NO166391B - Preparat for motvirkning av daarlig aande. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår et nytt oralt preparat, omfat-tende en blanding av et salt som tilfører sinkioner og et iononketonderivat, som et effektivt middel mot dårlig ånde.

Kjent teknikk beskriver en mengde orale preparater

med innhold av sinksalter, slik som: sinkklorid, sinkjodid, sinkfluorid og sinkfenolsulfonat, med antiseptiske egenskaper og som forbedringsmidler for orale tilstander som pyoré. Sinkklorid er vanlig benyttet i orale preparater på grunn av dets astringerende egenskaper. Sinkfenolsulfonat er benyttet i kjente tannpastapreparater som en bestanddel som forhindrer plaque og kalkdannelse, såvel som å motvirke lukt som skyldes gjæring og forråtnelse i munnhulen.

Preparater i hvilke disse oppløselige sinksalter er benyttet har vist ulemper som å etterlate en ubehagelig astringerende smak i munnen og/eller å utvise en kortlivet effektivi-tet mot plaquedannelse og som inhibitor av dårlig ånde.

Sparsomt oppløselige sinksalter som sinkcitrat er benyttet i tannpastapreparater for å forlenge effektiviteten av sinkionene mot kalk - og plaquedannelse, som en følge av at sinksaltene oppløses langsomt i spyttet.

Reaksjonsproduktet av en sinkforbindelse og en polymer er beskrevet i US patentskrift nr. 4 138 477 som et effektivt preparat mot dårlig ånde. Virkningen kan vare i noen timer,

men generelt ikke over natten.

Benyttelsen av et sinkkompleks av et spesifikt diketon som et preparat til bekjempelse av tannsten og misfarging av tennene er også kjent, som beskrevet i BRD patentskrift nr. 2 229 466. Således er sinkforbindelser generelt kjent for sine egenskaper mot dårlig ånde såvel som andre egenskaper ønskelig i oral hygiene.

Terpener med luktfjernende egenskaper er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 311 060. Slike terpener inkluderer ketonterpenene, a-ionon og p-ionon.

Et mål med denne oppfinnelse er å tilveiebringe en synergistisk forbedring av dårlig ånde ved å inkorporere en bestanddel som inneholder sinkioner og ionon i et oralt preparat.

Et annen viktig mål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe et oralt preparat som er synergistisk effektivt mot dårlig ånde

over en forlenget tidsperiode.

Denne oppfinnelse angår et oralt preparat av et ikke-toksisk sinksalt i en mengde som gir minst 0,01 mg sinkioner i 1 ml vann, og et iononketonderivat valgt fra gruppen bestående av a-ionon, B-ionon, y-ionon, dihydroionon, a-methylionon og iron, idet forholdet mellom sinkioner og nevnte iononketonderivat er 1000:1 til 5:1 basert på vekt.

Sinkpreparatene som tilveiebringer sinkioner til benyttelse i blanding med ionon, kan være et hvilket som helst fysiologisk akseptabelt sinksalt. Disse omfatter de vannoppløselige (også sparsomt vannoppløselige) organiske og uorganiske sinksalter som tilveiebringer i det minste 0,01 mg sinkioner pr. ml vann. De vannoppløselige sinksalter (minst 1% oppløselighet) foretrekkes, spesielt sink-halogenider og sinkacetat. Blant sparsomt oppløselige sinksalter foretrekkes sinkcitrat. Eksempler på passende sinksalter som kan benyttes omfatter:

Andre sinksalter publisert i US patentskrift nr. 4 138 477 med en oppløselighet på minst 0,01 mg sinkioner pr. ml vann er innlemmet heri ved referanse.

Det er foretrukket at sinksaltet er til stede i mengder som tilveiebringer 0,01-5 vekt% sinkioner og fortrinnsvis 0,02-1 vekt% sinkioner i det orale preparat.

Oppløseligheten av sinksaltet som tilfører sinkioner, viser seg å være en faktor for aktiviteten mot luktdannelse. Imidlertid forbedres effekten synergistisk når et iononketonderivat som definert ovenfor er til stede.

Ionon er et ketonterpen-derivat med innhold av en ketoncarbonylgruppe. Basisformelen for ionon er (CH3)3CgH6CH=CHCOCH3. Det er tilgjengelig som a-ionon (kokepunkt 120°C) og (3-ionon (kokepunkt 135°C) . Begge er fargeløse væsker med ubetydelig oppløselighet i vann. Ionon er benyttet i orale preparater i mengder slik at forholdet mellom sinkioner og ionon ligger mellom 1000:1 og 10:1 vektdeler. Andre varianter av ionon som -y-ionon, dihydroionon og a-methylionon kan også benyttes. Videre inkluderer uttrykket "et iononketonderivat" som er benyttet heri, isomere former av iononer f.eks. iron. Det er passende å benytte iononet i orale preparater i mengder fra 0,00 05-1 vekt%, fortrinnsvis fra 0,001 - 1 vekt%. a-ionon foretrekkes.

I britisk patentskrift nr. 1 311 060 er det fremlagt en teori om at iononets evne til forbedring av dårlig lukt i munnhulen skyldes enten dets evne til å blokkere luktreseptor-seter i lukteepitelet, eller til lave lukteterskler overfor stoffet, eller en kombinasjon av begge årsaker. Uansett årsak er virkningen imidlertid ikke langvarig. Når reduksjonen av dårlig ånde vurderes etter en natts søvn finnes lite, hvis overhodet noe reduksjon. Når iononet er i blanding med et salt som tilveiebringer sinkioner, vises det imidlertid syn-ergistiske virkninger på dårlig ånde over en forlenget periode.

Vandige løsninger og dispersjoner av kontroller, blind-prøver og forskjellige sinkion-iononpreparater kan utprøves både in vitro og in vivo. i in vitro-prøven inkuberes humant, spytt med L-cystein som substrat i 3 timer eller over natten ved 37°C i en lufttett beholder. Etter inkubering, måles dannelsen av de dominerende flyktige svovelforbindelser (som er hovedårsaken til dårlig ånde) med en tjenlig gasskromato-grafisk-flammefotometrisk teknikk . Da dårlig ånde er til-skrevet tilstedeværelsen av flyktige svovelforbindelser som hydrogensulfid, methylmercaptan og til en mindre grad dimethylsulfid, som et resultat av forråtnelsesprosesser i munnhulen, gir in vitro-forsøkene resultater som er sammenlign-bare med sansevurderinger i in vivo-forsøk.

In vivo-forsøk utføres på et tilfeldig utvalg av mennesker delt i to like grupper, hvorav den ene gruppe benytter et kontroll-munnskyllemiddel og den andre benytter det munnskyllemiddel som skal utprøves. I løpet av den første uke skyller hver gruppe munnen med sitt respektive munnskyllemiddel i 1 minutt hver kveld før sengetid. I løpet av den neste uke skyller hver gruppe med det motsatte produkt.

Basisprøver av utåndingspusten erholdes fra hver person for å vurdere ånden om morgenen etter oppvåkning men før tannpuss, munnskylling og inntak av mat og drikke. To ut-pustingsprøver samles fra hver person med 10 minutters mellomrom, under hvilket personene holder munnen lukket.

Vandige dispersjoner eller løsninger av sinksalt-iononpreparater kan fremstilles ved adskilt å blande sinksaltet i form av en fortynnet løsning, en pasta, eller i tørr til-stand, og iononet med vann. Iononet kan passende og fortrinnsvis inngå som en komponent tilsatt en smaksdannende olje, som peppermynteolje.

Mens spesielt gode resultater med hensyn til motvirkning av dårlig ånde oppnåes ved ganske enkelt å benytte de vandige løsninger eller dispersjoner av sinksalt-iononpreparatet, er det underforstått at det ligger innenfor et bredere aspekt av denne oppfinnelse å blande sinksalt og iononpreparat i orale preparater generelt, såsom gjennomsiktige eller ugjennomsiktige munnskyllemidler, munnsprayer eller tann-pastaer, som inneholder et vandig oralt eller dentalt oppløs-ningsmiddel, eller pulvere som lett kan oppløses eller dis-pergeres i et vandig oppløsningsmiddel. Når det orale preparat er en enkel oppløsning, et skyllevann eller munnspray, foreligger sinksalt-iononpreparatet som en oppløsning i vann og en ikke-toksisk alkohol.

Oppløsningsmidlet i en tannpasta, ofte henvist til som et dentalt oppløsningsmiddel, inneholder væsker og faste stoffer. Vanligvis omfatter væsken vann og ofte et fuktemiddel som glycerol, sorbitol, propylenglycol eller polyethylenglycol 400 samt passende blandinger av disse. Det er fordelaktig å benytte en blanding av både vann og én eller to fuktemidler. Det totale væskeinnhold utgjør vanligvis 20 - 90 vekt% av oppløsningsmiddel. Væskeinnholdet i tannpastaen utgjør vanligvis 5 - 40% vann. De foretrukkede fuktemidler er glycerol og sorbitol i mengder på 10 - 50 vekt%.

Når det orale preparat er en tannpasta, inneholder oppløsningsmidlet en mengde faststoff, en geldannende komponent. Den geldannende komponent omfatter alkalimetallcarboxy-methylcellulos<e>, karragener som viscarin og i- karragen, gelatin, stivelse, glucose, sucrose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, gummier som tragant-gummi og karaya-gummi, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carboxyethylcellu-lose, natriumalginat, Laponite<®> CP og SP, som alle er syntetiske uorganiske komplekse silikatleirer, og magnesiumaluminiura-silikatgel, såvel som blandinger derav. Mengde faststoff eller geldannende komponent i oppløsningsmidlet utgjør 0,25 - 10 vekt% av tannpastaen og fortrinnsvis ca. 0,5-5 vekt%. Alkalimetallcarboxymethylcellulose omfatter lithium-, natrium-og kaliumsalter. Natriumcarboxymethylcellulose foretrekkes.

Et hvilket som helst egnet vannuoppløselig polermiddel kan tilsettes det dentale oppløsningsmiddel i en tannpasta. Kjent teknikk inneholder et relativt stort antall slike stoffer. Representative stoffer omfatter dikalsiumfosfat, trikalsium-fosfat, uoppløselig natriummetafosfat, SiC^/ natriumaluminium-silikat (SiC>2 med innhold av forskjellige aluminiumoxyder) , aluminiumhydroxyd, magnesiumcarbonat, kalsiumcarbonat, kalsium-pyrofosfat, kalsiumsulfat, bentonitt, og passende blandinger av disse. Det er foretrukket å benytte det vannuoppløselige fosfat, natriummetafosfat og/eller et kalsiumfosfat, slik som dikalsiumfosfatdihydrat. Generelt vil disse polermidler utgjøre en hovedmengde i vekt av de faste bestanddeler. Innhold av polermiddel er variabelt, men vil vanligvis utgjøre opp til 75 vekt% av det totale preparat, vanligvis 20 - 75%; selv om også mindre mengder polermiddel kan benyttes.

Et hvilket som helst egnet forenlig overflateaktivt eller rensende stoff kan blandes inn i det dentale oppløsnings-middel. Slike forenlige stoffer er ønskverdige for å tilføre en tilleggsrensende effekt, samt skumdannende og antibakteri-eller egenskaper, noe som avhenger av type overflateaktivt middel og som velges ut ifølge dette. Disse rensemidler er vanligvis vannoppløselige organiske stoffer og kan være anioniske, ikke-ioniske eller kationiske i struktur. Det foretrekkes å benytte vannoppløselige organiske rensemidler uten såpekarakter eller syntetiske organiske rensemidler. Passende rensemidler er kjent og omfatter f.eks. de vannopp-løselige salter av høyere fettsyremonoglyceridmonosulfat (natriumkokosnøtt-fettsyremonoglyceridmonosulfat), høyere-alkylsulfater (f.eks. natriumlaurylsulfat), alkylarylsulfonat (f.eks. natriumdodecylbenzensulfonat), methylcocoyltaurat, høyere fettsyreestere av 1,2-dihydroxypropansulfonat) og lignende.

Andre rensemidler omfatter sterkt mettede høyere alifatiske acylamider av lavere alifatiske aminocarboxylsyrer, slik som de med 12 til 16 carbonatomer i acylradikalet. Amino-syrebestanddelen er vanligvis avledet fra de lavere alifatiske mettede monoaminocarboxylsyrer med 2 til 6 carbonatomer, vanligvis monocarboxylsyreforbindelsene. Egnede forbindelser er fettsyreamider av glycin, sarcosin, alanin, 3-aminopropansyre og valin med fra ca. 12 til 16 carbonatomer i acylgruppen. For optimal effekt foretrekkes imidlertid å benytte N-lauroyl-, myristoyl- og palmitoylsarcosidforbindelser.

Amidforbindelsene kan benyttes i form av den frie syre, eller fortrinnsvis som vannløselige salter derav, slik som alkalimetall-, ammonium-, amin- og alkylolaminsalter. Spesifikke eksempler på slike er natrium- og kalium-N-lauroyl,~ myristoyl- og palmitoylsarcosider, ammonium og ethanolamin, N-lauroylsarcosid, N-lauroylsarcosin og natrium-N-lauroyl-glycin og alanin. For enkelthets skyld er henvisning til "aminocarboxylsyreforbindelser" og "sarcosid", og lignende referert til slike forbindelser som har en fri carboxylsyre-gruppe eller de vannoppløselige carboxylatsalter.

Andre spesielt anvendbare overflateaktive midler inkluderer ikke-ioniske komponenter som kondensater av sorbitan-monostearat med ca. 20 mol ethylenoxyd, kondensater av ethylenoxyd med propylehglycol ("Pluronics" - Pluronic<®> er et vare-merke) og laxeroljeester (f.eks. Cremophor<®>EL) og amfotære midler som kvaternære imidazolderivater som er tilgjengelige under varemerket Miranol<®> slik som Miranol<®> C2M. Videre anvendes kationiske overflateaktive germicider og antibakterielle forbindelser slik som diisobutylfenoxyethoxyethyldimethyl-benzylammoniumklorid, tertiære aminer med en fettsyrealky1-gruppe (med fra 12 - 18 carbonatomer) og to (poly)oxyethylen-grupper festet til nitrogenet (vanligvis med totalinnhold på fra 20 til 50 ethanoxy-grupper pr. molekyl) og syresalter derav, og forbindelser med strukturen:

hvori R er en fettsyre-alkylgruppe vanligvis inneholdende fra 12 til 18 carbonatomer, og x, y og z er 3 eller høyere, såvel som salter derav med uorganiske eller organiske syrer.

De forskjellige overflateaktive stoffer kan benyttes

i en passende mengde, generelt fra ca. 0,05 til 10 vekt%,

og fortrinnsvis fra 0,5 til 5 vekt% av tannrensemidlet.

Forskjellige andre stoffer kan blandes i oppløsnings-midlene i henhold til oppfinnelsen. Eksempler omfatter kon-serveringsmidler, silikoner, klorofyllforbindelser, ammoni-erte stoffer som urea, diammoniumfosfat og blandinger derav, stoffer som kan øke kontrasten til partiklene slik som sink-oxyd eller titandioxyd og andre bestanddeler. Disse hjelpe-stoffer inkorporeres i de foreliggende forbindelser i mengder som ikke innvirker vesentlig på deres utvalgte egenskaper og karakteristika., og benyttes i passende mengde av-hengig av den bestemte fremstillingsform.

Antibakterielle midler kan også benyttes i oppløsnings-midlene til den foreliggende oppfinnelse. Typiske antibakterielle midler omfatter: N 1 - (4-klorbenzyl)-N 5- (2 , 4-diklorbenzyl) -biguamd;

p-klorfenyl-biguanid;

4-klorbenzhydryl-biguanid;

4-klorbenzhydrylguanylurea;

N-3-lauroxypropyl-N-p-klorbenzyl-biguanid;

1,6-di-p-klorfenyl-biguanidhexan;

1- (lauryldimethylammonium)-8-(p-klorbenzyldimethy1-ammonium)-octan-diklorid;

5,6-diklor-2-giaanidinobenziinidazol;

1 5

N -p-klorfenyl-N -lauryl-biguanid;

5-amino-l ,.3-Ms (2-ethylhexyl) -3-methylhexahydro-pyrimidin,

og deres ikke-toksiæke syreaddisjonssalter.

Det antibakterielle middel er, når det benyttes, tilstede i en mengde av 0,1-5 vekt%, fortrinnsvis 0,05 - 5 vekt%.

En hvilken som helst egnet smakstilsetter eller søtningsstoff kan benyttes som et supplement til ionon-bestand-delen i foreliggende oppfinnelse. Det er foretrukket å in-kludere iononketonterpener som et additiv til den smakstilsettende olje; nærværet av smakstilsettende olje forbedrer smaken av det sink-inneholdende produkt. Eksempler på egnede smakstilsettende oljer omfatter oljer av hagemynte, peppermynte, vintergrønn, sassafras, kløver, salvie, eukalyp-tus, meriam, kanel, sitron og appelsin, såvel som methylsali-cylat. Mynteoljer slik som peppermynte er den mest foretrukkede. Egnede søtningsstoffer omfatter sucrose, lactose, maltose, sorbitol, natriumcyclamat, saccharin, acetosulfam, N-^a-aspartyl-/-fenylanilinmethylester ("aspartame"), xylitol. chalcon-stoffer. Smaks- og søtningstoffer kan tilsammen ut-gjøre fra 0,01 til 5 vekt% eller mer av blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse, og hvert av disse stoffene utgjør ca. 0 , 005 - 2 , 5 vek,t%. I en typisk modifikasjon av en smaks-olje slik som peppermynteolje som inneholder ca. 75% peppermynte og resten anethol, menthol og/eller carvon, tilsettes ca. 0,5 - 1,5% ionon. Lignende modifikasjoner kan utføres med andre smaksoljer.

En fluorholdig forbindelse som har en fordelaktig effekt på pleie og hygiene i munnhulen, dvs. nedsettelse av emaljeløselighet i syre og beskyttelse av tennene mot ned-brytning, kan også blandes i oppløsningsmidlet. Eksempler innbefatter natriumfluorid, tinnfluorid, kaliumtinnfluorid (SnF2~KF), natriumhexafluorstannat, sinkklorfluorid, natrium-f luorzirkonat og naitriummonof luorf osf at. Disse stoffer som adskiller eller utskiller fluor-holdige ioner i vann, kan passende inneholde en effektiv men ikke-toksisk mengde vann-løselig fluor i oppløsningsmidlet, vanligvis innen 0,01 til 1 vekt% .

Når det orale preparat er en væske, slik som munnskyllemiddel eller munnspray med et innhold av 20 - 99 vekt% av et vandig oppløsningsmiddel, omfatter dette oppløsningsmiddel en ikke-toksisk lavere alifatisk alkohol som ethanol, n-propyl-eller isopropylalkohol og resten vann. Smaks- og/eller søt-ningsstoff og overflateaktivt middel er også vanligvis tilstede. Munnsprayer inneholder også en passende mengde av et oralt akseptabelt "drivstoff", slik som et fluorcarbon, f.eks. freon-isobutan, for å utdrive sprayen fra en trykkbeholder.

De orale preparater benyttes vanligvis ved å pusse tennene med dispersjoner assistert av spytt i munnhulen eller ved å skylle munnhulen i 30 - 90 sekunder minst én gang daglig.

De orale preparater bør ha en praktisk anvendbar pH. pH-området fra 4-9, fortrinnsvis 5 - 7,5, er ansett som det mest anvendbare.

Oppfinnelsen kan anvendes og illustreres i samsvar

med spesifikke utførelsesformer, hvilke er beskrevet i de følgende eksempler. Alle mengder og mengdeforhold omtalt i beskrivelsen er basert på vekt med mindre annet er angitt.

Eksempel 1

Det ble dannet grupper av forsøkspersoner for sammen-lignende VSC-åndingsanalyser under anvendelse av gasskromato-grafi i kombinasjon med et flammefotometrisk analysesystem ifølge fremgangsmåten beskrevet av Solis-Gaffar, Journal of Dental Research, Vol. 54, nr. 2, sider 351-357. 1975.

Skyllemidlene har nedenunder betegnelsene A, B, C og

D.

Disse forsøk er betegnet som to adskilte avdelinger, en enkel blindprøve, og hvor tilfeldighet i prøvene er sikret med en krysningsfase. Personene i hvert forsøk er tilfeldig anvist å benytte enten prøveskyllemidlet eller blindprøve-skyllemidlet. Under krysningsfasen skifter hver person over til det motsatte skyllemiddel. Hver fase består av to behand-linger med enten prøveskyllemidlet eller blindprøveskylle-midlet. Utpustingsprøver innsamles den følgende morgen før tannpuss, munnskylling, og inntak av mat og drikke, to prøver innsamles med 10 minutters mellomrom. Under denne periode holder personene munnen lukket.

Resultatene er oppsummert i følgende tabell. (P-ionon gir lignende resultater som a-ionon med og uten nærværet av sink): VSC-nivåene utgjør hovedmengdene av de flyktige forbindelser, hydrogensulfid (H2S), methylmercaptan (CH3SH) og dimethylsulfid (CH3)2S målt i inkuberingssystemer av spytt under forråtnelse, etter inkubering over natten i en lufttett beholder ved hjelp av en GC-flammefotometrisk teknikk.

VSC fra utpustingsprøvene er identifisert som H2S, CH3SH og (CH3)2S. H2S og CR"3SH svarer for 90% av de flyktige svovelforbindelser oppdaget og målt ved denne teknikk. Begge disse forbindelser har en negativ råtten lukt og effektiviteten av prøveskyllemidlet kan måles ved dets virkning på reduksjonen av disse flyktige forbindelser i munnhulen.

(CH3>2S opptrådde i små mengder og ble ikke inkludert i be-regningene .

De kliniske prøver viser at (1) sink er effektiv opp til timer (IA) ; (2) sink/oc-ionon med et høyt peppermynteinnhold som smaksstoff er effektivt over natten; a-ionon uten sink med høyt peppermynteinnhold er ikke effektiv over natten (2C og 3C); og (3) sink/ionon med høyt peppermynteinnhold er be-' tydelig mer effektiv enn blindprøven (3). Kombinasjonen av sink og et høyt peppermynteinnhold er betydelig og synergistisk mer effektiv enn hver av komponentene hver for seg.

Eksempel 2

Det følgende munnskyllemiddel fremstilles for å motvirke dårlig ånde i perioder over natten når det benyttes umiddelbart før søvn uten noen ekstra munnpleie:

(Natriumcyclamat kan erstatte natriumsaccharin)

(hver av p-ionon, dihydroionon og a-methylionon kan erstatte a-ionon)

Eksempel 3

Den følgende tannpasta ble fremstilt for å motvirke dårlig ånde i perioder over natten når den er børstet på tennene og utspredt i munnhulen umiddelbart før søvn:

Eksempel 4

Den følgende munnspray ble fremstilt for å motvirke dårlig ånde i perioder over natten når den utspres i munnhulen umiddelbart før søvn, idet fordelingen av sprayen fore-går fra en trykkbeholder med isobutan-freon som "drivstoff":

Selv om denne oppfinnelse er beskrevet med henvisning til spesifikke eksempler, vil det være innlysende for en fagmann at flere modifikasjoner som faller inn under opp-finnelsens omfang også kan utføres.

Claims (6)

1. Oralt preparat av et ikke-toksisk sinksalt i en mengde som gir minst 0,01 mg sinkioner i 1 ml vann, og et iononketonderivat valgt fra gruppen bestående av a-ionon, ionon, Y-;i-onon, dihydroionon, a-methylionon og iron, karakterisert ved at forholdet mellom sinkioner og nevnte iononketonderivat er 1000:1 til 5:1 basert på vekt.

2. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte sinksalt og nevnte iononketonderivat er i et vandig oppløsningsmiddel, nevnte sinksalt er til stede i mengder av 0,01-5 vekt% sinkioner, og nevnte iononketonterpenderivat er til stede i mengder av 0,0005-1 vekt%.

3. Oralt preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte sinksalt er til stede i en mengde som gir 0,02-1 vekt% sinkioner og nevnte iononketonterpenderivat er til stede i mengder av 0,001-1 vekt%.

4. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte iononketonterpen er a-ionon.

5. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte sinksalt er valgt fra en gruppe bestående av sinkklorid og sinkacetat.

6. Oralt preparat ifølge rav 5, karakterisert ved at nevnte sinksalt er sinkklorid.