^â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente de polimento dentário ser sílica.
9-, - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou

6, caracterizado por o humectante ser seleccionado a partir do grupo formado por propileno glicol, polietileno glicol, glicerina e suas misturas.
10⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o veículo conter um agente gelificante e um agente tensio-activo seleccionado a partir do grupo formado por detergentes aniónicos, não iónicos, zwitteriónicos e suas misturas.

> ll^â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o agente tensio-activo não iónico ser mono-estearato de poliexietileno(20)-sorbitano.
12- . - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o agente gelificante ser hidroxletil-celulose.
13- . - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o agente tensio-activo ser coco-amido-propil-betaína.
14^â. - Processo de acordo-qqnj a reivindicação 1, caracterizado por se incluir na referida composição um composto que fornece fluor.
15². - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o referido composto que fornece fluor ser seleccionado a partir do grupo formado por fluoreto de sódio e monofluorofosfato de sódio.