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Verfahren zur Herstellung von im Kern gesättigten 11-Ketoallosteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroiden
der allgemeinen Formel
aus in 7(8)-Stellung ungesättigten 9a, iia-Oxidöallosteroiden der allgemeinen Formel
In diesen Formeln bedeutet R ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine a-ständige
Hydroxylgruppe,
R1 eine Hydröxyl- oder veresterte Hydröxylgruppe
und R2 eine bei.Steroiden übliche Seitenkette. In der Formel (II) kann R auch eine
a-ständige Acyloxy -gruppe bedeuten.
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Heuss er und Mitarbeiter (Helv: Chim. Acta, Bd. 34 [195i], S. 2io6ff.)
haben die Herstellung von, 22-Ergosten-3 ß-ol-ii-on-acetat aus 9 a, iia-Oxido-7,
22.-ergostadien-3 ß-ol-acetat auf einem Wege beschrieben, der über das 8(9), 22-Ergostadien-3
ß, 7, i1 a-triol-3-acetat führt, also über eine Verbindung, bei der die D opp 'äbin
- dungdesAusgangsstoffesindie8(9)-Stellung gewandert - ist und die -außerdem
eine. Sauerstoff funktion in 7-Stellung besitzt. Bei der Oxydation dieser Verbindung
entsteht ein Gemisch aus dem entsprechenden in 8(9)-Stellung ungesättigten 7, ii-Diketon
und der 8(9)-Oxido-7, u-diketoverbindung, das bei der Hydrierung-ein Produkt liefert,
aus dem daün anschließend die Ketogruppe in .7-Stellung entfernt werden muß. Dies
erfolgt entweder durch Erhitzen mit Hydrazin in Gegenwart' von Alkali. und eines
Lösungsmittels (modifizierte Wolff Kishner-Reduktion) oder -auf dem Umweg über das
7-MonOäthylendithioketal und Entschwefelung dieser Verbindung mit Raney-Nickel.
Beide Reaktionen sind für eine Herstellung der gewünschten Verbindung in größerem
Maßstab wegen der dabei erhaltenen niedrigen Ausbeuten bzw. wegen der größeren Anzahl
an Verfahrensstufen und des hohen Verbrauchs an Raney-Nickel nicht geeignet.
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Das vorstehend beschriebene bekannte Verfahren wurde etwa gleichzeitig
auch von Chamberlin und Mitarbeitern (Joum. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, [195Z], S.
2396), sowie vorn Fieser und Mitarbeitern-(Joum. Amer. Chem. Soc., Bd. 73 [1951],
S. 2397) gefunden und auch auf andere Steroide angewandt.
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Ähnliche Reaktionsfolgen ziir' Einführung der 1r ständigen Ketogruppe
in Steroide ohne funktionelle Gruppen. jedoch mit Doppelbindungen in den Ringen
B und C wurden von Rosenkranz, Djerassi und Mitarbeitern (Journ. Amer: Chem. Soc.,
Bd. 73 [1951], S. 3546 und 4496) entwickelt.
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Bei allen bekannten Verfahren erleiden die in 7 (8)-Stellung ungesättigten
Steroide eine Isomerisierung-unter Wanderung der Doppelbinduxig in die 8 (9)-Stellung.
Gleichzeitig wird eine Sauerstoff- ` funktion in die 7-Stellung eingeführt, da es
den genannten Autoren bekannt war, daß nur unter dieser Bedingung die Kernhydrierung
unter Erhaltung der Ketogruppe in der ii-Stellung möglich ist. Die für die Cortisonsynthese
notwendige anschließende Entfernung dieser Sauerstoffunktion stellt aus den- vorstehend
genannten Gründen einen gemeinsamen Nachteil dieser Verfahren dar.
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Es -wurde nun gefunden, daß die von H eu s s er und Mitarbeitern beschriebene
Isomerisierung vom Verbindungen der Formel (II) zu in 8 (9)-Stellung ungesättigten
ii-Ketosteroiden mit Bortrifluorid über ein in 7 (8)-Stellungungesättigtes ii-Ketosteroid
verläuft, dessen Wasserstoffatom in 9-Stellung ß-ständig ist, also nicht die natürliche
Konfiguration aufweist. Es sind bisher nur sehr wenige Steroide mit dieser Konfiguration
bekanntgeworden, und eine Arbeitsweise, derartige Verbindungen herzustellen, wurde
noch nicht beschrieben.. Die Konfiguration des Wasser-Stoffatoms in 9-StePLUmg ergibt
sich aus der Tatsache;. daß es durch rafft Alkalien in die natürliche. Konfiguration
übergeführt werden kann. Es wird angenommen, daß die Konfigumation in 8-Stellung
die natürliche ist.
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'Weiterhin wurde. gef4mden, daß es möglich ist,. die in 7 (8)-Stellung
ungesätteen ri-Ketosteroide abzn: fangen und im Kern zu hydrieren, ohne ände -funktionelle
Gruppen eine zu müssen öder bereits vorhandene zu verändern oder zu entfernen. Dieerhaltenen,
im Kern gesättigten ir-Ketosteroide. mit ß ständigem Wasserstoffatom in g-Stellung
lassen. sieh dann leicht durch: Epimerisierung mit .Alkali in. des: entsprechenden
Verbindungen mit der natürlichem Konfiguration überführen-Das erfindungsgemäße Verfahren
kann leicht im großem Maßstabe durchgeführt werden und he&rt die gewünschten
Produkte in hohen Ausbe. Es verläuft in drei Stufen: In der ersten Stufe wird eine
Verbindung der Formel (II) mit . einer elektrophilep Verbindung, die: wenigstens
zwei Elektronen. aufzunehmen vermag, in Gegenwart eines inerten organischem Lösungsmittels
behandelt, bis die optische Drehung de-5 Reaktions, gemisches ein Minimum erreicht.
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Als elektrophile Verbindungen, die wenigstens zwei Elektronen aufzunehmenvermögen,
werden-sogemannte Lewis-Säuren (Wheland, . Advanced Organic Chemistry, 2. Ausgabe,
S. 8o) verwendet; bevorzugte Verbindungen dieser Art sind beispielsweise Bortrifluorid
und dessen Ätherkomplexverbibdung sowie Zinnchlorid.
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Das Fortschreiten der Reaktion kann am Absinken der optischem Drehung
festgestellt werden. Bei einem bestimmten Zeitpunkt erreicht sie ein K.nimum, das
dem Maximum. der Bildung des in 7(8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-9ß-steroids
entspricht. Wird die Umsetzung über diesen funkt hinaus fortgeführt, so erfährt
das in 7(8)-Stellung umgesättigte ir-Ketogß-steroid eine Umlagerung zu eignem in
8(9)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroid, wobei die Drehung wieder ansteigt. Die
Umsetzung wird deshalb am besten in dem Punkt, in dem die optische Drehung der Reaktionsmischung
eiri Minimum erreicht, unterbrochen. Um eine Überschreitung des Wendepunktes der
optischen Drehung zu. vermeiden, ist es zweckmäßig, die Umsetzung mit der elektrophüen
Verbindung möglichst langsam ablaufen zu lassen.
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Für die Umsetzung können zwar beliebige inerte organische Lösungsmittel
verwendet werden; jedoch wird, da die Reaktionsgeschwindigkeit in starkem Maße von
der Natur. des Lösungsmittels abhängt, vorzugsweise ein alipatischer Äther; z. B.
Diäthyläther-oder Tetrahydrafurau, als Lösungsmittel verwendet. Im Benzol verläuft
die Umsetzung beispielsweise sehr rasch, in Äther dagegen"wesentlich langsamer.
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Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt weiterhin von der angewandten Menge
der elektr6philen Verbindung ab und kann deshalb gegebenenfalls durch Verminderung
dieser Menge herabgesetzt werden. Vorzugsweise
werden o,r bis 1,5
Mol der elektrophilen Verbindung je- Mal Ausgangsmäterial verwendet. Die Reaktionstemperatur
liegt zweckmäßig im Bereich von - qo bis + 44°.
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In der zweiten Stufe werden die in der ersten Stufe erhaltenen, in'
7 (8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-gßallosteroide in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels und eines zur Hydrierung von Doppelbindungen üblichen Katalysators
mit Wasserstoff zu den im Kern gesättigten ii-Keto-gß-allosteroiden hydriert.
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Der für die Hydrierung verwendete Katalysator kann ein beliebiger
Platin- oder Palladiumkatalysator sein, vorzugsweise werden jedoch Adams Platinoxyd
(Organic Synthesis, Collective Volume x [1g32], S. q.5'>,) und palladisierte Aktivkohle
verwendet. Die Hydrierung erfolgt zweckmäßig durch Schütteln einer Lösung der Ausgangsverbindung
in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur. Geeignete Lösungsmittel sind
beispielsweise Eisessig oder dessen Gemisch mit Dioxan oder Chloroform. Der optimale
Reaktionsdruck hängt offenbar von der Natur des jeweiligen Ausgangsstoffes ab und
wird am besten durch einfachen Vorversuch bestimmt.
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Die dritte Steife besteht in der Epimerisierung der Endprodukte der
zweiten Stufe zu den im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroiden der Formel (I) mit
a-ständigem Wasserstoffatom in g-Stellung: Diese Epimerisierung erfolgt unter stark
alkalischen Bedingungen.
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Es wird angenommen, daß das verwendete alkalische Mittel, vermutlich
auf Grund der Keto-Enol-Tautomerie der Ketogruppe in ii-Stellung, das Wasserstoffatom
in 9-Stellung ionisiert, das dann in die normale a-Stellung zurückkehrt. Die Epimerisierung
ist von einem Wechsel der optischen Drehung begleitet, eine Erscheinung, die zur
Steuerung der Umsetzung dienen kann: Die optische Drehung von Verbindungen mit a-ständigem
Wasserstoffatom in. 9-Stellung ist stärker negativ als die Drehung von Verbindungen
mit ß-ständigem Wasserstoffatom in dieser Stellung.
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Die Epimerisierung wird unter stark alkalischen Bedingungen in Gegenwart
von Alkalihydroxyden, z. B. Natrium oder Kaliumhydroxyd in alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer
Lösung; oder von Alkalialkoholaten in alkoholischer Lösung oder als Suspension in
einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, durchgeführt. Eine 15°/jge Lösung
(Gewichtsvolumen) von Kaliumhydroxyd in Äthanol hat sich als besonders geeignet
erwiesen.
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Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich zwischen
o und 2oo° vorzugsweise durch Kochen einer Mischung der Reaktionsteilnehmer durchgeführt.
Die erforderliche Reaktionszeit hängt von der jeweils angewandten Temperatur ab.
Das Ende der Umsetzung kann durch Feststellung des Punktes, in dem die negative
Drehung ihren Höchstwert erreicht hat, bestimmt werden.
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Unter den für die Epimerisierung erforderlichen stark alkalischen
Bedingungen werden die in den zu epimerisierenden Verbindungen etwa enthaltenen
Acyloxygruppen verseift. Zur Durchführung des Abbaus der Seitenkette der erhaltenen,
im Kern gesättigten ii-Ketoallosteroide können die so gebildeten freien Hydroxylgruppen
in bekannter Weise erneut verestert werden.
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Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen
vorzugsweise solche Verbindungen der Formel (II), welche in x7-Stellung eine der
folgenden Seitenketten tragen:
Verbindungen, deren Seitenkette eine Doppelbindung enthalten, werden unter den in
der zweiten Stufe (Hydrierung) angewandten Bedingungen auch in der Seitenkette hydriert.
Soll jedoch die Doppelbindung der Seitenkette bei der Hydrierung der Doppelbindung--in
7(8)-Stellung erhalten bleiben, so wird sie vor der Hydrierung, beispielsweise durch
Anlagerung von Chlor oder Brom geschützt und anschließend durch Enthalogenierung,
beispielsweise mit Zink und Essigsäure, wieder aufgerichtet. Die Enthalogenierung
wird vorzugsweise vor der Epimerisierung durchgeführt.
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Die erfindungsgemäß herstellbaxen Steroide stellen wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung von Steroiden mit einer Sauerstoffunktion in ir-Stellung und
insbesondere für die Synthese von Cortison dar, da sie leicht zugänglich sind und
in an sich bekannter Weise durch Abbau der Seitenkette in i7-Stellung und Ausbildung
der in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung ohne Schwierigkeit in Cortison
übergeführt werden können.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel i Ergostan-3ß-ol-ir-on-acetat a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-xi-on-acetat.
2,59
g, ii-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß-ol-acetat, welche 3 Stunden bei ioo°
im Hochvakuum getrocknet wurden, wurden in 6o ccm trockenem, destilliertem Benzol
gelöst und rasch bei 2o° mit zehn Tropfen (0,1339) frisch destilliertem Bortrifluoridätherat
behandelt. Die Lösung wurde sofort braun, und die
Reaktion wurde
nach i Minute durch Abschrecken mit. Wasser unterbrochen. Die benzolische Lösung
wurde dreimal mit Wasser, zweimal mit Natrium-. bicarbonatlösung und noch zweimal
mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die - Lösung wurde zur Trockne eingedampft
und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert; dabei wurden 495 g (78 o/oige Ausbeute)
gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-ii-on-acetat in länglichen Prismen vom F. =
157 bis 15g° gefunden; [a], = -i86,3° (c = 2,27 in Chloroform erhalten).
Nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren liegt der Schmelzpunkt konstant bei
159 bis r61°; [ä], = -19o,5° (c = 1,16).
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Analyse: C3oH"03; berechnet: .C 79,25 H 10,2; gefunden: C
79,45, H 1o,4. Lichtabsorption in Alkohol: Amam = 2950 Ä, E =10o.
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b) Hydrierung von gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-olii-on-acetat. 4,596 g
gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol ii-on-acetat wurden in 300 ccm Essigsäure gelöst
mit 508 mg Adams-Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre 15 Minuten geschüttelt.
2 Moläquivalente Wasserstoff wurden in etwa 5 Minuten absorbiert; danach wurde kein
Wasserstoff mehr laufgenommen. Die Lösung wurde nach dem Filtrieren im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es schieden
sich 4,020 g gß-Eigostan-3ß-ol-ii-on-acetat in Stäbchen vom F. = 15o bis 151° ab;
[a], = -E-45° (c = i in Chloroform).
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Analyse: C.,HSo0s; berechnet: C 78,55, "PI 10,99;
gefunden:
C 78,6o, H ii,io. Das Infrarotspektrum- zeigt Banden bei 1735 und 1235 cm-' (Acetoxygruppen),
172o cm-' (urkonjugiertes Carbonyl). Die Verbindung hat eine vernachlässigbare Absorption
im Ultraviolett oberhalb Zoo mu. Eine Mischung dieser Verbindung -mit Ergostanol
(3ß)-on-(ii)-acetat schmilzt bei -116 bis 121'.
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c) Epimerisierung von gß-Ergostan-3ß-ol-ii-onacetat. i g gß-Ergostan-3ß-01-ii-on-acetat
und 7,5 g Kaliumhydroxyd wurden 18 Stunden in 50 ccm siedenden Äthanol zum
Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 30o ccm Wasser verdünnt und
zweimal mit je ioo ccm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden
dreimal mit je ioo ccm Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat von der Hauptmenge
des Wassers befreit und zur Trockne eingedampft. Der Räckstand wurde durch Behandlung
mit 2o ccm Essigsäureanhydrid unter Rückfluß innerhalb 2o Minuten wieder acetyliert.
Durch Eindampfen der Lösung zur Trockne .im Vakuum und anschließende Kristallisation
aus wäßrigem Methanol erhielt man o,78 g Etgostanqß-ol-ii-on-acetat in Nadeln vom
F. = 135 bis 136°; [a]D = -I-33°. Heusser und Mitarbeiter, (Helv. Chim. Acta, Band
34, 1951, Seite 2iä7 geben einen Schmelzpunkt von 135 bis 136°; [a]D = -E-32° an.
Analyse: C3oH6o0s; berechnet: C 78,55, H iö,gg; gefunden: C 78,5o H 10,95. Der Mischschmelzpunkt
mit einer nach bekanntem Verfahren hergestellten Probe von Ergostan-3ß-olii-on-acetat,
das durch katalytische Reduktion von 22-Ergosten-3ß-ol-ii-on-äcetat erhalten worden
war, zeigt keine Erniedrigung. Das Infrarotspektrum ist mit dein dieser nach bekanntem
Verfahren hergestellten Probe identisch. Beispiel e gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-ii-on-acetat
6 ccm frisch destilliertes Bortrifluoridätheratwurden zu einer Lösung. aus ig g
ga, iia-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß-ol-acetat in 21 trockenem Äther gegeben. Die
Lösung wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit
300 ccm Wasser zweimal mit je 30o ccni gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat
und mit 300 ccm Wasser gewaschen. Nach kurzem Trocknen mit Magnesiumsulfat
wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und hinterließ 18,5 g gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß-ol-ii-on-acetat
vom F. = 147 bis 151°; [a], =-181°. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurden 17
g ß, y-ungesättigtes Keton in Platten vom F. = 15o bis 152°; [a], = -186° erhalten.
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Die Hydrierung und Epimerisierung wurde, wie im Beispiel i beschrieben,
durchgeführt. Beispiel 3 22-Ergosten-3ß-ol ii-on-acetat a) 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat.
Eine Lösung aus
509 22, 23-Dibrozn ga, iia-oxido-7-ergosten-3ß-ol-acetat
(Budziarek und Mitarbeiter, Journ. Chem. Soc., London, [1952], S. 3410) in 1,51
Toluol wurde bei Atmosphärendruck auf i 1 eingeengt. Die Lösung wurde unter sorgfältigem
Ausschluß von Feuchtigkeit mit io ccm (i 1V.101) frisch destilliertem Bortrifluoridätherat
i5 Minuten bei -35° behandelt. Dann wurde die Lösung mit 2o ccm Pyridin versetzt,
nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat
und Wasser gewaschen und im Vakuum auf Zoo ccm eingeengt. Es schieden sich 41 g
Nadeln (82 0/0) vom F. = 195 bis-
1970; [a]D =-12o° ab. Durch Umkristallisieren
aus Benzol erhielt man das ii-Keton in Nadeln vom F. = 196 bis 1g8°; [a], = -i23°.
Analyse: C3oH4803Br2,. berechnet: C58,65, H7,55 gefunden: C 58,6, H 7,65. Die Verbindung
zeigt keine selektive Absorption hoher Intensität oberhalb
220 mcL. - Infrarotspektrum
(in Schwefelkohlenstoff) : Spitzen bei 1735 und 1235 (Acetat), 1730 (ii-Keton),
1654, 821 und
805 cm-"
(trisubstituierte Kerndoppelbindung). -b)- Hydrierung
von 22, '23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat. 5 g 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol
ii-on-acetat in
50 ccm Chloroform und-ioo ccm Eisessig wurden mit i g Adams-Platinoxyd
in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis i Moläquivalent Wasserstoff absorbiert
war (etwa i Stunde). Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand aus
| Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt |
| 2,79 22, 23-Dibrom-gß-ergostan-3ß-o1-11-on-acetat |
| in rechtwinkligen Plättchen vom F. = 226 bis 23o°; |
| [a], = +30° (c = i in Chloroform). |
| Analyse: C3oH"03Br2; berechnet: C 58,4, H 7,g; |
| gefunden: C 58,6, H 8,o. |
| Das Infrarotspektrum. zeigt Banden bei i735 und |
| 1235 cm-' (Acetoxygruppe) und 1725 cm-- (unkon- |
| jugiertes Carbonyl). Die Verbindung trat eine ver- |
| nachlässigbare Absorption im Ultraviolett oberhalb |
| 220 mA. |
| c) Entbromierung von 22, 23-Dibroxn-gß-ergostan- |
| 3ß-ol-ii-on-acetat. 2 g 22, 23-Dibrom-gß-ergostan- |
| 3ß-ol-ii-on-acetat in 4o ccm Chloroform und 8o ccm |
| Essigsäure wurden bei .Zimmertemperatur mit 10
g |
| Zinkstaub 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde |
| filtriert und mit Zoo ccm Wasser verdünnt. Die auf |
| ioo ccm verdünnte Chloroformschicht wurde mit |
| ioo ccm Wasser, ioo ccm gesättigtem wäßrigem |
| Natriumbicarbonat und zweimal je ioo ccm Wasser |
| gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Durch |
| Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol er- |
| hielt man 1,2 g gß-Ergost-22-en-3ß-01-ii-on-acetat in |
| Platten vom F. =i70 bis i73°; [a], ._ +2o° (c = i |
| in Chloroform). |
| Analyse: C3oHd803; berechnet: C 78,89, H 10,60; |
| gefunden: C 78,87, H 1o,64. |
| Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 1735 und |
| 124ö cm-:' (Acetoxygruppe), 1715 cm-' (unkon- |
| jugiertes Carbonyl) und bei g70 cm-' (Doppelbindung |
| der Seitenkette). |
| d) Umlagerung des gß-Ergost-22-en-3p-ol-ii-on- |
| acetats. Eine Lösung aus i g gß-Ergost-22-en-3ß-ol- |
| ii-on-acetat in 50 ccm Äthanol wurde mit 7,5 g Kalium- |
| hydroxyd 2o Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die |
| Lösung wurde mit 200 ccm Wasser verdünnt und |
| zweimal mit je #too ccm Äther extrahiert. Die ver- |
| einigten ätherischen Extrakte wurden zur Trockne |
| eingedampft und der Rückstand .durch 20minütiges |
| Erhitzen mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß |
| acetyliert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels |
| im Vakuum und anschließendes Umkristallisieren des |
| Rückstandes aus wäßrigem Methanol erhielt man |
| o,85 g Ergost-22-en-3ß-ol-ii-on-acetat in dünnen |
| Stäbchen vom F. = 121 bis 124°; [a]o = +13°. |
| Heusser und Mitarbeiter (vgl. die vorstehend ge- |
| nannte Literaturstelle) geben einen Schmelzpunkt |
| von 125 bis 126°; [a], = -r12,5° an. |
| Analyse: C3oH4a03; berechnet: C 78,89, H io,6o; |
| gefunden: C 79,27, H i0,62. |
| Der Schmelzpunkt zeigt beim Vermischen mit |
| einer nach bekanntem Verfahren hergestellten Probe |
| von Ergost-22-en-3ß-ol-ii-on-acetat keine Depression. |
| Das Infrarotspektrum der verfahrensgemäß erhaltenen |
| Verbindung ist mit dem dieser. Probe identisch. |
| Beispiel 4 |
| 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat |
| 2 g 22, 23-Dibrom-ga, iia-oxido-7-ergosten-3ß-ol- |
| acetat, welche in 200 ccm trockenem Äthyläther gelöst |
sind, wurden mit o,82 ccm (2 Äquivalente) der Bortriflüorid-Ätherkomplexverbindung
behandelt. Nach 31/2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde der kristalline,
feste Stoff, der sich abgeschieden hatte, gesammelt (o,93 g) ; F. = 194 bis i96°;
[a], = -i20°. Das ätherische Filtrat wurde bei Zimmertemperatur auf die Hälfte seines
Volumens eingeengt und eine weitere Menge an fester Substanz erhalten (0,3 9); [a]0
= -117°.
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Die beiden Ausbeuten an festem Stoff wurden aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert und ergaben i g des Ketons in farblosen Nadeln vom F. = 194 bis
i96°; [a], =-i22° (c =3 in Chloroform).
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Analyse: C3oH4103Br2; berechnet: C58,7, H7,5;
gefunden: C 58,9,
H 7,5. Lichtabsorption: Allgemeine Absorption Ei 7m bei 250 mu = 10.
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Die Hydrierung, Enthalogenierung und Epimerisierung wurden gemäß Beispiel
3 durchgeführt. Beispiel 5 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat
19 22, 23-Dibrom-ga, iia-oxido-7-ergostQn-3ß-olacetat, welches in 25 ccm
trockenem Benzol gelöst war, wurde mit o,2 ccm (i Äquivalent) der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbindung
behandelt. Nach 1minütigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Mischung mit Wasser
kräftig geschüttelt. Die benzolische Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat
und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert und ergab o,45 g unreines Keton, F. = 18o bis 181°; [a], =-113°.
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Die Hydrierung, Enthalogenierung und Epimerisierung wurden gemäß Beispiel
3 durchgeführt. Beispiel 6 Ergostan-3ß, 5a-diol-ii-on a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß,
5a-diol-ii-on-diacetat. Eine Lösung aus io g 9a, iia-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß,
5a-diol-diacetat in einer Mischung aus z50 ccm trockenem Benzol und -350
ccm trockenem Äther wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur mit 5 ccm Bortrifluoridätherat
stehengelassen. Nach Waschen der Lösung mit dreimal je Zoo ccm Wasser und Vortrocknen
mit Magnesiumsulfat wurde sie bei 12 mm Druck unterhalb 50° zur Trockne eingedampft.
Das zurückgebliebene Öl, das sich langsam verfestigte, wurde aus wäßrigem Aceton
umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und bei ioo° und 12 mm 2 Stunden
getrocknet, wobei man 8,5 g gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat vom
F. = 140 bis 143°; [a]0 _ -49° (c = i in Chloroform) erhielt. Analyse; C32 H4806;
berechnet: C 74,95, H 9,43; gefunden: C 74,75, H g,49-Äthylalkohol Am" = 2o8 mu,
1o g s = 3,68.
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b) 9ß-Ergostan-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat. 4 g 9ß-Ergosta-7, 22-dien-3ß,
5a-diol-ii-on-diacetat-acetonsolvat wurden in
500 ccm Essigsäure gelöst,
die Lösung wurde mit 40o mg Adams Platinkatalysator in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt. In io Minuten
| wurden 2 Moläquivalente Wasserstoff aufgenommen. |
| Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum |
| zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus |
| Methaziol umkristallisiert. Man erhielt hierbei 3 g |
| gß-Ergostan-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat in Plättchen |
| vom F. = 127 bis i39°; [a], = -f- 62° (c = 10/. in |
| Chloroform). Die Verbindung weist nur eine leichte |
| allgemeine Absorption im Ultraviolett oberhalb 200 mu |
| auf. Das Infrarotspektrum in Schwefelkohlenstoff |
| zeigt Banden bei 1735 und 1236 cm-' (Acetoxygruppen) |
| und bei 1725 cm-' (unkonjugiertes Carbonyl). |
| Analyse: C,H"O,; berechnet: C 7.¢,4o, H io,i; |
| gefunden: C 74,25, H 9,87. |
| c) Epiznerisierung. Eine Lösung aus 2 g gß-Ergo-, |
| stan-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat in ioo ccm Äthanol» |
| wurde mit 15 g Kaliumhydroxyd 2o Stunden unter |
| Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Zoo ccm |
| Wasser verdünnt und zweimal mit je 75 ccm Chloro- |
| form extrahiert. Durch Verdampfen der vereinigten |
| Chloroformextrakte im Vakuum erhielt man 1,23 g |
| Ergostan-3ß, 5 a-diol-ii-on, das aus Äthanol in Fäden |
| vom F. = 22g. bis 235°; [a], = 37° (c = 1,15% in |
| Chloroform) kristallisierte.. |
| Analyse: C"H"03; berechnet: C77,7, H ii@2; |
| gefunden: C 77,5, H 1o,9. |
| Beispiel 7 |
| gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-on-3-monoacetat |
| 2,i5 g g a, =i a-Oxido-7, 22-ergostadien-3 ß, 5 a-diol- |
| 3-monoacetat, welche in reinem, über 'Natrium |
| getrocknetem Benzol gelöst waren, wurden mit |
| 24 Tropfen (etwa 0,32 g) frisch destilliertem Bortri- |
| fluoridätherat behandelt. Die Lösung wurde io |
| Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und |
| dann gut mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. |
| Die benzolische Schicht wurde gut mit Wasser ge- |
| waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet |
| und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde |
| aus Acetonumkristallisiertund ergab i,62 g gß-Ergosta- |
| =7, 22-dien-3ß, 5a-diol ii-on-3-monoacetat in Plätt- |
| chen vom F. -- 174 bis 183°; [a], = -1i2° (Chloro- |
| form, c = 1,o6). , |
| Eine Probe, welche zur Analyse aus Aceton um- |
| kristallisiert wurde, hatte einen Schmelzpunkt von |
| 18i,bis 187°; [a], = -135° (c = 1,33) ; Ultraviolett- |
| absorption, Maximum 2gio Ä.; s = igo. |
| Analyse: C,1-1" 0,; berechnet: C76,55, 1-19,85, |
| gefunden: C76,3, H9,9- |
| Die Hydrierung und Epimerisierung wird in analoger |
| Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben; durchgeführt. |
| Beispiel 8 |
| 3ß Acetoxy-5a-oxy-ii keto-bisnorallocholansäure- |
| methylester . |
| a) 3ß-Acetoxy-5a-.oxy-ii-keto-gß-bisnor-7-allo- |
| cholensäuremethylester. 500 mg 3ß Acetoxy-5a-oxy- |
| g, 11 ., oxidobisnor - 7 - allocholensäuremethylester in |
| 5o ccm trockenem Benzol wurden mit 5 Tropfen der |
| Bortrifluoridätherkomplexverbindung behandelt und |
| 5 Minuten stehengelasseu. Dann wurde zeit Natrium- |
| bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet |
| und eingedampft. Das feste Produkt wurdg aus |
| Methanol umkristallisiert. Man erhielt 300 mg kleine |
| stäbchenähnliche Nadeln von 3ß Acetoxy-5a=oxy- |
| ii-keto-gß-bisnor-7-allocholensäuremethylester vom |
| F. = 169 bis i70°. Durch Umkristallisieren aus |
| Methanol erhielt man Nadeln. -vom F. = 171 bis i72°; |
| [a] v = -=09' (i,97 m Chloroform). |
| Lichtabsorption: Z.x = 2o6,5 mA, E;%," = 105 |
| (c = o,oo458 in Äthylalkohol). Die Infrarotabsorption |
| zeigt Banden bei 3520 cm-' (Hydroxyl); 1735 und |
| r242 cm-' (Acetyl) ; 1708 cm-' (Carbonyl) ; 1166 cm-' |
| (Ester); 807 und 84o cm-'- (tsisubstituierte Doppel- |
| bindung). |
| Analyse: C,H"Oo; berechnet: C 6g,42, H 8,39; |
| gefunden: C 69,53, H 8,29. |
| b) 3ß-Acetoxy-5a-oxy-ii-keto-gß-bisnoraliocholan- |
| säuremethylester. 20o mg 3 ß Acetoxy 5 a-oxy ii-keto- |
| bisnOr-7-all0cholensäuremethylester in 1,5 ccm Eises@ig |
| wurden kräftig mit einem Platinkatalysator (2o mg |
| Pt02, vorreduziert -in 0,5 ccm Essigsäure) in einer |
| Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die rasche |
| Wasserstoffaufnahme hörte nach =2 Minuten auf; wo |
| genau die einem Mol äquivalente Menge absorbiert |
| worden war. Das Platin wurde abfiltriert und das |
| Filtrat unter vermindertem Druck zu einem rasch |
| kristallisierenden; klaren, gummiartigen Stoff ein- |
| gedampft. Durch Umkristallisieren aus Methanol |
| erhielt man 120 mg 3ß Acetoxy 5a-oxy-ii-keto-gß-bis- |
| norallocholansäuremethylester in Plättchen vom F. _. |
| 187°; [a]n = -f- 84,4°. |
| Analyse: C"H380s; berechnet: C 69j2, H8,75; |
| gefunden: C 69,45, H 8,87. |
| Lichtabsorption: Absorption. bei 207,5 mu; Ei %a" _ |
| 13,9 (c = o,oi75 Äthylalkohol). Die Infrarotabsorp- |
| tion zeigt Banden bei' 342o * cm-1 (Hydroxyl) ; 1735, |
| =235 cm-' (Acetyl); i7oo cm-' (unkonjugiertes |
| .Carbonyl) ; 173o, 1158 cm-' (Ester). |
c) Epimerisierung. 5oo mg 3ß Acetoxy-5a-oxy-, ii-keto-gß-bisnorallochoiansäuremethylester
wurden in 25 ccm Äthanol, das =5% Kaliumhydroxyd enthielt, 15 Stunden unter Stickstoff
am Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einer Natriumchloridlösung
und Extraktion mit Äther wurde die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert und
die in Freiheit gesetzte Säure mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde
mit Wasser gewaschen, getrocknet und big zur beginnenden Kristallisation eingedampft
(5o ccm). Dann wurde Diazomethan in Äther (hergestellt aus
0,5 g Nitrosomethylharastoff)
zugesetzt und die Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wurde
zur Trockne eingedampft, der feste Rückstand in 25 ccm Essig säureanhydrid aufgenommen
und die Lösung 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Reim Verdampfen des Anhydrids
hinterblieb ein weißer, kristalliner Rückstand, der beim - Umkristallisieren aus
Methanol
135 mg 3ß-Acetoxy-5a-oxy-ii-keto-bisnorallocholansäuremethylester
vom F: = 215 bis 218°; [a]ö
=
+ 18,5° (c = o,65 in Chloroform) ergab.
-
Lichtabsorption: Schwaches Maximum bei 205 mA, E; m = 18 (c
= 0,005 Äthylalkohol). Die Infrarotabsorption zeigt Banden bei 3600 cm-'
(Hydroxyl), 1732 und 1236 cm-' (Acetat), i7oo cm-' (unkonjugiertes Carbonyl); 1735
und 1156 cm-' (Ester). Analyse: C"H"O"; berechnet: C 69,Z2, 118,75;
gefunden:
C 69,44, H 8,92.
Beispiel g Die folgenden Versuche wurden durchgeführt, um
das bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit der elektrophilen Verbindung
zu beobachtende Absinken der optischen Drehung mit fortschreitender Reaktion zu
zeigen.
-
a) gß-Ergosta-7, 22-dien-3ß, 5a-diol-ii-on-diacetat in Äther. 0,3
ccm Zinnchlorid wurden zu 35- ccm trockenem Äther gegeben. Die weiße kristalline
Ausfällung der Zinnchlorid-Ätherkomplexverbindung wurde durch Zugabe von trockenem
Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 2o0 2 g 9, ii-Oxido-7, 22-ergostadien-3ß,
5a-diol-diacetat, gelöst in
30 g trockenem Äther, gegeben. Die Mischung war
zuerst zu trüb, um die Reaktion mittels der optischen Drehung zu verfolgen, jedoch
eine gleiche Lösung, welche ohne Zinnchlorid hergestellt worden war, hatte eine
hohe positive Drehung. Nach 35 Minuten war die Lösung klar geworden und die Drehung
auf einen negativen Wertgefallen. Nach 26o Minuten erreichte die Drehung der Lösung
einen maximalen negativen Wert und wurde dann langsam wieder positiv. Der Wechsel
der Drehung in Abhängigkeit von der Zeit ist in Tabelle A zusammengestellt.
| Tabelle A |
| Zeit [a]" |
| 0 + 72,o0 |
| 35 Minuten - 8,o0 |
| 45 - -12,o0 |
| 65 - -16o0 |
| I00 - 2I,0° |
| 170 - - 2500 |
| 26o - -26,50 |
| 400 - -22,00 . |
| 440 - -20,0, |
b) 22, 23-Dibrom-gß-ergost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat in Chloroform. 2 g 22, 23-Dibrom-ga,
iia-oxidogß-ergost-7-en-3ß-ol-acetat wurden in 65 ccm Chloroform gelöst und mit
18 Tropfen der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbindungversetzt. DieDrehungennach dem
Stehen bei Zimmertemperatur sind in der Tabelle B angegeben. Bei einem anderen Versuch
wurde nach 15minütigem Stehen bei Zimmertemperatur Wasser zugesetzt und aus der
Chloroformschicht nach dem Verdampfen des Lösungsmittels eine feste Substanz erhalten.
Die Substanz wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab i g Kristalle vom F. =
217
bis 224.°;
[a], = - 44,2'.
| - Tabelle B |
| Zeit I [a]D |
| 0 -1700 |
| 3 Minuten -30,0' |
| 6 - - 34,20 |
| 9 - -35,30 |
| 12 - -35,30 |
| 15 - = 34,20 |
| 18 - - 33,20 |
| 33 - - 30,0' |
| 63 - -28,0, |
| 153 - - - 17,0° |
c) 22, 23-Dibrom-gß-eigost-7-en-3ß-ol-ii-on-acetat in Tetrahydrofuran. 5 g der gemäß
b) verwendeten Oxidoverbindungwurden,gelöst in 15occmTetrahydrofuran, mit 1,65 ccm
der Bortrifluorid-Ätherkomplexverbindung behandelt. Der Wechsel der "optischen Drehung
mit der Zeit wurde beim Stehen bei Zimmertemperatur bestimmt und ist in Tabelle
C gezeigt. Bei einem weiteren Versuch wurde das Produkt nach istündigem Stehen bei
Zimmertemperatur in der üblichen Weise abgetrennt. Nach dem Umkristallisieren aus
Aceton erhielt man 2,15 g einer festen Substanz,vom F. = 183 bis Z87°; [a], = -
I07°.
| Tabelle C. |
| Zeit , [a]D |
| O - I2,0° |
| io Minuten - 32,6° |
| 20 - -.4800 |
| 30 - - 54,o0 |
| 40 - - 55,7°. |
| 50 - - 57o0 |
| 55 - - 57,0° |
| 65 - -57,00 |
| 85 - -57,0- |
| 120 - - 57,00 |
d) Beispiel 4 wurde wiederholt und der Wechsel in der optischen Drehung der Reaktionsmischung
mit der Zeit bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle D wiedergegeben.
| Tabelle D |
| Zeit I [a]" |
| 0 - 3100 |
| 5 Minuten - 9,8' |
| 10 - -1630. |
| 20 - -22,2, |
| 40 - - 3800 |
| 6o - -45,00 |
| 8o - -53,00 |
| Zoo - -57,00 |
| 120 - - 57,o0 |