DE946801C - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-11 ª -ol-3, 20-dion und Allopregnan-11 ª-ol-3, 20-dion - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pregnan-11 ª -ol-3, 20-dion und Allopregnan-11 ª-ol-3, 20-dionInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von. Pregnan-11 a-ol-3, 20-dion und Allopregnan-11 a-ol-3, 20-dion Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-iia-ol-3, 2o-dion durch katalytische Hydrierung von iia-Oxyprogesteron, wobei nur in geringer Menge das isomere Allopregnan-iia-ol-3, 20-dion erhalten wird.
- Es ist bekannt, daß sich ganz allgemein ungesättigte Ketone mit Palladiumkatalysatoren in Alkohol zu den entsprechenden gesättigten Ketonen hydrieren lassen, und es wurde diese Reaktion auch bereits auf Steroide angewandt. So gelang es auf diesem Wege, Cortison in 17, 2i-Dioxyallopregnan-3, ii, 2o-trion und Corticosteron in Allopregnan-ii, 2i-diol-3, 2o-dion umzuwandeln. Auch wurde bereits Cholestenön auf diese Weise in ätherischer Lösung zum Koprostanon hydriert.
- Es wurde nun gefunden, daß man iia-Oxyprogesteron, welches, wie im nachstehenden Beispiel näher beschrieben wird, durch ein Gärverfahren aus Progesteron hergestellt werden kann, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, beispielsweise 3o°Joiger Palladium-Aktivkohle, mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von etwa i Mol Wasserstoff hydrieren kann, wobei überraschenderweise in hohem Ausmaß das Pregnaniia-ol-3, 2o-dion, d. h. die hydrierte Verbindung der normalen Reihe (A: B = cis), neben geringeren Mengen Allopregnan-iia-ol-3, 2o-dion, d. h. der hydrierten Verbindung der Alloreihe, (A: B = trans), gebildet wird.
- Das als Ausgangsverbindung verwendete iia-Oxyprogesteron kann vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol oder Chloroform, vorzugsweise Äthanol, gelöst werden. Der Katalysator wird sodann zugesetzt. Die Lösung kann, -wenn gewünscht, auch durch Zusatz einiger Tiopfen. eines Amins, z: B. von Triäthanolamin, basisch gemaef@t<yverden. Sodann wird Wasserstoff eingeführt -und._@;Reaktion'smischung so lange geschüttelt, bis die tlieöretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Im allgemeinen kann die Reaktion bei Raumtemperatur und etwa 0,4 kg/em2 Wasserstoffdruck zu Ende geführt werden. Man kann aber auch bei anderen Temperaturen, beispielsweise zwischen etwa o° und etwa 6o°, arbeiten. Man kann natürlich auch bei höheren oder niedrigeren Wasserstoffdrucken arbeiten. Die Reduktionsprodukte können durch bekannte Ver= fahren, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes oder auf chromatographischem Wege abgetrennt werden. .
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können als Zwischenprodukte für die präparative Darstellung biologisch wirksamer Verbindungen, wie Cortison, Verwendung finden. Sie sind aber` auch selbst physiologisch wirksam.
- So kann das Pregnan-iia-ol-3, 2o-dion mit Chromsäure in Essigsäure zu dem bekannten Pregnan-3, 11, 2o-trion oxydiert werden. Auf ähnliche Weise kann man das bekannte Allopregnan-3, ix, 2o-trion aus Allopregnan-iia-01-3, 2o-dion erhalten. Beide Trione können auf bekannte Weise in Cortison übergeführt werden, z. B. durch Einführung von Oxygruppen in die 17- und 2i-Stellung und Einführung einer Doppelbindung am Kohlenstoffatom 4. Die besondere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, ist durch die a-Stellung der Oxygruppe am .Kohlenstoffatom ii gegeben. Im Gegensatz zu den Verbindungen, bei welchen sich diese Oxygruppe in ß-Stellung befindet, können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen leicht verestert werden. Derartige Ester können zum Schutz der Oxygruppe bei nachfolgenden chemischen Umsetzungen dienen. Sie können ferner bei der Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen mit Estergruppen am eiständigen Kohlenstoffatom von Nutzen sein.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung des iia-Oxyprogesterons wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel i a) In 41 einer 32 bis 48 Stunden gewachsenen Kultur von Rhizopus arrhizus wurde i g Progesteron, in 50 ccm Aceton gelöst, suspendiert. Die Kultur wurde sodann bei Raumtemperatur 48 Stunden bebrütet. Darnach hatte sich ein p,1-Wert von 3,5 eingestellt. Die Gärflüssigkeit und das Mycel wurden nun nacheinander j e dreimal mit 11, einmal mit 21 und einmal mit 11 Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge wurden vereinigt, zweimal mit je 4ooccm Z0joiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 500 ccm Wasser gewaschen. Der Methylenchloridaüszug wurde in Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand -in 5o ccm Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung -in einem ioo ccm fassenden Becherglas durch einett Luftstrom zur Trockene gebracht. Der 1,585 g wiegende Rückstand wurde in 5.ecm heißem Methanol gelöst und langsam auf Raumtemperatur abgeküMt, wobei sich 75 mg Kristalle ausschieden. Der Rückstand aus der Mutterlauge wurde durch Verdunsten an der Luft vom Lösungsmittel.befreit, in 50 ccm Benzol gelöst und über A1203 chromatographiert.. Zu diesem Zweck wurden 50 g mit Säure gewaschene A1203, das bei 45° getrocknet war, als Adsorbens verwendet. Die Säule wurde mit ioo-ccm-Portionen der nachstehenden Lösungsmittel in der nachstehenden Reihenfolge entwickelt: Benzol, Benzol; Benzol + 5 % Äther, Benzol--- 5)[, Äther, Benzol + =ü0/ƒ; Äther, Benzol + 5o 0/,-Äther, Benzol + 50 0% Äther, Äther, Äther, Äther + 5 % Chloroform, Äther + 5.0fƒ, Chloroform, Äther + io O f, Chloroform, Äther + 1o0%, Chloroform, Äther + 50 % Chloroform, Äther -I- 500/a Chloroform, . Chloroform, Chloroform, Chloroform + 5 0% Aceton, Chloroform + 5 0% Aceton, Chloroform + io % Aceton, Chloroform + io o% Aceton, Chloroform + 50 0% Aceton, Chloroform + 500%, Aceton, Aceton, Aceton, Aceton + 5 % Methanol, Aceton + 5 % Methanol, Aceton + io % Methanoh Aceton + io0fo Methanol, Aceton + 5o0% MethanoI, Aceton + 50 0% Methanol, Aceton + 50 0[, Methanol. Die mit Chloroform + 5 0% Aceton hergestellten Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene abgednnstet. Der Rückstand wurde in. 2 ccm heißem Methanol gelöst und filtriert. Nach dem Abkühlen über Nacht wurden 171 mg kristallisiertes iia-Oxyprogesteron mit einem F. = 166 bis 167° erhalten. Eine umkristallisierte Probe zeigt die folgenden Kernzahlen: F. =166 bis 167'; [a] D = + 175,9 (Chloroform).
Analyse: Berechnet für C21113ƒ03 C 76,4%, H 9i,00%: gefunden C 76,60%, H 8,920/0. - b) Eine Lösung aus 250 mg (0,75 Mol) iia-Oxyprogesteron (Peterson und Murray, Journ. Amer. 'Chem. Soc., Bd.74, 1952, S. 1871) in Zoo ccm Äthanol, dem 6 Tropfen Triäthanolamin zugesetzt waren, wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa 5 kg in Gegenwart von 45 mg 30 %iger Paladium-Kohle als Katalysator in einem Hydrierapparat mit Quecksilbermanometer hydriert. Die zur Hydrierung benötigte Zeit betrug etwa 2o Minuten. Nach dem Filtrieren und Abdampfen wurde ein Rückstand im Gewicht von 265 mg mit einem Schmelzpunkt im Bereiche von 145 bis z85° erhalten... Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus a ccm ther und 9 ccm Petroläther der Siedegrenzen 6o bis 7o° (bekannt unter dem Handelsnamen Skelly Sove B) extrahiert. Aus diesem Extrakt schieden sich beim Stehen 8 mg (320[o) Pregnan-i i a-ol-3, 3o-dion als gefiederte Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa 85 bis 9o° aus. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von etwa 6 Tropfen Äthylacetat und 5 ccm des vorstehend genannten Petroläthers wurde das Verhalten beim Schmelzen nicht verändert.
- Analyse:
Berechnet für C21H"0a C 75,86o%, H 9,70°%; gefunden C 76,i30/0, H 9,630%. - Analyse
Berechnet für C21113203 C75,860/0, H 9,70 °% ; gefunden C75,590[0, H 9,98 °%. Fraktion sungsmittel - Gewicht Nr. des Rückstandes in mg i Aceton o 2 Aceton 132 zusammen 323 mg 3 Aceton 132 Verbindung der 4 Aceton q.3 normalen Reihe 5 Aceton 22 (64%) 6 Aceton 13 7 Aceton 9 8 Aceton 7 9 Aceton 5 io Methylenchlorid 64 zusammen 123 mg 11 Methylenchlorid 44 Alloverbindung 12 Methylenchlorid 15 (24%) 13 Methylenchlorid 7 - Beispiel 2 Nach der im Beispiel s beschriebenen Arbeitsweise wurde das ii a-Oxyprogesteron in Gegenwart verschiedener Paladiumkatalysatoren in Methanol als Lösungsmittel hydriert. Das Reduktionsprodukt wurde gemäß Beispiel i chromatographisch in die Isomeren, das Pregnan-iia-01-3, 2o-dion und das Allopregnan-iia-01-3, 3o-dion, getrennt. In Tabelle I sind die verschiedenen Katalysatoren und die mit diesen erhaltenen Ausbeuten an den einzelnen Isomeren wiedergegeben.
Tabelle I Verbindung der Allo- Katalysator normalen Reihe verbindung 4 °% Pd-Polyvinyl- alkohol ......... 50 30 1% Pd-Kohle ....... 57 bis 62 32 bis 35 5%Pd-BaS0a ....*.. 42 39 5 0% Pd-Si 0,. . . . ..... 44 32- 4 0% auf dem unter dem Handelsnamen Ce- lite bekannten Ma- gnesiumsilicat ... 54 45 5')f, Pd-M90 . : . . . . . . 49 51 Pd ............. 47 45 5 % Pd-A120, . . , .... 63 37 30 % Pd-Kohle ....... 55 38 5 °/o Pd-Mg CO ....... 52 48 15 % Pd-CU CO 3 ...... 63 31 Beispiel 3 Nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise wurde -iia-Oxyprogesteron unter Verwendung ver- schiedener Lösungsmittel in Gegenwart von 10/, Palla- dium auf Kohle als Katalysator hydriert. Das Re- duktionsprodukt wurde gemäß Beispiel i chromato- graphisch in die Isomeren, das Pregnan-iia-o1-3, 20- dion und das Allopregnan=iia-ol-3, 2o-dion, getrennt. Inder nachstehenden Tabelle II sind die verschiedenen Katalysatoren und die mit diesen - verschiedenen Lösungsmitteln erhaltenen Ausbeuten an den einzelnen Isomeren wiedergegeben. Tabelle II Verbindung der Allo- Lösungsmittel normalen Reihe verbindung Diäthyläther .......:. 68 30 Äthylenglykol........ 68 30 Aceton .............. 6o 39 ß-Äthoxyäthanol (be- kannt unter dem Handelsnamen »Äthylcellosolve« ... 64 35 Dioxan .............. 56 44 i-Propylalkohol:...... 59 40 Äthylacetat .......... 51 49 Glycerin ..... ..... 63 37 Essigsäure ........:.. 65 35 Methanol ............ 68 32 95 °/o Methanol ....... 59 40 5o °/o Methanol . . . .... 6o 39, Nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise wurde iia-Oxyprogesteron unter Anwendung ver- schiedener Druckverhältnisse in Gegenwart von i% Palladium auf Kohle als Katalysator und voriMethanol als Lösungsmittel hydriert. Das Reduktionsprodukt wurde gemäß Beispiel x chromatographisch in die Iso- meren, das Pregnan-ii a-ol-3, 2o-dion und das Allo- pregnan-iia-ol-3, 2o-dion, getrennt. In der nach- stehenden Tabelle III sind die erhaltenen Ausbeuten an den einzelnen Isomeren wiedergegeben. Tabelle III Verbindung der Allo- Wasserstoffdruck normalen Reihe verbindung kg 1 68,8 26,4 5 66,6 29,6 xi 67,6 26,7 15 66,1 2719 18 65,8 28,4 20 68,3 27,6 29 64,5 27,4 56 63,3 2919
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE:
i. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-ii a-ol- 3, 2o-dion und Allopregnan-iia-ol-3, 2o-dion, da- durch gekennzeichnet, daß man ix a-Oxyprogeste- ron in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von etwa i Mol Wasserstoff hydriert. 2. Verfahren nach.Anspruch i, dadurch gekenn- zeichnet, daß man. als Wasserstoffüberträger Palla- diumkohle verwendet. 3. Verfahren 'nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Houben-Weyl, Die Methoden der organ. Chemie, 2. Auflage, 1922, Bd. 2, S. 264; Hoppe-Seylers, Zschr. f. physiolog. Chemie, Bd. 223,1934, S. 249; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. B,1951, S.4052.
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