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Verfahren zur Darstellung von ungesättigten 3-Oxoverbindungen von Steroiden bzw. deren Enol- derivaten.
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Ringsystem di-oder polyhalogenierte, im Ring A mindestens monohalogenierte 3Oxoverbindungen von Steroiden ein-oder mehrstufig in neutralen oder alkalischen Medien der Einwirkung von Halogenwasserstoff abspaltenden bzw. Halogen durch einen Acylrest ersetzenden Mitteln und im letzteren Falle hierauf gegebenenfalls von verseifenden Mitteln unterwirft. Bei diesen Reaktionen werden je nach der Art des Ausgangsstoffes des enthalogenierend wirkenden Mittels únd der Reaktionsbedingungen, die zur Anwendung gelangen, verschiedenartige Reaktionsprodukte erhalten.
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren kommen insbesondere in Betracht :
1. gesättigte, im Ring A dihalogenierte 3-Oxoverbindungen von Steroiden, z. B. 2,4-Dibromcholestanon- (3), 4. 4-Dibromkoprostanon- (3), 5-Chlor-4-bromcholestanon- (3), 2. 4-Dibromandrostandion- (3, 17) u. a. m. ;
2. gesättigte, im Ring A und/oder B tri-oder tetrahalogenierte 3-Oxoverbindungen von Steroiden, z. B. 4,5, 6-Tribromcholestanon- (3), 2,2, 4-Tribromcholestanon- (3), 2,4, 4-Tribromkoprostanon- (3), 4,4, 5, 6-Tetrabromcholestanon- (3) u. a. m. ;
3. einfach ungesättigte, im Ring A und/oder B di-oder polyhalogenierte 3-Oxoverbindungen von Steroiden, z. B. 4, 6-Dibrom-Cholesten- (4)-on- (3) u. a. m.
An Stelle dieser Verbindungen der Cholesterin-und Koprosterin-Reihe können auch andere, polyhalogenierte 3-Oxoverbindungen von Sterine, wie z. B. des Stigmasterins, Sitosterin, Phytosterins, Chinehols u. dgl., als Ausgangsstoffe verwendet werden. Ebenso geeignet sind die halogenierten 3-Oxoverbindungen von Abbauprodukten dieser Sterine, wie z. B. der Androstan-und Pregnanreihe ; ferner der Cholansäuren oder ihrer niederen Homologen, Norcholan- und Bisnorcholansäure u. a. m. Ferner können an Stelle der 3-Oxoverbindungen auch ihre durch Kondensation mit den üblichen Ketonreagenzien, wie Semicarbacid, Phenylhydrazin u. dgl., erhaltenen Umsetzungsprodukte als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Durch Einwirkung enthalogenierend wirkender Mittel lassen sich aus den genannten Ausgangsstoffen folgende Reaktionsprodukte gewinnen :
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1. zweifach ungesättigte Ketone und/oder gesättigte o-Diketone.
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2. Ungesättigte o-Diketone, wobei als Zwischenprodukte zweifach ungesättigte Keto-Enolderivate auftreten können.
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3. ungesättigte o-Diketone, wobei als Zwischenprodukte zweifach ungesättigte Keto-Enolderivate auftreten können.
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In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff bzw. eine Hydroxylgruppe oder eine durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe umwandelbare Gruppe, wie z. B. die Ester-bzw. Äthergruppe oder Halogen, R'Wasserstoff bzw. einen substituierten bzw. nicht substituierten Kohlenwasserstoffrest oder R und R' zusammen Sauerstoff.
Grundsätzlich werden also nach vorliegenden Verfahren aus den gesättigten dihalogenierten Ketonen zweifach ungesättigte Monoketone oder gesättigte o-Diketone, aus den ungesättigten dihalogenierten Ketonen einfach ungesättigte o-Diketone erhalten, wobei als Zwischenprodukte zweifach ungesättigte Keto-Enolderivate auftreten können,-während die tri-und tetrahalogenierten Ketone einfach ungesättigte o-Diketone liefern, wobei ebenfalls als Zwischenprodukte ungesättigte Keto-Enolderivate entstehen können.
Als enthalogenierend wirkende Mittel dienen z. B. Salze organischer Säuren, wie Alkali-, Erdalkali-, Silber-oder Zinksalze der Essigsäure, Isovaleriansäure, Benzoesäure, beispielsweise Natriumacetat, Kaliumbenzoat u. a. m. Die Enthalogenierung mit diesen Verbindungen wird in alkoholischer Lösung durchgeführt. Als besonders geeignet haben sich jedoch Lösungsmittel für diese Salze erwiesen, die bei höherer Temperatur sieden, vor allem n-Butanol bzw. andere höhere aliphatische Alkohole oder auch die den zur Enthalogenierung verwendeten Salzen entsprechenden organischen Säuren. An Stelle dieser Stoffe kann man auch Dioxan, Aceton und andere organische Lösungsmittel benutzen.
Die genannten enthalogenierend wirkenden Mittel, die also sowohl Halogen in Form von Halogenwasserstoff abzuspalten als auch Halogen durch einen Acylrest zu ersetzen vermögen, werden vor allem benutzt, wenn man die in den obigen Formelbildern angeführten Ketoester herstellen will. Wesentlich zur Bildung dieser Ester ist die Durchführung der Reaktion in annähernd neutralem Medium, da andernfalls leicht Nebenreaktionen eintreten können.
Bei der Enthalogenierung von im Ringsystem dihalogenierten, im Ring A mindestens monohalogenierten 3-Oxoverbindungen von Steroiden mit Alkali-, Erdalkali-oder Silbersalzen solcher organischer Säuren, die zur Bildung leicht verseifbarer Ester führen, wie z. B. mit Alkaliacetaten und andern Salzen niedrig molekularer aliphatischer Säuren, gelingt es, neben andern Produkten gesättigte Diketone darzustellen. Die Bildung dieser gesättigten Diketone wird besonders gefördert, wenn man die enthalogenierend wirkenden Mittel längere Zeit bei verhältnismässig hoher Temperatur auf die Ausgangsstoffe einwirken lässt. Man kann auch so vorgehen, dass man zunächst die Acylverbindungen der ungesättigten Oxyketone herstellt und diese dann der Einwirkung verseifender Mittel unterwirft. Bei diesem Zweistufenverfahren werden besonders gute Ausbeuten erzielt.
Bei Anwendung von im Ring A dihalogenierten 3-Oxoverbindungen von Steroiden, die in 2-Stellung mindestens ein Halogenatom aufweisen, wird ein Halogen als Halogenwasserstoff unter Ausbildung einer Doppelbindung abgespalten und ein anderes Halogen durch den betreffenden Säurerest ersetzt. Durch Erhitzen erfolgt Säureabspaltung unter Bildung einer zweiten Doppelbindung im Ring A.
Man kann als enthalogenierend wirkendes Mittel auch Ammoniak oder besser organische Basen benutzen, wobei bei Verwendung der vorgenannten Ausgangsstoffe direkt die wertvollen, im Ring A zweifach ungesättigten 3-Oxoverbindungen von Steroiden erhalten werden. Besonders eignet sich hiefür Pyridin und Piperidin, doch lässt sich die Reaktion auch mit andern Basen, wie Chinolin, aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie Dimethylamin, Diphenylamin, Dimethylanilin u. a. m., durchführen. Die Umsetzung mit diesen zweckmässig wasserfreien Basen, wird, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in der Weise durchgeführt, dass die halogenierten 3-Oxoverbindungen mit diesen Basen erwärmt bzw. am Rückflusskühler gekocht werden.
Durch Zusatz von Stoffen, die die abgespaltenen Halogenwasserstoffsäuren zu binden vermögen, ohne dass sie mit den Ausgangsketonen in Reaktion treten, wie z. B. durch Zusatz von Caleiumearbonat u. dgl., kann der isomerisierende und verharzende Einfluss der gegebenenfalls vorhandenen freien Halogenwasserstoffsäure zurückgedrängt werden. Neben den obengenannten Reaktionsprodukten kann man bei dieser Umsetzung in mehr oder weniger grosse Menge stickstoffhaltige Nebenprodukte isolieren. Beim Erkalten kristallisieren manche der entstandenen stickstoffhaltigen Produkte infolge ihrer verhältnismässig geringen Löslichkeit aus und können so aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Bei der thermischen Zersetzung dieser stickstoffhaltigen Verbindungen erfolgt Wiederabspaltung der betreffenden Basen unter Bildung einer Doppelbindung.
Die Umsetzung mit organischen Basen, vor allem mit Pyridin, eignet sich besonders für die Enthalogenierung gesättigter, im Ring A dihalogenierter 3-Oxo- verbindungen von Steroiden ; bei den andern Ausgangsstoffen empfiehlt sich die Verwendung der Salze organischer Säuren.
Beispiel 1 : 4g 2'2-Dibromcholestanon- (3) [F=141 J, erhalten z. B. nach Doree Journ.
Chem. Soc. 95,648 (1909), werden mit 6 g Kaliumbenzoat und einer Mischung von 20 exn3 Toluol und 50 em3 Butylalkohol versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert. Es werden prächtige Nadeln erhalten, die bei 1770 zu einer undurchsichtigen Flüssigkeit zusammenschmelzen (Klarwerden der Schmelze bei 216 ) und der Summenformel C34H4sOa- entsprechen [2- Benzoyloxy-Cholesten- (4) -on- (3) J.
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0, 5 g dieses Benzoats werden in einer Retorte bei einem Druck von 2 mm Hg zwei Stunden auf
2200 erhitzt, wobei sich Benzoesäure abspaltet und in die Vorlage sublimiert. Dann wird bei 0,05 mm Hg und 2200 eine Stunde destilliert. Das Destillat wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit
Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers erhält man das zweifach ungesättigte
Mono-Keton als schwach gelbes Öl, das noch weiter gereinigt werden kann.
An Stelle der Monoester der ungesättigten Oxyketone, die z. B. als Zwischenprodukt bei der
Umsetzung von 2, 4-Dibromcholestanon- (3) mit Kaliumbenzoat in Toluol und Butylalkohol erhältlich sind, können auch Enolderivate dieser Stoffe, wie Ester oder Äther, für die weiteren Reaktionen Ver- wendung finden, indem diese z. B. der Einwirkung solcher Mittel unterworfen werden, durch die weitere
Doppelbindungen in den Ring A hineingelegt werden. Dies kann beispielsweise in der Weise erfolgen, dass die sekundäre Ester-oder Äthergruppe abgespalten wird.
Beispiel 2 : 2 g 2, 4-Dibrom-cholestanon- (3) [F =19701, erhalten z. B. nach Doree Journ.
Chem. Soe., werden mit 3 g Kaliumbenzoat und 20 em3 Isovaleriansäure 20 Minuten zum Sieden erhitzt, wobei sich rasch Kaliumbromid ausscheidet. Dann wird in Äther aufgenommen und die Fettsäure mit verdünnter Kalilauge ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird der Äther verdampft und der
Rückstand in Alkohol aufgenommen. Nach einigem Stehen tritt Kristallisation ein. Der erhaltene
Isovaleriansäureester, der der Summenformel CHO entspricht, wird abgesaugt und mehrfach aus
Alkohol umkristallisiert. Er sintert beim Erhitzen im Schmelzpunktröhrchen bei 102 , fällt zwischen 118-1270 zusammen und liefert bei 144 eine klare Schmelze. Von 1270 bis 1440 wird die bekannte
Farberseheinung der Sterinester beobachtet.
Die Umwandlung dieses Esters in ein zweifach ungesättigtes Mono-Keton erfolgt in der gleichen
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 3 : 250 g 2, 4-Dibrom-cholestanon-(3) [F = 197 ] werden in 1 l Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 3 l Butanol- (l) und 250 g Kaliumbenzoat versetzt. Das Gemisch wird in einem Glyzerin- bad 2¸ Stunden bei einer Badtemperatur von 130 bis 140 unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte
Lösung, aus der sich Kaliumbromid und Benzoesäure ausgeschieden haben, wird in einem Scheidetrichter nach Zusatz von reichlich Äther zweimal mit 10% iger Sodalosung und dreimal mit Wasser gewaschen.
Dann wird die mit Natriumsulfat geklärte Lösung im Vakuum bei 80 stark eingeengt, bis reichlich
Kristallisation eingetreten ist. Nach dem Abkühlen wird das Kristallisat abgesaugt und mit Alkohol gewaschen ; Ausbeute 105 F=135-145 . Nach fünfmaligem fraktioniertem Umkristallisieren aus
Chloroform-Alkohol lässt sich eine schwerlösliche Fraktion in feinen, seidigen Nadeln abtrennen, die konstant bei 176-1770 schmilzt (Klarwerden der Schmelze bei 216-217 ) ; Ausbeute 35 g.
Dieses Produkt ist identisch mit dem nach dem gleichen Verfahren aus dem 2, 2-Dibrom-chole- stanon-3 vom Schmelzpunkt 1410 dargestellten ungesättigten Benzoat der Zusammensetzung CHOs.
Aus den vereinigten Mutterlaugen des Produktes vom Schmelzpunkt 176-1770 lässt sich durch Verdünnen mit Wasser eine leichter lösliche Kristallfraktion abtrennen, die nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-Alkohol-Gemisch bei 137-138 schmilzt. (Farberscheinung beim Schmelzen) ; Ausbeute 50 g.
Dieses Produkt stellt ein isomeres Benzoat der Formel CaHOs dar (vgl. Formeln Seite 11).
Die Abspaltung des Säurerestes aus dem ungesättigten Benzoat vom F = 176-177'erfolgt in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 4 : 0, 5 2, 4-Dibromeholestanon- (3) werden mit 5 cm'Pyridin übergossen und die Lösung eine Stunde zum Sieden erhitzt. Bereits nach etwa 15 Minuten beginnt die Kristallisation ein- zusetzen. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und mit Äther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Alkoholwasser erhält man schöne Kristalle, die sich oberhalb 280 zersetzen und die
Zusammensetzung CHONBr besitzen.
1,1 g dieses Pyridinkondensationsproduktes werden in einer Retorte bei einem Druck von 6 mm Hg zwei Stunden auf 180-2000 erhitzt, wobei das Pyridiniumbromid in die Vorlage sublimiert. Dann wird zwei Stunden bei 0, 005 mm Hg und 200-220 destilliert, wobei ein helles Öl übergeht. Das destillierte Öl wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mehrmals mit 5% iger Kalilauge zur Entfernung saurer Anteile gewaschen. Nach dem weiteren Waschen mit Wasser erhält man durch
Verdampfen des Äthers ein helles Öl, aus dem sich ein zweifach ungesättigtes Mono-Keton isolieren lässt.
Beispiel 5 : 600 g 2, 4-Dibrom-cholestanon-(3) werden in 2 l Pyridin gelöst und die Lösung in einem Glyzerinbade bei einer Badtemperatur von 1350 acht Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Pyridin im Vakuum auf dem Wasserbade abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser behandelt. Während das entstandene Cholestadien- (1, 4) -on- (3) in den Äther geht, bleiben eine grosse
Menge wasserlöslicher Pyridinkörper in der wässerigen Schicht ; diese letzteren werden nach dem Zusatz von überschüssigem Natriumcarbonat zwecks Neutralisation der Bromwasserstoffsäure mit Chloroform extrahiert. Ausserdem scheidet sich als Zwischenschicht das in Äther und Wasser unlösliche Hydrobromid des Pyridylcholesten- (4)-ons- (3) in Kristallen ab.
Nach Abtrennen der wässerigen Schicht, Abfiltrieren der kristallinen Zwischenschicht und
Waschen der ätherischen Lösung wird die letztere eingedampft. Der ätherlösliche Anteil stellt ein dunkles Öl dar ; Ausbeute 120 g. Beim längeren Stehen unter Zugabe von wenig Alkohol scheidet sich
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aus dem Öl allmählich ein Kristallisat ab. Wenn sich dieses nicht mehr vermehrt, wird es abgesaugt und mit Methanol gewaschen ; Rohausbeute 10 g.
In der abgetrennten Mutterlauge (110 g), die den Hauptanteil des Reaktionsproduktes darstellt, sind noch weitere Mengen Cholestadien-(1,4)-on-(3) enthalten. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Alkoholwasser, einmal unter Zusatz von Tierkohle, schmelzen die erhaltenen Kristalle bei 110 bis 111 .
Da das so erhaltene Produkt noch eine schwach positive Beilsteinprobe gibt, werden 6,2 desselben zwecks Entfernung des restlichen Halogens mit 1 9 Kaliumacetat in 70 em3 Isovaleriansaure 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Aufnehmen in Äther und Waschen mit verdünnter Kalilauge und Wasser wird das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Kristallisat zunächst aus verdünntem Alkohol und dann aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Man erhält das Cholestadien-(1,4)-on-(3) in
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Mengen desselben Stoffes gewinnen.
Wenn man das Cholestadien- (1, 4)-on- (3) rasch kristallisiert erhalten will, ist es zweckmässig, das bei der Umsetzung des 2, 4-Dibrom-cholestanons-(3) mit Pyridin erhaltene ätherlösliche, dunkle Öl im Hochvakuum zu destillieren : 4g des Öls werden in einer Retorte bei 170-1800 und einem Druck von 0,0003 mm Hg destilliert. D. as Destillat wird mit Äther herausgelöst und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei man ebenfalls das Qholestadien- (1, 4) -on- (3) in schönen Kristallen erhält.
Beispiel 6 : 46 9 2, 4-Dibrom-androstandion- (3, 17) [erhalten durch Umsetzen einer Lösung von 31,7 9 Androstandion- (3, 17) in einem Gemisch von l i ! Chloroform und 200 cm3 Eisessig unter Rühren in kleinen Anteilen mit einer Lösung von 11 cm3 Brom (2 Mol) in 100 cm3 Eisessig und Eindampfen der Reaktionslösung nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 50 ] werden mit 500 cm3 trockenem Pyridin übergossen. Die Mischung wird darauf in einem Glyzerinbade vier Stunden bei 135-1400 Badetemperatur unter Rückfluss gekocht.
Dann wird das Pyridin im Vakuum bei 800
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Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und hinterlässt nach dem Verdampfen 5 9 eines Öles, aus dem das Androstadien-(1,4)-dion-(3, 17) zweckmässig durch Vakuumdestillation und Umkristallisieren aus Alkohol isoliert wird.
Die in der wässerigen Schicht enthaltenen, bei der Reaktion ebenfalls gebildeten Pyridinverbindungen werden nach Zugabe von Natriumcarbonat zwecks Bindung der Bromwasserstoffsäure mit Chloroform extrahiert. Dabei werden noch 11 g eines Pyridinketons erhalten.
Beispiel 7 : 2, 8 g 2,4-Dibromcholestanon-(3) werden mit 100 cm3 Eisessig übergossen und die Mischung mit einer Lösung von 0,25 cm3 Brom (1 Mol) in 25 cm3 Eisessig und 2 cm3 BromwasserstoffEisessig versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung etwa eine halbe Stunde auf 900 erwärmt. Es tritt allmählich Entfärbung und darauf wieder Dunkelfärbung (infolge der Zersetzung) ein. Nun wird auf 0'abgekühlt und das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und aus Chloroformalkohol umkristallisiert, wobei man das 2,2, 4-Tribromcholestanon- (3) in Nadeln vom F = um 176 (Zers. ) erhält.
3,2 9 desselben werden mit 30 cm3 trockenem Pyridin fünf Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wird die dunkelrote Lösung mit Äther durchgearbeitet, wobei eine pulverige Masse erhalten wird. Das pulverige Material wird von der dunkelroten Mutterlauge abfiltriert und mehrfach mit Äther ausgewaschen, bis der Äther völlig farblos abläuft. Das ätherunlösliche Produkt wird nun in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die filtrierte Chloroformlösung wird eingeengt, wobei ein ungesättigtes Pyridin-Kondensationsprodukt als gereinigtes Öl anfällt ; Ausbeute 1,5 g.
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Nach zehn Minuten Kochen, wobei gleichzeitig eingeengt wird, wird die Lösung unmittelbar mit Wasser verdünnt, bis nach Auflösung, der anorganischen Salze die Kristallisation des Enol-Acetats. des @5-Cholestendions-3, 4 eintritt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen ; Ausbeute 3 9 fast reines Rohprodukt.
Durch Umkristallisieren aus Benzin erhält man das Enol-acetat in feinen Nädelchen vom F=158-159 unter vorhergehender Sinterung. Beim langsamen Abkühlen des Schmelzpunktröhrchens tritt eine prächtige Farberscheinung auf, die sich vom hellen Grün allmählich über alle Schattierungen in ein dunkles Blau verwandelt ; beim Kristallisieren wird die Schmelze wieder farblos.
Der Vorgang lässt sich wiederholen. Der Stoff ist leicht löslich in Chloroform, Benzol, warmem Benzin, unlöslich in Alkohol, Methanol.
1, 5 9 des Enol-acetats werden in 5 cm3 Benzol gelöst und zu der Lösung 50 cm3 absoluter Alkohol und 3 em3 konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Dann wird zweieinhalb Stunden unter Rückfluss gekocht und während einer weiteren Viertelstunde eingeengt, bis in der Hitze Kristallisation eintritt.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Ausbeute : 1 g fast reines #5-Cholestendion-3, 4, das aus Chloroformalkohol umkristallisiert feine Nadeln vom F = 160-1610 bildet.
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versetzt. Nach 15 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung, aus der sich Kaliumbromid ausscheidet, noch 10 Minuten auf 400 erwärmt und dann im Vakuum bei ungefähr 350 eingeengt, bis Kristallisation eintritt. Nach Zusatz von etwas Wasser zur Vervollständigung der Abscheidung des Kaliumbromids und Lösung der anorganischen Salze wird abgesaugt und mit Alkohol gewaschen.
Nach Umkristallisieren aus Chloroformalkohol werden 4, 6-Dibromcholesten- (4)-on- (3) vom F = 160 bis 1610 (unter Zersetzung) erhalten.
Eine Lösung von 0,3 g dieses Dibromids in wenig Benzol wird mit einer siedenden Lösung von 0,3 g Kaliumacetat in 10 em3 absolutem Alkohol versetzt. Nach 15 Minuten Kochen wird, wie im vorhergehenden Beispiel, mit Wasser verdünnt. Nach dem Erkalten werden durch Absaugen 0, 2 g reines 4-Acetoxycholestadien-(4,6)-on-(3) gewonnen, das nach Umkristallisieren aus Benzin bei 157-1590 schmilzt.
Durch Verseifung in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise erhält man das Cholesten- (5)-dion- (3, 4).
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Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 6 g Cholestenon in 200 em3 Äther wird bei 20 (Eiskühlung) unter gutem Rühren eine Lösung von 4,7 g Brom (1,5 em3, 2 Mol) in 75 cm3 Eisessig zugetropft. Bleibt die Farbe des Broms nach den ersten Tropfen bestehen, so wird die Reaktion durch Zugabe einiger Tropfen Bromwasserstoff-Eisessig in Gang gebracht. Das Zutropfen der Bromlösung soll etwa 20 Minuten dauern. Dann wird die Lösung im Vakuum bei 350 vom Äther befreit, bis Ausscheidung des Bromproduktes einsetzt. Nach kurzem Stehenlassen in Eis wird das Bromid abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Zur Reinigung wird das Produkt in wenig Chloroform unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit dem mehrfachen Volumen Alkohol versetzt. Es tritt rasch Kristallisation ein ; Ausbeute durchschnittlich 1, 8 g (4, 6-Dibromcholestanon IF = 1620 und Zers.}.
Die Umwandlung des Dibromids durch Kochen mit alkoholischer Kaliumacetatlösung in das im Beispiel 9 beschriebene zweifach ungesättigte Enolacetat vom F = 158-159'erfolgt in genau der gleichen Weise, wie in Beispiel 9 angegeben.
Aus der Hauptmutterlauge scheidet sich bei mehrtägigem Aufbewahren, wobei öfters bis zur Trübung mit Wasser versetzt wird, eine zweite, leichter lösliche Fraktion vom F = 120-1220 aus.
Durch mehrfaches Umlösen aus Eisessig lassen sich Nadeln isolieren, deren höchster Schmelzpunkt bei 1330 liegt. Die Analyse zeigt, dass dieses Produkt die gleiche Summenformel C27H420Brz wie das oben beschriebene Dibromid hat. Der Misehsehmelzpunkt dieser Verbindung mit dem Dibromid F = 1620 liegt bei 122-125 .
Dieses Produkt ist möglicherweise noch nicht ganz einheitlich, doch handelt es sich augenscheinlich um ein Isomeres des Dibromids vom F = 162 . Die nahe Verwandtschaft der beiden Dibromide geht daraus hervor, dass sich ein solches niedriger schmelzendes Produkt (F = 131 ) ebenfalls durch Kochen mit alkoholischer Kaliumacetatlösung in das Enol-aeetat überführen lässt. Eine noch niedriger schmelzende Fraktion vom F=119 (aus Alkohol), deren Misehsehmelzpunkt mit der bei 1310 schmelzenden Verbindung bei 121-1220 liegt, liefert ebenfalls das Enol-aeetat.
Durch Verseifung erhält man aus diesem Enolacetat in der in den Beispielen 8 und 9 beschriebenen Weise das einfach ungesättigte o-Diketon.
Es erscheint die Annahme berechtigt, dass ein isomeres Dibromid existiert und dass sich dieses vom Dibromid vom F =162 nur durch die stérische Lage des Bromatoms am Kohlenstoffatom in 6-Stellung unterscheidet. Der angenommene Verlauf der Cholestenon-Bromierung lässt eine solche Isomerie voraussehen.
In analoger Weise erhält man durch Halogenierung von A 4. 5- ungesättigten 3-Oxoverbindungen anderer Steroide, z. B. der Androstan-und Pregnan-Reihe, wie Progesteron, Androstendion, Testosteron, mit 2 Mol Brom und mehr schliesslich die entsprechenden 4.5-dihalogenierten ungesättigten 3-Oxo- verbindungen, aus welchen sich durch vollständige Enthalogenierung, wie bereits erwähnt, ungesättigte Diketone herstellen lassen.
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dem Erkalten wird in Wasser gegossen und ausgeäthert ; die ätherische Lösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft ; der Rückstand aus Alkohol und wenig Aceton umkristallisiert liefert das Cholesten- (5)-dion- (3. 4) in einer Ausbeute von 0,2 g.
Durch weiteres Umkristallisieren aus Alkohol und verdünntem Aceton sowie Entfärben mit Tierkohle erhält man verfilzte Nadeln vom F = 159 (unkorr. ). Es zeigt mit Ferrochlorid eine Violettfärbung und entfärbt Chromsäurelösung nach wenigen Minuten.
Beispiel 12 : 1 g 2, 4-Dibromcholestanon- (3) vom F = 193-1940 wird in 50 cm3 Butanol- (l) gelöst, mit 2,1 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 15 Stunden bei 135-1400 gekocht. Im Laufe der Reaktion scheidet sich ein weisser unlöslicher Stoff ab, der sich als Kaliumbromid erweist. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen, mit Äther versetzt und wiederholt gründlich mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Äthers und des Butanols bleiben 0,8 g eines hellgelben Öles zurück.
Bei der Sublimation im Hochvakuum geht zwischen 125-130 ein Stoff über, der nach zweimaligem Umlösen aus reinem Alkohol in schön gefiederten Nadeln kristallisiert und sich als Cholestandion- (3, 4) vom F = 148-1490 erweist.
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Die Reaktion sei an folgenden Formelbildern erläutert :
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Beispiel 13 : 1,6 g Cholesterinhydrochlorid werden in 200 cm3 Eisessig und 20 cm3 Benzol gelöst.
Dann werden 0,8 g Chromsäure in 30 cm3 Eisessig unter Eiskühlung dazugegeben. Nach zwölfstündiger Aufbewahrung in der Kälte wird mit etwa 40 cm3 Wasser versetzt, das ausgefällte Produkt filtriert und aus Alkohol-Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt schwankt zwischen 102 und 135 .
0,96 g 5-Chlorcholestanon werden in 150 cm3 Eisessig gelöst und mit 1 Mol Brom in 1,44 cm" Eisessig versetzt. Die Lösung ist nach fünf Minuten entfärbt ; hierauf wird mit Wasser versetzt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Aceton schmilzt das erhaltene 5-Chlor-4-brom- eholestanon- (3) bei 122 .
Aus diesem Chlorbromderivat lässt sich sowohl das Cholestandion- (3. 4). als auch das Cholestandion- (3. 6) wie folgt erhalten :
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Führt man die Halogenabspaltung bei Temperaturen zwischen 160 und 2200 durch, so erhält man eine Mischung beider Diketone, u. zw. bei niederer Temperatur mehr vom 3, 4-, bei höherer mehr vom 3, 6-Diketon.
Man kann das Cholestandion- (3, 6) auch in der Weise erhalten, dass man zunächst die 4,5-ungesättigte 6-Bromverbindung herstellt und diese dann durch Umsetzung mit Kaliumacetat in Butanol- (l) in das Diketon überführt.
500 mg 5-Chlor- (4)-brom-cholestanon- (3) werden in etwas Benzol gelöst und mit einer heissen Lösung von 0,5 g Kaliumacetat in 25 cm3 Alkohol versetzt. Es wird hierauf eine halbe Stunde am Rückfluss gekocht, eine weitere Viertelstunde unter Absaugen eingeengt und die heisse Lösung mit Wasser versetzt. Die ausgefällte ungesättigte Bromverbindung bildet, aus Alkohol umkristallisiert, feine Nadeln vom F = 123 .
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Beispiel 14 : 2 g des 4-Benzoats (F = 176-177 ), wie es nach Beispiel 1 erhältlich ist, werden mit einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 100 cm3 Methylalkohol zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und die Ätherlösung nach dem Waschen mit Wasser verdampft. Der Rückstand, aus Alkohol umkristallisiert, liefert das Cholestandion- (3, 4) in feinen Nadeln vom F = 147-1480.
Das isomere 2-Benzoat (F = 137-138 ) liefert in gleicher Weise sowohl Cholestandion- (2, 3) als auch Cholestandion- (3. 4).
Bei der alkalischen Verseifung des 2-Benzoats erhält man, wenn das neutrale Verseifungsprodukt in Petroläther gelöst und die Lösung bei 0 stehengelassen wird, das Cholestandion- (2, 3), das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 161-1620 schmilzt und die optische Drehung [11. Y + 55, 90 (in Chloroform) zeigt. Aus der Hauptmutterlauge kristallisiert nach dem Verdampfen des Petrol- äthers und Aufnehmen des Rückstandes in Alkohol das Cholestandion- (3, 4) aus. Das Enolacetat des Cholestandions- (2, 3) wird mittels Pyridin und Essigsäureanhydrid erhalten ; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 1420.
Das Enolbenzoat wird mittels Pyridin und Benzoylchlorid dargestellt ; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 124-124, 5 .
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Beispiel 15 : Eine Lösung von 0,1 g 4, 6-Dibrom-androstendion-3, 17 in wenig Benzol wird mit einer Lösung von 0, 1 g Kaliumacetat in 5 cm3 Alkohol versetzt. Nach 15 Minuten Kochen, wobei gleichzeitig eingeengt wird, verdünnt man mit Wasser. Das nach Auflösung der organischen Salze sich abscheidende Enol-acetat wird nach dem Erkalten abgesaugt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
Das Enolacetat des A 5,6-Androstentrions-3, 4,17 erhält man in Nadeln vom Schmelzpunkt 205-2060 (vorh. Sint.) ; Ausbeute 50mg.
Zur Verseifung des obigen Enolacetats werden 0,5 g der Substanz mit einem Gemisch von 20 cm3 Methanol und 0,5 cm3 konzentrierte Salzsäure versetzt, die Mischung zwei Stunden unter Rückfluss gekocht und dann noch weitere 15 Minuten eingeengt.'Das nach dem Verdünnen mit Wasser sich ab-
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trion-3,4, 17 wird in derben Prismen vom Schmelzpunkt 199-2000 erhalten ; Ausbeute 0, 3 g.
Beispiel 16 : Eine Lösung von 2, 6 g 4, 6-Dibrom-A5-3-keto-bisnorcholensäureund 3 g Kahum- acetat in 75 cm3 Alkohol wird 25 Minuten gekocht und dabei weitgehend eingeengt. Das nach dem Verdünnen mit Wasser sich abscheidende Produkt saugt man ab, kristallisiert aus Alkoholwasser um und filtriert von einem beim Verdünnen mit Wasser sich abscheidenden amorphen Niederschlag. Man erhält das Enolacetat der 4, 5-3, 4-Diketo-bisnorcholensäure in Nadeln vom Schmelzpunkt 215 ; Ausbeute 0, 9 g.
Beispiel 17 : 5g Pregnenin-ol-17-on-3 werden in 500cm"Chloroform unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit 250 cm3 Eisessig versetzt. Zu der auf 30 abgekühlten Lösung lässt man nach Zusatz von 2 Bromwasserstoff-Eisessig unter kräftigem Rühren eine Lösung von 1, 65 cm3 Brom in 50 cm Eisessig innerhalb von 15 Minuten zutropfen. Das Brom wird sofort aufgenommen. Die Reaktionslösung wäscht man nacheinander mit Wasser, Bicarbonatlösung und nochmals mit Wasser und dampft das Chloroform darauf im Vakuum bei 40 ab.
Das zurückbleibende Dibromid wird ohne weiteres in wenig Alkohol gelöst und die Lösung mit einer Auflösung von 10 g Kaliumacetat in 100 cm Alkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch kocht man auf dem Wasserbade eine Viertelstunde und engt dabei ein, wobei sich Kaliumbromid abscheidet. Nach dem Verdünnen mit Wasser bis zur schwachen Trübung und Auflösung der anorganischen Salze scheidet sich nach einigem Stehen ein Öl ab ; hiervon wird abgegossen. Die Mutterlauge wird weiter verdünnt, worauf sich nach weiterem Stehen ein Niederschlag abscheidet, der abgesaugt und getrocknet wird. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus 80% igem Methanol schmilzt das so erhaltene Pregnenin-ol-17-dion-3,4- enolacetat-4 bei 204-206 ; Ausbeute 1 g..
Eine Lösung von 0,5 g des Enolacetats in 50 cm'Methanol wird nach Zusatz von 1 cm3 kon- zentrierter Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Durch kräftiges Verdünnen mit Wasser und Anreiben lässt sich das Pregnenin-ol-17-dion-3,4 sofort kristallin zur Abscheidung bringen. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus einem Alkohol-Chloroformgemisch umkristallisiert.
Schmelzpunkt 244-2450 ; Ausbeute 400 mg.
Beispiel 18 : Eine Lösung von 400 g 2, 4-Dibromeholestanon (Schmelzpunkt 1920) in 1, 6l trockenem Pyridin (über Ätzkali stehend) wird in einem Glyzerinbade sechs Stunden bei 135 Bade-
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löslicher Reaktionsprodukte in der wässerigen Schicht ; ausserdem scheidet sich an der Zwischenschicht das in Wasser und Äther schwer lösliche Hydrobromid des Pyridylcholestenons ab. Die wässerige Schicht wird abgelassen und noch zweimal ausgeäthert. Die vereinigten Ätherauszüge werden, nach Abfiltrieren von der festen Zwischenschicht, dreimal mit 5% iger Kalilauge und anschliessend mehrfach mit Wasser gewaschen und schliesslich zur Trockne verdampft.
Das erhaltene dunkle Produkt (Ausbeute 82 g) wird in zwei Portionen unter Zusatz von je 6 g Natriumacetat im Hochvakuum bei 0, 0006 mm Hg und 2200 destilliert. Das weinrote, bereits in der Vorlage kristallisierende Destillat wird mittels Chloroform (etwa 250 cm3) herausgelöst und die Lösung nach Zugabe von etwa 11 Alkohol weitgehend eingedampft. Die konzentrierte alkoholische Lösung (etwa 250 cm3) kristallisiert beim Stehen in Eis nach Anreiben rasch durch. Der Kristallbrei wird abge- saugt und mit kaltem Alkohol gewaschen ; Rohausbeute 51 g. Aus der Urmutterlauge wird noch eine zweite Kristallisation erzielt. Das Produkt wird erst aus wenig Alkohol, dann mehrfach aus Methanol, einmal unter Zusatz von Tierkohle, umkristallisiert. Das reine Cholestadienon schmilzt bei 111-1120.
D : +30,8 (in Chloroform) ; Ausbeute 35 g. Das Dienon kristallisiert aus Methanol in prächtigen langen, flachen Prismen ; es ist gut löslich in den üblichen Lösungsmitteln, wenig löslich in kaltem Alkohol, schwer löslich in kaltem Methanol.
Nach zweistündigem Kochen mit methylalkoholischer Semikarbazid-acetat-Lösung wurde nach dem Verdünnen das Ausgangsmaterial nach Schmelz- und Mischschmelzpunkten unverändert zurück- gewonnen.
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