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Verfahren zur Herstellung von 16α-Methyl-17α-hydroxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-17a-hy- droxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe und neue Allopregnane der Formel
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worin Rl und R2 eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeuten. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um niedere Fettsaureester, wie Formiate, Acetate,
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dgl.-allopregnen-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 400C wäh- rend mehr als 10 h eine organische Persäure einwirken lässt, das erhaltene 17, 20-Oxido-20-acylat alkalisch hydrolysiert und gegebenenfalls eine freie 3-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert.
Die Oxydation der 20-Enolacylate, insbesondere der 20-Enolacetate wird mit einer organischen Persäure, insbesondere z. B. mit Perbenzoesäure, Monoperphthalsaure oder Peressigsäure durchgeführt. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass diese Oxydation, welche bei 16-unsubstituierten 20-nol- acetaten in wenigen Stunden beendet ist, bei den 16a-Alkyl-, insbesondere bei den 16a-Methylyerbin- dungen wesentlich langsamer verläuft und bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 C, z. B. bei Raumtemperatur, und bei Verwendung einer aromatischen Persäure, mehr als 10 h, oft sogar mehrere Tage, benötigt.
Trotz dieser langen Reaktionszeit treten keinerlei Nebenreaktionen ein, auch nicht bei Verwendung von 11-Ketoverbindungen, obwohl es seit langem bekannt war, dass Ringketone unter solchen Bedingungen leicht Lactone liefern. Überraschenderweise wird auch die Enoldoppelbindung nur zum Epoxyd oxydiert und es tritt trotz der langen Reaktionszeit kein Abbau zum 1 7a -Hydroxyester und andern Oxydationsprodukten ein, wie dies z. B. bei -20-Enoläthern beobachtet wird. Die Oxydationsgeschwin- digkeit der beiden, in bezug auf die Lage der Substituenten an der Enoldoppelbindung, isomeren Enolacylate scheint deutlich verschieden zu sein. Da beim erfindungsgemässen Verfahren stets Gemische der beiden Enolacylate verwendet werden, richtet sich die Reaktionszeit nach der Oxydationsgeschwindigkeit des langsamer oxydierbaren Isomeren.
Die Acyloxygruppen in den entstehenden 17, 20-Epoxyden werden durch Einwirkung saurer oder alkalischer Mittel hydrolysiert. Man verwendet dazu Lösungen von Alkalimetallcarbonaten, -bicarbonaten oder-hydroxyden in wässerig-organischen Lösungsmitteln wie wässerigem Methanol oder Äthanol, Dioxan
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oder Tetrahydrofuran. Ausserdem sind Amine, wie z. B. Diäthylamin, Äthylendiamin, o-Phenylendiamin oder Ammoniak, sowie verdünnte Mineralsäuren, wie verdünnte Schwefelsäure oder Salzsäure, zur Hydrolyse der Estergruppen und Spaltung der 17, 20-Epoxyd geeignet.
Gegebenenfalls kann anschliessend eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung zur Ketogruppe oxydiert werden. Man verwendet dazu solche Oxydationsmittel, welche die 17a-Hydroxy-20-keto-Seitenkette un-
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B.carbonsäureamiden oder-imiden, z. B. mitBromsuccinimid oder Bromacetamid in wässerigen oder nichtwässerigen Lösungen, wie wässerigem Aceton, Pyridin oder halogenierten Kohlenwasserstoffen. Mit den
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ll < x, 17 < x-Trihydroxy-lla-Hydroxygruppe, zu oxydieren.
Die verfahrensgemäss erhaltenen Produkte sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der 16a-Methyl-corticosteroide, welche sich durch eine besonders starke antiinflammatorische Wirkung auszeichnen und aber gleichzeitig die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in geringem Masse zeigen. Unter diesen hochwirksamen Corticosteroiden sind besonders zu nennen das 16a-Methyl-
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rensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind aus pflanzlichen Rohstoffen, insbesondere aus Hecogenin aus Sisal-Agaven leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wichtige Stufe in der Synthese der oben genannten wertvollen Hormone aus leicht zugänglichen und in grossen Mengen anfallenden Rohstoffen dar.
Die Umwandlung der Verfahrensprodukte in die genannten hochwirksamen Verbindungen erfolgt da-
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3-Stellung oxydiert und schliesslich durch Behandlung mit Selendioxyd oder durch Bromierung und Dehydrobromierung eine 1,2- und 4,5-Doppelbindung einführt.
Vor dereinfiihrung der Doppelbindungen im Ring A kann, falls erwünscht, eine vorhandene 11-Ketogruppe zur 110-Hydroxygruppe reduziert werden. Man verwendet zu dieser Reduktion vorteilhaft komplexe Metallhydride, z. B. Natriumborhydrid in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Tetrahydrofuran. Während dieser Reduktion müssen vorhandene Ketogruppen in 3-und 20-Stellung vorübergehend geschützt werden. Dies kann z. B. durch Ketalisierung oder durch Umwandlung in Semicarbazone geschehen. Aus den Ketalen und Semicarbazonen lassen sich die freien Ketone durch saure Hydrolyse, gegebenenfalls unter Zusatz eines Ketons, z. B.
Aceton oder Brenztraubensäure, wieder regenerieren.
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und anschliessende Schwefeldioxyd-Behandlung abspalten. 11α-Sulfonsäureestergruppen, z. B. Tosylate oder Mesylate, lassen sich auch mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einer Lösung von Lithiumchlorid inDimethylformamidabspalten. DieReduktion einerll-Keto-bzw. die Abspaltung einer 11-Hydroxy- gruppe kann vor oder nach Einführung der 21-Acetoxy- und/oder 3-Ketogruppierung durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls erforderliche Umwandlung der 9, 11-Doppelbindung in eine 9, 11-Epoxyd-oder in eine 9a-Chlor- bzw. 9a-Fluor-11-hydroxy- bzw. -ll-ketogruppierung erfolgt nach bekannten Methoden. Man lagert an die 9, 11-Doppelbindung unterbromige Säure in Gegenwart einer starken Säure, z. B.
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Hilfe basischer Mittel, z. B. Kaliumacetat oder Lithiumacetat, Bromwas-serstoffsäure ab und lässt auf die gebildeten 9, llss-Epoxyde Chlor-oder Fluorwasserstoffsäure einwirken.
Durch Oxydation z. B. mit Chromsäure-Pyridin-Komplex erhält man die entsprechenden 11-Ketone.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 20 g des rohen, öligen 20-Enolacetats des 16a-Methyl-3B -acetoxy-allopregnan- - 11, 20-dions werden in 20 cm3 Chloroform gelöst und mit einem Äquivalent einer ätherischen 2n-Mono- perphthalsäurelösung versetzt. Nach Stehen über Nacht bei 150 wird die Reaktionslösung mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum verdampft.
Das als Rückstand erhaltene Enolacetatepoxyd löst man in 150 cm3 einer methanolischen In-Kaliumhy-
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droxydlösung, erwärmt 10 min auf dem Wasserbad, engt anschliessend im Vakuum auf etwa die Hälfte ein und nutsch ! vom auskristallisierten 16α-Methyl-allopregnan-3ss,17α-diol-11,20-dion ab, welches bei 269-2720 schmilzt.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Enolacetats erfolgt auf folgende Weise :
Zu einer Methylmagnesiumjodid-Lösung (erhalten aus 1, 7 g Magnesium, 3, 5 cm3 Methyljodid und 100 cm3 Äther), die unter Stickstoff gehalten wird, gibt man 0, 05 g wasserfreies Cuprochlorid. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise unter heftigem Rühren eine Lösung von 5,5 gα16-3ss-Acetoxy-allopregnen- -11,20-dion in 200 cm3 Äther. Die Reaktionsmischung wird darauf 2 h am Rückfluss gekocht, mit Eis abgekühlt und mit kalter gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird zwecks Acetylierung in 3-Stellung in 30 cm3Pyridin gelöst und nach Zugabe von 30 cm3 Acetanhydrid über Nacht stehen gelassen. Nach Verdampfen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand in. Äther-Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man das 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dion in Kristallen, welche bei 142-1430 schmelzen, dann wieder teilweise erstarren und schliesslich bei 153 schmelzen.
Eine Mischung von 20 g 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dion, 200 cm3 Tetrachlorkoh-
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igersungsmittelgemisch nach Waschen mit verdünnter Natronlauge und Wasser im Vakuum verdampft. Als Rückstand erhält man das rohe 20-Enolacetat, welches ohne Reinigung weiter verwendet wird.
Beispiel 2 : 420 mg rohes 20-Enolacetat des 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dions versetzt man mit 2cm3 1, 5mol Benzopersäurelösung in Benzol-Toluol-Gemisch und lässt 1 1/2 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit 100 cm3 Äther verdünnt, sechsmal mit 20 cm3 n-Natronlauge
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Wasserstand löst man in 2 cm3 Methanol, gibt 0, 06 cm3 lOn-Natronlauge zu und lässt 45 min bei Zimmertemperatur stehen. Dann giesst man auf 80 cm3 halbgesättigte Kochsalzlösung, extrahiert dreimal mit 80 cm3 Methylenchlorid und wäscht die Methylenchloridlösungen zweimal mit 80 cm3 halbgesättigter Kochsalzlösung. Den Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum eingedampften organischen Lösungen acetyliert man über Nacht mit einer Mischung von 4 cm3 Pyridin und 4 cm3 Acetanhydrid.
Am folgenden Tag wird bei Wasserstrahlvakuum eingedampft, mit Benzol versetzt, wieder im Vakuum eingedampft und diese Operation noch mehrmals wiederholt. Den Rückstand chromatographiert man an 12 g Aluminiumoxyd (Aktivität III). In den mit Benzol-Petroläthcr-Gemischen (1 : 9 bis 1:1) eluierten Fraktionen befindet sich das als Ausgangsmaterial verwendete 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dion, dessen Gewicht nach Umlösen aus Äther-Petroläther-Gemisch 113 mg betragt. Die Rückstände der Benzol-
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Umlösen ausÄther-Petroläther-Gemischl08mg 16ct-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-2, 92 Il (Hydroxyl) ; 5,85 u (20-Keton) und 5, 89 u (11-Keton).
Das in diesem Beispiel verwendete Enolacetat wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 400 mg 16α-Methyl-3ss-acetoxy-allopregnan-11,20-dion in 9,5 cm3 Tetra- chlorkohlenstoff gibt man 0, 52 cm3 einer Mischung von 5 cm3 Acetanhydrid und 0, 215 cm3 470/0iger Perchlorsäure. Nach 18stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die braungefärbte Lösung mit Tetrachlorkohlenstoff verdiinnt, bei 00 mit n-Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und bei 500 im
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Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung wie oben angegeben oxydiert.
Beispiel 3: 33,5 g α17(20)-16α-Methyl-3ss,20-diacetoxy-allopregnen-11-on (erhalten aus 42g α16-3ss-Acetoxy-allopregnen-11,20-dion durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid und Acetylchlorid, wie unten angegeben) werden in 40 cms Chloroform gelöst, mit 110 cm3 absolutem Äther und dann unter Rühren und Wasserkühlung mit 130 cm3 1, 4 mol ätherischer Phthalmonopersäurelösung versetzt. Nach 3tägigem Stehen bei Zimmertemperatur gibt man 650 ems eines Äther-Benzol-Gemisches zu und extrahiert einmal mit 500 cm gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit 500 cm n-Natronlauge und viermal mit 500 cm3 Wasser.
Die wässerigen Lösungen werden noch zweimal mit 650 cm Äther extrahiert, worauf man die organischen Lösungen trocknet und eindampft. Das erhaltene kristalline farb-
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ton) und 8,13 mit Schulter bei 8, 17 u (Acetate).
Zu einer siedenden Lösung des rohen oben erhaltenen 17ct, 20-Epoxydes in 1, 25 1 Methanol gibt man eine durch Einblasen von Stickstoff von Sauerstoff befreite Lösung von 15, 5 g Kaliumcarbonat in 310 cm3 Wasser und lässt während 2 1/2 h im Stickstoffstrom unter Rückfluss kochen. Schon nach kurzer Zeit erfolgt Kristallisation aus der siedenden Lösung. Nach beendeter Reaktionszeit wird mit 260 ems Wasser versetzt, kurz aufgekocht, in Eiswasser abgekühlt, filtriert und mit eiskaltem 70%igem Methanol und kal- temÄther gewaschen. Dabei erhält man 23, 6 g des in Beispiel 2 beschriebenen 16ct-Methyl-allopregnan-
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nen, Eindampfen und Umlösen des kristallinen Rückstandes aus einem Chloroform-Alkohol-Äther-Gemisch.
Zu einer Lösung des aus der Mutterlauge des oben verwendeten α17(20)-16α-Methyl-3ss,20-diacet- oxy-allopregnen-11-ons gewonnenen Rückstandes (17 g) in 80 cm Äther gibt man unter Wasserkühlung 50 cm mol. Phthalmonopersäure-Lösung in Äther. Kurz darauf erfolgt Braunfärbung und Ausscheidung von Phthalsäure. Am folgenden Tage gibt man weitere 8 cm3 1, 4 mol. Phthalmonopersäurelösung zu und lässt zwei weitere Tage bei Zimmertemperatur stehen.
Dann wird mit 250 cm Äther verdünnt, einmal mit 200 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 200 cm3 n-Natronlauge, einmal mit 200 cm3 Wasser, einmal mit 200 cm3 O. ln-Natriumthiosulfatlösung und zweimal mit 200 cm3 Wasser extrahiert. Die wässerigen Lösungen werden noch zweimal mit 250 cm3 Äther extrahiert, worauf die organischen Lösungen vereint, getrocknet und eingedampft werden. Zur siedenden Lösung des Rückstandes in 480 cm Methanol gibt man eine durch Einblasen von Stickstoff von Sauerstoff befreite Lösung
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Chloroform extrahiert.
Nach zweimaligem Waschen der Chloroform-Lösungen mit je 400 cm3 gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen bei 500 im Wasserstrahlvakuum verbleibt ein hellgelber kristalliner Rückstand. Dieser wird heiss in einer Chloroform-Alkohol-Mischung gelöst. Dann gibt man 500 mg Carboraffin (Aktivkohle) zu, kocht auf, filtriert und wäscht mit heissem Chloroform-Alkohol-Gemisch nach. Zum siedenden Filtrat wird darauf unter ständigem Abdestillieren von Lösungsmittel Aceton zutropfen gelassen, bis Kristallisation eintritt. Darauf wird stark eingeengt, mit Äther versetzt und bei 00 kristallisieren gelassen.
Nach Waschen der Kristalle mit Äther erhält man 4, 4 g 16ct-Methyl-allo- pregnan-3ss, 17-diol-11, 20-dion, das mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Präparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes gibt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Enolacetat wird vorteilhaft wie folgt hergestellt :
Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lösung von Methylmagnesiumjodid in 80 cm3 Äther gibt man 190 cm3 absolutes Tetrahydrofuran und destilliert anschliessend innerhalb einer halben Stunde 150 cm3 Lösungsmittel ab. Die auf 100 abgekühlte Restlösung wird zunächst mit 250 mg Cuprochlorid und dann bei einer Badtemperatur von 200 innerhalb 45 sec mit einer Lösung von 7 g A -3ss-Acetoxy-allopregnen- -11,20-don in 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran unter Nachspülen mit 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 310 und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb.
Nach 30minutigem Rühren lässt man wieder unter Kühlung mit einem Bad von 200 innerhalb 1 3/4 min eine Mischung von 3 cm3 Acetylchlorid und 25 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen, wobei die Temperatur auf 280 steigt und die Farbe von gelb nach grau umschlägt. Dann lässt man 40 min bei Zimmertemperatur rühren, kühlt auf 100 ab und lässt nacheinander 30 cm gesättigte Ammoniumchloridlösung, 50 cm3 Äther und 30 cm3 Wasser zufliessen. Der aus zwei klaren Schichten bestehende Kol-
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beninhalt wird mit 100 cm3 Äther in einen Scheidetrichter gespült, worauf man gut durchschüttelt, die wässerige Phase abtrennt und diese erneut mit 75 cm3 Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit 50 cm31 mol.
Natriumthiosulfatlösung, einer Mischung von 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung und 15 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zunächst bei Normaldruck und dann bei Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Xylol, dampft im Vakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal. Die Lösung des so erhaltenen Öles in 50 cm3 Hexan wird durch 8 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Man wäscht mit 250 cm3 Hexan nach, dampft das Eluat bei Wasserstrahlvakuum ein und trocknet den Rückstand während 11/2 h bei 800 und 0, 05 mm Druck im Rotationsverdampfer.
Dabei destillieren erhebliche Mengen eines wohlriechenden Öles ab. Der verbliebene, praktisch farblose Lack wird in 14 cm3 Pentan gelöst, 20 h bei 00 stehen gelassen, worauf von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert und mit kaltem Pentan gewaschen wird. Man erhält 6, 2 g α17(20)-16α-Methyl-3ss,20-diacetoxy-allopregnen-11-on als Stereoisomerengemisch vom F. 154-1630.
Erneutes Umlösen aus 34 cm3 Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 164-165, 50. Das in Methylenchlorid aufgenommene IR.-Spektrum des kristallisierten Enolacetates zeigt Banden bei 5, 73 ja + 5, 77 lui (Acetate) ; 5,85 (11-Keton) und 8, 13 lui + 8, 24 J. L (Acetate).
Beispiel 4 : 3, 90 g rohes 20-Enolacetat des 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopregnan-20-ons versetzt man mit 10 cm3 1, 2 mol. ätherischer Phthalmonopersäurelösung und lässt zwei Tage in einem Bad von 240 stehen. Dann wird mit 75 cm3 Äther verdünnt, dreimal mit 25 cm3 n-Natronlauge und zweimal mit 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Die wasserigen Lösungen extrahiert man noch zweimal mit 75 cm3 Äther, worauf die organischen Lösungen vereint, getrocknet und eingedampft werden. Zur Lösung des Rückstandes in 160 cm3 Methanol gibt man unter Wasserkühlung eine Lösung von 2 g Kaliumcarbonat in 40 cm3 Wasser und lässt 40 min bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit 600 cm3 Wasser verdünnt und dreimal mit 11 Äther ausgeschüttelt.
Den Rückstand der zweimal mit 600 cm3 Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen Lösungen acetyliert man während 5 h mit einer Mischung von 10 cm3 Acetanhydrid und 10 cm3 Pyridin bei Zimmertemperatur. Dann wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, mit Xylol versetzt, wieder im Vakuum eingedampft, diese Operation noch einmal wiederholt, in 10 cm3 Petroläther gelöst und an 120 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert. Mit
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stallisation. Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur geht wieder alles in Lösung, worauf noch 15 min unter Rückfluss gekocht, dann mit 0, 35 cm3 Eisessig versetzt und anschliessend im Vakuum eingedampft wird. Zum Rückstand gibt man Methylenchlorid und verdünnte Kochsalzlösung und extrahiert die wässerige Lösung noch zweimal mit Methylenchlorid.
Der Rückstand der mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften Methylenchloridlösungen kristallisiert auf Zugabe von Äther. Nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch schmilzt das erhaltene 16a-Methyl-
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gibt man 400 mg 16a-Methyl-3 ss,11α-diacetoxy-allopregnan-17α-ol-20-on und lässt 24 h unter Überleiten von Stickstoff kochen. Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser und 25 cm3 gesättigter Kochsalzlösung und dreimaligem Ausschütteln mit je 40 cm3 Chloroform werden die organischen Lösungen zweimal mit je 40 cm 3gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Umlösen des kristallisierten Rückstandes aus einem Chloroform-Alkohol-Äther-Gemisch erhält man 225 mg 16c -Me-
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l1a, Hydroxyl)und5,89 (20-Keton).
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Enolacetat wird wie folgt hergestellt :
Eine Grignard-Lösung aus 7 g Magnesium und 30 cm3 Methyljodid in 200 cm3 absolutem Äther ver-
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setzt man mit 300 cm3 reinem Tetrahydrofuran. Unter Calciumchlorid-Verschluss destilliert man den Äther und den Methyljodid-Überschuss vollständig ab. Die erhaltene Methylmagnesiumjodid-Suspension in Tetrahydrofuran kühlt man auf 200 ab und füllt das Reaktionsgefäss mit sauerstofffreiem, trockenem Stickstoff. Nun wird 1 g Kupfer- (1) -chlorid zugegeben. Unter Rühren und unter Stickstoff lässt man dann bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 10 gAlS 11α-diacetoxy-allopregnen-20-on in 150 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen.
Die Lösung rührt man dann noch 30 min, kühlt sie dann von aussen mit Eis ab und zersetzt vorsichtig mit einer wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung. Das erhaltene Gemisch verdünnt man mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit einer Ammoniumchloridlösung, Wasser, einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der amorphe Rückstand stellt das rohe 16a-Methyl-allopregnan-33, lla-diol-20-ori dar. Es wird in 40 cm3 Pyridin und 20 cm3 Acetanhydrid gelöst und 15 h bei 200 stehen gelassen. Die Lösung versetzt man dann mit Wasser, engt sie im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie ein.
Der kristalline Rückstand (10,3 g) wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8, 6 g des 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopregnan-20-ons vom F. 172-174 erhalten werden. IR. -Spektrum in Methylenchlorid : Banden unter anderem bei 5, 79 M, 5,86 11. 7,20 11 (Schulter), 7, 26 p (Schulter), 7, 34 p, 8, 13 f, 8, 64 p, 9, 76 p. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere0, 74g der gleichen Verbindung gewinnen.
Aus einer Losung von 3, 74 g 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopregnan-20-on und 910 mg p-Toluolsulfosäure in 280 cm3 Acetanhydrid werden innerhalb 5 h 260 cm3 abdestilliert. Den abgekühlten, braungefärbten Rückstand versetzt man mit 600 cm3 eines auf -50 gekühlten Benzol-Äther- (l : -Gemi- sches, extrahiert zweimal mit je 250 cm3 n-Natronlauge von 0 und zweimal mit je 300 cm3 Eiswasser.
Letztere werden noch einmal mit 300 cm3 eiskaltem Benzol-Äther-(1:1)-Gemisch extrahiert, worauf man die organischen Lösungen vereint, trocknet und bei einer Badtemperatur von 30 bis 350 im Wasser-
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durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid und Acetylchlorid wie unten beschrieben) in 10 cm3 Äther gibt man 10 cm3 1, 4 mol. Phthalmonopersäure in Äther unter Kühlung mit einem Bad von 220 und lässt
4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zugabe von 120 cm3 Äther wird einmal mit 20 cm3 gesät- tigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit 20 cm3 n-Natronlauge, zweimal mit 20 cm3 Wasser, einmal mit 20 cm3 0, In-Natriumthiosulfatlösung und zweimal mit 20 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Die wässerigen Lösungen extrahiert man noch zweimal mit 120 cm3 Äther, worauf die ätherischen Lösungen vereint, getrocknet und eingedampft werden. Zur siedenden Lösung des Rückstandes in 190 cm3 Metha- nol gibt man eine durch Einblasen von Stickstoff von Sauerstoff befreite Lösung von 2,34 g Kaliumcarbo- nat in 47 cm3 Wasser und lässt unter Überleiten von Stickstoff 2 1/2 h unter Rückfluss kochen.
Die abgekühlte und mit 600 cm3 Wasser und 250 cm3 gesättigter Kochsalzlösung verdünnte Reaktionslösung wird dreimal mit je 200 cm3 Chloroform extrahiert, worauf man die Chloroformextrakte zweimal mit 200 cm3 gesättigter Kochsalzlösung wäscht, trocknet und im Wasserstrahlvakuum im Stickstoffstrom eindampft. Nach16stündigem Stehenlassen des Rückstandes mit einer Mischung von 20 cm3 Acetanhydrid und 20 cm3 Pyridin wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, in Xylol gelöst, wieder im Vakuum eingedampft und diese Operation noch einmal wiederholt.
Durch Umlösen des Rückstandes aus einem Chloroform-Äther-Gemisch unter Verwendung von 400 mg Carboraffin erhält man 4,01 g des in Beispiel 4 beschriebenen 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopreg- nan-17a-ol-20-ons. Bei der Mischprobe wurde keine Schmelzpunktsdepression beobachtet und auch die IR.-Spektren waren identisch.
Der Eindampfrückstand der Mutterlauge (3, 7 g) des oben verwendeten kristallinen Isomerengemisches der beiden α17(20)-16α-Methyl-3ss,11α,20-triacetoxy-allopregnene wird in 20 cm3 Äther gelöst und unterKühlung mitWasser mit 10 cm3 einer 1, 4 mol. Lösung von Phthalmonopersäure in Äther versetzt. Die Reaktionslösung färbt sich allmählich braun und wird am folgenden Tage erneut mit 5 cm3 des Oxydationsmittels versetzt. Drei Tage später verdünnt man mit 100 cm3 Äther und extrahiert einmal mit 50 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit 20 cm3 n-Natronlauge, zweimal mit 20 cm3 Wasser, einmal mit 20 cm3 O. ln-Natriumthiosulfat-Lösung und zweimal mit 20 cm3 Wasser.
Die wässerigen Lösungen werden noch zweimal mit 100 cm3 Äther extrahiert, worauf man die organischen Lösungen vereint, trocknet und eindampft. Die nachfolgende Verseifung und Acetylierung erfolgt gemäss den weiter oben gemachten Angaben. Dann wird das Reaktionsprodukt mit der Mutterlauge des oben erhaltenen 16α-Methyl-3ss,11α-diacetoxy-allopregnan-17α-ol-20-ons vereint und an 90 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) chromatographiert. Dabei erhält man weitere 1, 47 g des genannten Triol-diacetates.
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Das gelbe Reaktionsgemisch wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand gibt aus Aceton-Äther 13, 2 g 16a-Methyl-21-acetoxy- -allopregnan-17α-ol-3,20-dion, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 198-200 schmilzt.
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abdestilliert, wodurch der Äther aus dem Reaktionsgemisch weitgehend entfernt wird. Die auf 200 abgekühlte Suspension wird in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren zuerst auf einmal mit 0, 1 g Kupfer- (1)-chlorid und sofort danach bei der gleichen Temperatur innerhalb von 3 min mit einer Lösung von 3,58 gα16-3ss-Acetoxy-allopregnen-20-on in 20 cm3 Tetrahydrofuran versetzt.
Das gelb gefärbte Reaktionsgemisch wird 1/2 h bei Zimmertemperatur weiter gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung aus 1, 1 cm3 Acetylchlorid in 10 cm3 Tetrahydrofuran behandelt. Das wieder farblos gewordene Reaktionsgemisch wird nachl/2 hRühren bei Zimmertemperatur mit 50 cm3 Äther und 30 cm3 wässeriger, gesättigter Ammoniumchloridlösung verrührt. Die wässerige Schicht wird im Scheidetrichter abgetrennt.
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chloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Erwärmen auf 800 für 2 h im Hochvakuum möglichst vollständig vom Lösungsmittel befreit.
Der glasige amorphe Rückstand wiegt 4, 17 g. Das IR. -Spektrum dieses Produktes sowie die Enolti- tration mit Brom zeigt, dass es zu 90-95gO d. Th. aus einem Gemisch der in Stellung 20 isomeren α17(20)-16α-Methyl-3ss,20-diacetoxy-allopregnene besteht. Die beiden isomeren Enolacetate lassen sich durch Kristallisation aus Pentan weitgehend trennen. Löst man die 4, 17 g amorphe Substanz in 7 cm3 warmem Pentan und lässt für einige Stunden im Kühlschrank stehen, so kristallisiert zunächst eine Fraktion, die bei 102 schmilzt. Aus der eingeengten Mutterlauge lässt sich eine andere Fraktion gewinnen, die bei 1400 schmilzt.
Gemäss Analyse haben diese beiden Fraktionen die gleiche Bruttoformel C H0" und sind, wie die Titration mit Brom ergibt, reine Enolacetate. Im Mischschmelzpunkt zeigen sie eine
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bei 8, 45 je.
Beispiel 7: 2,0 g 16α-Methyl-allopregnan-3ss,11α,17α-triol-20-on werden in 100 cm3 Aceton suspendiert und mit einer Lösung von 1, 6 g N-Bromacetamid in 50 cm3 Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Eiskühlung gerührt, dann mit einer Lösung von 3, 2 g Natriumsulfit in 125 cm3 Wasser versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert ; die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält einen kristallisierten Rückstand, aus welchem durch Umlösen aus Methylenchlorid-Aceton 1, 84 g des reinen 16α-Methyl-allopregnan-11α,17α-diol-3,20-dions vom F. 227-229 gewonnen werden ; [axjp =-16, 1 (c = 1, 0535 in Chloroform).
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ten, gibt 5, 0 cm3 Eisessig zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 250 im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (1, 56 g) wird in 25 cm3 Aceton gelöst und nach Zugabe von 2, 5 g Kaliumacetat 20 h unter Rückfluss gekocht. Dann setzt man 100 cm3 Wasser zu, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser, dem etwas Natriumthiosulfat zugesetzt wird.
Die getrockneten Methylenchlorid-Extrakte liefern 1, 22 g eines Rohproduktes, welches an 40 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert wird. Aus den mit Benzol-Essigester-1 : l-Gemisch eluierten Fraktionen (448 mg) gewinnt man durch Kristallisation aus Essigester-Äthylbutyläther das reine 16α-Methyl-21-acetoxy-allopregnan-11α,17α-diol-3,20-dion vom F. 179-1820.
Durch Behandlung des 16α-Methyl-allopregnan-17α-ol-3,11,20-trions mit Jod und Calciumoxyd in
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der oben angegebenen Weise, anschliessendes Kochen mit Kaliumacetat in Aceton und Chromatographie des Rohproduktes an Aluminiumoxyd erhält man durch Kristallisation aus Aceton-Methylenchlorid das bei
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-Methyl-1 70'. -hydroxy -21-acetoxy -allopregnan -170'. -01-3, 11, 20 -trion.1. Verfahren zur Herstellung von 16a-Methyl-17a-hydroxy-20-ketonen der Allopregnan-Reihe, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine α17(20)-16α-Methyl-20-acyloxy-allopregnen-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 C, während mehr als 10 h eine or-
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benenfalls eine freie 3-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert.