NO148375B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelserInfo
- Publication number
- NO148375B NO148375B NO740606A NO740606A NO148375B NO 148375 B NO148375 B NO 148375B NO 740606 A NO740606 A NO 740606A NO 740606 A NO740606 A NO 740606A NO 148375 B NO148375 B NO 148375B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- cephem
- carboxylic acid
- amino
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 3-chloro-3-cephem ester Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 16
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QYIYFLOTGYLRGG-KWBIFUEGSA-N (6r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)NC2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-KWBIFUEGSA-N 0.000 description 9
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- YLIOIMWNSIRKDG-ZWNOBZJWSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r,7r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YLIOIMWNSIRKDG-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MJSLXMHHSSCUOK-LRTDYKAYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(Cl)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CS1 MJSLXMHHSSCUOK-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-chloro-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(Cl)=CN2C(=O)C[C@H]21 OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 7-azaniumyl-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C21 OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- FBZDCMZXVFLUJS-LRTDYKAYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 FBZDCMZXVFLUJS-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical class ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMKKEASDKHKEAE-XTBNCEIVSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CMKKEASDKHKEAE-XTBNCEIVSA-N 0.000 description 3
- JKRDOIMPDULYGS-CTYRZGFYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(=C)C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKRDOIMPDULYGS-CTYRZGFYSA-N 0.000 description 3
- OQSAFIZCBAZPMY-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 OQSAFIZCBAZPMY-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- BYPHSRGQSFWOOC-XCWJXAQQSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BYPHSRGQSFWOOC-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- QUSLYJRJAKKYQP-HTMVYDOJSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r,7r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QUSLYJRJAKKYQP-HTMVYDOJSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-MKOUYDOKSA-N N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-MKOUYDOKSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- KZOBADNDEKPVBS-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)Cl)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CS1 KZOBADNDEKPVBS-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 2
- ZZBYBSGHGYVJGU-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CS1 ZZBYBSGHGYVJGU-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XPHXXNDGPZIYJP-RRKGBCIJSA-N (2R)-2-[(1-methoxy-1-oxobut-3-en-2-yl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C(=O)(OC)C(C=C)N[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)O XPHXXNDGPZIYJP-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 1
- OWZGHJNAVZKAIL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(3-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC(O)=C1 OWZGHJNAVZKAIL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZZONJNNLTAGSHB-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZZONJNNLTAGSHB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BJYNEWYPMMYDKH-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(Cl)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BJYNEWYPMMYDKH-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- MZKSQCTZOTWZHP-QETWGEEDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1C(=C)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MZKSQCTZOTWZHP-QETWGEEDSA-N 0.000 description 1
- WJJYDNKVEGMTBM-FBMWCMRBSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WJJYDNKVEGMTBM-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SHDMSTRIKZHRPI-GCZXYKMCSA-N (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)=C)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 SHDMSTRIKZHRPI-GCZXYKMCSA-N 0.000 description 1
- SIQOIIIRFOEORI-BAFYGKSASA-N (6r)-4-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)S[C@@H]2CC(=O)N12 SIQOIIIRFOEORI-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BOUYIQHDYFTSKK-FBMWCMRBSA-N C(C)OC(=S)SCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)O)C(C2NC(COC2=CC=CC=C2)=O)=O Chemical compound C(C)OC(=S)SCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)O)C(C2NC(COC2=CC=CC=C2)=O)=O BOUYIQHDYFTSKK-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical class OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BJHSJJXGGGHTRK-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 1
- KHEQVNAUUSSCRP-SAQPSMIMSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHEQVNAUUSSCRP-SAQPSMIMSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- UEIHHVGIYYSXAY-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;tetrachloromethane Chemical compound O=C=O.ClC(Cl)(Cl)Cl UEIHHVGIYYSXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000033 nuclear magnetic resonance titration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWAWMPXOFHGGMY-UOQXYWCXSA-M sodium 2-[[(Z)-4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl]amino]-2-phenylacetate Chemical compound [Na+].COC(=O)\C=C(\C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 VWAWMPXOFHGGMY-UOQXYWCXSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk virksomme 3-klor-7-a-aminoacylcefalosporinforbindelser med formelen:
hvor R er fenyl, 3- eller 4-hydroksyfenyl eller 4-klorfenyl, samt farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter derav.
Det er kjent flere 7-a-aminoacylcefalosporin-antibiotika
med forskjellige substituenter i 3-stillingen i molekylet. Som eksempler kan nevnes det velkjente antibiotikum cefa-leksin, 7-(D-a-fenylglycylamino)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre som er beskrevet i US patent nr. 3.507.861.
Klor-cefalosporinforbindelsene som tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse er strukturelt enestående forbindelser i cefalosporingruppen ved at kloratomet er direkte knyttet til karbonatomet i 3-stillingen i dihydrotiazinringen.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at en 3-klor-3-cefem-ester med formelen: hvor er benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, trimetylsilyl eller t-butyl, omsettes med et acyleringsmiddel med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, og er t-butyl-oksybarbonyl, benzyloksykarbonyl, p- nitrobenzyloksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl eller en tritylgruppe, eller enaminer dannet med metylacetoacetat og acetylaceton, eller et reaktivt derivat derav, hvoretter de karboksylsyrebeskyttende og aminobeskyttende grupper fjernes, og, om ønsket, omdannelse av en således oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk salt derav.
De estergrupper som er angitt for R^ i formel II er alle kjente estergrupper av den type som vanligvis anvendes i forbindelse med cefalosporiner for å beskytte C^-karboksylgruppen i cefalosporinmolekylet når man utfører reaksjoner som innbefatter andre reaktive posisjoner i molekylet. Fremstillingen av estere med formel II utføres ved de fremgangsmåter som er angitt i det etterfølgende.
Med begrepet "farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter" forstås både saltene av C^-karboksylsyrefunksjonen og syreaddisjonssalter av a-aminogruppen i 7-glycylamino-sidekjeden. Farmasøytisk akseptable salter som innbefatter C^-karboksylsyrefunksjonen innbefatter salter som. dannes med uorganiske baser såsom natrium-, kalium- og kalsiumsalter, og disse kan fremstilles med natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Farmasøytisk akseptable aminsalter kan også fremstilles med organiske aminer
.såsom dicykloheksylamin, benzylamin, 2-aminoetanol, dietanol-amin eller diisopropylamin. Syreaddisjonssalter av a-aminogruppen innbefatter salter som dannes med mineralsyrer såsom
hydroklorider, hydrobromider og sulfater, samt salter som dannes med organiske sulfonsyrer såsom p-toluensulfonat.
Forbindelsene med formel I kan eksistere i zwitterioneform som oppstår via intramolekylær saltdannelse, når R^ er om-dannet til hydrogen.
På grunn av at man har et asymmetrisk karbonatom i a-amino-acylgruppen, kan 3-klor-cefalosporiner med formel I innbe-fatte D-, L- og DL-former. D-formen er den foretrukne isomere form.
Forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter av slike forbindelser, er verdifulle antibiotika som kan brukes for bekjempelse av infeksjoner hos varm-blodige pattedyr som forårsakes av gram-positive og gram-negative mikroorganismer. De er effektive når de tilføres parenteralt, subkutant eller intramuskulært, så vel som oralt. Forbindelsene med formel I er oralt akseptable og mer sterkt-virkende enn eksisterende oralt akseptable cefalosporiner, dvs. cefalexin og cefradin.
I norsk søknad 792681 omhandles forbindelser som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I; disse mellomprodukter har formelen:
hvor R1 er hydrogen, benzyl, p_-metoksybenzyl, p_-nitrobenzyl, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl eller t-butyl; og R~ er hydrogen, t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbony 1, p_-nitrobenzyloksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl eller trityl, eller enaminer dannet med metylacetoacetat og acetylaceton; forut-satt at R.| og R2 ikke begge er hydrogen.
Forbindelsene med formel I har et bredt anti-bakterielt spektrum slik det er illustrert ved in vitro-spekteret for 7-(D-fenylgiycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (cefaclor) som vist i etterfølgende tabeller.
Tabell I angir minimumsinhiberende konsentrasjoner (MIC) i mikrogram pr. milliliter (yg/ml) som ble oppnådd med denne forbindelse vad en standard agarfortynningsprøve.
Tabell II nedenfor angir diameteren i millimeter på vekst-inhiberingssonen for den angitte mikroorganisme ved en standard agarplateprøve, og som ble oppnådd med 7-(D-fenyl-giycylamino) -3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre.
Tabell III viser MIC-verdier som ble oppnådd med 7-(D-fenyl-glycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre overfor en rekke gram-positive og gram-negative mikroorganismer ved en standard agarfortynningsprøve.
Ved en standard agarfortynningsprøve viste 7-(D-fenyl-glycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre aktivitet overfor Hemophilus influenzae med MIC-verdier på fra 1-4 mg/ml for
en rekke forskjellige stammer.
Tabell IV viser den orale absorbsjonen av 7-(D-fenylglycyl-amino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre ved blod- og urin-innhold som ble oppnådd hos mus. I denne prøve anvendte man Mc-Allister Swiss mus som veide 11-13 g, og de ble fastet over natten og så oralt tilført 20 mg/kg av 7-(D-fenylglycyl-amino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre. Blod- og urinprøver ble tatt på de angitte tidspunkter, og konsentrasjonen av antibiotikumet i hver prøve ble bestemt ved en mikrobiologisk prøve hvor man brukte Sarcina lutea i en pH 6,0 agar i en standard agarplateprøve.
Den effektive dose (EDj-q) for 7-(D-f enylglycylamino) -3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre som er illustrerende for den effektive dose for forbindelser med formel I er 0,74 mg/kg x 2 oralt og 0,48 mg/kg x 2 subkutant overfor Streptococcus pyogenes, og 5,5 mg/kg x 2 oralt overfor Escherichia coli og 17,6 mg/kg x 2 oralt overfor Diplococcus pneumoniae slik det ble bestemt i mus.
Tabell V nedenfor angir minimumsinhiberende konsentrasjoner (MIC) overfor en rekke representative gram-negative bakte-rier for 3-klor-3-cefem-forbindelser med formel I.
De inhiberende konsentrasjoner ble bestemt ved gradient-platemetoden slik den i alt vesentlig er beskrevet av Brijson og Szybalski, Science 116, 45 (1952). I tabell V refererer R<1> seg til strukturformelen.
I den etterfølgende tabell VI er det angitt aktivitet for 3-klor-3-cefem-forbindelser overfor kliniske isolater av penicillin-resistente staphylococci. Aktiviteten er angitt som minimumsinhiberende konsentrasjoner for prøve-forbindelsen. Denne konsentrasjon ble bestemt ved gradient-platemetoden.
I de nedenstående tabeller VII og VIII er det foretatt forsøk med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, nemlig 7-(D-fenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (cefaclor) og 7-[D-(p-hydroksyfenyl)glycylamino]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (p-hydroksycefaclor) samt den tidligere kjente forbindelsen 7-(D-fenylglycylamino)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (cefalexin); og disse forsøk bekrefter de fordelaktige egenskaper som innehas av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser sammenlignet med den kjente forbindelsen. Forbindelser med formel I fremstilles ved N-acylering av benzyl-, p-metoksybenzy1-, p-nitrobenzyl-, difenylmety1-, 2,2,2-trikloretyl-, trimetylsilyl- eller t-butylesteren av 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre med et fenylsubstitu-ert glycin med formelen:
eller et derivat derav, hvor R og R2 har samme betydning som angitt i forbindelse med formel I og III. Aktiverte derivater av karboksylgruppen i det substituerte glycin kan være syre-halogenider såsom syreklorider, de aktiverte estere såsom de som dannes med pentaklorfenol, azidet eller et blandet anhydrid dannet med glycinet og metylklorformiat og iso-butylklorformiat. Videre kan amino-beskyttet glycin brukes direkte i acyleringen av den ønskede 3-klor-kjerneesteren ved å anvende et kondenseringsmiddel, f.eks. N-etoksykarbo-nyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (EEDQ). Således kan f.eks. p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat omsettes med N-(t-butyloksykarbonyl)-D-fenyl-glycin i et tørt, inert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, hvorved man får dannet p-nitrobenzyl-7-(D-fenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
Vanligvis kan enhver kjent amidkoplende fremgangsmåte brukes for acylering av 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksyl-
syre- esterne. Når det aktiverte derivat er et syrehalogenid, kan acyleringen utføres i nærvær av en hydrogenhalogenid-akseptor såsom natriumbikarbonat, pyridin, natriumbisulfitt eller et alkylenoksyd såsom propylenoksyd. Når man bruker et blandet anhydrid ved acyleringen, kan det blandede anhydrid dannes ved hjelp av N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydro-kinolin (EEDQ). Acyleringen kan også utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.
Illustrerende eksempler på substituerte glyciner som kan brukes ved fremstillingen av forbindelser med formel I er pentaklorfenyl-D-fenyl-N-(t-butyloksykarbonyl)glycinat, N-(t-butoksykarbonyl)-D-fenylglycin, eller N-(1-karbometoksy-2- propenyl)-D-fenylglycin.
Acyleringen utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton, acetonitril, dimetylformamid eller metylenklorid, forbrinnsvis ved temperaturer mellom -20 og 20°C.
Illustrerende eksempler på 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karbok-sylsyreestere som kan brukes som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med formel I, er p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat eller difenylmetyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre og estere derav kan fremstilles på følgende måte. En 7-acylamino-cefalosporan-syre eller en ester av denne omdannes til en 7-acylamino-3-eksometylencefam-4-karboksylsyre eller ester. En ester av 3- eksometylencefam-forbindelsen kan så oksyderes med ozon for dannelse av et intermediært ozonid idet 3-eksometylengruppen omdannes, og dette ozonid vil ved dekomponering gi 7-acylamino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyren. 3-hydroksy-3-cefem-esteren kan så kloreres hvorved man får det tilsvarende 3-klor-3-cefem. 7-acylgruppen i 3-klor-cefemet kan så fjernes ved en velkjent sidekjedespaltningsreaksjon ved å anvende fosforpentaklorid i pyridin, hvorved man oppnår iminokloridderivatet i sidekjeden, og dette kan omsettes med en alkohol såsom metanol, hvorved man får iminoeteren, og denne kan igjen lett hydrolyseres slik at man får tilveiebragt 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyreesteren.
Således kan f.eks. en 7-acylaminocefalosporansyre såsom 7-fenoksyacetamidocefalosporansyre omsettes med en svovel-holdig nukleofil forbindelse ved hjelp av kjente fremgangsmåter, hvorved man får en nukleofil forskyvning av acetoksy-gruppen i cefalosporansyren og man får tilveiebragt en 7-acylamino-3-tio-substituert-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Denne forbindelse kan så reduseres med zink/maursyre i nærvær av dimetylformamid (DMF) eller med Raney-nikkel i nærvær av hydrogen, hvorved man får en 7-acylamino-3-eksometylencefam-4-karboksylsyre. Således kan f.eks. 7-fenoksyacet-amido-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre omsettes med kaliumetylxantat, hvorved man får 7-fenoksyacetamido-3-etoksytionokarbonyltiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. En reduksjon av sistnevnte forbindelse med zink og maursyre i nærvær av DMF gir 7-fenoksyacetamido-3-eksometylencefem-4-karboksylsyre. Etter den reduktive forskyvningsreaksjon som er beskrevet ovenfor, blir den fremstilte 3-eksometylencefam-4-karboksylsyre forestret, f.eks. med p-nitrobenzylbromid, p-metoksybenzylbromid, difenyldiazometan eller 2,2,2-tri-kloretylklorformiat eller andre esterdannende forbindelser, hvoretter 3-eksometylen-cefamesteren blir omsatt med ozon for dannelsen av 3-hydroksy-3-cefem-esteren. Ozonolysereaksjonen av en 3-eksometylencefamester utføres i et inert oppløsnings-middel ved temperaturer mellom -80 og 0°C, fortrinnsvis mellom -80 og -50°C for dannelse av et intermediært ozonid. Ozonidet blir så dekomponert in situ i kulden, hvorved man får den tilsvarende 3-hydroksy-3-cefem-ester, noe som er illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjerna.
I den ovennevnte formel er R" lik resten av en acylamino-gruppe, f.eks. kan R" være benzyl, fenoksymetyl, metyl, 2-tienylmetyl eller 2-furylmetyl, og R1 er som definert ovenfor.
Ozonolysen av en 3-etoksymetylencefamester utføres ved å boble ozon inn i en oppløsning av esteren i et inert oppløs-ningsmiddel inntil ozoniddannelsen er fullstendig. Inerte oppløsningsmidler som kan brukes her er slike hvor 3-ekso-metylencef amesteren er delvis oppløselig og som ikke reagerer med ozonet under de beskrevne betingelser. Man vil vanligvis oppnå tilfredsstillende resultater med oppløsningsmidler som metanol, etanol, etylacetat, metylacetat, iso-amylacetat og metylenklorid.
Ozongassen fremstilles ved hjelp av en ozongenerator av den type som vanligvis brukes ved syntetisk og analytisk kjemisk arbeid. Slike generatorer fremstiller ozon ved virkning av en elektrisk utladning i oksygen. Ozonet utvikles i en strøm av oksygen som deretter føres direkte inn i reaksjonskaret. Prosentvis innhold av ozon i oksygenstrømmen kan variere etter ønske, f.eks. ved å variere hastigheten på det oksygen som strømmer gjennom generatoren så vel som ved å variere inten-siteten på den elektriske utladningen.
Konsentrasjonen av den nevnte 3-eksometylencefamesteren i
det inerte oppløsningsmiddel er ikke kritisk, men det er foretrukket å bruke et tilstrekkelig volum av oppløsningsmidlet til at man får dannet en fullstendig oppløsning.
Når ozoniddannelsen er fullstendig, blir et eventuelt overskudd av ozon i reaksjonsblandingen fjernet fra denne ved gjennombobling av nitrogen, oksygen eller en annen inert gass såsom argon. Etter at man har fjernet et overskudd av ozonet, blir ozonidet dekomponert ved å tilsette et reduk-sjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumbisulfitt, svoveldioksyd og trimetylfosfitt, hvorved man får 3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreesteren. Dekomponeringen utføres ved å tilsette et overskudd av det dekomponerende reagens og så omrøre reaksjonsblandingen inntil den er negativ i kalium-jodidstivelsesprøven. Et foretrukket middel for dekomponering av ozonidet er gassformet svoveldioksyd.
3-hydroksy-3-cefem-esterne utvinnes fra reaksjonsblandingen ved avdampning av de flyktige oppløsningsmidler, og man oppnår på denne måten en rest ut fra hvilket reaksjonsproduktet utkrystalliseres.
7-acylamino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyreestere fremstilt på den måten blir deretter klorert, hvorved man får den ønskede 7-acylamino-3-klor-3-cefem-karboksylsyreester.
3-klor-3-cefemester-utgangsmaterialene kan fremstilles ved å omsette en 7-acylamino-3-hydroksy-3-cefemester eller en 3-l 3 1~ _ O -P^ty, _V -; ^ -v^ c 4- ^ v- i PlMP \ Tn^rl i^n
reaktiv klorforbindelse som med nevnte DMF danner klor-dimetyliminiumklorid slik det er angitt ved følgende formel
Det reaktive iminiumklorid med ovennevnte formel dannes in situ og er et meget reaktivt klorerings-mellomprodukt. Klorforbindelser som danner ovennevnte iminiumklorider innbefatter vanlig brukte kloreringsmidler som fosgen (karbo-nylklorid), oksalylklorid, tionylklorid og fosforklorider, f.eks. fosfortriklorid og fosforoksyklorid (fosforylklorid). Fosforpentaklorid kan brukes ved fremstillingen av 3-klor-3-cefem-forbindelser, men denne reagens reagerer samtidig med 7-acylamino-sidekjeden i utgangsmaterialet for dannelse av iminokloridet, det reaktive mellomproduktet i den velkjente cefalosporinsidekjedespaltningsreaksjonen. Det er følgelig foretrukket å bruke et av de andre angitte kloreringsmidler.
Kloreringen kan utføres ved å tilsette kloreringsreagensen til en oppløsning av 3-hydroksy-3-cefemesteren i tørr DMF ved temperaturer på 5-15°C, hvoretter man lar reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i 4-8 timer eller lenger. Reaksjonen er i begynnelsen eksoterm og reaksjonskaret bør derfor i begynnelsen avkjøles i et is-vannbad og så holdes på ca.
25°C under resten av reaksjonen. Nevnte DMF blir fortrinnsvis tørket før det skal brukes ved hjelp av en molekylsil. Skjønt reaksjonen kan utføres i DMF som oppløsningsmiddel, kan man også anvende et samoppløsningsmiddel som kan anvendes sammen med nevnte DMF. Et slikt kooppløsningsmiddel er f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd som kan brukes sammen med DMF.
De ønskede 3-klor-3-cefem-estere kan utvinnes fra reaksjonsblandingen ved å helle denne over i en vann-etylacetat-blanding og skille ut den organiske fase som inneholder produktet. Den organiske fase kan vaskes, tørkes og så fordampes, hvorved man får 3-klor-3-cefemesteren som et •amorft residuum. Forbindelsen kan oppnås, i krystallinsk form ved behandling av resten med eter eller n-heksan.
Etter fremstillingen av de angitte 7-acylamino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyreestere slik det er beskrevet ovenfor, kan de respektive 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre-esterne fremstilles ved å utføre den velkjente N-deacylerin-gen av 7-acylamino-sidekjeden. Således kan 7-acylamino-3-klor-cefalosporinesteren omsettes med fosforpentaklorid i metylenklorid i nærvær av pyridin, hvorved man får dannet iminoklorid-mellomproduktet. Dette kan så omsettes med et alkoholisk oppløsningsmiddel som metanol eller isobutanol, hvorved man får den tilsvarende iminoeter. Denne kan så hydrolyseres, hvorved man får 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyreesteren som et hydrokloridsalt.
I en spesifikk utførelse av fremstillingen av utgangsforbindelser og forbindelser med formel I blir 7-fenoksyacetamidocefalosporansyre omsatt med tiourea for fremstilling av isotiouroniumsaltet ved en forskyvning av acetoksy-gruppen i 3-stillingen i cefalosporansyre-dihydrotiazinringen. Isotiouroniumsaltet blir så omsatt med sink og et overskudd av 90% maursyre i nærvær av dimetylformamid ved temperaturer på ca. 25°C, hvorved man får fremstilt 7-fenoksy-acetamido-3-eksometylencefam-4-karboksylsyren. Denne syren kan så forestres med p-nitrobenzylbromid i nærvær av hydrogen-halogenidakseptor, hvorved man får 3-eksometylencefam-4-karboksylsyre-p-nitrobenzylesteren. Denne esteren kan så ozoniseres i metylenklorid ved temperaturer på ca. -70°C, og ozonolyseblandingen blir behandlet med svoveldioksyd for dekomponering av det intermediære ozonid, noe som gir p-nitrobenzyl-7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat. 3-hydroksyesteren blir så omsatt med fosfortriklorid i tørr DMF, noe som gir p-nitrobenzyl-7-fenoksy-acetamido-3-klor-3-cefem-4-karboksylat. 3-klor-esteren blir så omsatt i metylenklorid med fosforpentaklorid i nærvær av pyridin, noe som in situ gir iminokloridmellomproduktet som så omsettes med metanol for fremstilling av det tilsvarende iminoetermellomprodukt. Ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen vil iminoeteren dekomponere til p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylatet. 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyreesteren kan så acyleres slik det tidligere er beskrevet, med et amino-beskyttet D-fenyl-glycinderivat, hvorved man får et N-beskyttet derivat av 7-(.-D-f enylglycylamino )-3-
klor-3-c efem-4-karboksylsyre-p-nitrobenzyl.es t-
eren. Etter fjerning av den a-amino-beskyttende gruppe og C4~karboksylestergruppen, oppnår man 7-(D-fenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre. Det er underforstått fra den foregående beskrivelse av fremstillingen av utgangsforbindelser, at en rekke kjente 7-acylamino-cefalosporan-syrer kan anvendes for fremstilling av de her beskrevne 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyrer.
7-(D-ct-fenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre er en foretrukken forbindelse fordi den er av stor kommersiell verdi•
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av utgangs-inaterialer og sluttforbindelser.
Eksempel 1
p-nitrobenzyl-7-amino-3-metylencefam-4-karboksylat-hydro-klorid.
En oppløsning av 965 mg (2 mmol) p-nitrobenzyl-7-fenoksy-acetamido-3-metylencefam-4-karboksylat i 10 ml metylenklorid ble tilsatt 175 mg tørr pyridin og 460 mg fosforpentaklorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer.
1 ml isobutanol ble tilsatt blandingen som så ble lagret ved
0°C over natten. Reaksjonsproduktet, p-nitrobenzyl-7-amino-3- metylencefam-4-karboksylat-hydroklorid som svar dannet som et krystallinsk bunnfall ble frafiltrert og ga 430 mg
(58% utbytte).
Elementæranalyse for C^^H-^gN^O^SCl
Teoretisk: C 46,69, H 4,18, N 10,89
Funnet: C 46,40, H 4,20, N 10,62
I.R. (Nujol)
Karbonylabsorpsjon ved 5,65 (.-3-laktam) og 5,75 (ester) ym. NMR (DMSO dg)-signaler ved 6,35 (2d, 2H, C2~ H2), 4,98 (d, 1H,
Cg-H), 4,7-4,4(m, 6H, C4~H, ester CH2, C4~CH2 og C?-H), og 2,4-1,6 (m, 4H, aromatisk H) tau.
Eksempel 2
p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
En oppløsning av 4 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-metylen-cefam-4- karboksylat-hydroklorid i 620 ml metanol ble avkjølt i et tørris-acetonbad, og ozon ble boblet gjennom den kalde opp-løsningen i ca. 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble renset for gjenværende ozon ved at man førte, nitrogen gjennom opp-løsningen, hvoretter man tilsatte 10 g natriumbisulfitt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved isbadtemperatur og blandingen ga på dette tidspunkt en negativ kaliumjodid-stivelsesprøve.
Blandingen ble fordampet i vakuum hvorved man fikk reaksjonsproduktet som en amorf gul rest. Dette ble utkrystallisert i, aceton, og ga 3,4 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid som et krystallinsk acetonsolvat.
I.R. (Nujol)
Karbonylabsorpsjonsbånd ved 5,60 (3-laktam) og 6,04'
(esterkarbonylhydrogen bundet til 3-hydroksy) ym. N.M.R. (DMSO db,)-signaler ved 7,92 (s, 3H, 0,5 mol aceton),
6,22 (2d, 2H, C2-H2), 5,07 (d, 1H, CgH), 4,8-4,5 (m, 3H, ester CH^ og C7H) , 2,4-1,6 (m, aromatisk II) Lau.
Eksempel 3
p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat
En oppløsning av 1,55 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid i 30 ml aceton inneholdende 364 mg (0,5 ml, 3,6 mmol) trietylamin, ble tilsatt 962 mg urea. Under omrøring ved romtemperatur ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 730 mg (4,4 mmol) av 2-tiofenacetyl-klorid i 20 ml aceton. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble vasket suksessivt med vann, en 5% oppløsning av natriumbikarbonat, 5% saltsyre og en mettet oppløsning av natriumklorid. Den vaskede oppløsning ble tør-ket og konsentrert ved fordampning i vakuum, og dette ga 1,2 g reaksjonsprodukt som krystallinsk rest. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat og ga rent p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat med følgende spektrale egenskaper.
I.R. (Nujol)
Absorpsjonstopper ved 3,0 (amid NH), 5,68 (a-laktamkarbonyl) og 6,1 (amid og esterhydrogen bundet til
3 OH) ym.
N.M.R. (CDC13 dg):
Signaler ved 6,54 (2d, 2H, C2H2), 6,16 (s, 2H, side-kjede CH2), 4,90 (d, 1H, CgH), 4,60 (d, 2H, ester CH2), 4,43 (q, 1H, C7H), 3,1-1,6 (m, 7H, aromatisk H) og 1,30 (d, 1H, amid NH) tau.
Eksempel 4
Difenylmetyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat
a) En oppløsning av 34 g(100 mmol) 7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-metylencefam-4-karboksylsyre i 500 ml metylenklorid ble
tilsatt 21,4 g (110 mmol) difenyldiazometan, og den resul-terende blanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og resten ble oppløst i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med en 5% oppløsning av natriumbikarbonat, deretter med vann og så tørket over magnesiumsulfat. Den tørre oppløsning ble konsentrert til et lite volum. Ved henstand ble det utfelt som et krystallinsk fast stoff 40 g difenylmetyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-metylencefam-4-karboksylat med smeltepunkt ca. 132-133°C.
IR (kloroform):
Absorpsjonstopper ved 2,9 (amid N-H), 5,65, 5,75 og 5,93 (|3-laktam, ester og amidkarbonylgrupper henholdsvis) og 6,62 (amid II) ym.
NMR (CDC13):
Signaler ved 6,72 (ABq, 2H, C2~H2), 6,21 (s, 2H, a-CH2), 4,83-4,65 (m, 4H, C4~H, Cg-H og C3~CH2), 4,39 (q, 1H, C7-H), 3,4-2,65 (m, 15H, C?-NH, ester CH og aromatisk H) tau.
b) En oppløsning av 8,1 g (16 mmol) av ovennevnte ester i
80 ml metylenklorid ble tilsatt 1,57 g (1,6 ml, 19,6 mmol)
tørr pyridin og 3,8 g (18,1 mmol) fosforpentaklorid. Reak-sjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter avkjølt i et is-vannbad. Den kalde blandingen ble behandlet med 8 ml isobutanol under omrøring. Omrør-ingen ble fortsatt i 2 timer og det dannet seg i løpet av denne tiden som et krystallinsk bunnfall 3 g difenylmetyl-7-amino-3-metylencefam-4-karboksylat-hydroklorid. Dette produktet ble frafiltrert og vasket med metylenklorid og vakuumtørket.
Elementæranalyse (prosent) for <C>21<H>21N203SC1: Teoretisk: C 60,50, H 5,08, N 6,72, Cl 8,50 Funnet: C 60,70, H 5,02, N 6,71, Cl 8,80
NMR (DMSO dg):
Signaler ved 6,45 (ABq, 2H, C2~H2), 5,00 (d, 1H, Cg-H), 4,68 (d, 1H, C?-H), 4,60 (s, 2H, 3-CH2), 4,44 (s, 1H, C4-H), 3,10 (s, 1H, ester CH), og 2,61 (s, 10H, aromatisk H) tau.
c) 7-amino-3-eksometylencefamester-hydrokloridsaltet 2,1 g (5 mmol), ble oppløst i 200 ml metanol og oppløsningen ble
avkjølt i et aceton-tørrisbad. Ozon ble boblet inn i den kalde oppløsningen i 7 minutter for dannelse av det intermediære ozonid. Ozonidet ble dekomponert ved å føre en strøm av svoveldioksydgass gjennom reaksjonsblandingen i 2 minutter. Deretter ble blandingen fordampet og resten
ble behandlet med dietyleter, noe som ga 1,6 g difenylmetyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid som et krystallinsk fast stoff.
NMR (CDC13):
Signaler ved 6,4 (ABq, 2H, C2~H2), 5,0-4,5 (m, 2H, Cg-H og C7~H), 3,2-2,4 (m, 11H, ester CH og aromatisk H) tau.
IR (kloroform):
Karbonylabsorpsjonstopper ved 5,57 og 5,70 (3-laktam og esterkarbonyl henholdsvis) ym.
UV (pH 7-buffer):
A max 275 my, e 7550.
Elektrometrisk titrering (60% vandig DMF):
Titrerbare grupper ved 4,5 og 6,5.
d) En oppløsning av 84 0 mg difenylmetyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 10 ml vann og 10 ml aceton ble
tilsatt 1 g natriumbisulfitt. Blandingen ble omrørt og dråpevis ble det tilsatt 800 mg tiofen-2-acetylklorid i
10 ml aceton. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
4,5 time og ble så fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i en blanding av etylacetat og en vandig 5% oppløsning av natriumbikarbonat. Etylacetatlaget ble utskilt, vasket med vann og tørket. Den tørrede oppløsning ble fordampet, og resten behandlet med eter, noe som ga 500 mg difenyl-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat.
NMR (CDC13):
Signaler ved 6,79 (s, 2H, C2"H2), 6,16 (s, 2H, a-CH2), 5,0 (d, 1H, Cg-H), 4,32 (q, 1H, C?-H), 3,05-2,46 (m, 15H, C^-NH, ester CH og aromatisk H) tau.
IR (kloroform):
Absorpsjonstopper ved 2,9 (amid NH), 5,6, 5,73 og 5,95 (3-laktam, ester og amidkarbonyl respektivt) og 6,65 (amin II) ym. e) En oppløsning av 4,2 g difenylmetyl-7-[2-(2-tienyl)-acet-amido] -3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 44 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt 865 mg fosfortriklorid. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og ble helt over i en blanding av etylacetat og 5% vandig saltsyre. Etylacetatlaget ble fordampet, vasket med 5% saltsyre, vann og tørket. Den tørkede oppløsning ble konsentrert i vakuum, og man fikk utkrystallisert et produkt: 3-kloresteren ble frafiltrert, vasket med kald etylacetat og tørket, hvorved man fikk 2,2 g.
Elementæranalyse (%) for C2gH21<N>2<0>4<S>2<Cl>:
Teoretisk: C 59,48, H 4,03, N 5,34, Cl 6,75 Funnet: C 59,77, H 4,25, N 5,40, Cl 6,91
NMR (CDC13) :
Signaler ved 6,49 (ABq, 2H, C2~H2), 6,22 (s, 2H, a-CH2), 5,08 (d, 1H, Cg-H), 4,19 (q, 1H, C?-H), 3,13-2,5 '(m, 15H, C7~NH, ester CH og aromatisk H) tau.
IR (CHC13) :
Absorpsjonstopper ved 2,9 (amid NH), 5,55, 5,72 oy
5,90 (3-laktam, ester og amidkarbonylgrupper) og 6,60 (amid II) ym.
UV (dioksan):
X max 275 my, e = 8700.
Eksempel 5
p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (via tionylklorid).
En oppløsning av 1,9 g (4 mmol) p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 10 ml DMF (tør-ket over en molekylsil) ble tilsatt 950 mg (0,58 ml, 8 mmol)
av nylig destillert tionylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6,5 timer og deretter helt over i 100 ml etylacetat. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 30 ml por-sjoner av 5% saltsyre og med en mettet oppløsning av natriumklorid. Den vaskede etylacetatoppløsning ble filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble behandlet med eter, hvorved man fikk 1,2 g p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat som et brunt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt ca. 164-166°C.
Elementæranalyse (%) for C__H,,No0,SoCl:
20 16 3 6 2
Teoretisk: C 48,63, H 3,27, N 8,51, Cl 7,18
Funnet: C 48,47, H 3,29, N 8,78, Cl 6,96
IR (kloroform)
viste absorpsjonsbånd ved 2,9 (amid NH), 5,59 (&-laktamkarbonyl), 5,75 (esterkarbonyl) og 5,92 <y>m (amidkarbonyl) .
UV-absorpsjonsspektrum (acetonitril)
viste maksima ved A max 235 my, e = 12.100 og
A max 268 my, e = 15.800.
Massespektrumet av produktet viste et molekylært ion ved
4 93 m/e.
NMR (CDC13)
viste signaler ved 6,39 (ABq, 2H, C2~H2), 6,17 (s, 2H,
a CH2), 4,99 (d, 1H, Cg-H), 4,64 (s, 2H, ester CH2),
4,19 (q, 1H, C?-H), 3,45 (d, 1H, Cy-NH), 3,1-1,67 (m, 7H, aromatisk H) tau.
Eksempel 6
p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (via fosfortriklorid).
En avkjølt oppløsning av 439 mg (0,93 mmol) p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 4,4 ml DMF ble langsomt tilsatt 85 mg (0,05 ml, 0,63 mmol) fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen ble hensatt i 4 timer
ved romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen opparbei-det på den måten som er angitt i eksempel 4, og man fikk ialt 374 mg p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat. NMR-spektrumet av produktet var i overens-stemmelse med det forventede produkt og tilsvarte det man fant for forbindelsen fra eksempel 5.
Eksempel 7
p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat (via oksalylklorid).
En oppløsning av 439 mg (0,93 mmol) p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tie-nyl )acetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 4,4 ml DMF avkjølt i et isbad, ble dråpevis tilsatt 118 mg (0,07 ml, 0,93 mmol) oksalylklorid. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 4 timer og så helt over i en blanding av vandig 5% saltsyre og etylacetat. Det organiske lag ble utskilt og vasket først med 5% saltsyre, så med vann og en mettet oppløsning av natriumklorid. Det vaskede lag ble tørket og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk reaksjonsproduktet, p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat som et amorft faststoff. Produktet ble oppnådd i krystallinsk form ved behandling av den amorfe rest med eter. Utbytte 360 mg. Det infrarøde spektrum og NMR-spektret for det krystallinske produkt var i overensstem-melse med et spektrum av autentisk materiale.
Eksempel 8
p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
En oppløsning av 500 mg p-nitrobenzyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat i 6 ml metylenklorid ble til-
satt 95 mg tørr pyridin og 237 mg fosforpentaklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, og deretter avkjølt i et isbad til ca. 5°C, hvoretter man tilsatte 0,6 ml isobutylalkohol. Under fortsatt avkjøling og omrøring, fikk man utkrystallisert reaksjonsproduktet, p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid, fra reaksjonsblandingen. Produktet ble frafiltert, vasket med kald metylenklorid og tørket, hvorved man fikk 200 mg krystallinsk produkt som under dekomponering smeltet ved ca. 168°C.
Prosent elementær sammensetning for C,.H,_C1N_0_S.HC1:
3 14 13 3 5
Teoretisk: C 41,39, H 3,20, N 10,34, Cl 17,45
Funnet: C 41,14, H 3,31, N 10,44, Cl 17,29
IR (Nujol):
viste absorpsjonsbånd ved 5,55 (3-laktamkarbonyl) og
ved 5,78 (esterkarbonyl) ym.
UV (pH 7-buffer):
viste absorpsjonsmaksimum X max 268 my (e = 13.800)
NMR (DMSO dg):
Signaler ved 5,97 (s, 2H, C2"H2), 4,8-4,5 (m, 4H,
C,-H og ester CH_) og 2,35-1,6 (q, 4H, aromatisk H)
tau.
Eksempel 9
DifenyImetyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
En oppløsning av 525 mg difenylmetyl-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat i 20 ml metylenklorid ble tilsatt 0,1 ml tørr pyridin og 237 mg fosforpentaklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og så av-kjølt i en is-vann-blanding. Den kalde blandingen ble tilsatt 0,6 ml isobutanol og etter 30 minutter ble blandingen fordampet. Resten ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble vasket med en 5% natriumbikarbonatoppløsning og så med vann og deretter tørket. Den tørkede oppløsning ble fordampet til .tørrhet og resten ble behandlet med eter og man fikk 190 mg av 3-klor-kjerneesteren, difenylmetyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
IR (mølle):
absorpsjonstopper ved 5,7 og 5,9 (3-laktam og esterkarbonyl) ym.
NMR (CDC13):
Signaler ved 6,35 (ABq, 2H, C2~H2), 4,78 (2d, 2H, Cg-H og C?-H), 3,05 (s, 1H, ester CH) og 2,65 (s, 10H, aromatisk H) .
Eksempel 1 0
7-(D-a-fenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre
En suspensjon av 280 mg (1,2 mmol) 7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre i 14 ml acetonitril ble under omrøring ved
romtemperatur tilsatt 0,5 ml N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid, hvorved man oppnådde et oppløselig disilylmetylderivat. Opp-løsningen ble avkjølt til 0°C og langsomt tilsatt en oppløs-ning av et blandet anhydrid som ble dannet ved å omsette 408 mg (1,5 mmol) metyl-3-a-karboksybenzylaminokrotonat-natriumsalt og 161 mg (1,7 mmol) metylklorformiat i nærvær av 2 dråper dimetylbenzylamin i 7 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt ved isbadtemperatur i 2 timer, 1 ml metanol ble tilsatt og blandingen filtrert for å fjerne uløselige urenheter. 2 ml vann ble tilsatt filtratet, og pH ble justert til 1,5, for å fjerne enaminblokkeringen, og deretter til pH 4,5 med trietylamin. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved isbadtemperatur, fikk man utfelt reaksjonsproduktet 7-(D-a-fenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre (zwitterion) fra reaksjonsblandingen som et krystallinsk fast stoff. Produktet ble filtrert, vasket med acetonitril og tørket i vakuum, og man fikk totalt 200 mg.
Produktet hadde følgende fysikalske karakteristika: Elementæranalyse for C15H14N304SC1.0,5H20: Teoretisk: C 47,80, H 4,01, N 11,15, Cl 9,40 Funnet: C 47,55, H 4,12, N 10,98, Cl 9,21
IR-spektrum
absorpsjonstopper ved 2,9 (amid NH), 5,70 (3-laktamkarbonyl), 5,95 (amidkarbonyl) og 6,28 (karboksylat)
■pm.
NMR-spektrum (D20/DC1):
signaler ved 6,5-6,7 (ABq, 2H, C2"H2), 4,84 (d, 1H, Cb ,-H), 4,26 (d, 1H, C_/-H) og 2,44 (s, 5H, aromatisk
H) tau.
UV-spektrum (pH 7-buffer):
X max 265 my (e = 6.800).
Eksempel 11
En oppløsning av 500 mg (1,85 mmol) metyl-3-a-karboksybenzyl-aminokrotonat-natriumsalt (dannet med fenylglycin og metylacetoacetat) i 20 ml acetonitril ble tilsatt 4 dråper dimetylbenzylamin, og oppløsningen ble avkjølt i en tørris-karbon-tetrakloridblanding under omrøring. Den kalde oppløsningen ble langsomt tilsatt 184 mg (1,95 mmol) metylklorformiat for dannelse av et blandet anhydrid. Etter 20 minutter ble en foravkjølt oppløsning av 750 mg(1,85 mmol) p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat og 188 mg (1,85 mmol) trietylamin i 40 ml aceton tilsatt. Tilsetningen skjedde i løpet av 3 minutter, og deretter ble reaksjonsblandingen om-rørt i kulden i 30 minutter og så ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert for å fjerne uløselige urenheter og så fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann, og oppløsningens pH ble justert til 7. Det organiske laget ble utskilt og vasket med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble det organiske lag konsentrert i vakuum til et lite volum. Ved tilsetning av n-heksan til konsentratet fikk man utfelt 620 mg p-nitrobenzyl-7-[N-(1-karbometoksy-2-propenyl)-D-a-fenylglycylamino]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat fra reaksjonsblandingen.
Produktet ga følgende elementæranalyse og hadde følgende kjernemagnetiske resonansspektrum:
Elementæranalyse for C„-,H„^N .0oSCl:
J 27 26 4 8
Teoretisk: C 53,87, H 4,35, N 9,31
Funnet: C 54,05, H 4,13, N 9,36
NMR (DMSO d,):
b
Signaler ved 8,20 (s, 3H, enamin CH3), 6,60 (ABq, 2H, C2-H2), 6,45 (s, 3H, ester CH"3) , 5,48 (s, 1H, enamin-vinyl H), 4,90-4,1 (m, 5H, Cg-H, C?-H, a-CH og ester CH2) og 3,10-1,5 (m, 9H, aromatisk H) tau.
Produktet, 540 mg (0,9 mmol), ble oppløst i 40 ml acetonitril inneholdende 20 ml vann, og oppløsningen ble først avkjølt i en is-vannblanding og så umiddelbart surgjort til pH 1,5
og deretter justert til pH 2,5. Blandingen ble fordampet og resten ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran og 80 ml metanol.
Oppløsningen ble så tilsatt 540 mg 5% palladium-på-karbon (forredusert i 20 ml etanol) i løpet av 45 minutter under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm 2 ved romtemperatur), og oppløsningen ble hydrogenert ved romtemperatur i 2,5 timer under et hydrogentrykk pa 3,5 kg/cm 2. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket på filteret med metanol, THF og med vann. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og fordampet til tørr-het i vakuum. Resten ble oppløst i vann-etylacetat og opp-løsningens pH ble justert til 4,5. Den vandige fase ble utskilt, vasket med etylacetat og så fordampet til et lite volum på ca. 2 ml. Ved avkjøling fikk man utfelt 65 mg av produktet, dvs.: 7-(D-a-fenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre som et krystallinsk fast stoff.
Eksempel 12
En suspensjon av 3,0 g (8,1 mmol) p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat i 200 ml tetrahydrofuran (tørket med en molekylsil) ble tilsatt 2,1 g (8,3 mmol) N-(t-butyloksykarbonyl)-D-a-fenylglycin og 2,0 g (8,3 mmol) N-etoksy-karbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (EEDQ). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann, og den organiske fase ble utskilt. Den ble avkjølt og suksessivt vasket med kald 5% vandig oppløsning av natriumbikarbonat, en kald opp-løsning av 5% saltsyre og så med vann. Den vaskede oppløs-ning ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert ved fordampning under redusert trykk til et volum på
ca. 50 ml. Fra dette konsentrat fikk man som et krystallinsk produkt 3,7 g (63% utbytte) av reaksjonsproduktet, nemlig p-nitrobenzyl-7-[D-2-(t-butyloksykarbamido)-2-fenylacetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat. Et nytt utbytte av produktet på ca. 2 g ble oppnådd ved ytterligere konsentrasjon av det filtrat som ble oppnådd etter frafiltrering av første utbytte.
Elementæranalyse beregnet for C0_,H„_C1N .0oS
z / z / 4 o
Teoretisk: C 53,78, H 4,51, N 9,29
Funnet: C 52,66, H 4,36, N 8,88
UV (acetonitril) viste et maksimum ved 268 ym (e = 17.100).
IR: De følgende betydningsfulle absorpsjonstopper ble obser-vert i det infrarøde spektrum av produktet. Amid NH absorpsjonstopp ved 3,05 ym og karbonylabsorpsjonstopper ved 5,59, 5,75 og 6,0 ym.
NMR (CDC13):
Signaler ved 8,60 (s, 9H, t-BOC), 6,45 (ABq, 2H,
C2-H2), 5,03 (d, 1H, Cg-H), 4,67 (s, 3H, a CH og ester CH2), 4,12 (m, 3H, C7~H og amid NH), og 2,72-1,74 (m, 10H, aromatisk H og amid NH) tau.
En oppløsning av 3,0 g (5,0 mmol) av produktet i 15 ml tørr tetrahydrofuran (tørket med en molekylsil) og 185 ml metanol ble tilsatt 3 g forredusert 5% palladium-på-karbon. Katalysatoren var forredusert i etanol i 30 minutter ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm . Etter at den for-reduserte katalysatoren var tilsatt ble produktet hydrogenert ved romtemperatur i 1 time under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm 2. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket på filteret med tetra-hydrof uran og metanol. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og fordampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat og vann ble så tilsatt. pH på blandingen ble justert til 7 ved å tilsette IN natriumhydroksyd. Den vandige fase ble utskilt, vasket med etylacetat og så overlagt etylacetat og tilbaketitrert til pH 2,5 med IN saltsyre. Den organiske fase ble utskilt fra den vandige fase og vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat.
Den tørre organiske fase ble fordampet under redusert trykk til tørrhet, hvorved man fikk reaksjonsproduktet 7-[D-2-(t-butyloksykarbamido)-2-fenylacetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre som en tørr fast rest. Produktet ble utkrystallisert fra 70 ml eter inneholdende 20 ml petroleter og man fikk 1,75 g (75%) krystallinsk produkt.
Elementæranalyse beregnet for CoriH__ClN^.O,S:
Zv ZZ ob
Teoretisk: C 51,34, H 4,74, N 8,98, Cl 7,58
Funnet: C 51,02, H 4,96, N 8,75, Cl 7,30
UV (acetonitril):
maksimum ved 2 68 ym (e = 74 00) .
NMR (CDC1 ):
c
Signaler ved 8,55 (s, 9H, 5-BOC), 6,48 (ABq, 2H, C2-H2), 5,0 (d, 1H, Cg-H), 4,63 (d, 1H, a-CH), 4,25 (q, 1H, Cy-H), 3,90 (d, 1H, amid NH), og 2,59 (s, 5H, aromatisk H) tau.
En oppløsning av 420 mg (2,2 mmol) p-toluensulfonsyre i 5 ml acetonitril ble tilsatt 468 mg (1 mmol) av det krystallinske hydrogenolyseproduktet. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur i ca. 16 timer og så fortynnet med 0,5 ml vann. Oppløsningens pH ble justert til 4,8, og man fikk utfelt
320 mg (87%) av det krystallinske avblokkerte produkt, nemlig 7-(D-fenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket.
Elementæranalyse beregnet for C,rH, .C1N.0.S.0,5 H„0
2 ^ 15 14 3 4 2 Teoretisk: C 47,80, H 4,01, N 11,15, Cl 9,40 Funnet: C 48,04, H 3,82, N 11,18, Cl 9,70
Eksempel 13
7-(D-3-hydroksyfenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre.
N-(t-butyloksykarbonyl)-D-3-hydroksyfenylglycin, 2,9 g (11 mmol), ble omsatt med 3,7 g (10 mmol) p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat og 2,6 g (10,5 mmol) av kop-lingsreagensen EEDQ. Reaksjonen ble utført og produktet isolert ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i forbindelse med acyleringsmetoden fra eksempel 12. Produktet ble oppnådd som et amorft fast stoff etter behandling med eter, og man fikk 2,8 g (46%).
Elementæranalyse beregnet for C^H^ClN^OgS
Teoretisk: C 52,39, H 4,40, N 9,05
Funnet: C 52,16, H 4,59, N 8,79
Ultrafiolett absorpsjonsspektrum (acetonitril):
maksimum ved 270 ym (e = 17.200).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl^):
Signaler ved 8,59 (s, 9H, t-BOC), 6,50 (ABq, 2H, C2~H2), 5,06 (d, 1H, Cg-H), 4,66 (s, 1H, a-CH), 4,09 (m, 2H, C7-H), 3,34-1,70 (m, 9Y, aromatisk H og amid NH) tau.
Produktet, p-nitrobenzyl-7-[D-2-(t-butyloksykarbamido)-2-(3-hydroksy)fenylacetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat, 3,5 g (5,6 mmol) ble hydrogenert i etanol i nærvær av forredusert 5% palladium-på-karbon og etterfulgt av den deforestrings-fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 12. Produktet, 7-[D-2-(t-butyloksykarbamido)-2-(3-hydroksy)fenylacetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre ble oppnådd i krystallinsk form ved en behandling av det amorfe råproduktet med en opp-løsning av heksan i dietyleter. Utbytte: 1,5 g (55%).
Ultrafiolett absorpsjonsspektrum (acetonitril) :
maksimum ved 272 ym (e = 8,280).
Elektrometrisk titrering (66% vandig DMF):
pKa ved 4,5.
Det ovennevnte produkt, 1,3 g (2,7 mmol), ble reagert med
1,1 g (5,9 mmol) p-toluensulfonsyre i 28 ml acetonitril for å fjerne den t-butyloksykarbonyl-beskyttende gruppe. Frem-gangsmåten ble gjennomført slik det er beskrevet i eksempel 12.
Produktet, 7-(D-3-hydroksyfenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre, ble utkrystallisert fra reaksjonsblandingen, ble frafiltrert og så vakuumtørket. Utbytte 700 mg (64%).
Elementæranalyse beregnet for C^H-^CIN-jOj-S . 1^0
Teoretisk: C 44,83, H 4,01, N 10,46
Funnet: C 45,12, H 4,06, N 10,31
Ultrafiolett absorpsjonsspektrum (pH 6-buffer):
maksimum ved 268 ym (e = 9750).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (D20/DC1):
Signaler ved 6,31 (ABq, 2H, C2~H2), 4,81 (d, 1H, Cg-H), 4,52 (s, 1H, ct-CH) , 4,26 (d, 1H, C?-H) og 3,1-2,5 (m, 4H, aromatisk H) tau.
Eksempel 14
7-(D-4-klorfenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre.
Ved å anvende de fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 12, ble 850 mg (2,3 mmol) p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat acylert med 700 mg (2,5 mmol) N-t-butyloksykarbonyl-D-4-klorfenylglycin og 567 mg (2,3 mmol) EEDQ, hvorved man fikk 1,2 p-nitrobenzyl-7-[D-2-(t-butyloksykarb-amido) -2-(4-klorfenylacetamido)]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat.
Produktet, 1,2 g (1,9 mmol) ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av forredusert 5% palladium-på-karbon for å fjerne p-nitrobenzylestergruppen, og man fikk 450 mg 7-[D-2-(t-butyl-oksykarbamido) -2-(4-klorfenylacetamido)]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre som et krystallinsk produkt. Produktet ble oppnådd i krystallinsk form ved behandling av den amorfe rest med dietyleter.
Elementæranalyse beregnet for C^H^C^N^OgS
Teoretisk: C 47,82, H 4,21, N 8,36, Cl 14,11
Funnet: C 47,75, H 4,43, N 8,11, Cl 14,15 Elektrometrisk titrering (66% vandig DMF): pKa ved 4,4, tilsynelatende molekylvekt = 508, beregnet molekylvekt = 502.
Deforestringsproduktet, 450 mg (0,9 mmol) ble omsatt med p-toluensulfonsyre i acetonitril ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i tidligere eksempler for å fjerne den t-butyloksykarbonyl-beskyttende gruppe, og man fikk fremstilt 160 mg (44%) krystallinsk 7-(D-4-klorfenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre i zwitterioneformen.
Elementæranalyse beregnet for C15N13C12N304S.1H20
Teoretisk: C 42,86, H 3,59, N 9,99, Cl 16,87
Funnet: C 43,07, H 3,63, N 9,69, Cl 16,75 Ultrafiolett absorpsjonsspektrum (pH 6-buffer): maksima ved 265 ym (e = 8100) og 2,25 ym (e = 13900). Elektrometrisk titrering (66% vandig DMF): pKa = 4,15 og 6,8, tilsynelatende molekylvekt er 407, beregnet molekylvekt 403.
Eksempel 1 5
7-(D-4-hydroksyfenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre.
N-(t-butyloksykarbonyl)-D-4-hydroksyfenylglycin, 2,9 g (11 mmol), ble omsatt med 3,7 g (10 mmol) p-nitrobenzyl-7-amino-3-klor-3-cefem-4-karboksylat og 2,6 g (10,5 mmol) av koplings-reagensen EEDQ i tørr tetrahydrofuran. Reaksjonen ble utført og produktet isolert slik som det er beskrevet i eksempel 12. Produktet på 3,7 g (60 % utbytte) ble oppnådd i krystallinsk form fra kald dietyleter.
Produktet, p-nitrobenzyl-7-[D-2-(t-butyloksykarbamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylat ga følgende prosentvise elementæranalyse og kjernemagnetiske
resonansspektrum.
Elementæranalyse beregnet for <C>27<H>27N4OgSCl
Teoretisk: C 52,39, H 4,40, N 9,05
Funnet: C 52,12, H 4,26, N 8,91
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO db,)
viste signaler ved: 8,62 (s, 9H, t-BOC-CH3), 6,16 (ABq, 2H, C2-H2), 4,81 (d, 1H, Cg-H), 4,75 (d, 1H, a-CH), 4,53 (s, 2H, ester-CH2), 4,18 (q, 1H, C?-H), 7,04 og 2,0 (2q, 8H, aromatisk H), 0,76 (d, 1H, C7~NH) og 0,58 (s, 1H, p-OH) tau.
Produktet på 2,2 g (3,5 mmol) ble hydrogenert i etanol i nærvær av forredusert 5% palladium-på-karbonkatalysator for fjerning av p-nitrobenzylgruppen. Det deforestrede produkt, 7-[D-2-(t-butyloksykarbamido)-2-(4-hydroksy)fenylacetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre, ble oppnådd i krystallinsk form fra en blanding av dietyleter og heksan. 1 g av produktet ble oppnådd og dette tilsvarer 59% utbytte:
Elementæranalyse beregnet for C2qH22C1N307S
Teoretisk: C 49,64, H 4,58, N 8,08
Funnet: C 48,92, H 4,40, N 8,24
Kjernemagnetisk resonansspektrum (DMSO dg)
viser signaler ved 8,61 (s, 9H, t-B0C-CH3), 6,26 (ABq, 2H, C2H2), 4,89 (d, 1H, Cg-H), 4,78 (d, 1H, a-CH),
4,28 (q, 1H, C?-H), 3,06 (q, 4H, aromatisk-H) og 1,20 (d, 1H, C?-NH) tau.
Nevnte t-BOC-beskyttende gruppe ble fjernet fra deforestrings-produktet ved at dette i acetonitril ble omsatt med p-toluensulfonsyre. Fra 1 g produkt oppnådde man 330 mg (40%) av sluttproduktet, dvs. 7-(D-4-hydroksyfenylglycylamino)-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre med følgende elementæranalyse, kjernemagnetisk resonansspektrum og titreringsverdier.
Elementæranalyse beregnet for C^j-H-^ClN^Oj-S . 1^0
Teoretisk: C 44,83, H 4,01, N 10,46
Funnet: C 44,92, H 3,45, N 10,63 Elektrometrisk titrering i 66% vandig DMF ga
pKa-verdier på 4,2, 7,7 og 12,4. Tilsynelatende
molekylvekt var 384, den beregnede molekylvekt var 383,8. Kjernemagnetisk spektrum (D2O/DCI)
viste signaler ved: 6,32 (ABq, 2H, C2~H2), 4,84 (d, 1H, Cg-H), 4,27 (d, 1H, C?-H), og 2,79 (q, 4H, aromatisk H) tau.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-a-aminoacylcefalosporinforbindelser med formelen:
hvor R er fenyl, 3- eller 4-hydroksyfenyl eller 4-klorfenyl,
samt farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter derav, karakterisert ved at en 3-klor-3-cefem-ester med formelen:
hvor R^ er benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, trimetylsilyl eller t-butyl, omsettes med et acyleringsmiddel med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R2 er t-^butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl eller en tritylgruppe, eller enaminer dannet med metylacetoacetat og acetylaceton, eller et reaktivt derivat derav, hvoretter de karboksylsyrebeskyttende og amino-beskyttende grupper fjernes, og, om ønsket, omdannelse av en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor R er fenyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33538173A | 1973-02-23 | 1973-02-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO740606L NO740606L (no) | 1974-08-26 |
| NO148375B true NO148375B (no) | 1983-06-20 |
| NO148375C NO148375C (no) | 1983-09-28 |
Family
ID=23311540
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740606A NO148375C (no) | 1973-02-23 | 1974-02-22 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser |
| NO792681A NO148377C (no) | 1973-02-23 | 1979-08-16 | 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792681A NO148377C (no) | 1973-02-23 | 1979-08-16 | 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS6139313B2 (no) |
| AR (1) | AR199510A1 (no) |
| AT (1) | AT333953B (no) |
| BE (1) | BE811495A (no) |
| BR (1) | BR7401384D0 (no) |
| CA (1) | CA1016537A (no) |
| CH (1) | CH593988A5 (no) |
| CS (1) | CS187409B2 (no) |
| CY (1) | CY1043A (no) |
| DD (1) | DD110278A5 (no) |
| DE (1) | DE2408698C2 (no) |
| DK (1) | DK153157C (no) |
| EG (1) | EG11104A (no) |
| ES (1) | ES423531A1 (no) |
| FI (1) | FI63035C (no) |
| FR (1) | FR2218877B1 (no) |
| GB (1) | GB1461323A (no) |
| GT (1) | GT197432133A (no) |
| HK (1) | HK20080A (no) |
| HU (1) | HU166849B (no) |
| IE (1) | IE39046B1 (no) |
| IL (1) | IL44262A (no) |
| IN (1) | IN139620B (no) |
| KE (1) | KE3027A (no) |
| MW (1) | MW674A1 (no) |
| MY (1) | MY8100024A (no) |
| NL (1) | NL179057C (no) |
| NO (2) | NO148375C (no) |
| OA (1) | OA04809A (no) |
| PH (1) | PH9616A (no) |
| PL (1) | PL88702B1 (no) |
| RO (1) | RO64663A (no) |
| SE (1) | SE411212B (no) |
| SU (1) | SU676166A3 (no) |
| YU (1) | YU36970B (no) |
| ZA (1) | ZA741191B (no) |
| ZM (1) | ZM3574A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| CH619233A5 (no) * | 1975-07-31 | 1980-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| CH622802A5 (no) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| IE45158B1 (en) * | 1976-08-16 | 1982-06-30 | Lilly Co Eli | 3-chloro-cephem synthesis |
| DE3508258A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| DE3509618A1 (de) | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS6436445U (no) * | 1987-08-28 | 1989-03-06 | ||
| DE3803169A1 (de) | 1988-02-03 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| ES2010075A6 (es) * | 1989-01-10 | 1989-10-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento para la preparacion de compuestos de 3-cloro-cefem. |
| JP2539459Y2 (ja) * | 1991-12-18 | 1997-06-25 | 三重ホーロー株式会社 | 組立式塵芥焼却器 |
| IT1255458B (it) * | 1992-05-11 | 1995-11-02 | Col Marco Da | Procedimento per la preparazione di derivati beta-lattamici alogenati |
| ES2079327B1 (es) | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| CN101805357B (zh) * | 2010-04-28 | 2012-01-11 | 陶灵刚 | 一种头孢克洛化合物及其制法 |
| CN103588790A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-02-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法 |
| CN106632400A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-10 | 石家庄柏奇化工有限公司 | Pd‑C催化氢化脱除4‑硝基苄基制备7‑ACCA的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| FR2143211B1 (no) * | 1971-06-24 | 1975-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
-
1974
- 1974-02-18 YU YU0399/74A patent/YU36970B/xx unknown
- 1974-02-21 AT AT142574A patent/AT333953B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 CY CY1043A patent/CY1043A/xx unknown
- 1974-02-22 IE IE00356/74A patent/IE39046B1/en unknown
- 1974-02-22 BE BE1005741A patent/BE811495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 AR AR252493A patent/AR199510A1/es active
- 1974-02-22 ZM ZM35/74A patent/ZM3574A1/xx unknown
- 1974-02-22 DD DD176751A patent/DD110278A5/xx unknown
- 1974-02-22 CA CA193,236A patent/CA1016537A/en not_active Expired
- 1974-02-22 NL NLAANVRAGE7402489,A patent/NL179057C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 SU SU742000614A patent/SU676166A3/ru active
- 1974-02-22 SE SE7402413A patent/SE411212B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 PH PH15540*UA patent/PH9616A/en unknown
- 1974-02-22 GT GT197432133A patent/GT197432133A/es unknown
- 1974-02-22 IN IN381/CAL/74A patent/IN139620B/en unknown
- 1974-02-22 DE DE2408698A patent/DE2408698C2/de not_active Expired
- 1974-02-22 IL IL44262A patent/IL44262A/en unknown
- 1974-02-22 FI FI525/74A patent/FI63035C/fi active
- 1974-02-22 NO NO740606A patent/NO148375C/no unknown
- 1974-02-22 MW MW6/74*UA patent/MW674A1/xx unknown
- 1974-02-22 ES ES423531A patent/ES423531A1/es not_active Expired
- 1974-02-22 BR BR1384/74A patent/BR7401384D0/pt unknown
- 1974-02-22 GB GB809774A patent/GB1461323A/en not_active Expired
- 1974-02-22 ZA ZA00741191A patent/ZA741191B/xx unknown
- 1974-02-22 HU HUEI528A patent/HU166849B/hu unknown
- 1974-02-22 FR FR7406153A patent/FR2218877B1/fr not_active Expired
- 1974-02-22 DK DK095274A patent/DK153157C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-23 PL PL1974169035A patent/PL88702B1/pl unknown
- 1974-02-23 RO RO7477796A patent/RO64663A/ro unknown
- 1974-02-23 JP JP49021870A patent/JPS6139313B2/ja not_active Expired
- 1974-02-23 OA OA55128A patent/OA04809A/xx unknown
- 1974-02-23 EG EG52/74A patent/EG11104A/xx active
- 1974-02-25 CH CH265374A patent/CH593988A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-25 CS CS741376A patent/CS187409B2/cs unknown
-
1979
- 1979-08-16 NO NO792681A patent/NO148377C/no unknown
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3027A patent/KE3027A/xx unknown
- 1980-04-17 HK HK200/80A patent/HK20080A/xx unknown
-
1981
- 1981-02-20 JP JP2533081A patent/JPS56138192A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2532881A patent/JPS56138190A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2532981A patent/JPS56138191A/ja active Granted
- 1981-12-30 MY MY24/81A patent/MY8100024A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925372A (en) | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins | |
| NO148375B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser | |
| SE470132B (sv) | Mellanprodukt för framställning av fluorometyltiooxadetiacefalosporiner | |
| IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
| US4492692A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FI63240C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| CS214660B2 (en) | Method of preparation of compounds | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| US4458071A (en) | Process for 1-oxa-β-lactams | |
| NZ206893A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;and 7-amino intermediates | |
| JPH0521912B2 (no) | ||
| EP0122158A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienyl cephalosporin antibiotics | |
| CA1043332A (en) | 3,4-dicarboxycephalosporins and derivatives | |
| EP0212923A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4198503A (en) | 3-Carbamoyl substituted-7-ureido substituted cephalosporins | |
| DK153405B (da) | Beskyttede 3-halogen-7alfa-aminoacyl-cephalosporin-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 3-halogen-7alfa-aminoacyl-cephalosporiner | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| JPH0288578A (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
| KR810000607B1 (ko) | 아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법 | |
| PL112873B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| GB2137993A (en) | Improvements in or relating to naphthylglycyl cephalosporin derivatives | |
| JPS60246388A (ja) | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン | |
| JPH0414117B2 (no) | ||
| EP0228906A2 (en) | Cephalosporin derivatives |