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Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen der 4-Aminochinolinreihe
Es wurde gefundc», daß inan Guanylhydrazone der 4-Aminochinolinreihe erhält,
die sich durch Wirksamkeit gegen verschiedenartige Blutparasiten auszeichnen, wenn
man 4-Aminochinoline, die in 0-Stellung im Kern oder in einem in 6-Stellung befindlichen
Substituenten eine Aldehyd- oder Ketogruppe enthalten, mit Aminoguanidin umsetzt,
oder wenn man aromatische oder aliphatische Guanylhydrazone, die eine Aldehyd- oder
Ketogruppe enthalten, mit 4-Aminochinolinverbindungen, die in 6-Stellung eine Hydrazinogruppe
oder einen eine Hydrazinogruppe enthaltenden Substituenten enthalten, kondensiert.
Es kommen vornehmlich solche d-Aminochinolinverbindungen als Ausgangsstoffe in Betracht,
bei denen die 2-Stellung urisubstituiert oder durch eine 1lethylgruppe substituiert
ist. 13eispie1 t 3 g .l-:@minochitialditi-6-aldehyd, in verdünnter Essigsäure gelöst,
werden mit einer heilen wäßrigen Lösung von 2,2 g Aminoguanidinnitrat versetzt;
danach werden zwei Tropfen verdünnte Salpetersäurc hinzugefügt, und nach einiger
Zeit \v ird mit überschüssiger verdünnter Salpetersäure versetzt, wobei sich das
Dinitrat des 4-Aminochinaldin-6i-aldelivdguanylhydrazons der Formel
als gelbliche, kristalline Masse ausscheidet, die mit n-Salpetersäure
und dann mit Aceton gewaschen wird. Das Produkt löst sich mit gelber Farbe in Wasser;
durch Pottaschelösung wird das Carbonat gefällt, das, aus Wasser umkristallisiert,
bei 118° unter Aufschäumen schmilzt und sich in heißem Wasser mit alkalischer Reaktion
löst. Durch starke Natronlauge wird die Base gefällt (F. = 265° unter heftiger Zersetzung),
deren heiße wäßrige Lösung stark alkalisch gegen Phenolphthalein reagiert. Das gelbliche
salzsaure Salz ist in kaltem Wasser leicht löslich und wird durch konzentrierte
Salzsäure aus seiner Lösung ausgesalzen.
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Der als Ausgangsmaterial dienende 4-Aminochinaldin-6-aldehyd wurde
auf folgendem Weg erhalten: Aus 6-p-Nitrostyryl-4-oxychinaldin erhält man 6-p-Aminostyryl-4-oxychinaldin
(aus wäßrigem Alkohol bräunlich-gelbes Pulver, F. = 307° unter Zersetzung) ; daraus
gewinnt man nach C o n r a d -L i m p a c h a, ß-Bis-[4-oxychinaldyl-6]-äthylen
(in alkoholisch-wäßrigem Alkali leicht löslich mit gelber Farbe) und über die Dichlorverbindung
(aus einer 'Mischung von Alkohol und Chloroform Maßgelbes Pulver, das bis 31o° unter
Dunkelfärbung sintert) a, ß-Bis-[4-aminochinaldyl-6]-äthylen (F. = oberhalb 31o°,
Salze mit gold@gelberFarbe in Wasser löslich). Diese wurde als essigsaures Salz
in Methanollösung mit Ozon zum Aldehyd gespalten. Der Aldehyd bildet, aus wäßrigem
Alkohol umkristallisiert, lange, feine Nädelchen, die bei 215 bis 2i6° und Zersetzung
schmelzen. Er gibt ein in überschüssiger verdünnter Salzsäure schwer lösliches Chlorhvdrat.
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Beispiel Eine Lösung von 15.5 g 1, 6-Diaminochinaldinmonohydrochlorid
in 40 ccin -'\letlianol wird mit 13 g des Pyridinsalzes des Oxymaleinsäurehydrids
(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 34, S. 1144) versetzt. Bei
gelindem Erwärmen bildet sich unter Kohlensäureentwicklung Brenztraubensäure- [4-aminocliinaldyl-6]
-amid. Ohne dieses zu isolieren, wird nun nach Zugabe von 35 ccm 2 n-Salzsäure eine
wäßrige Lösung von 9,5 g Aminoguanidinnitrat hinzugefügt und einige Zeit im Wasserbad
erwärmt. Unter Aufhellung der Lösung scheidet sich ein voluminöser Niederschlag
aus, der nach dein Erkalten abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Durch Behandlung
mit starker-Natronlauge erhält man Brenztraubensäure-[4-aminochinaldyl-6]-amidguaiivlhydrazon
der Formel
nach Umkristallisieren aus Methanolwasser. F. = 298° unter Aufschäumen. Das Produkt
bildet glänzende kleine Kriställchen. Aus der Lösung in Methanol erhält man mit
der berechneten Menge Eisessig auf Ätherzusatz ein kristallines Acetat, das in Wasser
leicht löslich ist. Die Lösung gibt auf Zusatz von überschüssiger verdünnter Salzsäure
eine kristalline Fällung des salzsauren Salzes. Beispiel 3 21,3 g 6-p-Aldehydobenzoylaniino-4-aminochinaldin
werden in 13occm Wasser und _Soccni 2 n-Essigsäure gelöst und mit einer heißen Lösung
von 9,1 g Aminoguanidinnitrat versetzt: darauf werden 5o ccm 2 n-Salzsäure hinzugefügt.
Beine Aufkochen tritt völlige Lösung ein. Darauf wird heiß mit Natronlauge gefällt
und die Guanylhydrazonbase der Formel
mit heißem Wasser gewaschen. Die Lösung in sehr viel kochendem Methanol scheidet
auf Zusatz von Wasser nach längerem Stehen das Guanylhydrazon als fast farbloses
Pulver aus, das sich nach Wasserabgabe bei 135 bis 258° unter Aufschäumen zersetzt.
Die Lösung in wenig Methanol und Eisessig gibt auf Zusatz von Äther eine harzige
Fällung des essigsauren Salzes, die beim Behandeln mit Aceton fest wird und nach
dem Trocknen ein farbloses Pulver bildet, das in Wasser leicht löslich ist.
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Das als Ausgangsmaterial dienende 6-p-Aldehydobenzoylamino-4-aminocliinaldin
wurde auf folgendem `'Fege erhalten: Zu einer Lösung von 35 g 4, 6-Diaminochinaldin
in 15o ccm Eisessig wurden unter Rühren 45 g p-Diclilorinethyll)enzoylchlorid (Journal
of the Cheinical Society, Bd. 121, S. 2202) bei Zimmertemperatur getropft. Nach
längerem Stehen bildet sich ein kristalliner Brei, der abgesaugt und mit Eisessig
und dann mit Aceton gewaschen wird. 40 g dieses salzsauren Diclilormethvlbenzoylamino-aminocliinaldins
werden mit 60 g wasserfreier Oxalsäure vermischt, im \letallbad
unter
Umrühren allmählich bis i50° erwärmt, wobei sich unter starker Halogenwasserstoffentwicklung
eine breiige Schmelze bildet, die zum Schluß wieder steifer wird. Sie wird mit Wasser
aufgekocht, die Lösung klar filtriert und aus dem Filtrat durch Zugabe von Natronlauge
die schwach gelbliche Aldehydl)ase gefällt, die mit heißem Wasser gewaschen wird.
Sie löst sich zunächst leicht in Methanol, beim Kochen bildet sich jedoch eine kristalline
schwer lösliche Form. Das Produkt zeigt bis 3050 nur schwaches Sintern unter
Bräunlichfärbung und ist leicht löslich in verdünnter Essigsäure; auf Zusatz von
verdünnter Salzsäure entsteht eine gallertige Fällung.
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Beispiel 4 Eine heiße Lösung von 24 g des salzsauren Salzes von Brenztraubensäurealdehyd-4-aminochinaldyl-(6)-hydrazon
in 75 g Wasser wird mit einer Lösung Von 12g Aminoguanidincärbonat in 4o ccm 2n-Salzsäure
'/2 Stunde im Wasserbad erwärmt und danach stark salzsauer gemacht; es scheidet
sich das Dihy drochlorid des Guanylhydrazonobrenztraubensäurealdehyd-4-aminochinaldyl-(6)-hydrazons
der Formel
als hellbrauner Niederschlag aus, der nach dem Erkalten abgesaugt und mit verdünnter
Salzsäure und mit Aceton gewaschen wird. Aus NTethanol und wenig Wasser umkristallisiert
schmilzt das Produkt bei 293 ' unter Aufschäumen. Es ist in Wasser
mit bräutilichroter Farbe leicht löslich.
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Brenztraubensäurealdehyd-4-aminochinaldy l-(6)-hydrazonwird als Hydrochlorid
erhalten, wenn man die Diazolösung, die man durch Diazotieren von 43 g 4, 6-Diäminochinaldin,
gelöst in 250 ccm Wasser, mit i05 ccm konzentrierter Salzsäure und 17,5 g
Natriumnitrit, gelöst in 5o ccm Wasser, erhält, mit einer Lösung von Acetessigsäure,
gewonnen durch 24stündiges Stehenlassen einer Mischung von 32,5g Acetessigester
mit einer Lösung von 15 g Kaliumhydroxyd in 56o ccm Wasser und danach erfolgtes
Ansäuern mit 250 ccm 2 n-Salzsäure, vermischt und die Mischung mit einer
Lösung von ioo g wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Unter Kohlensäureentwicklung
scheidet sich das Hydrazonhvdrochlorid aus. Es wird wiederholt mit Wasser und dann
mit Aceton gewaschen und bildet ein braunrotes Pulver, das sich leicht in Wasser
mit roter Farbe löst und durch verdünnte Salzsäure ausgesalzen wird. Natronlauge
fällt die hellbraune Base, die sich in heißer, starker Natronlauge mit intensiv
braungelber Farbe löst und auch in Methanol leicht löslich ist. Sie bildet, aus
Methanolwasser umkristallisiert, feine glitzernde Kriställchen, die bei 26o° unter
heftiger Zersetzung schmelzen. Beispiel 5 Verwendet man in Beispiel 4, Absatz 2,
an Stelle von Acetessigester Methylacetessigester, so erhält man nach der gleichen
Arbeitsweise das Hydrochlorid des Diacetylmono-[4-aminochinaldyl-(6)-hydrazons]
als graugelbes Pulver, das aus Methanol umkristallisiert bei 25o° unter Dunkelfärbung
und Zersetzung schmilzt. 18 g dieses Salzes werden in 140 ccm Wasser gelöst und
mit einer Lösung von 9 g Aminoguanidincarbonat in 30 ccm 2 n-Salzsäure versetzt.
Bei '/2stündigem Erwärmen im Wasserbad tritt völlige Lösung ein, und auf Zusatz
von überschüssiger Salzsäure scheidet sich das Dihydrochlorid des Diacetyl-NQ-guanyl-N2'
-4-aminochinaldyl-(6)-dihydrazons der Formel
aus. Es ist gelblich gefärbt und schmilzt bei 313' unter heftiger Zersetzung. Am
Licht färbt es sich rötlich. Die mit Natronlauge gefällte Base schmilzt bei 171°
unter Zersetzung; sie ist in Alkohol und in Aceton leicht löslich. Beispiel 6 Die
gleiche Verbindung wie im Beispiel 5 kann auch aus Diacetvlmotioguanylhydrazonund4
Aminochinaldyl-(6)-hydrazin erhalten werden. Werden i,9 g dieses Hydrazons, in io
ccm 2n-Essigsäure gelöst, mit 2,8 g des salzsauren 4-Aminochinaldyl-(6)-hydrazins
in wenig Wasser vermischt, so bildet sich beim gelinden Erwärmen eine rotgelbe Lösung,
aus der sich das in Beispiel 5 angegebene Kondensationsprodukt abscheiden läßt.
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4-Aminochinaldyl-6-hydrazin wird aus dianotiertem 4, 6-Diaminochinaldin
durch Reduktion mit Zinnchlorür als farbloses Dihydrochlorid gewonnen, das in Wasser
mit gelber Farbe löslich, in überschüssiger Salzsäure fast unlöslich ist. Die mit
starker Natronlauge gefällte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser
bei 21o°.
Das Monoguanylhydrazon des Diacetyls erhält man hei allmählicher
Zugabe einer Lösung von 28 g Aminoguanidincarbonat in io5 ccm 2 n-Salzsäure unter
Eiskühlung zu einer Lösung von 17,2 g Diacetyl in 70 ccm Wasser und längerem
Stehenlassen. Auf Zusatz von gesättigter Pottaschelösung bildet sich eine farblose
Ausscheidung, die mit eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet
wird. Aus Wasser umkristallisiert schmilzt die Substanz bei 2o6 bis 2o7°. Beispiel
; 14 g .1-Aniinocliinaldyl-(6)-liydrazindihydrochlorid (vgl. Beispiel 6') "verden
in i 5o ccm heißem Wasser unter Umschütteln mit einer heißen wäßrigen Lösung von
12,.5 g Tereplitlialaldehydmonoguanylhydrazonnitrat versetzt. Dabei entsteht eine
rotbraune Lösung, die nach kurzer Zeit zu einer goldgelbenGallerte erstarrt. Nach
eintägigem Stehen wird diese mit viel verdünnter Natronlauge verrührt, die goldgelbe
Base der Formel
abgesaugt und mit heißem Wasser gut gewaschen. Beim Trocknen nimmt das Produkt eine
braune Farbe an. Die Methanollösung scheidet nach dem Ansäuern mit alkoholischer
Salzsäure auf Ätherzusatz ein hellbraunes Hydrochlorid aus, das in Wasser mit rotgelber
Farbe leicht löslich ist. F. = 3o3° unter Zersetzung.
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Zur Herstellung des Terephthalaldehydmonoguanylhydrazons wird eine
Lösung von 24,4 g Terephthalaldehyd in i5occm Methanol mit einer Lösung vort
25,5 g Aminoguanidincarbonat in 96 ccm 2 n-Salzsäure vermischt und 12 Stunden
stehengelassen. Danach wird von geringer Ausscheidung abgesaugt und das Filtrat
mit viel überschüssiger 2 n-Salpetersäure versetzt. Das dabei sich abscheidende
Nitrat wird aus der etwa iofachen Menge Wasser umkristallisiert. F. = 2o4° unter
'heftiger Zersetzung. Die Base bildet ein bräunlichgelbes Pulver.
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Beispiel 8 Eine heiße Lösung von 8,65 g .t-Aminochinaldin-6-carlyonsäurehydrazid
in lo ccm 2 n-Salzsätire wird mit einer heißen Lösung von io,i g Terephthalaldeliydguan\-lhydrazonnitrat
vermischt, die Mischung noch'/: Stunde im Wasserbad erwärmt und nach Zusatz von
überschüssiger verdünnter Salpetersäure das Dinitrat des 4-Aminochinaldin-6-carbonsäure-[p-guanvlhv(Irazonol)enzal]-hydrazids
der Formel
abgesaugt und mit verdünnter Salpetersäure und mit Aceton gewaschen. Es bildet ein
gelbes Pulver, das durch Verrühren mit Sololösung in der Wärme in die Base übergeführt
wird, die nach dem Trocknen in Methanollösung mit Eisessig in das Diacetat verwandelt
wird. Dieses bildet ein blaßgelbes, lockeres Pulver, das sich beim Erwärmen in Wasser
mit gelber Farbe leicht löst. Es zersetzt sich bei 2i8° zu einer porösen Masse.
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4-Aminochinaldin-6-carbonsäurehydrazid wird wie folgt hergestellt:
Aus 4, 6-Diaminochinaldin gewinnt man nach S a n d m e y e r das 4-Amino-6-cyanchinaldin
(F. = 28o°), daraus die Carbonsäure (F. =oberhalb 300°) und deren Äthylester (F.=209',
in Alkohol mit violetter Fluoreszenz leicht löslich). 50g des Esters und
549 Hydrazinhydrat werden i Stunde im Wasserbad erhitzt, nach dem Erkalten wird
mit Wasser verdünnt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene 4-Aminochinaldin-6-carl)onsäurelivdrazid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Wasser mit wenig Alkohol
bei 271 bis 272° unter Bildung einer roten, schaumigen Schmelze.
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Beispiel 9 Eine Lösung von 7 g 4-_lininocliinaldin-6-carbonsäurehydrazid
(vgl. Beispiel 8) in 20 ccm Wasser und .4 ccm Eisessig wird mit einer Lösung von
6 g Diacetylmonoguanylhydrazon (vgl. Beispiel 6) in 30 ccin 2 n-Essigsäure
unter l :iskühlung vermischt und darin bei Zimmertemperatur stehengelassen. Schon
nach kurzerZeit gibt eine Probe der Mischung mit gesättigter Kochsalzlösung eine
gallertige Fällung, was die Ausgangslösungen nicht tun. -ach i- bis 2tägigem Stehen
wird von einer geringen Trübung abgesaugt, <las Filtrat niit viel verdünnter
Sodalösung in der Kilte verrührt, die Base der Formel
auf geräumiger Nutsche abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Die feuchte Base
löst sich leicht in Methanol mit gelber Farbe, verwandelt sich aber heim Erwärmen
in eine schwer lösliche Form, die nun erst mit viel Methanol wieder in Lösung geht,
woraus sie sich nur nach längerem Stehen im Eisschrank als feines, kristallines,
farbloses Pulver wieder ausscheidet, das sich beim Trocknen gelb färbt. F. = 212
bis 2i3°'. In Methanollösung mit Eisessig angesäuert bildet sich eine dichte Ausscheidung
des essigsauren Salzes, das sich leicht in Wasser löst. Das a-:\minochinaldin-6-carbonsäure-(a-guanylhydrazonol-diacetylhydrazid
löst sich in starker Natronlauge mit gelber Farbe ohne Zersetzung, ist dagegen schon
gegen kurzes Kochen mit verdünnten Säuren empfindlich. Kochen der Salze in wäßriger
Lösung verursacht dagegen keine Spaltung.
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Beispiel io 28g .4, 6-Diaminochinaldin werden in 8o ccm Wasser und
9,6 g Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 13 ccm Chloraceton versetzt und nach
i2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur noch etwa i Stunde im Wasserbad erhitzt.
Danach wird ohne Isolierung des entstandenen 4-Amino-6-acetonylaminochinaldins mit
konzentrierter Salzsäure schwach kongosauer gemacht und eine Lösung von 20 g Aminoguanidincarbonat
in verdünnter Salzsäure hinzugefügt. Beim Erwärmen im Wasserbad bildet sich eine
farblose Ausscheidung des Dihydrochlorids der Base
<las nach völligem Erkalten abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure bis zur Farblosigkeit
des Filtrats gewaschen wird. Das Salz löst sich beim Erwärmen leicht in Wasser,
die stark gelbliche Lösung wird auf Zusatz von verdünnter Salzsäure ausgesalzen.
Die mit Natronlauge gefällte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser
bei i82° unter Zersetzung und Braunfärbung.