JPH0466584A - ７―アミノ―３―クロロメチル―△↑３―セフェム―４―カルボン酸エステル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、セファロスポリン系抗菌剤の合成中間体の改
良製造法に関するものである。

さらに詳しくは、−数式 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の定義に同じｊで表され
る７−アミノ−３〜クロロメチル△３−セフェム−４−
カルボン酸エステル顎の製造法。

＋４）　Ｒ’がフェニルアセトアミド基であり、Ｒ２が
ｐ−メトキシベンジル基である請求項３記載の７〜アミ
ノ−３−クロロメチル−△３〜セ［式中、Ｒ’は保護基
で保護されたアミン基、Ｒ２はカルボキシル基の保護基
を示す］で表される７−アミノ−３−クロロメチルーム
３セフェム−４−カルボン酸エステル類の製造法に関す
るものである。

［従来の技術］ 上記−数式［１１の化合物が、セファロスポリン系抗菌
剤を合成する際１重要な合成中間体として用いられるこ
とは、例えば特開昭５９１７２４９３号公報、特開昭５
８−７２５９１号公報、特開昭６０−２５５７９６公報
、特開昭６１−５０８４号公報、特開平１−１５６９８
４号公報、特開平１−３０８２８７号公報および［リー
セント　アドバンス・イン　ザ・ケミストリー・才ブ　
ベータラクタム・アンティバイオティックスｆＲｅｃｅ
ｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　１ｎｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｒ＋ｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ）Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｌ
ｏｎｄｏｎ、　１９７７、　ｐｐｌＯ］１１０］などに
記載されている。

また、この−数式［Ｉ］の化合物の製造法については、
次のものが知られている。

１）　７−アミノ−３−アセトキシメチル−△３セフェ
ムー４−カルボン酸エステル顎の３位アセトキシメチル
基のアセトキシ基を、塩化ホウ素などの強力なルイス酸
の存在下、塩素陰イオンで置換する方法［テ１−ラヘド
ロン・レターズｆＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、
１．３９９］（１９７４）、　］　。

２）ペニシリンＧから調製した２−アゼチジンノン誘導
体を電解反応によってクロル化した後、塩基処理してセ
フェム誘導体に閉序する方ｌ去〔デトラヘ１ぐロン　レ
ターズＩＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、　２
３．２１８７　［１９８２１，ｌ。

３）７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−△３セフェム
ー４−カルボン酸エステルｍｌを三級アミン存在下、塩
化チオニル、三塩化リンなどのクロル化剤と反応させる
方法［ベルギー特許７１９７１０号、特開昭６０−２５
５７９６号公報、Ｃテトラヘドロン　レターズＩＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ、ｔ、１．　＋３５９　ｆ１
９７７１．　］。

上記の従来技術のうち、　１）の方法は、カルボキシル
基の保護基が酸性条件に耐えるメチル基や２．２．２−
トリクロロエチル基などに限定され、酸性条件で容易に
税離するベンズヒドリル基やｐ−メトキシベンジル基を
カルボキシル基の保護基として有する７−アミノ−３−
ヒドロキシメチル−△３−セフェムー４−カルボン酸エ
ステル顎には本方法は応用できない、２）の方法は、出
発厚相がペニシリンＧであるので、これから７−アミノ
−３−クロロメヂル△３−セフェムー４−カルボン酸エ
ステル類まで誘導するには反応工程が非常に長くて多大
な設備１手間を要するため、効率的な製造法とは到底言
い難い、また３）の方法は、短工程ではあるものの、そ
の収率は高々７５％であり（比較例１参照）、収率的に
十分とは言い難い。

［発明が解決しようとする課題］ ７−アミノ−３−クロロメチル−△３−セフェムー４−
カルボン酸エステル類の従来の製造法は、前記のとおり
いずれも十分に満足のいく方法ではないので、カルボキ
シル基の保護基として脱離が容易なため多用されている
ベンズヒドリル基やｐ−メトキシベンジル基を用いる場
合にも適用でき、反応工程が短くて効率的であり、しか
も高収率な製造法の確立が望まれている。

〔課題を解決するための手段１ 本発明者等は、鋭意研究の結果、７−アミノ−３−ヒド
ロキシメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸エステ
ル類に、アルカリ土類金属炭酸塩の存在下でクロル化剤
を反応させて７−アミノ−３−クロロメチル−Δ３−セ
フェムー４−カルボン酸エステル類を得るという、前記
の課題を解決する製造法を確立した。

本発明は、−数式： ［式中、Ｒ１は保護基で保護されたアミン基、Ｒ２はカ
ルボキシル基の保護基を示す］で表される７−アミノ−
３−ヒドロキシメチル−△３−セフェムー４−カルボン
酸エステル類を、アルカリ土類金属炭酸塩の存在下クロ
ル化剤と反応させることを特徴とする、−数式 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の定義に同じ１で表され
る７−アミノ−３−クロロメチルΔ３−セフェムー４−
カルボン酸エステル頌の製造法である。

前記−数式［Ｉ］および［１］のＲ゛におけるアミノ基
の保護基としては、本反応を妨げないものであれば、通
常用いられているものを使用することができる０例えば
ホルミル基、アセチル、クロルアセチル、ジクロアセチ
ル、フェニルアセチル、チエニルアセチルなどの置換ま
たは無置換の低級アルカノイル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルなどの置換または無置
換の低級アルキルオキシカルボニル基、トリチル、ｐ−
メトキシベンジル、ジフェニルメチルなどの置換低級ア
ルキル基、ベンジリデンｐ−ニトロベンジリデン、ｍ−
ニトロベンジＪデン、　３．４−メチレンジオキシベン
ジリデンなどの置換または無置換のベンジリデン基など
をあげることができる。

またＲ２のカルボキシル基の保護基としては、本反応を
妨げないものであれば、通常用いられているものを使用
することができる。

例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
ｔ−ブチル、メチル、２．２，２−トノクロロエチル、
ジフェニルメチル、ピバロイルオキシメチルなどの置換
または無置換の低級アルキル基などをあげることができ
る。

反応に用いるアルカリ土類金属炭酸塩としては、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭
酸バリウムが例示されるが、その中でも炭酸カルシウム
が特に好ましい。このアルカリ土類金属炭酸塩は、般式
［ＩＩ　］で表される反応基質に対して通常１〜ＩＯ当
量、特に好ましくは２〜６当量が使用される。

反応に用いるクロル化剤としては、塩化チオニル、三塩
化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどが例示される
が、その中でも塩化チオニルが特に好ましい。このクロ
ル化剤は、−数式［ＩＩ］で表される反応基質に対して
通常１〜３当量用いられる。

本反応に用いられる溶媒としては、例えばジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレ
ンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニ
トリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどがあげられ
るが、特にテトラヒドロフランが好ましい。

本反応は通常−５０°〜５０℃で行われるが、３０°〜
−１Ｏ℃で行った場合には、特に好ましい結果が得られ
る。

本反応はホルムアミド誘導体の存在下で反応が促進され
るという知見が得られている。

したがって、本反応系に、ホルムアミド誘導体を反応促
進剤としてさらに添加することが望ましい、ホルムアミ
ド誘導体としては、例えば、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、　　Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−テトラメチ
レンホルムアミド（ｌ−ホルミルピロリジン）、　Ｎ、
Ｎ−ベンクメチレンホルムアミド（１−ホルミルピペリ
ジン）などがあげられるが、特にＮＮ−ジメチルホルム
アミドが望ましい、ホルムアミド誘導体は、反応促進剤
として一般式［ＩＩ　］で表される反応基質に対し通常
０．ＯＩ〜５０ＩＩ、好ましくは００２〜１５当量用い
ることができる。このホルムアミド誘導体は溶媒と兼用
して用いる場合には、さらに多量使用することができる
６ さらに本発明には、次の製造法が含まれる。

一般式 ［式中、Ｒ’は１ｉｉ７記の定義に同じ］で表される７
−アミノ−３−ヒドロキシメチル−へ３セフェム−４−
カルボン酸のアルカリ金属塩を、−数式 ％式％［］ ［式中、Ｒ’は前記の定義に同しであり、Ｘは塩素また
は臭素原子を示す１で表されるハロゲン化化合物と反応
させて一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の定義に同じ］で表され
る７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−△１−セフェム
ー４−カルボン酸エステル類を得、ついでアルカリ土類
金属炭酸塩の存在下クロル化剤と反応させることを特徴
とする、−数式 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の定義に同じ１で表され
る７−アミノ−３−クロロメチルΔ３−セフェムー４−
カルボン酸エステル順の製造法である。

この製造法は、　４ｎ式［＋１］の化合物より数式［１
］の化合物を得る主要工程は前述の製造法と同じである
が、−数式［ｉｌ＋　］の化合物のアルカリ金属塩より
出発して一般式［１１］の化合物を経由して−Ｍ式［Ｉ
］の化合物を得る２工稈からなる製造法である。

本製造法における、−ＭＵ式［Ｉｔ　］で表される７−
アミノ−３−ヒドロキシメチル−へ３−セフェム−４−
カルボン酸エステル類より一般式［１］で表される７−
アミノ−３−クロロメチル−△３−セフェムー４−カル
ボン酸エステル類の工程およびＲ１、Ｒ２の定義につい
ては、前述の製造法と同じであり、既に説明したとおり
であるので、以下、−１式［Ｒ１１で表さ才］る７−ア
ミノ−３−ヒドロキシメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボン酸のアルカリ金属塩より一般式［ＩＩ　］で表さ
れる７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−△３−セフェ
ムー４−カルボン酸エステル顎を得る工程について説明
する。

−数式［１１１］　で表される７−アミノ−３−ヒトロ
キシメチルーΔ３−セフェム−４−カルボン酸のアルカ
リ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩があげられる。−数式［ｒＶ］で表されるハロゲン
化化合物の具体例としては、塩化ベンジル、臭化ベンジ
ル、塩化ｐ−メトキシベンジル、臭化ｐ−メトキシベン
ジル、塩化ｐ−ニトロベンジルおよび臭化ｐ−ニトロベ
ンジルなどがあげられる。ハロゲン化化合物は、−数式
［１１１］で表される７−アミノ−３−ヒドロキシメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸のアルカリ金属塩
に対して１〜２当量、さらに好適には１．２〜１．５当
量用いられる。

本反応は溶媒中で行われ、溶媒としては、例えばＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホラストリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒が使用され、特に好適
にはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが使用される。反応
は、０°Ｃ〜３０℃で円滑に進行する。

本反応は、より好適にはヨウ化物の共存下で行われる。

ヨウ化物としては、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物：ヨウ化
テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモ
ニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウムなどの
ヨウ化テトラアルキルアンモニウム等を用いることがで
きる。ヨウ化物は、−数式Ｅｌｌ］で表される７−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−Δ３−セフェムー４−カル
ボン酸に対して通常０．０５〜１０等量、特に好ましく
は０．０８〜１５等量用いられる６本製造法において、
カルボキシル基の保護基であるＲ２としてｐ〜メトキシ
ベンジル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基などの
メトキシ基もしくはニトロ基で置換または無置換のベン
ジル基を用いた場合、−数式［１１］で表される７−ア
ミノ−３−ヒドロキシメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボン酸エステル類は大変不安定であり、単離精製を試
みると一般式 ［式中、Ｒ１は前記の定義に同じ１で表されるラクトン
化合物を副生じやすい（参考例３参照）。

したがって、本製造法において一般式 ［ＩＩ］で表される７−アミノ−３−ヒドロキシメチル
−△３−セフェムー４−カルボン酸エステル類が不安定
な場合、−数式［ＩＩ］の化合物を単離精製することな
く、直ちにアルカリ土類金属炭酸塩存在下クロル化剤と
反応させることが望ましい。

なお、−６式［ＩＩＩ　］で表される７−アミノ−３−
ヒドロキシメチル−△３−セフェム４−カルボン酸のア
ルカリ金属塩は、−数式［［１１］で表される７−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−△３−セフェムー４−カル
ボン酸に、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどのアルカリ金属酸性炭酸塩：炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩：＃４酸２水素リチウム、燐酸水素ナトリウ
ム、燐酸２水素カリウム、燐酸水素カリウムなどのアル
カリ金属酸性燐酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等の塩
基を反応させて得ることができる。

例えば、アセトン、メタノール、エタノール、ニトロメ
タン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、　１．２−ジメトキシエタンなどの水と混合しつる
有機溶媒に溶解または懸濁した一般式ｒＪ１Ｊ］で表さ
れる７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−Δ３セフェム
ー４−カルボン酸に前記の塩基の水溶液を加えることに
より行われる０反応は一１０°Ｃ〜３０°Ｃで円滑に進
行する。

このアルカリ金属塩は反応液より取出した後、次のハロ
ゲン化化合物との反応に用いてもよいし、また反応液よ
り取出すことなく弓続きハロゲン化化合物と反応させて
もよい。

後者の場合には、次の反応工程に用いる非プロトン性極
性溶媒中で、−数式［１１１］で表される７−アミノ−
３−ヒドロキメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸
に前述の塩基、ハロゲン化化合物を順次加えて反応を行
うことかできる。

次に参考例、実施例、比較例を示し１本発明をさらに詳
細に説明する。

参考例１　（反応原料の合成） ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−△３セフェムー
４−カルボン酸（純度９０％）（３，０７ｇ　、　１２
．０ｍ　ｍｏｌ　）と炭酸水素ナトリウム（３，３６ｇ
　、　４０．０ｍ　ｍｏｌ　）のアセトン水溶液（アセ
トン６０ｍ１＋水８１ｍ１）に、水冷攪拌下、塩化フＪ
ニルアセチル（１，８５ｇ　、　１２．０ｍ　ｍｏｌ　
）のアセトン滴液（１０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、そ
のまま水冷下１時間撹拌した。減圧下アセトンを留去し
、得られた水溶液に酢酸エチルを加えた９氷冷下、１Ｍ
塩酸で下層の水槽をｐＨ２とし上層の酢酸エチル層を分
取した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を合せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し
た。

得られた固体をアセトンで洗浄し、３−ヒドロキシメチ
ル−７３−フェニルアセトアミドΔ３−セフェム−４−
カルボン酸を白色結晶（３，７２ｇ　、収率８９％）と
して得た。

これをさらにアセトンから再結晶して分析用サンプルと
した。

融、占、　　　２０１〜２０３°Ｃ ＩＲ，７１，ベクトル（ｃｍ−’、　Ｋ　Ｂ　ｒ　）　
　：　３４３０．３２５０．３０７０．１７６５．１７
２５．１６５０，１６０５．１５５０．１５００．１１
１０Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤ、ＯＤ　）　　：
　３．６０ｆ４）１．ｓ　　Ｘ２）、４．３５　ｆｌＨ
，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈ２＋、　４．５２　ｔｌＨ，ｄＪ＝
１５Ｈ２１，５，０３［ＩＨ，ｄ、Ｊ・５Ｈよ）、５．
７０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）、７．２９　ｆ５Ｈ
，ｓｌ 参考例２ 攪拌した後、温媒を減圧留去し、得られたＩＡ清をエチ
ルエーテルで洗浄して、３−ヒドロキシメチル−７３−
フェニルアセ１〜アミド−Δ３セフェムー４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル４２２ｍｇ　（収率９２％）
を得た。

これをさらにアセトンから再結晶して分析用サンプルを
得た。

融点°１８０〜１８１”Ｃ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣｌ、　−Ｉｌｌ呵５
Ｏ−ｄ６）　　：　３．５８ｆ２Ｈ，Ｓ）、３．６３　
ｆ２Ｈ，ｓｌ、４．２２　ａｎｄ４．４５ｆｅａｃｈ　
ＩＨ，ｄｌ＝１５Ｈｚ）、４．９７　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚｌ、５．８２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
９Ｈｚ）、６．９１　ｆｌＨ，ｓｌ、７．３０（１５Ｈ
，ｍｌ　、　７．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ１３−ヒ
ドロキシメチル−７Ｂ−フェニルアセトアミド−△３−
セフェムー４−カルボン酸（３０９ｍｇ　、　０．８８
８ｍ　ｍｏｌ）　、アセトン（４ｍｌ）８よびメタノー
ル（１ｍｌ）の混合溶液へ、室温撹拌下、ジフェニルジ
アゾメタンのヘキサン溶液１．３４ｍ１　（約１．０Ｍ
溶ｔｉ）を加えた。室温で３Ｍ間実施例１ ＮＮ−ジメチルホルムアミド（ｌｏＩｔｌ、　９．４ｍ
ｇ、０．１２９ｍ　ｍｏｌ）　、炭酸カルシウム（２９
，２ｍｇ、０．２９２ｍ　ｍｏｌ）および塩化チオニル
（１７，４ｍｇ、０．１４６ｍ　ｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン懸濁液（２，Ｏｍｌ　）に、−２０℃で攪拌下
、３−ヒドロキシメチル−７Ｂ−フェニルアセトアミド
−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（２９，２ｍｇ０．０５６８ｍ　ｍｏｌ　）を加え
た。

反応液を一２０℃で３０分間撹拌後、減圧留去し、得ら
れた残渣にジクロロメタンを加えた。これをセライト層
を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン、酢
酸エチル−４：１→２：１）で精製し、３−クロロメチ
ル−７β−フェニルアセトアミド−△３−セフェムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２９，０ｍｇ、
収率９５％）を得た。

これをジクロロメタン−エチルエーテルから再結晶して
、分析用サンプルを白色結晶として得た。

融、占、　　　１２６〜１２７℃ 旋光度［α］　”、’　：　−２４，２°　（Ｃ＝０．
７５１　、クロロホルム） ＩＲスペクトル（ｃｍ−’、ＫＢｒ）：３４５０．３３
４０．１７９５．１７７５．１７３５．１７２０．１６
７０．１６０５．１５２５．１５００．１３８０．１２
５５．１１６５ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣｌ！　）　　：　３
．３７［ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚｌ　、　３．６０　
［ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚｌ　、　３．６２　ｆ２Ｈ
１ｓｌ　、　４．３６　［２Ｈ，ｓｌ　、　４．９６　
ｆｌＨ，ｄ、　、ｌ−５Ｈｚｌ　、　５．８４　ｆｌＨ
ｌｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、９Ｈｚｌ　、　６．２０　ｆｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　６．９６　ｆｌＨｌｓｌ
　、７．３３　ｆ１５Ｈ，ｍｌ 実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｕ１．９．４ｍｇ
、０．１２９ｍ　ｍｏｌ）　、炭酸カルシウム（３０，
４ｍｇ、０．３０４ｍ　ｍｏｌ）および塩化チオニル（
１８，１ｍｇ、０．１５２ｍ　ｍｏｌ）のジクロロメタ
ンＱ　ｒｉ５　ｔｊ、　　（２，Ｏｍｌ　ｌに、−２０
℃で撹拌下、３−ヒドロキシメチル−７β−フェニルア
セトアミド−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（３９，１ｍｇ、０．０７６１ｍ　ｍｏ
ｌ　）を加えた。

以下、実施例１と同様に処理し、３−クロロメチル−７
β−フェニルアセトアミド−△３セフェムー４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（３５，２ｍｇ、収率８７
％）を得た。このもののＨ−ＮＭＲスペクトルは実施例
１に記載したものに一致した。

実施例３および４ 金属炭酸塩およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドは下２
の通り用い、その使については実施例１と同様に反応、
処理して３−クロロメチル７β−フェニルアセトアミド
−△３−セフェム＝４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルを得た。得られた化合物の’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は実施例１に記載したものと一致した。

比較例１　（従来法） ヒドロキシメチル−７８ フェニルアセ 塩化チオニルを２．０当量用い、アルカリ上顎ドアミド Δ３−セフェム カルボン酸べ ンズヒドリルエステル（９４，８ｍｇ、０．１８４ｍ　
ｍｏｌ）のテトラヒドロフランγ容Ｍ　（３，５ｍ１）
に、２０℃攪拌下、ピリジン（２１，９ｍｇ、　０．２
７７ｍ　ｍｏｌ）　、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ｕｌ、９．４ｍｇ、０．１２９ｍ　ｍｏｌ）およ
び塩化チオニル（３３，０ｍｇ０．２７７ｍ　ｍｏｌ）
を順次加えた。

同温度で１０分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、得られた
残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル滴液をセライ
ト層を通して濾過し、濾液な再び減圧留去した。得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキ
サン、酢酸エチル＝２　：　ｌ）で精製し、３−クロロ
メチル−７β−フェニルアセトアミド−Δ３−セフェム
ー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（７３，８ｍ
ｇ、収率７５％）を得た。このものの）］−ＮＭＲスペ
クトルは実施例１に記載したものと一致した。

実施例５ ０ＯＮａ ３−ヒドロキシメチル−７Ｂ−フェニルアセトアミド−
△３−セフェムー４−カルボン酸（８４５ｍｇ、２．４
３ｍ　ｍｏｌ　）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（２，５ｍ１）に炭酸水素ナトリウム（６１２ｍｇ、７
．２８ｍ　ｍｏｌ　）　、塩化ｐ−メトキシベンジル（
０，４６ｍ１．４９．５ｍｇ、３．］、６６ｍｍｏｌ　
）　、ヨウ化ナトリウム（１，８２ｍｇ、　１．２１ｍ
　ｍｏｌ　）を順次加え、２０℃で１２時間撹拌した０
反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
留去した。得られた残渣をヘキサン−アセトンの混合溶
媒で洗浄して適剰の試薬などの不純物を除き、粗製の３
−ヒドロキシメチル−７Ｂ−フェニルアセトアミド−△
３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエ
ステルを得た。このものは直ちに全量を次のクロル化に
使用した。

粗製の３−ヒドロキシメチル−７８−フェニルアセトア
ミド−Δ３−セフェムー４−カルボン！！！ｐ−メトキ
シベンジルエステルのテトラヒドロフラン溶Ｍ　（２（
１１！１１）に炭酸カルシウム（９７２ｍｇ、９．７２
ｍ　ｍａｌ　）を加え、−２５℃に冷却した。この懸濁
液Ｚこ撹拌下Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｕ　
ｌ、７１．１ｍｇ、０．９７２ｍ　ｍｏｌ）を添加し、
さらに塩化チオニル（０，３５ｍ１．５７８ｍｇ、４．
１３６ｍ　ｍａｌ　）をゆっくりと滴下した０反応液を
２０℃で３０分間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残渣をジクロロメタンに＝くし懸濁液をセライト層
を通してａ過した。濾過を減圧留去し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィーでシリカゲル、ベンゼン−ベ
ンゼンジクロロメタン＝１１−ジクロロメタン）により
精製し、３−クロロメチル−７０−フェニルアセトアミ
ド−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジルエステル（８０９ｍｇ、２工程の収率６８％）を得
た。このものをアセ）・ンより再結晶して分析用サンプ
ルとした。

Ｍ痺、１７２〜１７３℃ 旋光度（ａ）％。〜３１３°　（Ｃ＝０．８１８　、ク
ロロホルム） ＩＲスペクトル（ｃｍ−’、ＫＢｒ）：３４５［］、３
２９０．１７８５．１７４５、】７０８．１５５０．１
６２０．１５９０、】５３５．１５２［１，１２５５，
１１８０、］０３５ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣ１，）　　：　３．
３６＋１１（、ｄ、Ｊ＝１８］（２）、３．６２ｆ２Ｈ
，Ｓ）、３．６３ｆｌＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ１．３．８
０ｆ３Ｈ，ｓ）、４．３７１１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）
、４．５３ＩＪＨ，ｄ、　Ｊ・１２Ｈｚ１．４．９２ｆ
ｌＨ，ｄ、Ｊ・５ｔ（ｚｌ　、　５．２Ｏｆ２Ｈｓｉ５
．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、９Ｈｚ）、　６．１
９　［］ＩＨｄ、　Ｊ＝９１（ｚｌ　、　６．８８　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）　、　７．３１１７）１．ｍｌ
実施例６ ３−ヒドロキシメチル−７β−フェニルアセトアミド−
Δ３−セフェムー４−カルボン酸［２２０ｍｇ　、　０
．６３２ｍ　ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液（１，３ｍｌ　）に炭酸水素カリウム（６３，２＋
韮ｇ、０．６３２ｍ　ｍｏｌ）　、塩化ｐ−メトキシベ
ンジル（０，１４ｍ１．１４８ｍｇ　、　０．９４８ｍ
　ｌ１ｌｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（９，５ｍｇ　、
　０．０６３２ｍ　ｍｏｌ　）を順次加え、２０℃で１
２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、ジクロロメタン
で柚、出した。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をヘキサン
−アセトンの混合溶媒で洗浄して過剰の試薬などの不純
物を除き、粗製の３−ヒドロキシメチル−７Ｂ−フェニ
ルアセトアミド−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルを得た。このものは直ちに全
量次のクロル化に使用した。

粗製の３−ヒドロキシメチル−７８−フェニルアセトア
ミド−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステルのテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）に
炭酸カルシウム（２５３ｍｇ　、　２．５３ｍ　ｍｏｌ
　）を加え、−２５℃に冷却した。この懸濁液にＮ、Ｎ
−ジメチルボルムアミド　　（４，９ｕ　ｌ　　　、　
　　４．６ｍｇ　　、　　　０．０６３２ｍ　　ｍｏｌ
　　　）　　　を添加し、さらに塩化チオニル（０，０
９２ｍ１　、１．５０ｍｇ、１．２６ｍ　ｍｏｌ　）を
ゆっくりと滴下した０反応液を一２０℃で３０分間撹拌
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタ
ンに懸濁し、懸濁液をセライト層を通して濾過した。濾
液を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：ベンゼン→ベンゼン：ジクロロメタ
ン＝１＝ｌ→ジクロロメタン）により精製し、３−クロ
ロメチル−７β−フェニルアセ上アミド−Δ３−セフェ
ムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（２
３１ｍｇ、２工程の収率７５％）を得た。このものをア
セントンから再結晶し、測定した’Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルは、実施例５に記載したものに一致した。

実施例７ ３−ヒドロキシメチル−７β−フェニルアセトアミド−
△３−セフェムー４−カルボン酸（４，００ｇ　、　１
１．５ｍ　ｍｏｌ　）を水（７０ｍ１　）に懸濁した。

この懸濁液に、水冷下、水酸化カリウム（８５５％）　
　（７５５ｍｇ　、　１１．５ｍ　ｍｏｌ　）水溶液（
５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。水冷下３０分間撹拌し
た後、溶媒を留去した。残渣にトルエンを加えて留去す
ることを３回繰返し、量後に減圧下充分乾燥して粗製の
３−ヒドロギシメチルー７β−フェニルアセトアミド−
△３−セフェムー４−カルボン酸カリウム塩（４，４５
ｇ　、収率１００％）を得た。このものは直ちに次のエ
ステル化に使用した。

上記で合成した粗製の３−ヒドロキシメチル−７β−フ
ェニルアセトアミド−△３−セフェムー４−カルボン酸
カリウム塩（４，４５ｇ、１１．５＋＋＋　ｍｏｌ　）
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に懸濁し
、これに乾燥モレキュラシーブス４Ａ（粉末）　　（１
，０ｇ）　、塩化ｐ−メトキシベンジル（２，０ｍｌ　
、　２．１６ｇ　、　１３．８ｍ　ｍｏｌ　）およびヨ
ウ化ナトリウム（６８９ｍｇ　、　４．６０ｍ　ｍａｉ
ｌを順次加え、２０℃で６時間撹拌した。さらにヨウ化
ナトリウム（６８９ｍｇ、　４．６０ｍ　ｍｏｌ　）を
加え、同温度で６時間攪拌した。氷水を加えた後、ジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣を
ヘギサンーアセトン（５：１）の混合溶媒で洗浄し、粗
製の３−ヒドロキシメチル−７Ｂ−フェニルアセトアミ
ド△３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ１−キシベン
ジルエステルを固体として得た。

」二記で得た粗製の３−ヒドロキシメチル７Ｂ−フェニ
ルアセトアミド−△３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルをテトラヒドロフラン（８０
ｍｌ）に漢解し、炭酸カルシウム（２，３０ｇ　、　２
３．０ｍ　ｍｏｌ　）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（０，０８９ｍ１　、８４．１１１１ｇ、１．１５ｍ　
ｍｏｌ　）を加えた。テトラヒドロフラン溶液を一２５
°Ｃに冷却後、撹拌下、塩化チオニル（１、０１ｍ１．
１．６４ｇ　、　１３．８ｍ　ｍｏｌ　）をゆっくりと
滴下した。−２０°Ｃで３０分間撹拌した後、渚媒を減
圧留去した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、懸濁液を
セライト層を通して濾過した。

濾液を減圧留去した。残７ｊｉｉ（６，２７ｇ　）の一
部（５９，４ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ジクロロメタン）で精製し、３−クロロメチル
−７β−フェニルアセトアミド△３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（３９，２ｍｇ
、２工程の収率７４％）を得た。このものをアセトンか
ら再結晶し、測定した　’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実
施例５に記載したものに一致した。

実施例８ 実施例７と同様にして調整した３−ヒドロキシメチル−
７Ｂ−フェニルアセトアミド△３−セフェム−４−カル
ボン酸力’ノウム塩（２２６ｍｇ　、　０．５８５ｍ　
ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）！
！！４液に、モレキュラシーブス４　Ａ　（７０ｍｇ）
　、塩化ｐ−メトギシベンジル（１３７ｍｇ　、　０．
８７８ｍ　ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３８，８ｍ
ｇ、０．２３４ｍ　ｍｏｌ）を加えて、室温下で撹拌し
た。４時間後、反応液にヨウ化カリウム（３８，８ｍｇ
、０．２３４ｍ　ｍｏｌ）を加え、さらに４時間撹拌し
た０反応液に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。

抽出液を乾燥後、溶媒を留去した。得られた残清なヘキ
サジ　アセトン−５１の混合溶媒で洗浄して過剰の試薬
を除いた。

上記で得た粗製の３−ヒドロキシメチル−７Ｂ−フェニ
ルアセトアミド−△３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステルのテトラヒドロフラン４　ｍ
ｌ溶液に、炭酸カルシウム（２３，４ｍｇ、２．３４１
１１　ｍｏｌ　）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
，３ｍｇ　、　０．０５９ｍ　ｍｏｌ）を加え、−２５
℃に冷却撹拌下、塩化チオニル（１０４邦、０．８７８
ｎ＋　ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。−２０℃で３０分
間撹拌後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロ
メタンを用いてセライト濾過した。濾液を減圧留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：トルエ
ン−ヘキサン、酢酸エチル＝２：ｌ−同１：１−同１：
３）により精製して３−クロロメチル−７β−フェニル
アセトアミド−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルを２１４ｍｇ　　（２工程の収
率７５％）得た。このものをアセトンから再結晶し、測
定した’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例５に記載したも
のと一致した。

参考例３（ラクトンの生成） ３−ヒドロキシメチル−７Ｂ−フェニルアセトアミド−
Δ３−セフェムー４−カルボン酸カリウム塩（９４，７
ｍｇ、０．２４５ｍ　ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液（２＋１）に、乾燥モレキュラシーブス４
Ａ（粉末）　　（２５ｍｇ）　、塩化ｐ−メトキシベン
ジル（４６，０１１１ｇ、０．２９４ｍ　ｍｏｌ）およ
びヨウ化ナトリウム（１１，０１１ｇ、０．０７３５ｍ
ｍｏｌ　）を順次加え、２０℃にて撹拌した。４時間後
、さらにヨウ化ナトリウム（１１，０ｍｇ、０．０７３
５ｍ　ｍｏｌ）を加えて同温度で８時間撹拌した。以下
、実施例７と同様に処理して、粗製の３−ヒドロキシメ
チル−７８−フェニルアセトアミド−Δ３−セフェムー
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。

このものをアセトン−エチルエーテルから再結晶すると
、３−ヒドロキシメチル−７β−フェニルアセトアミド
−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルが白色結晶（２０，９厘ｃ、ａ率１８％）と
して得られた。一方、再結晶の濾液を減圧留去して得ら
れる残渣をカラムクロマトグラフィーＣシリカゲル：ジ
クロロメタン−ジクロロメタン：アセトン＝２０：１）
で精製し、３−ヒドロキシメチル−７β−フェニルアセ
トアミド−△３−セフェムー４−カルボン酸ラクトンと
３−ヒドロキシメチル−７β−フェニルアセトアミド−
Δ３３−セフニム〜４−カルボンｐ−メトキシベンジル
エステルとの４：１の混合物（５４，８＋Ｉ１ｇ、収率
６４％）を得た。このものをさらにアセントンから再結
晶して、純品の３−ヒドロキシメチル−７β−フェニル
アセトアミド−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ラクト
ン（３２，８ｍｇ＞を得た。この化合物の物性値は次の
とおりである。

融点・　２１１〜２１２℃ 旋光度［αＪ”ｏ’：１７３°　（Ｃ＝０．９４０　、
アセトン）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は保護基で保護されたアミノ基、Ｒ＾２
   はカルボキシル基の保護基を示す］で表される７−アミ
   ノ−３−ヒドロキシメチル− Δ＾３−セフェム−４−カルボン酸エステル類を、アル
   カリ土類金属炭酸塩の存在下クロル化剤と反応させるこ
   とを特徴とする、一般 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の定義に同じ］で表
   される７−アミノ−３−クロロメチル− Δ＾３−セフェム−４−カルボン酸エステル類の製造法
   。
2. （２）Ｒ＾１がフェニルアセトアミド基でありＲ＾２が
   ジフェニルメチル基またはｐ−メトキシベンジル基であ
   る請求項１記載の７−アミノ−３−クロロメチル−Δ＾
   ３−セフェム−４−カルボン酸エステル類の製造法。
3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は保護されたアミノ基を示す］で表され
   る７−アミノ−３−ヒドロキシメチ ル−Δ＾３−セフェム−４−カルボン酸のアルカリ金属
   塩を、一般式： Ｘ−Ｒ＾２ ［式中、Ｒ＾２はカルボン酸の保護基、Ｘは塩素または
   臭素原子を示す］で表されるハロゲン化合物と反応させ
   て、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の定義に同じ］で表
   される７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−Δ＾３−セ
   フェム−４−カルボン酸エステル類を得、ついでアルカ
   リ土類金属炭酸塩の存在下クロル化剤と反応させること
   を特徴とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記の定義に同じ］で表
   される７−アミノ−３−クロロメチル−Δ＾３−セフェ
   ム−４−カルボン酸エステル類の製造法。
4. （４）Ｒ＾１がフェニルアセトアミド基であり、Ｒ＾２
   がｐ−メトキシベンジル基である請求項３記載の７−ア
   ミノ−３−クロロメチル−Δ３−セフェム−４−カルボ
   ン酸エステル類の製造法。