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Verfahren zur Darstellung von Pregnanolon und Allopregnanolon oder
ihren Derivaten Wie gefunden wurde, kann man die Seitenkette der aus 3-Oxybisnorcholensäuren
durch Hydrierung darstellbaren isomeren gesättigten 3-Oxybisnorcholansäuren in.
der Weise verkürzen, daß man die Säureester in der von B u t e n a n d t und Mitarbeitern
beim Abbau der Bisnorcholansäure (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft,
B d. 6.4,2533,1931) geübten Weise nach der Methode von G r i g n a r d zunächst
in tertiäre Carbinole umwandelt. Durch aufeinanderfolgende Wasserabspaltung an der
Hydroxylgruppe des Carbinols und dem benachbarten Wasserstoffatom der Seitenkette
und durch Oxydation der dabei in das Molekül hineingelegten Doppelbindung z. B.
mittels Ozons oder Kaliumpermanganats entstehen Oxyketone der Formel C21 HR, 02,
das. Pregnanolon bzw. Allopregnanolon:
Das .erfinderische Merkmal des beansp suchten Verfahrens gegenübzr dem von B u t
e n a n d t und seinen Mitarbeitern in den Berichten der Deutschen , Chemischen
Gesellschaft, Bd. 64, S. '533, beschriebenen Verfahren besteht zunächst darin, daß
keineswegs zu erwarten war, daß die für die Bisnorcholansäure beschriebene Abbaureaktion
auf die zugehörige 3-Oxysäure übertragbar sein würde, sondern vielmehr erwartet
werden konnte, daß bei der Grignardierung die freie oder auch acylierte Oxygruppe
mitreagiereil würde. Dazu kommt noch, daß die Verfahrensprodukte einen hohen technischen
Wert besitzen; denn "obwohl sie zwar selbst keine therapeutische Verwendung finden,
stellen sie doch wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller therapeutischer
Verbindungen, z. B. der männlichen Keimdrüsenhormone, des Corpus-luteunl-Hormons
u. dgl., dar.
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In analoger Weise können nach dein vorliegenden Verfahren auch die
Ester solcher Bisnorcholansäuren abgebaut werden, bei denen die Oxydgruppe am C-Atoln
3 entweder durch Halogen ersetzt oder aber durch Verätherung oder Veresterung geschützt
worden ist. Aus den dabei entstehenden Reaktionsprodukten können dann durch geeignete
Spaltung die Oxyketone Pregnanolon bzw. Allopregnanolon dargestellt werden. Unter
geeigneten Reaktionsbedingungen kann man auch die Derivate der Pregnanolone, wie
z. B. ihre Äther, Ester und 3-Halogensubstitutionsprodukte, als solche isolieren.
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Beispiel i i g des an der Hydroxylgruppe acetylierten Methylesters
der 3-Oxybisnorallocholansäure wird in ätherischer Lösung mit überschüssigem
Phenylmagnesiumbromid
umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird zur Entfernung der bei der Reaktion entstandenen
Nebenprodukte, Diphenyl und Diphenylmethylcarbinol, mit Wasserdampf destilliert
und der nicht flüchtige Rückstand mit 5 °/°iger methylalkoholischer Kalilauge gekocht,
um unveränderten Ester zu verseifen. Nach dem Abtrennen der sauren Anteile wird
das aromatische Carbinol erhalten.
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Das Carbinol wird dann mehrere Stunden in Eisessiglösung zum Sieden
erhitzt. und nach dem Entfernen des Lösungsmittels in einem guten Hochvakuum langsam
destilliert. Bei dieser Operation spaltet sich an der Hydroxylgruppe des Carbinols
und dem benachbarten Wasserstoffatom der Seitenkette ein Molekül Wasser ab.
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Der so erhaltene Ester des einfach ungesättigten sekundären Alkohols
wird nun in Chloroformlösung unter Kühlung mit einer Kältemischung mit Ozon behandelt.
Die Chloroformlflsung wird dann mit Wasser zersetzt und einige Zeit zum Sieden erhitzt.
Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt neben Benzophenon
ein Rückstand, der beim Verseifen das Oxyketon der Formel C21H3402 liefert. Die
Ausbeute zu diesem Produkt beträgt 0,i8 g.
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Beispiel 2 i,3 g 3-Oxybisnorcholensäure werden in 300 ccm Eisessig
suspendiert und unter Verwendung von Platinkatalysator hydriert. Nach Beendigung
der Wasserstoffaufnahme liegt eine klare Lösung vor. Das Hydrierungsprodukt, die
3-Oxybisnorallocholansäure, wird aus Eisessig umkristallisiert. Schmelzpunkt 167°;
die reine Säure schmilzt bei 17o°. Ausbeute 1,o85 g.
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1,o85 g der hydrierten Säure werden mit einer ätherischen Lösung von
Diazomethan unter Zusatz von etwas Methanol verestert. Der Methylester wird aus
Methanol in prismenförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 152,5° erhalten. Ausbeute
i,o6o g.
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Zu 1,625 g Magnesium und i0,5 g Brombenzol in 70 ccm Äther
werden 4040 g 3-Oxybisnorallocholansäureester in 19o ccm Äther hinzugegeben. Nach
dem Zusatz von 5o ccm Benzol wird das Reaktionsgenüsch 2 Stunden auf dem Wasserbad
erhitzt; anschließend wird der Äther abdestilliert, und die restliche Benzollösung
eine weitere Stunde zum Sieden erhitzt; nach dem Verdampfen des Benzols wird der
Rückstand noch 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgut wird
mit Eiswasser zersetzt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Nach dem Abdampfen des Äthers wird zur Entfernung von gebildetem Diphenyl mit Wasserdampf
destilliert und der nicht flüchtige Anteil mit 8 °/°iger methylalkoholischer Kalilauge
9 Stunden erwärmt. Die nach der Verseifung verbliebenen Neutralanteile werden nochmals
mit Wasserdampf behandelt und nach dem Trocknen 31/2 Stunden in Eisessiglösung zum
Sieden erhitzt. Nach dem Konzentrieren der Eisessiglösung kristallisiert ein Produkt,
das nach mehrfachem Umlösen aus Eisessig einen Schmelzpunkt von 238,5° zeigt und
sich beim Kochen mit Essigsäureanhydrid und bei der Destillation im Hochvakuum nicht
verändert.
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35o mg des Acetats C30 H40 02 werden in 2o ccm Chloroform gelöst und
in zwei Anteilen je io Minut n lang unter Eiskühlung mit Ozon (7m9 03 pro Minute)
behandelt. Die vereinigten Oxydationslösungen werden mit 7 ccm Wasser 1/2 Stunde
zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der trockne Rückstand
im Hochvakuum (o,ooi mm Hg) destilliert. Die zwischen 95° bis i20° übergehenden
kristallinen Anteile (16o mg) werden nach dem Kochen mit Tierkohle aus Methanol
umkriställisiert. Schmelzpunkt 14q.,5°. (unkorr.).
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Die Verseifung des Acetats geschieht durch einstündiges Erhitzen von
72 mg in 13 ccm io°%iger methylalkoholischer Kalilauge. Das nach dem Ansäuern
durch Wasserzusatz ausgefällte Pregnanolon - (2o) wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute 50 mg vom Schmelzpunkt 194,5°.
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Das Oxim dieses Stoffes schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol
bei 224 bis 225 °.
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Beispiel 3 Der Methylester der 3-Oxybisnorcholansäure wird in der
gleichen Weise verarbeitet wie der Methylester der 3-Oxybisnorallocholansäure in
Beispiel 2. Man erhält als Reaktionsprodukt Pregnanolon, das in einer Ausbeute von
etwa 25 °% des angewandten Methylesters entsteht. ' Beispiel 4 350 mg des nach Beispiel
2 erhältlichen Acetats C3°H4°02 wurden in io ccm Benzol gelöst und nach Zugabe von
g ccm 5 0%iger Kaliumpermanganatlösung und 7 ccm i o°%iger wäßriger Schwefelsäure
24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Danach wurde der ausgeschiedene Braunstein
durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung in Lösung gebracht. Die Benzolschicht wurde
abgetrennt und die wäßrige Mutterlauge mehrfach mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten
Benzolätherlösungen wurden nach dem Waschen mit Bicarbonat und Wasser und Trocknen
mit wasserfreiem Natriumsulfat zur Trockne verdampft. Der verbliebene Rückstand
wurde
mit wenig Methanol ausgekocht, wobei etwa unverändertes Ausgangsmaterial
ungelöst blieb. Die methylalkoholische Lösung wurde mit einer essigsauren Semicarbazidlösung
in Methanol versetzt und 24 Stunden stehengelassen. Danach hatte sich ein Semicarbazon
in Menge von i io mg ausgeschieden. Es wurde durch Auskochen mit Äther gereinigt
und danach mit Oxalsäure in Äthanol gespalten. Aus der Spaltungslösung wurde das
gebildete Pregnanolon durch Zusatz von Wasser ausgefällt und analog Beispiele gereinigt.
Die Ausbeute betrug 32 mg vom Schmp. 194,50.