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Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Steroiden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung
substituierten Steroiden aus neuen 4,5-Epoxy-3-ketosteroiden, welche aus den bekannten
Steroidhormonen durch Epoxydation hergestellt werden können. Die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen haben pharmakologische Wirkung und sind verwendbar für
die Synthese von weiteren in 4-Stellung substituierten Steroiden.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können durch folgende
Strukturformel dargestellt werden:
Darin bedeutet: R = (H) O C 0 C H3, 0, (H) C O C H3, (H)COCH20COCH, oder (OH)COCH20COCH3;
R' = H2, (H) O H oder 0 ; R" -- OH, Acyloxy, Br, Cl oder F.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
in einem organischen, vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol
oder Äthanol, gelöstes 3-Keto-44-steroid in bekannter Weise mit Wasserstoffsuperoxyd
in alkalischem Medium behandelt und das erhaltene 4,5-Epoxy-3-ketosteroid der allgemeinen
Strukturformel
in welcher R und R' die obengenannte Bedeutung haben, insbesondere ein entsprechendes
4ß,5ß-Epoxyd, 4a,5a-Epoxyd oder ein Gemisch von entsprechenden 4ß,5ß- und 4a,5a-Epoxyden
in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, mit einer Mineralsäure,
insbesondere mit konzentrierter Schwefelsäure oder einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure,
behandelt und das erhaltene 4-Hydroxysteroid gegebenenfalls in bekannter Weise acyliert.
Beispielsweise erhält man unter Anwendung von Schwefelsäure in einem Medium aus
wasserfreier Essigsäure ein 4-Oxy-3-lzeto-d 4-steroid (Enolform) oder das 3,4-Diketosteroid
(a-Diketon) durch Umlagerung, welche Verbindungen dargestellt werden können durch
die folgenden Strukturformeln A und B
in welchen R und R' die obengenannte Bedeutung haben. Entsprechend der Formel A
erhält man durch Behandeln mit Acylierungsmitteln tatsächlich Acyloxyderivate, während
entsprechend der Formel B durch Behandeln mit einem o-Diamin Pyrazinderivate erhalten
werden.
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Wenn andererseits die 4,5-Epoxy-3-ketosteroide mit einer halogenhaltigen
Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt werden. beispielsweise mit wasserfreier
Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, erhält
man eine 4-Halogen-3-keto-44-steroid
gemäß folgender Strukturformel
in welcher R und R' die obengenannte Bedeutung haben und R" ein Halogenatom ist.
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Bei der verfahrensgemäß durchgeführten Epoxydation erhält man epimere
a- und ß-4,5-Epoxyde, welche leicht getrennt und durch Kristallisation und Chromatographieren
gereinigt werden können. Für die Herstellung der 4-Oxy-3-keto-44-Steroide kann man
sowohl von der a-Form wie auch von der ß-Form oder von einem Gemisch der 4,5-Epoxyde
ausgehen. Die Umlagerung, welche zu einem a-Diketon (oder dessen Enolform) führt,
war auf dem Steroidgebiet bisher unbekannt.
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Für die Herstellung der 4-Halogen-3-keto-44-steroide ist nur die ß-Form
der 4,5-Epoxyde verwendbar. In den folgenden, der näheren Erläuterung der vorliegenden
Erfindung dienenden Beispielen wurde die spezifische Drehung bestimmt bei 20' ±
4' in 1%iger chloroformischer Lösung. Die Ultraviolettabsorptionsspektra wurden
in 95 0/0iger äthanolischer Lösung gemessen.
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Beispiel 1 4ß,5-Epoxy-pregnan-3,20-dion und 4a,5-Epoxy-allopregnan-3,20-dion
Zu 10 g in 660 ccm Methanol gelöstem und bei einer Temperatur von 15'C gehaltenem
Progesteron gibt man gleichzeitig 20 ccm 4n-Natronlauge und 34 ccm 340/0iges Wasserstoffsuperoxyd.
Nach 2112stündigem Stehenlassen bei O' C wird die erhaltene Lösung mit 22
ccm Essigsäure angesäuert, in 31 Wasser gegossen, während 15 Minuten auf 90'C erhitzt
und über :lacht in den Kühlschrank gestellt. Der Niederschlag wird filtriert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und aus 100 ccm Methanol umkristallisiert. Man erhält
6,38 g 4ß,5-Epoxy-pregnan-3,20-dion, Schmelzpunkt 134 bis 135'C; [a] D =
-i- 224-± 4', ohne Ulti-aviolettabsorption zwischen 220 und 300 mia.
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Analyse für C21H300a Gefunden . . . . . . . . . C 76,15, H 9,090;0;
berechnet . . . . . . . . . C 76,32, H 9,150,/0; ferner erhält man 1,48 g 4a,5-Epoxy-allopregnan-3,20-dion,
Schmelzpunkt 175 bis 176'C; [a]D = +. 26' ± 3@, ohne Ultraviolettabsorption zwischen
220 und 300 mu..
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Analyse für C"H3003 Gefunden . . . . . . . . . C 76,20, H 9,250/0;
berechnet . . . . . . . . . C 76,32, H 9,15 01o Beispiel 2 4ß,5-Epoxy-ätiocholan-17f-ol-3-on
und 4a,5-Epoxy-androstan-17ß-ol-3-on Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1
erhält man aus 9 g Testosteron 2 g 4ß,5-Epoxy-ätiocholan-17ß-ol-3-on, Schmelzpunkt
156 bis 157'-'C; «D = 145' ± 4'. Analyse für CHH2803 Gefunden . . . . . . . . .
C 74,86, H 9,350/0; berechnet . . . . . . . . . C 74,96, H 9,27%; ferner erhält
man 2,8 g 4a,5-Epoxy-androstan-17ß-ol-3-on, Schmelzpunkt 146 bis 147'C; [a]D = -;-
51' @ 4'. Analyse für C10H"03 Gefunden . . . . . . . . . C 75,16, H 9,280/0; berechnet
. . . . . . . . . C 74,96, H 9,27 0/0. Beispiel 3 4ß,5-Epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dion
und 4a,5-Epoxy-allopregnan-21-ol-3,20-dion Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel
1 erhält man aus 5 g Desoxy-corticosteron 1,68 g 4ß,5-Epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dion,
Schmelzpunkt 142 bis 143'C; [a]D +216'+4'.
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Analyse für C"Hso04 Gefunden . . . . . . . . . C 72,57, H 8,82 0/,;
berechnet . . . . . . . . . C 72,80, H 8,73 0/,;
ferner erhält man 0,38 g
4a,5-Epoxy-allopregnan-21-ol-3,20-dion, Schmelzpunkt 170 bis 172'C; [a]D
= -I- 13' +20.
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Analyse für C21Hsa04 Gefunden . . . . . . . . . C 73,03, H 8,77 0/0
; berechnet . . . . . . . . . C 72,80, H 8,73 0/0.
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Die Acetate der beiden Verbindungen hatten einen Schmelzpunkt von
170 bis 172 bzw. 225 bis 228'C. Beispiel 4 4ß,5-Epoxy-pregnan-3,11,20-trion und
4a,5-Epoxy-allopregnan-3,11,20-trion Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1
erhält man aus 2,15 g 11-Ketoprogesteron 0,5 g 4ß,5-Epoxy-pregnan-3,11,20-trion,
Schmelzpunkt 160 bis 163'C; [a]D = +246'+4-.
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Analyse für Gefunden . . . . . . . . . C 73,45, H 8,27 0/0 ; berechnet
. . . . . . . . . C 73,22, H 8,190/0; ferner erhält man 1 g 4a,5-Epoxy-allopregnan-3,11,20-trion,
Schmelzpunkt 234 bis 235'C; [a]p = 56' ± 4'. Analyse für C21H2g04 Gefunden
. . . . . . . . . C 73,25, H 8,24°/0; berechnet . . . . . . . . . C 73,22, H 8,19%.
Beispiel 5 4ß,5-Epoxy-pregnan-11 a-ol-3,20-dion Bei gleicher Arbeitsweise wie im
Beispiel 1 erhält man aus 5,7 g 11a-Oxyprogesteron 3,15 g 4ß,5-Epoxy-pregnanlla-ol-3,20-dion,
Schmelzpunkt 153 bis 155'C; [a]D =
-E- 186' ± 4'.
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Analyse für C21 H30 04 Gefunden . . . . . . . . . C 72,87,
H 8,740/0; berechnet . . . . . . . . . C 72,80, H 8,73 01o. Beispiel 6 4ß,5-Epoxy-pregnan-l
lß-ol-3,20-dioii und 4a,5-Epoxy-allopregnan-llß-ol-3,20-dion Bei gleicher Arbeitsweise
wie im Beispiel 1 erhält man aus 5,7 g 1.lß-Oxyprogesteron 2,7 g 4ß,5-Epoxy-pregnanllß
-ol-3,20-dion,
Schmelzpunkt 183 bis 184°C; [alD = 223° 4- 4°.
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Analyse für C21Hso04 Gefunden . . . . . . . . . C 72,84, H 8,68%;
berechnet . . . . . . . . . C 72,80, H 8,730/0; ferner erhält man 1,5 g 4a,5-Epoxy-allopregD.an-llß-ol-3,20-dion,
Schmelzpunkt 195 bis 198°C; [aID = + 32° ± 4°.
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Analyse für C21 Hso 04
Gefunden . . . . . . . . . C 72,72, H
8,820/0; berechnet . . . . . . . . . C 72,80, H 8,73%. Beispiel 7 d 4-Pregnen-4-ol-3,20-dion
0,5g 4ß,5-Epoxy-pregnan-3,20-dion (vgl. Beispiel 1) werden in 3 ccm Essigsäure gelöst
und mit 0,3 ccm konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur während 16 Stunden
behandelt. Die Lösung wird in eiskaltes Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und
der Auszug mit Wasser gewaschen und destilliert. Durch Umkristallisieren aus Methanol
erhält man 0,26 g d4-Pregnen-4-ol-3,20-dion, Scbmelzpunkt 233 bis 235°C; [aID
= 191° ± 4°; A"x = 276 m... E = 12 200; färbt sich beim Behandeln
mit FeC13 grün.
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Analyse für C,H3004 Gefunden . . . . . . . . . C 76,19, H 9,140/0;
berechnet . . . . . . . . . C 76,32, H 9,150/0.
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Beim Behandeln mit Acetanhydrid und Pyridin erhält man aus dem d4-Pregnen-4-ol-3,20-dion
ein Acetat mit dem Schmelzpunkt 165 bis 167°C; [aID = @- 174°; Amx = 245
m#t, a = 15 200.
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Analyse für C"H3204 Gefunden . . . . . . . . . C 74,39, H 8,690/0;
berechnet . . . . . . . .. C 74,16, H 8,660/0.
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Das d4-Pregnen-4-ol-3,20-dion kann auch reagieren als a-Diketo-Form
von Allopregnan-3,4,20-trion. Beispielsweise erhält man mit o-Phenylen-diamin das
Chinoxalinderivat,Schmelzpunkt 268 bis 270°C.
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Analyse für C"Ha40N2 Gefunden . . . . . . . . . C 80,36, H 8,680/0;
berechnet . . . . . . . . . C 80,55, H 8,5 0/0.
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Wenn man als Ausgangsstoff 4a,5-Epoxy-allopregnan-3,20-dion verwendet,
erhält man bei gleicher Arbeitsweise das gleiche Produkt (d4-Pregnen-4-ol-3,20-dion).
Beispiel 8 d4 Androsten-4,17ß-diol-3-on-17-acetat 1 g 4ß,5-Epoxy-ätiocholan-17ß-ol-3-on
werden in Essigsäure gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, wie
im Beispiel 7 beschrieben, und hierauf mit Benzol extrahiert; der Auszug wird alkalisch
gemacht, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Der Rückstand wird
aus Methanol umkristallisiert und ergibt 300 mg d4-Androsten-4,17ß-diol-3-on-17-acetat,
Schmelzpunkt 194 bis 196°C; [aID = -j- 83° = 4°; Anaz = 277 mit,, s = 12100.
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Analyse für C21 H30 04
Gefunden . . .. . . . . . C 72,3, H 8,80/0;
berechnet . . . . . . . . . C 72,8, H 8,730/0.
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Durch Acetylieren des Monoacetates in üblicher Weise erhält man das
d4 .Androsten-4,17ß-diol-3-on-diacetat, Schmelzpunkt 170 bis 172°C; [aID
= 105°; .l,",ax =
246 m #L; a = 15 490.
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Analyse für CWH320s Gefunden .. . . . . . . . C 71,03, H 8,250/0;
berechnet . . . . . . . . . C 71,10, H 8,300/0. d4-Androsten-4,17-ß-diol-3-on-17-acetat
läßt sich in gleicher Weise auch aus 4a,5-Epoxy-androstan-3,'90-dion als Ausgangsmaterial
herstellen.
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Beispiel 9 d4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion-21-acetat 1,5g 4ß,5-Epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dion
werden, wie im Beispiel 7 beschrieben, mit Essigsäure und Schwefelsäure behandelt.
Man erhält 0,8g d4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion-21-acetat, Schmelzpunkt 248 bis 250°C;
[aID 177° ± 4°; 4" = 277 mit,, a = 13 700. Analyse für C23 H32 0s Gefunden . . .
. . . . . . C 71,18, H 8,310/0; berechnet . . . . . . . . . C71,10, H8,300/0.
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Durch Acetylieren dieser Substanz in üblicher Weise erhält man das
d4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion-diacetat, Schmelzpunkt 198 bis 200°C; [aID = -f-
174° ± 4°; ,.x = 246 m#t, a = 15 190.
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Analyse für C25H340o Gefunden . . . .. . . . . C 69,63, H 7,950/0;
berechnet . . . . . . . . . C 69,74, H 7,96 0/0. d4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion-21-acetat
erhält man in gleicher Weise bei Verwendung von 4a,5-Epoxyallopregnen-21-ol-3,20-dion
als Ausgangsmaterial. Beispiel 10 d4-Pregnen-4,21-diol-3,20-dion-21-acetat Die Reaktion
wird gleich durchgeführt wie im Beispiel 9, wobei man als Ausgangsmaterial ein Gemisch
aus 4ß,5-Epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dion und 4a,5-Epoxyallopregnan-21-ol-3,20-dion
verwendet.
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Beispiel 11 4-Chlor-d4-pregnen-3,20-dion 0,5 g in 2,5 ccm Eisessig
gelöstes 4ß,5-Epoxy-pregnan-3,20-dion werden während 30 Minuten mit 0,5 g bei Zimmertemperatur
mit wasserfreiem HCl gesättigter Essigsäure behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert,
mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 215 bis 218°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt
auf 218 bis 220°C; @"zax = 257 %t, a = 13 210.
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Analyse für C21 H21 02C1 Gefunden . . . . . . . . . C 72,35, H 8,40/0;
berechnet . . . . . . . . . C 72,28, H 8,35 0/0. Beispiel 12 4-Brom-d4-pregnen-3,20-dion
0,5 g in 2,5 ccm Eisessig gelöstes 4ß,5-Epoxy-pregnan-3,20-dion werden während 30
Minuten bei 15°C mit 0,5 ccm mit wasserfreiem H Br gesättigter Essigsäure behandelt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und aus Aceton
umkristallisiert. Man erhält 0,4 g Produkt, Schmelzpunkt 165 bis 167°C; 7,4,Lax
= 262 m#t, s = 12 500.
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Analyse für C21 H" 0, Br Gefunden . . . . . . . . . C 64,42,
H 7,620/0; berechnet . . . . . . . . . C 64,11, H 7,430/0.
Beispiel
13 4-Chlor-d4-pregnen 21-0l-3,20-dion Ausgehend von 4ß,5-Epoxy-pregnan-21-ol-3,20-dion,
erhält man bei gleichem Vorgehen wie im Beispiel 11
4-Chlor-44-pregnen 21-ol-3,20-dion,
Schmelzpunkt 186 bis 188°C; 7max = 256 m#t" s = 13 890.
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Analyse für C21H"03C1 Gefunden . . . . . . . . . C 69,20, H 8,19 °;
0 ; berechnet . . . . . . . . . C 69,12, H 8,010/0. Beispiel 14 4-Brom-d4-pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat
Die Reaktion wird gleich durchgeführt wie im Beispiel 12, wobei man als Ausgangsmaterial
4ß,5-Epoxypregnan-21-ol-3,20-dion-acetat verwendet. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt
178 bis 180°C; nax = 261 mu., e = 12 270.
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Analyse für C23 H3104 Br Gefunden . . . . . . . . . C 61,84, H 7,10/0;
berechnet . . . . . . . . . C 61c19, H6,920/,. Beispiel 15 4-Chlor-d4-androsten-17ß-ol-3-on
Die Reaktion wird gleich durchgeführt wie im Beispielll, wobei man als Ausgangsstoff
4ß,5-Epoxyätiocholan-17ß-ol-3-on verwendet. Man erhält Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 185 bis 188°C; 7hcax =
256 m#t; E = 13 160.
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Analyse für C19 H27 02 Cl Gefunden . . . . . . . . . C 71,04, H 8,550/0;
berechnet . . . . . . . . . C 70,89, H 8,43 °%. Beispiel 16 4-Brom-44-androsten-17ß-ol-3-on-acetat
. Die Reaktion wird gleich durchgeführt wie im Beispiel 12, wobei man von 4,5-Epoxy-ätiocholan-17ß-ol-3-on
ausgeht und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise acetyliert. Man erhält Kristalle
vom Schmelzpunkt 163 bis 165°C; .l.",,az = 255 m#L; E = 10130.
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Analyse für C21H2003Br Gefunden .... . .... C 61,66,
H 7,180/0; berechnet . . . . . . . . . C 61,61, H 7,140l0.