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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamidothiadiazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamido-thiadiazol- derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R niedrig-Alkenyl oder niedrig-Alkinyl, R. i Wasserstoff, ein Alkalimetall (z. B. Na) oder ein Erdalkalimetall (z. B. i Ca), und Rg Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl oder Benzoyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein 3-Chlor-4-OR-1, 2, 5-thia- diazol der allgemeinen Formel
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in der R obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Rz die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Alkali- oder Erdalkalimetallbase umsetzt, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Alk ein Alkalimetall (z. B. Na) oder ein Erdalkalimetall (z. B. i Ca) bedeutet, während R und Ru die obige Bedeutung haben, gegebenenfalls durch Ansäuern in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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In den obigen Formeln bedeuten demnach : R niedrig-Alkenyl, wie Allyl, Methallyl oder Crotyl, oder niedrig-Alkinyl, wie 2-Butinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 3-Pentinyl, Ri Wasserstoff, ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, oder ein Erdalkalimetall, wie Kalzium oder Magnesium, und R2 Wasserstoff, niedrigAlkanoyl, wie Acetyl und Propionyl, oder Benzoyl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen (I) weisen eine hervorragende antibakterielle Aktivität auf und zeigen eine unerwartet hohe Aktivität gegen Coccidiose.
Coccidiose ist eine schwere parasitäre Erkrankung. Beim Geflügel wird sie durch Parasitenarten der Gattung Eimeria und insbesondere durch E. Tenella, E. Necatrix, E. Brunetti, E. Maxima, E. Acervulina u. a. hervorgerufen. Diese Krankheit tritt beim Geflügel durch schlechte Gewichtszunahme, verminderte Futterwirksamkeit und hohe Sterblichkeit in Erscheinung.
Die 3-niedrig-Alkenyloxy-4-sulfanilamido-l, 2, 5-thiadiazole und die 3-niedrig-Alkinyloxy-4-sulfanil- amido-I, 2, 5-thiadiazole der allgemeinen Formel I sind bei der Verhinderung der Entwicklung von Coccidiose und insbesondere von Geflügel-Coccidiose und bei der Behandlung der bereits eingetretenen Infektion hochwirksam, wenn sie den infizierten Tieren in geringen Mengen verabreicht werden. Sie sind besonders wirksam gegen von E. Brunetti hervorgerufene Geflügel-Coccidiose, wenn auch ihre Verwendbarkeit nicht auf diese Form der Krankheit beschränkt ist. Die orale Verabreichung an das Geflügel über das Futter oder das Trinkwasser der Vögel ist die normale und bevorzugte Verabreichungsart.
Spezielle Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen 3-subst.-4-Sulfanilamido-1, 2, 5-thiadiazolen
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: 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-l, 2, 5-thiadiazol, 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-l, 2, 5-thiadiazol- Kalium-(N4-acetylsulfanilamido) -1, 2, 5-thiadiazol. Wenn auch das hier zur Beschreibung der erfindungsgemäss erhältlichen aktiven anticoccidialen Verbindungen verwendete Nomenklatursystem für das einfachste
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Der unerwartet hohe Grad anticoccidialer Aktivität der Verbindungen (I) macht in manchen Fällen das 4-fache der Aktivität des 3-Sulfanilamido-l, 2, 5-thiadiazols selbst aus. Von der 3-niedrig-Alkenyloxyreihe der Verbindungen ist 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-I, 2, 5-thiadiazol und seine Salze besonders bevorzugt. Von der 3-niedrig-Alkinyloxyreihe der Verbindungen ist 3- (2-Butinyloxy)-4-sulfanilamido-1, 2, 5-thiadiazol und seine Salze besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung von (II) mit (III) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, die ausreichend stark sein soll, um ein Proton von dem Sulfanilamid-Reaktionsteilnehmer unter Bildung des Sulfanilamidanions abzuspalten. Die Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats als Base (d. h. als säurebindendes Mittel) ist bevorzugt. Beispiele sind Natrium-, Kalium- oder Kalziumcarbonat, jedoch können gegebenenfalls auch andere Basen, wie Alkalimetallhydroxyde, verwendet werden.
Im allgemeinen wird ein molarer Überschuss an Sulfanilamid oder N4-Acylsulfanilamid verwendet und es werden gute Ergebnisse mic 1, 5-5 Mol Sulfanilamid-Verbindung pro Mol 3-Chlor-4-alkenyloxy- 1, 2, 5-thiadiazol erhalten. Das säurebindende Mittel wird ebenfalls in molarem Überschuss (hinsichtlich des Thiadiazol-Reaktionsteilnehmers) verwendet und es ist bevorzugt, dass mindestens l Moläquivalent Base pro Mol Sulfanilamid vorliegt.
Für optimale Ergebnisse wird die Kondensation bei erhöhten Temperaturen von etwa 80 bis 200 C, vorzugsweise bei etwa 110-175 C, durchgeführt. Reaktionszeiten von 1 bis 8 h sind im allgemeinen ausreichend, um das gwünschte 3-Alkenyloxy- (Alkinyloxy-) -4-sulfanilamido-l, 2, 5-rhiadiazol zu erhalten, wobei bei niedrigeren Reaktionstemperaturen längere Zeiten benötigt werden. Es kann ein Fremdlösungsmittel verwendet werden ; dies ist jedoch nicht nötig, da der Thiadiazol-Reaki-ionsteiInehmer bei der bevorzugten Reaktionstemperatur flüssig ist und der Reaktionsmasse Fliessfähigkeit verleiht. Hochsiedende Lösungsmittel, wie Butylbenzol, Diäthylbenzol und Dekalin, sind jedoch häufig nützlich, um ein ausreichendes Mischen der Reaktionsteilnehmer zu erlauben.
Das 3-niedrig-Alkenyloxy- (Alkinyloxy) -4-sulfanilamido-l, 2, 5-thiadiazol oder das N4-Acylderivat davon wird anfänglich als Metallsalz und im allgemeinen als Natrium-oder Kalit msalz gebildet, da die Alkalimetallcarbonate die bevorzugten säurebindenden Mittel sind. Das Produkt wird normalerweise und zweckmässigerweise durch Ansäuern des Reaktionsmediums (nach der Zugabe von Wasser) gewonnen. Alles unumgesetzte Sulfanilamid fällt bei einem pH-Wert von etwa 8 aus und wird entfernt. Bei weiterem Ansäuern bis zu einem pH-Wert von etwa 3 bis 5 fällt das gewünschte Sulfatbiadiazol aus. Unter diesen Bedingungen wird das Salz neutralisiert und das 3-niedrig-Alkenyloxy- (Alkinyloxy)-4-sulfanilamido- 1, 2, 5-thiadiazol oder das N4-Acylderivat davon fällt aus.
Das Salz kann direkt aus der Reaktionsmischung nach der Entfernung von überschüssigem Sulfanilamid gewonnen werden, jedoch ist das auf diese Weise erhaltene Produkt nicht sehr rein. Wenn Salze gewünscht werden, ist es bevorzugt, diese aus der Stamm-
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verbindung durch Behandlung einer Lösung des 3-AIkenyloxy- (Alkinyloxy)-4-sulfanilamido-l, 2, 5-thia- diazols mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder-alkylat, und anschliessende Fällung des Salzes herzustellen.
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gesetzt werden, um die N4-Acyl-Verbindungen zu erhalten. Der N4-Acyl-Substituent wird durch saure Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen entfernt, wenn die Herstellung der Sulfa-StammverbiDdung erwünscht ist.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Eine Mischung von 15, 6 g 3-Chlor-4-allyloxy-l, 2, 5-thiadiazol, 50, 3 g Sulfanilamid, 40, 4 g Kaliumcarbonat und 15, 0 g Acetamid wird gerührt und 25 min bei 145 C erhitzt. Die Mischung wird dann auf 100 C gekühlt, es werden 200 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird bei einer Dampftemperatur von 100 C destilliert, um alles unveränderte 3-Chlor-4-allyloxy-I, 2, 5-thiadiazol zu entfernen. Die zurückbleibende Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert wird durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 8, 8 eingestellt. Unverändertes Sulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Das wässerige Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 4, 0 angesäuert. 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-I, 2, 5-thiadiazol fällt aus. Es wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Produkt wird aus 500 ml 50%igem Isopropanol nach Behandlung der Isopropanol-Lösung mit 5 g Entfärbungskohle umkristallisiert, wobei sich 15, 3 g reines 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-I, 2, 5-thiadiazol mit einem F. = 153-155 C ergeben.
Beispiel 2 : Eine gerührte Mischung von 0, 1 Mol 3-Chlor-4-0R-I, 2, 5-thiadiazol, 51, 6 g (0, 3 Mol) Sulfanilamid, 41, 4 g (0, 3 Mol) Kaliumcarbonat und Acetamid (0, 8 g pro g 3-Chlor-4-0R-I, 2, 5-thiadiazol) wird 25 min auf 145 C erhitzt. Die Mischung wird auf etwa 59-60 C gekühlt und es werden 320 ml Wasser zugegeben. Die sich ergebende Mischung wird bei Atmosphärendruck destilliert, bis die Dampf- temperatur 100 C erreicht, um unverändertes 3-Chlor-4-OR-l, 2, 5-thiadiazol abzudestillieren. Die zurück- bleibende Mischung wird auf 20 C gekühlt und der pH-Wert wird mit konz. Chlorwasserstoff-säure auf 8, 8 eingestellt.
Der sich ergebende Sulfanilamid-Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 gebracht. 3-OR-4-Sulfanil- amid-l, 2, 5-thiadiazol fällt aus. Es wird durch Filtrieren gewonnen und durch Umkristallisieren aus 50%iger Essigsäure gereinigt. Die auf diesem Wege hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Tabelle :
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Beispiel 3 : 1, 0 g 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-I, 2, 5-thiadiazol wird zu 10 ml Methanol gegeben. Zu der sich ergebenden Mischung werden 0, 166 ml 19, 3n-Natriumhydroxyd hinzugefügt. Es wird eine klare Lösung gebildet, die im Vakuum zu einem gummiartigen Rückstand eingedampft wird. Der aus dem Natriumsalz des 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-l, 2, 5-thiadiazols bestehende Rückstand wird zweimal mit Äthyläther verrieben und gespült und dann im Vakuum bei 40 C getrocknet. Es werden 1, 1 g Natriumsalz erhalten. Dieses ist sehr löslich in Wasser.
Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von 3- (2-Butinyloxy)- (oder 2-Propinyloxy)-4-sul- fanilamido-l, 2, 5-thiadiazol wiederholt wird, wird das Natriumsalz des 3- (2-Butinyloxy)- (oder 2-Pro- pinyloxy) -4-sulfanilamido-I, 2, 5-thiadiazols erhalten.
Beispiel 4: Eine Mischung von 4 g (0, 0226 Mol) 3-Chlor-4-allyloxy-1, 2, 5-thiadiazol, 12 g (0, 056 Mol) N4-Acetylsulfanilamid, 7, 7 g (0, 056 Mol) Kaliumcarbonat und 10 g Acetamid wird 45 min unter Rühren auf 145-150 C erhitzt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und es werden 100 ml Wasser zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird destilliert, bis die Dampftemperatur etwa 1000 C erreicht. Die zurückbleibende Mischung wird dann auf etwa Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf 8, 8 eingestellt. Unumgesetztes N4-Acetylsulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren entfernt.
Das Filtrat wird durch die Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt. Das 3-Allyloxy-4- (N4-acetylsulfanilamido) -1, 2, 5-thiadiazol fällt aus. Das Festprodukt wird durch Filtrieren gewonnen und in einem minimalen Volumen Isopropanol gelöst. Die Isopropanollösung wird mit einer geringen Menge Entfärbungskohle behandelt, die Kohle wird durch Filtrieren entfernt und zu dem Filtrat wird langsam Wasser gegeben, bis die Kristallisation gerade beginnt.
Die Mischung wird dann mehrere Stunden gekühlt, wobei während dieser Zeit das
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(N4-acetylsulfanilamido) -1, 2, 5-thiadiazol kristallisiert.CH, OH %) =263 (710) ; Xmas
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Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von N4-Benzoylsulfanilamid als Ausgangsmaterial wiederholt wird, wird das 3-Allyloxy-4- (N4-benzoylsulfanilamido) -1, 2, 5-thiadiazol erhalten.
Die bei der Herstellung der hier beschriebenen Sulfathiadiazole als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Chlor-4-niedrig-alkinyloxy-l, 2, 5-thiadiazole und 3-Chlor-4-niedrig-alkenyloxy-I, 2, 5-thiadiazole werden durch Alkenylierung oder Alkinylierung von 3-Chlor-4-hydroxy-1, 2, 5-thiadiazol mit einem entsprechenden Alkinyl- oder Alkenylhalogenid erhalten. 3-Chlor-4-hydroxy-1, 2, 5-thiadiazol wird durch die Umsetzung von Cyanformamid mit Schwefelmonochlorid, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt :
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10 min durchgeführt. Die sich ergebende Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 320 ml Eiswasser gegossen. Die sich ergebende Lösung wird filtriert und das wässerige Filtrat wird mit viermal je 75 ml Äthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Sie werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wiegt 12 g und besteht überwiegend aus 3-Chlor-4-hydroxy- 1, 2, 5-thiadiazol. Das Produkt wird aus Wasser umkristallisiert, wobei sich praktisch reines Material mit einem F. = 100-112 C ergibt.
Eine Mischung von 1, 36 g (10 mMo1) 3-Chlor-4-hydroxy-1, 2, 5-thiadiazol, 1, 06 g (11 mMo1) Natriumcarbonat, 13, 3 mMol niedrig-Alkenyl-oder niedrig-Alkinylhalogenid und 0, 12 g (0, 8 mMol) Natriumjodid in 25 m1 Dimethylformamid wird unter Rühren 90 min auf 55-60 C erhitzt. 150 ml Wasser werden dann zu der Reaktionsmischung gegeben und die Gesamtmischung wird mit dreimal 25 ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
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Weiterhin wird bei der Verwendung von 2-Butinylbromid, 3-Butinylbromid und 2-Propinylbromid als Alkylierungsmittel 4- (2- Butinyloxy) -, 4- (3- Butinyloxy) - und 4-(2-Propinyloxy)-3-chlor-1,2,5-thiadiazol erhalten.
Beispiel 5 : Eine Mischung von 0, 0226 Mol 3-Chlor-4-(2-butinyloxy)-1,2,5-thiadiazol, 0,056 Mol N4-Acetylsulfanilamid, 0, 056 Mol Kaliumcarbonat und 10 g Acetonitril wird 45 min unter Rühren auf
145-150 0 C erhitzt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und es werden 100 ml Wasser zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird destilliert, bis die Dampftemperatur etwa 100 C erreicht.
Die zurückbleibende Mischung wird dann auf etwa Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf 8, 8 eingestellt. Unumgesetztes N4-Acetylsulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt. 3-(2-Butinyloxy)-4-(N4-acetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol fällt aus. Das Festprodukt wird durch Filtrieren gewonnen und in einem minimalen Volumen Isopropanol gelöst. Die Isopropanollösung wird mit einer geringen Menge Entfärbungskohle behandelt, die Kohle wird durch Filtrieren
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entfernt und zu dem Filtrat wird langsam Wasser gegeben, bis die Kristallisation gerade beginnt.
Die Mischung wird dann mehrere Stunden gekühlt, wobei während dieser Zeit das 3- (2-Butinyloxy) -4- (N4- acetylsulfanilamido) -1, 2, 5-thiadiazol kristallisiert.
Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von N4-Benzoylsulfanilamid als Ausgangsmaterial wiederholt wird, wird das 3-(2-Butinyloxy)-4-(N4-benzoylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol erhalten.
PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamidothiadiazolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R niedrig-Alkenyl, R1 Wasserstoff, ein Alkalimetall (z. B. Na) oder ein Erdalkalimetall (z. B. i Ca), und Ru Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl oder Benzoyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Chlor-4-OR-1,2,5-thiadiazol der allgemeinen Formel
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in der R obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2 die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Alkali- oder Erdalkalimetallbase umsetzt, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Alk ein Alkalimetall (z. B. Na) oder ein Erdalkalimetall (z.
B. ì Ca) bedeutet, während R und R die obige Bedeutung haben, gegebenenfalls durch Ansäuern in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R2 die obige Bedeutung haben, überführt, worauf man gegebenenfalls in so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) a) für den Fall, dass R2 nieder-Alkanoyl oder Benzoyl bedeutet, diesen Rest R2 durch Verseifen gegen Wasserstoff ersetzt, oder b) für den Fall, dass Ra Wasserstoff bedeutet, diesen Wasserstoff durch nieder-Alkanoyl oder Benzoyl ersetzt.