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Verfahren zur Darstellung von Ammoketoall : oholen.
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des Aminoalkohols mit dem Halogenketon unter Erhitzen zusammenbringt ; statt eines Überschusses an Aminoalkohol zu verwenden, kann man die Kondensation auch durch Zusatz von Alkalien bewirken.
Unter Aminoketoalkoholen sollen solche Verbindungen verstanden werden, deren nicht an einem Benzolkern haftendes Stickstoffatom einen Alkylrest und zwei Aralkylreste trägt, von welchen der eine eine aliphatische Ketogruppe und der andere eine aliphatische Hydroxylgruppe besitzt.
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Die neuen Verbindungen sind in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol.
Äther, Benzol, Chloroform, leicht löslich, in Wasser unlöslich und bilden mit Mineralsäuren in Wasser lösliche, meist gut kristallisierende Salze. Ein grosser Teil der neuen Verbindungen weist eine ausgesprochene Wirkung auf das Atemzentrum auf, und sollen diese daher als solche therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Präparate dienen.
Beispiel 1 : 16 Teile 1-Ephedrin werden in 80 Teilen Benzol 5 Stunden mit 12 Teilen 1-Phenyl-l-oxo-2-brompropan (a-Brompropiophenon) gekocht. Dann wird ohne Rücksicht auf ausgefallenes Ephedrinbromhydrat das Reaktionsgemisch mit Salzsäure behandelt, zur Entfernung des unveränderten a-Brompropiophenons ausgeäthert, dann alkalisch gemacht und nochmals aus- geäthert. Aus dem nach Verdampfen des lathers erhaltenen Rückstand wird das unveränderte Ephedrin durch Vakuumdestillation entfernt und der das Kondensationsprodukt enthaltende Rück- stand aus Methylalkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt ist löslich in Äther, Benzol.
Alkohol und Chloroform, unlöslich in Wasser und schmilzt bei 92-93 ; es ist optisch inaktiv.
Das salzsaure Salz ist äusserst leicht löslich in Wasser, sehr leicht löslich in Alkohol und schmilzt bei 1940.
Beispiel 2 : 36 Teile d-Pseudoephedrin werden in 150 Teilen Benzol mit 23 Teilen a-Brompropiophenon 5 Stunden gekocht und das ausgefallene Pseudoephedrin-Bromhydrat abgesaugt. Dann säuert man mit wenig Salzsäure an, wobei sich das salzsaure Salz des Kondensationsprodukts in Kristallen abscheidet, die abgesaugt und aus Wasser, in dem sie
20 ziemlich schwer löslich sind, umkristallisiert werden. F=206 ; [a] = -12'60.
Das erhaltene Produkt ist in Benzol, Alkohol und Chloroform leicht löslich, in Wasser unlöslich und schmilzt bei 156 .
Beispiel 3 : 33 Teile 1-Ephedrin werden in 100 Teilen Benzol und 100 Teilen Wasser mit 43 Teilen a-Brompropiophenon zum Sieden erhitzt und eine konzentrierte wässrige Lösung von 12 Teilen Kaliumhydroxyd zugegeben. Man kocht noch 3-4 Stunden weiter, nimmt die Basen in verdünnter Salzsäure auf, äthert aus und macht unter Kühlen mit technischer Natron- lauge alkalisch, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses wird in heissem Methylalkohol gelöst ; beim Erkalten fällt das Kondensationsprodukt in guter Ausbeute kristallinisch aus. Die Verbindung schmilzt bei 1260 und ist leicht löslich in Chloroform bzw. Äther, unlöslich in Wasser. Das
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In den Mutterlaugen findet sich wenig vom Racemkörper (F = 92-930) und etwas unverändertes Ephedrin, das durch Vakuumdestillation zurückgewonnen wird.
Es werden erhalten : 28 Teile des optisch aktiven Kondensationsproduktes, 3 Teile Racemkörper und 7 Teile unverändertes 1-Ephedrin.
Beispiel 4 : 33 Teile d-Pseudoephedrin werden in 100 Teilen Benzol und 100 Teilen Wasser mit 43 Teilen a-Brompropiophenon erhitzt ; sodann wird eine konzentrierte wässrige
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Lösung von 8 Teilen Natriumhydroxyd zugegeben und noch 3 Stunden gekocht. Beim Ansäuern mit Salzsäure fallen reichliche Mengen des im Beispiel 2 beschriebenen. in Wasser schwer löslichen salzsauren Salzes des Kondensationsprodukts aus ; die Ausbeute beträgt 45 Teile salzsaures Salz.
Beispiel 5 : 17 Teile 1-Ephedrin werden unter Zusatz von 6 Teilen Natriumcarbonat mit 22 Teilen a-Brompropiophenon in 300 Teilen Benzol 4 Stunden gekocht. Dann nimmt man die Basen in Salzsäure auf, äthert aus, macht mit Natronlauge alkalisch und kristallisiert das abgeschiedene Öl aus Methylalkohol um. Man erhält hiebei 10 Teile der im Beispiel 3 näher beschriebenen optisch aktiven Verbindung vom F=126 .
Beispiel 6 : 5 Teile d. l-Ephedrinhydroclllorid, 5 Teile -Bromacetophenon, 2-8 Teile Ätzkali werden in 20 Teilen Wasser und 20 Teilen Benzol geschüttelt, worauf unter Erwärmung Reaktion eintritt. Dann wird noch 1 Stunde gekocht, mit Äther und Salzsäure ausgeschüttell, um das unveränderte Bromacetophenon zu entfernen, und aus der salzsauren Lösung mit Natron- lauge das Kondensationsprodukt gefällt. Aus Methylalkohol umkristallisiert. schmilzt es bei 760 ; es ist leicht löslich in Äther und Benzol.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 146 und ist leicht löslich in Wasser.
Beispiel 7 : 5 Teile 1-Exphedrinhydrochlorid werden 5 Stunden in 20 Teilen Wasser und 20 Teilen Benzol mit 5'5 Teilen < x-Brombutyrophenon und 2'8 Teilen Ätzkali gekocht.
Dann werden die Basen in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Ammoniak gefällt, wieder in verdünnter Salzsäure gelöst und nochmals mit Ammoniak gefällt. Der Niederschlag wird in Äther gelöst, die Lösung getrocknet und der Äther verdampft. Den Ätherrückstand löst man in der berechneten Menge verdünnter Salzsäure und erhält so eine Lösung des salzsauren Kondensationsproduktes ; die freie Base selbst ist ölig.
Beispiel 8 : 3 Teile 1-Phenyl-2-methylaminoäthanol- (1). 1-2 Teile Ätzkali und 4 Teile #035-Bromacetophenon werden mit 20 Teilen Benzol und 10 Teilen Wasser geschüttelt, worauf unter Erwärmung Reaktion eintritt ; zur Vervollständigung der Reaktion wird noch eine halbe Stunde gekocht. Die Basen werden dem Beaktionsgemisch durch Aussehütteln mit verdünnter Salzsäure entzogen ; die salzsaure Lösung wird einige Male mit Äther zur Entfernung von unverändertem #-35=Bromacetophenon ausgeschüttelt und das Kondensationsprodukt mit Natronlauge ausgefällt.
Es wird mit Wasser gewaschen und in warmer. verdünnter Salzsäure gelöst ; beim Erkalten kristallisiert das Hydrochlorid der neuen Verbindung aus, das beim Erhitzen auf 1000 sintert und bei 167-1680 schmilzt. Die freie Base ist in Alkohol. Äther, Benzol und Chloroform leicht löslich, in Wasser unlöslich und schmilzt bei 80'.
Beispiel 9 : 4 Teile 1-Phenyl-2-methylaminoäthanol-(1)-hydrochlorid werden 4 Stunden mit 2'4 Teilen Ätzkali und 4'5 Teilen'1. -Brompropiophenon in 10 Teilen Wasser und 10 Teilen Benzol gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 8. Das salzsaure Salz der neuen Verbindung schmilzt, aus Wasser umkristallisiert, bei 177 . Die freie Base ist in Alkohol, Äther, Chloroform und Benzol leicht, in Wasser unlöslich und schmilzt bei 110 .
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Aminoketoalkoholen. dadurch gekennzeichnet, dass man auf aliphatisch-aromatische Aminoalkohole aliphatisch-aromatische #035-Halogenketone unter Erhitzen einwirken lässt.