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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des p-Aminobenzolsulfonamids
Es ist bekannt. daß das p-Aminobenzolsulfonamid ein wertvolles Mittel zur Bekämpfung
von Streptokokkeninfektionen ist.
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Diese Substanz hat den Sachteil, daß sie in Wasser schwer löslich
und daher zu Injektionszwecken nur @£enig geeignet ist. Man hat auch bereits eine
Reihe -von mehr oder weniger bakterizid wirksamen Abkömmlingen dieser Base beschrieben,
die mit der Stammsubstanz jedoch entweder den Nachteil gemeinsam haben, in Wasser
schwer löslich zu sein, oder aber andere Nachteile, wie eine schwächere Wirksamkeit
oder gar eine erhöhte Giftwirkung aufweisen.
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Es ist nun gelungen, eine neue Gruppei von Derivaten des p-Aminobenzolsulfonamids
herzustellen, die, soweit sie wasserlöslich sind, ausgezeichnete bakterizide Eigenschaften
besitzen und die Herstellung von Lösungen. ermöglichen, die sich ohne weiteres auf
den p$-Wert des Blutes einstellen lassen, oder aber, soweit sie wasserunlöslich
sind, eine bisher noch nicht beobachtete Wirkung bei Virusinfektionen entfalten.
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Die neuen Verbindungen enthalten im Gegensatz. zu den bisher bekannten
Abkömmlingen des p Atninobenzolsulfonamids im Molekül zwei an das gleiche Stickstoffatom
gebundene Sulfanilylreste. Sie entsprechen also der allgemeinen Formel (H= N - C,
H., -SOZ) _,: 17R, wobei R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten kann.
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Verbindungen dieser Art stellt man verfahrensgemäß her, indem man
Verbindungen vom Typus H.\ R mit der doppelt äquivalenten Menze von Verbindunzen
des -1.'v nus
(Ac = Acyl, Hlg =Halogen) zur Reaktion bringt. Es wird dabei Halogenwasserstoff
abgespalten:
Man kann sich den Reaktionsverlauf am einfachsten in
:2 Stufen denken. Zuerst tritt ein p-Aminobenzolsulfonylrest in das Amin ein, wobei
also das bekannte p-Aminobenzolsulfonamid oder dessen Derivate gebildet werden,
deren Herstellung hier nicht mit beansprucht wird.
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Man kann daher auch direkt von Verbindungen vom Typus
ausgehen, wobei X Wasserstoff oder Acyl bedeuten kann, und diese mit der äquivalenten
Menge von Verbindungen vom Typus
in Reaktion bringen. Es entstehen dabei die obengenannten Verbindungen vom Typus-
Für den Fall, daß man Verbindungen vom Typus
mit Verbindungen vom Typus
in Reaktion bringt, besteht die Möglichkeit, daß hier unerwünschte Nebenreaktionen
auftreten. Man geht daher zweckmäßig von den Acylaminobenzolsulfonamiden aus, wodurch
das Auftreten von solchen Nebenprodukten, deren Herstellung hier nicht beansprucht
werden soll, weitgehend vermieden wird. Während der Kondensation tritt- auch. Verseifung
der Acylgruppen ein.
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Es wurde außerdem gefunden, daß man zur-Vermeidung von Nebenreaktionen
mit Vorteil in alkalischer Lösung arbeiten kann.
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Die in den Kondensationsprodukten gegebenenfalls noch anwesenden Acylgruppen
können durch einfache Verseifung entfernt werden.
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Sofern die neuen Verbindungen am zentralen Stickstoffatom ein H-Atom
tragen (wenn also in obenstehender allgemeiner Formel R = H ist), geben sie mit
Metallhydroxy den, besonders Alkalien, salzartige Verbindungen, indem das genannte
H-Atom durch ein Metallatom ersetzt wird. Die wäßrigen Lösungen solcher salzartigen
Verbindungen können ohne weiteres auf den pH-Wert des Blutes eingestellt werden.
Die verfahrensgemäß hergestellten. Verbindungen sind durch ihre starke bakterizide
Wirkung ausgezeichnet.
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Die Aufarbeitung der Rohprodukte bietet keine Schwierrigheite:n und
ist a:us den nachstehenden Beispielen ersichtlich.
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Beispiel i 4o g p-Aminobenzolsulfonamid werden in 200 cm3 25 o/oiger
Natronlauge suspendiert und unter Rühren langsam mit do g p Acetylaminoben7-olsulfonylchlorid
versetzt. Unter Wärmeentwicklung findet Kondensation statt, indem H Cl abgespalten
und vom überschüssigen NaOH gebunden wird. Nachher ,vird das Gemisch noch eine halbe
Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlung kristallisiert ein Teil 'des gebildeten
Disulfanilamidnatriums aus, der abgenutscht wird. Aus der Mutterlauge wird eine
weiter Menge mit Alkohol gefällt. Ausbeute 8o'/" der theoretischen.
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Das Rohprodukt wird zur Reinigung aus So o/oigem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält weiße Nadeln des '; atriumsalzes, das üiiter Zersetzung oberhalb a8o°
schmilzt. Das Salz ist in Wasser leicht, wenigstens zu aoo/u löslich. Der pH-Wert
der Lösung kann auf 7,2 gebracht werden.
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Durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure kann das freie Disulfanilamid
gewonnen werden. Schmelzpunkt 25o bis 26o° unter Zersetzung.
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Beispiel 2 25 g p-Acetylaminobenzo,lsulfonamid, 25 g
p Acetylaminobenzolsulfonylchlo,rid werden mit i4o cm3 Wasser i Stunde unter Rückfluß
gekocht. Das saure Reaktionsgemisch wird gekühlt, wobei sich 7 g Kristalle ausscheiden,
die größtenteils aus Sulfanilsäure bestehen. :Nach Neutralisation des Filtrats kristallisieren
13- p-Acetylaminobenzolsulfonami:d aus, und nach Verdampfen einer größeren Menge
des Lösungsmittels gewinnt man noch weitere 7 g p-Acetylaminobenzolsulfoiiamid.
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Das Filtrat wird nunmehr trockengedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol
umkristallisiert. Ausbeute 7 g Disulfanilamid; Schmelzpunkt 2,30 bis 26o°.
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Beispiel 3 23 g p-Acetylaminobenzolsulfonchlorid Werden i Stunde unter
Rückfluß mit i oo cm;;
Wasser und 4c1113 25 o/oigem Ammoniak gekocht. Die
Flüssigkeit reagiert kongosauer und wird deshalb mit Natriumcarbonat neutralisiert.
Darauf wird auf dem Dampfbad
trockengedampft und der Rückstand aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7 g Disulfanilamid; Schmelzpunkt 25o bis 26o'.
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Die Acetylgruppen werden offenbar während der Reaktion abgespalten.
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Beispiel q.
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io g p-Acetylaminobenzolsulfonmethylamid (Zersetzungspunkt 26o bis
270'. ohne Schmelzen) werden in io'/Qiger Natronlauge gelöst und allmählich mit
io g p-AcetylaminobenzoIsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch er-%@,ärmt sichetwas,
und die nahezu klar gewordene Lösung wird nach einiger Zeit auf dein Dampfbad auf
etwa 40' gehalten. Ein etwaiger Niederschlag wird abfiltriert; nach dem Abkühlen
kristallisiert das Disulfanilmethylam:id aus. Schmelzpunkt etwa 230'
unter
Zersetzung; Ausbeute etwa 3 g. Durch vorsichtiges Verseifen mit Salzsäure, die tropfenweise
zugesetzt wird, gewinnt man hieraus das Disulfanilmethylamid, das nach Umlösen aus
8o'/oigem Alkohol bei i8o bis iei' schmilzt.
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Beispiel 5 i7,6 kg eines durch Umfällen mit Wasser aus Alkohol vorgereinigteri,
noch feuchten p-Acetylaminobenzo-lsulfonylchlorids, enthaltend 8,8 kg reine Substanz,
werden mit 8,8 kg gereinigtem und getrocknetem Sulfanilamid im emaillierten Autoklaven
gut vermischt und mit 8,5 15 o'/oiger wäßriger Natronlauge versetzt.
Die Reaktion tritt schnell ein, die Temperatur steigt bis et-%va 75' und geht nach
i bis 2 Stunden wieder auf q.o' herunter; dies deutet das Ende der- Reaktion an.
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Das nunmehr feste Reaktionsgemisch wird mit 17 1 5o'/oiger l\Tatronlauge
versetzt, worauf das Gemisch zur Entfernung der Acetylgruppe 2 Stunden unter Rühren
gekocht wird. Das flüssige, noch warme Gemisch wird nun in einem Rührgefäß mit i2o
1 Alkohol angerührt, um die Filtration zu erleichtern.
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Darauf wird filtriert; dasRohproduktwiegt feucht etwa 28 kg. Diese
werden in .a.51 Wasser gelöst, der pH-Wert wird mit etwa 251 Salzsäure auf 6,5 eingestellt,
wobei die Nebenprodukte, Sulfanilsäure und Sulfanilamid, ausfallen. Man läßt die
Lösung I2 Stunden stehen, filtriert, entfärbt sie mit Norit, alkalisiert gerade
mit Soda und destilliert das Wasser im Vakuum ab.
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Das Produkt wird zuerst aus wenig Wasser umkristallisiert, filtriert
und getrocknet. Die Mutterlauge liefert nach Einengen eine weitere Menge. plan erhält
so die Natriumverbindung des Disulfariilainids in einer Ausbeute von etwa 9 kg,
also etwa 65°/o der Theorie. Sie kann wie im Beispiel i gereinigt werden. Schmelzpunkt
25o bis 26o" unter Zersetzung.