DE69633557T2

DE69633557T2 - Imdazol-derivate, deren herstellung und deren verwendung als s-adenosylmethionin decarboxylase (=samdc) inhibitoren

Info

Publication number: DE69633557T2
Application number: DE69633557T
Authority: DE
Inventors: Jörg Frei; Jaroslav Stanek
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1995-01-26
Filing date: 1996-01-15
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2016-01-16
Also published as: ES2229260T3; EP0808309B1; CA2210533C; ATE278676T1; JPH10512578A; DE69633557D1; AU4486796A; EP0808309A1; JP3989543B2; CA2210533A1; US5840911A; WO1996022979A1

Description

Kurze Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate, Tautomere davon und/oder Salze davon, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen und

a) solche Verbindungen zur Verwendung in oder bei oder
b) die Verwendung solcher Verbindungen für

Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, dass die Inhibierung oder Inhibition von S-Adenosylmethionindecarboxylase verwendet werden kann für therapeutische Zwecke. Überraschenderweise wurde eine neue Klasse von Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nun gefunden.
Vollständige Beschreibung der Erfindung
Ein Imidazolderivat gemäß der Erfindung ist insbesondere eine Verbindung der Formel I
worin R₁ für Hydroxy oder insbesondere Wasserstoff steht;
die Reste R₂, R₂' und R₂'' jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder einen Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl mit ein oder mehreren, vorzugsweise bis zu 3, Halogenatomen, wie z. B. Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenylniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkanoyloxy oder Benzoyloxy, Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Benzoylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Benzoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, 1-Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Di(niederalkyl)carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkansulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Di(niederalkyl)sulfamoyl;
R₃ und R₄ zusammen einen zweiwertigen Rest bilden der Formel -(CH₂)_n-, worin n für 2 oder 3 steht;
R₅ und R₆ jeweils unabhängig von dem anderen stehen für Wasserstoff, Niederalkyl, wie z. B. Methyl oder Ethyl; oder Phenyl oder Naphthyl, von denen jedes unsubstituiert oder mono- bis tri-substituiert ist, insbesondere mono- oder disubstituiert, wie z. B. 1- oder 2-Naphthyl, worin die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl, wie z. B. 1- oder 2-Naphthyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Halogenniederalkyl, wie z. B. Trifluormethyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Di(niederalkyl)carbamoyl, Cyano, Niederalkanoyl, Phenyl- oder Naphthylcarbonyl, Niederalkansulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Di(niederalkyl)sulfamoyl;
R₅ vorzugsweise für Wasserstoff steht; und
R₇ und R₈ entweder jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden; ein Tautomer davon, unter der Bedingung, dass mindestens eine tautomerisierbare Gruppe vorliegt; oder ein Salz davon.
Innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Anmeldung oder Beschreibung weisen die allgemeinen Begriffe, die zuvor hierin verwendet wurden und im Folgenden hierin verwendet werden, vorzugsweise die folgenden Bedeutungen auf (sofern es nicht anders angegeben ist):
Der Begriff Nieder" gibt einen Rest an, der bis zu und einschließlich eines Maximums 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu und einschließlich eines Maximums 4 Kohlenstoffatome, aufweist.
Niederalkyl steht z. B. für n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl oder vorzugsweise Ethyl oder insbesondere Methyl.
Halogenniederalkyl steht insbesondere für Mono-, Di- oder Tri(halogen)niederalkyl, wie z. B. Trifluormethyl.
Halogen steht z. B. für Iod oder vorzugsweise Brom oder insbesondere Fluor oder Chlor.
C₃-C₈-Cycloalkyl (das 3 bis 8 Ringkohlenstoffatome aufweist) steht insbesondere für C₅-C₈-Cycloalkyl (das 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome aufweist), wobei es bei dem Cycloalkyl möglich ist, dass es unsubstituiert ist oder substituiert ist durch Niederalkyl.
Phenylniederalkyl steht insbesondere für Benzyl.
Phenylniederalkoxy steht z. B. für Benzyloxy.
Niederalkanoyl steht insbesondere für Formyl oder besonders bevorzugt Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
Niederalkanoyloxy steht insbesondere für Acetoxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy.
Niederalkansulfonyl (Nieralkyl-SO₂-) steht vorzugsweise für Methan- oder Ethansulfonyl.
Während die anderen Reste die Bedeutungen aufweisen, die bei jeder der Definitionsebene zuvor und im Folgenden genannt sind (in der Regel die definierten Verbindungen der Formel f und bevorzugte Verbindungen der Formel I), sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt:

a) Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, sind bevorzugt gegenüber solchen, worin R₁ für Hydroxy steht;
b) wenn R₇ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen, stehen in bevorzugten Verbindungen der Formel I R₅ und R₆ gleichfalls jeweils für Wasserstoff;
c) Verbindungen der Formel I, worin R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₂- stehen.

Wenn tautomerisierbare Gruppen in den Verbindungen der Formel I vorliegen, ist es für Verbindungen der Formel I (und einigen Vorläufern davon) möglich (z. B. in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel, dem pH-Wert oder dem Aggregatszustand) in der Form von Tautomeren vorzuliegen. Zum Beispiel bei Verbindungen der Formel I, worin R₇ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen, und die anderen Reste so wie definiert sind, kann der 4,5-Dihydroimidazolylrest in den folgenden tautomeren Formen vorliegen:
Dem Durchschnittsfachmann ist das Vorliegen solcher Tautomeren und von ähnlichen Tautomeren geläufig, und er kann daher die folgenden Verbindungen und Tautomere einfach ableiten oder folgern. Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Tautomere.
Wenn cis/trans-Isomerie möglich ist und/oder Asymmetriezentren vorliegen, können Verbindungen der Formel I in der Form von Isomeren oder Gemischen von Isomeren, z. B. in der Form von Gemischen von Diastereoisomeren, enantiomeren Gemischen oder reinen Isomeren, vorliegen.
Wegen ihrer basischen Eigenschaften sind Salze von Verbindungen der Formel I insbesondere Säureadditionssalze und, wo eine oder mehrere saure Gruppen (wie z. B. -COOH) vorliegen, auch innere Salze; gemischte Salze sind auch möglich.
Salze sind insbesondere die pharmazeutisch verträglichen oder annehmbaren, d. h. sozusagen nicht-toxische, Salze der Verbindungen der Formel I, d. h. sozusagen insbesondere die entsprechenden Säureadditionssalze mit Säureanionen, die toxikologisch tolerierbar oder annehmbar (bei der in Frage kommenden Dosis) sind.
Solche Salze werden z. B. gebildet von Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon-, Sulfon-, Sulfo- oder Phoshonsäure oder N-substituierten Sulfaminsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Glucarsäure, Glucoronsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, auch mit Aminosäuren, wie z. B. den 20 α-Aminosäuren, die bei der Synthese von Proteinen in der Natur eine Rolle spielen, z. B. Glutaminsäure oder Asparaginsäure, und mit Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, 2- oder 3-Phosphoglycerat, Glucose-6-phosphat, N-Cyclohexylsulfamsäure (mit der Bildung von Cyclamaten), oder mit anderen sauren organischen Verbindungen, wie z. B. Ascorbinsäure. Carbonate oder Hydrogencarbamate sind gleichfalls möglich.
Die gemischten Salze schließen z. B. Salze von Verbindungen der Formel 1 ein mit zwei- oder dreiwertigen Säuren, die saure Reste oder Radikale aufweisen, mit verschiedenen Dissoziationskonstanten, wie z. B. Citronensäure oder Phosphorsäure, wobei ein oder zwei Protonen von diesen Säuren z. B. ersetzt sind durch Kationen, wie z. B. Alkalimetallkationen, z. B. Na⁺ oder K⁺, sodass die entsprechenden Salze zusätzlich zu der Verbindung der Formel I und den entsprechenden Säureanionen auch die entsprechenden Kationen enthalten.
Innere Salze können auch in Form von gemischten Salzen vorliegen.
Die Bezeichnungen Verbindungen" und „Salze" schließen ausdrücklich auch einzelne Verbindungen oder einzelne Salze ein.
Zur Isolierung oder Reinigung ist es auch möglich, pharmazeutisch nicht annehmbare Salze, z. B. Pikrate oder Perchlorate, zu verwenden. Nur die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze werden therapeutisch verwendet, und solche Salze sind daher bevorzugt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen wertvolle, insbesondere pharmakologisch vorteilhafte, Eigenschaften auf. Insbesondere weisen sie eine ausgesprochen spezifische Inhibierungs- oder Inhibitionswirkung an dem Enzym S-Adenosylmethionindecarboxylase (SAMDC) auf. SAMDC spielt als ein Schlüsselenzym eine wichtige Rolle bei der Polyaminsynthese, die im Grunde genommen in allen Zellen von Säugern, einschließlich menschlichen Zellen, stattfindet. SAMDC reguliert oder steuert die Konzentration von Polyaminen in der Zelle. Die Inhibierung des Enzyms SAMDC führt zu einer Verringerung oder Reduktion in der Polyaminkonzentration. Da eine Verringerung oder Reduzierung in der Polyaminkonzentration eine Inhibierung des Zellwachstums verursacht, ist es möglich durch Verabreichung von SAMDC-inhibierenden Substanzen das Wachstum von sowohl eukaryotischen als auch prokaryotischen Zellen zu inhibieren und sogar Zellen zu töten oder den Beginn der Differentiation der Zelle oder Zellteilung zu inhibieren. Z. B. ist es möglich Tumore zu bekämpfen oder zu kontrollieren oder zu steuern, z. B. in Modellen, wie z. B. Tumoren, die erzeugt werden durch syngene(etische) Transplantation von Tumorzellen. Syngene(etische) Transplantation bedeutet eine Transplantation innerhalb einer Familie oder Linie oder Rasse oder einer Abstammung von Individuen, die genetisch im Grunde genommen identisch sind.
Die Inhibierung des Enzyms SAMDC kann demonstriert werden durch herkömmliche Verfahren (z. B. nach dem Verfahren von H. G. Williams-Ashmann und A. Schenone, siehe Biochem. Biophys. Res. Communs. 46, 288 (1972), oder vorzugsweise nach dem Verfahren von A. E. Pegg und H. S. Pösö, siehe Methods Enzymol. 94, 234 bis 239 (1983)). Die Verbindungen der Erfindung weisen IC₅₀-Werte im Bereich von 10^–9 bis 10^–4 M, insbesondere von 2 × 10^–9 bis 10^–7 M, auf.
Ein weiterer Vorteil der Verbindungen gemäß der Erfindung ist, dass sie Diaminoxidase nur bis zu einem geringen Ausmaß inhibieren, verglichen mit ihrer ausgesprochenen Inhibitorwirkung auf SAMDC, und dass sie gut toleriert oder vertragen werden. Die Inhibierung von Diaminoxidase ist vorteilhaft, da sie zu der Anhäufung oder Akkumulation von Putrescin und daher zur indirekten Aktivierung von SAMDC führen kann (siehe J. Jaenne und D. R. Morris, Biochem. J. 218, 974 (1984)). Das geringe Ausmaß an der Inhibierung von Diaminoxidase kann nach bekannten Verfahren bestimmt werden (siehe z. B. P. Seppänen, L. Alhonen-Hongistu, K. Käpyaho und J. Jänne, Methods Enzymol. 94, 247 bis 253 (1983)).
Als Polyaminantimetaboliten weisen die Verbindungen der Formel 1 antiproliferative Eigenschaften auf, die gezeigt werden können z. B. durch Identifizierung der Inhibierungswirkung an dem Wachstum von menschlichen T24 Blasenzellenkarzinomen. Dies wird gezeigt durch Inkubieren der Zellen in „Eagle's Minimal Essential Medium" (siehe H. Eagle, Science 130, c1432 bis 1437 (1959)), zu dem 5% (v/v) föta les Kalbsserum zugegeben wird in einen befeuchteten Inkubator bei 37°C und 5 Vol.-% CO₂ in der Luft. Die Karzinomzellen (1000 bis 1500; ATCC HTB 4) werden in Mikrotiterplatten mit 96 Gläschen überführt und über Nacht inkubiert unter den genannten Bedingungen. Die Testverbindung wird in Reihenverdünnungen am Tag 1 zugegeben. Die Platten werden inkubiert unter den genannten Bedingungen über einen Zeitraum von 5 Tagen. Während dieses Zeitraums durchlaufen Kontrollkulturen mindestens 4 Zellteilungen. Nach der Inkubation werden die Zellen fixiert mit 3,3% (Gewicht/Volumen = w/v) an wässeriger Glutaraldehydlösung, mit Wasser gewaschen und gefärbt mit 0,05% (w/v) wässeriger Methylenblaulösung. Nach einem Waschen wird die Farbe eluiert mit 3% (w/v) wässeriger Chlorwasserstoffsäure. Die optische Dichte (OD) pro Gläschen, die direkt proportional ist zu der Anzahl der Zellen, wird dann mit Hilfe eines Photometers (Titertek Multiskan) bei 665 nm gemessen. Die IC₅₀-Werte werden mit Hilfe eines Computersystems unter Verwendung der folgenden Formel berechnet:
Der IC₅₀-Wert ist definiert als die Konzentration an aktivem Inhaltsstoff, bei der die Anzahl an Zellen pro Gläschen an dem Ende der Inkubationszeit nur 50% der Anzahl der Zellen in den Kontrollkulturen beträgt.
Für Verbindungen der Formel 1 werden IC₅₀-Werte in dem Bereich von 10^–4 bis 5 × 10^–7 M, insbesondere im Bereich von 10^–5 bis 10^–6 M, erhalten.
Die Verträglichkeit oder Tolerierbarkeit und Antitumorwirksamkeit der Verbindungen der Formel I in vivo können nach bekannten Verfahren gezeigt oder demonstriert werden, z. B. unter Verwendung des Verfahrens von U. Regenass, H. Mett, J. Stanek, M. Müller, D. Kramer und C. W. Porter (siehe Cancer Res. 54, 3210 bis 3217 (1994)). In Kürze ist das Verfahren wie folgt: Um die maximal tolerierbare oder verträgliche Dosis (MTD) zu bestimmen, werden die Verbindungen gemäß der Erfindung (z. B. aufgelöst in destilliertem Wasser/0,9% NaCl) i. p. in drei Mäuse pro Gruppe injiziert. Die Dosis wird erhöht bis die ersten Tiere innerhalb eines Zeitraums von 10 Tagen sterben. Um die Antitumorwirksamkeit zu bestimmen, werden z. B. kleine Stücke von menschlichen T-24 Blasenkarzinomzellen (ATCC HTB 4) kultiviert und als xenogene Transplantate („Xenografts") in weibliche BALB/c nackte Mäuse (Bomholtgarden, Kopenhagen, Dänemark) transplantiert. Die Antitumorbehandlung unter Verwendung der Verbindungen der Formel 1 wird begonnen nach mindestens drei aufeinander folgenden Transplantaten. Tumorfragmente, die etwa 25 mg wiegen, werden in die linke Flanke der Maus (n = 6 pro Gruppe) transplantiert. Die Behandlung wird begonnen sobald die Tumore ein mittleres Tumorvolumen von 150 bis 200 mm³ aufweisen. Das Wachstum der Tumore wird zweimal wöchentlich bestimmt durch Messung der gegenseitig aufeinander senkrecht stehenden Tumordurchmesser. Die Tumorvolumina werden bestimmt in der Art und Weise, die beschrieben ist von U. Regenass, H. Mett, J. Stanek, M. Müller, D. Kramer und C. W. Porter (siehe Cancer Res. 54, 3210 bis 3217 (1994)) und werden angegeben als relative Tumorgröße (d. h. Zunahme im Tumorvolumen bezogen oder relativ zu dem Tumorvolumen am Beginn der Behandlung) in T/C% (Prozent behandelt/Kontrolle). Die Testverbindungen werden in destilliertem Wasser gelöst und mit 3 Volumina an 0,9% (w/v) NaCl in Wasser verdünnt.
Die für die MTD gefundenen Werte liegen insbesondere im Bereich von mehr als 200 mg/kg p. o. oder peroral, z. B. mehr als 500 mg/kg p. o., oder mehr als 50 mg/kg i. p., z. B. etwa 125 mg/kg i. p. Bei der Bestimmung der Aktivität oder Wirksamkeit gegen Tumore wird eine von der Dosis abhängige Inhibierung des Tumorwachstums von der Verabreichung der Verbindungen der Formel I gefunden; insbesondere in dem Fall der p. o. Verabreichung werden beträchtliche Verringerungen oder Reduktionen im Tumorwachstum gefunden bei einer Dosis von so wenig wie etwa 5 mg/kg, und im Fall der i. p. Verabreichung werden sehr deutliche Verringerungen oder Reduktionen im Tumorwachstum gefunden bei der am niedrigsten verwendeten Dosis (3,13 mg/kg) mit bevorzugten T/C-Werten von weniger als 60%. Es ist auch möglich, die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I gegen Trypanosomen zu demonstrieren oder zu zeigen unter Verwendung des Testsystems, das an sich bekannt ist (siehe z. B. R. Brun und C. Kunz, Acta Tropica 46, 361 bis 368 (1989)).
Die Verbindungen zeigen auch gute bis sehr gute Plasmawerte, wenn sie p. o. verabreicht werden (z. B. an Mäuse).
Wenn die Verbindungen der Formel I verteilt werden zwischen Octanol und Wasser (log P Bestimmung), zeigen Sie gute Lipophilie.
Demzufolge können die Verbindungen der Formel I z. B. verwendet werden bei der Behandlung von benignen und malignen Tumoren. Sie sind in der Lage die Regression oder Rückbildung von Tumoren herbeizuführen und auch die Verteilung von Tumorzellen und das Wachstum von Mikrometastasen. Außerdem sind sie positiv oder hilfreich z. B. bei der Behandlung von Protozoen-Infektionen, wie z. B. Trypanosomiasis, Malaria oder Lungenentzündung, verursacht durch Pneumocystis carinii.
Die entsprechenden Krankheiten, insbesondere Tumorerkrankungen, in warmblütigen Tieren, insbesondere bei Säugerhaustieren und bei Menschen, können behandelt werden.
Als selektive SAMDS-Inhibitoren können die Verbindungen der Formel I entweder alleine oder in Kombination mit anderen Substanzen, die pharmakologische Wirksamkeit aufweisen, verwendet werden, z. B. zusammen oder in Kombination mit (a) Inhibitoren von anderen Enzymen der Polyaminbiosynthese, z. B. Orntithindecarboxylaseinhibitoren, (b) Inhibitoren der Proteinkinase C, (c) Inhibitoren der Tyrosinproteinkinase, (d) Cytokinen, (e) negativen Wachstumsregulatoren, (f) Aromataseinhibitoren, (g) Antiöstrogenen oder (h) herkömmlichen cytostatisch oder auch cytotoxisch wirkenden Inhaltsstoffen.
Besondere Bedeutung wird einer Verbindung der Formel I zugemessen, worin
R₁ für Hydroxy oder insbesondere Wasserstoff steht;
R₂, R₂' und R₂'' jeweils für Wasserstoff stehen;
R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- stehen;
R₅ steht für Wasserstoff, Niederalkyl; wie z. B. Methyl oder Ethyl; oder Naphthyl oder Phenyl, von denen jedes unsubstituiert oder substituiert ist durch ein bis drei, insbesondere ein oder zwei, Reste, ausgewählt aus Niederalkoxy, wie z. B. Methoxy, Halogen, wie z. B. Brom, oder insbesondere Chlor oder Fluor, Niederalkyl, wie z. B. Methyl oder auch tert.-Butyl und Phenyl;
R₆ für Wasserstoff steht; und
R₇ und R₈ entweder jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden;
ein Tautomer davon, unter der Bedingung, dass mindestens eine tautomerisierbare Gruppe vorliegt;
oder ein Salz davon.
Noch größere Bedeutung wird einer Verbindung der Formel I zugemessen, worin
R₁ für Hydroxy oder insbesondere Wasserstoff steht;
die Reste R₂, R₂' und R₂'' jeweils für Wasserstoff stehen;
R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- stehen;
R₅ steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Niederalkoxyphenyl, 2,5-Diniederalkoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Niederalkylphenyl, 4-Biphenylyl oder 1- oder 2-Naphthyl;
R₆ für Wasserstoff steht; und
R₇ und R₈ entweder jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden;
oder ein Salz davon;
Niederalkyl in den genannten Resten in jedem Fall insbesondere für Methyl oder Ethyl steht.
Besonders große Bedeutung wird auch einer Verbindung der Formel I zugemessen, worin
R₁, R₂, R₂' und R₂'' jeweils für Wasserstoff stehen;
R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- stehen;
R₅ steht für Wasserstoff, Ethyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl;
R₆ für Wasserstoff steht; und
R₇ und R₈ entweder jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden;
oder ein Salz davon.
Besonders große Bedeutung wird auch einer Verbindung der Formel I zugemessen, worin
R₁, R₂, R₂' und R₂'' jeweils für Wasserstoff stehen;
R₃ und R₄ zusammen stehen für -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃-;
R₅ steht für 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 3,5-Di(tert.-butyl)phenyl;
R₆ für Wasserstoff steht; und
R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden;
oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere die speziellen Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind, oder Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden gemäß den an sich bekannten Verfahren, z. B. durch

a) ein Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin W₁ für einen funktionell modifizierten Carboxyrest steht, und die anderen Reste so definiert sind wie für die Verbindungen der Formel I, oder eines Salzes davon, mit Hydroxylamin oder Ammoniak der Formel III R₁-NH₂ (III),worin R₁ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, oder mit einem Salz davon, funktionelle Gruppen in den Ausgangsmaterialien, wenn es nicht beabsichtigt ist, dass sie an der Umsetzung teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form, und ein Entfernen von jeglichen Schutzgruppen, die vorliegen; oder
b) ein Umsetzen einer Hydroxyiminoverbindung der Formel IV
worin die Reste so wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, oder eines Salzes davon, mit einem Aminoimidazol der Formel V
worin die Reste so wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, oder mit einem Salz davon, funktionelle Gruppen in den Ausgangsmaterialien, wenn es nicht beabsichtigt ist, dass sie an der Reaktion teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form, und ein Entfernen von jeglichen Schutzgruppen, die vorliegen; oder
c) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, und die anderen Reste so wie definiert sind, ein Umsetzen einer Oxoverbindung der Formel VI
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, worin die Reste so definiert sind wie für die Verbindungen der Formel I, oder eines Salzes davon, mit einem Aminoimidazol der Formel V
worin die Reste definiert sind wie für die Verbindungen der Formel I, oder mit einem Salz davon, funktionelle Gruppen in den Ausgangsmaterialien, wenn es nicht beabsichtigt ist, dass sie an der Umsetzung teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form, und ein Entfernen von jeglichen Schutzgruppen, die vorliegen;

Detaillierte Beschreibung des Verfahrens
Bei der folgenden Beschreibung der bevorzugten Verfahrensbedingungen in Einzelheiten sind die Reste R₁, R₂, R₂', R₂'', R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ in den Ausgangsmaterialien, Zwischenstufen und Endprodukten jeweils so definiert, wie bei den Verbindungen der Formel I, außer es ist anders angegeben.
Verfahren a): Überführung einer Cyanogruppe in eine Hydroxyamidino- oder Amidinogruppe
Bei einer Zwischenstufe oder einem Intermediat der Formel II steht W₁ für einen modifizierten Carboxyrest, vorzugsweise für Iminoalkoxycarbonyl, Iminoalkanthiolcarbonyl (beides vorzugsweise in Salzform) oder insbesondere für Cyano.
Bei der Herstellung von Amidinen der Formel I (R₁ = H oder OH) kann die Gruppe W₁ bei einer Verbindung der Formel II z. B. folgende sein: ein Säureadditionssalz eines Iminoniederalkylesters (was einem Iminoniederalkylether entspricht) oder eines Iminoniederalkanthiolesters, z. B. mit dem Rest -C(=NH)-OC₂H₅·HCl oder -C(=NH)-SC₂H₅·HCl. Cyano ist jedoch bevorzugt.
Eine Umsetzung oder Reaktion eines Imino(nieder)alkylesters oder Imino(nieder)alkanthiolesters der Formel II (in der Form eines Salzes) mit Ammoniak führt zu einer Verbindung der Formel I, die eine Amidinogruppe (R₁ = N) enthält. Vorzugsweise werden Cyanoverbindungen der Formel II z. B. durch Umsetzung mit einem Alkalimetallamid, wie z. B. KNH₂, in die entsprechenden Amidinoverbindungen der Formel I (R₁ = H) überführt.
N-Hydroxyamidinoverbindungen der Formel I (R₁ = OH) können auf eine analoge Art und Weise hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen eines Imino(nieder)alkylesters oder Imino(nieder)alkanthiolesters der Formel II (in der Form eines Salzes) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.
Vorzugsweise werden Cyanoverbindungen der Formel II in die entsprechenden Amidino- (R₁ = H) oder insbesondere N-Hydroxyamidinoverbindungen (R₁ = OH) der Formel I überführt mit Ammoniak oder insbesondere Hydroxylamin der Formel III oder Salzen davon, z. B. durch Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie z. B. einem Metallalkoholat, z. B. dem Metallalkoholat eines niederen Alkanols, wie z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem Metallhydrogencarbonat oder insbesondere einem Metallcarbonat, vorzugsweise einem derartigen Salz, wobei "Metall" ein Alkalimetall angibt, wie z. B. Natrium oder Kalium, wie z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion findet statt (i) im Fall von Metallalkoholaten, vorzugsweise in dem Alkohol, der dem Metallalkoholat entspricht, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei bevorzugten Temperaturen von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur; oder (ii) in dem Fall von Metallcarbonaten (oder auch Metallhydrogencarbonaten) in Alkoholen, wie z. B. Methanol oder Ethanol, N,N-Diniederalkylalkanoylamiden, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, oder Wasser oder Gemischen davon, bei bevorzugten Temperaturen von 50°C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise von 75°C bis zu der Rückflusstemperatur.
Ausgangsmaterialien der Formel II, worin W₁ für Imino(nieder)alkoxycarbonyl steht, werden hergestellt, z. B. durch Säure katalysierte Umsetzung oder Reaktion von Verbindungen der Formel II, worin W₁ für Cyano steht mit Alkanolen, vorzugsweise niederen Alkanolen, z. B. durch Umsetzung mit Ethanol und Chlorwasserstoffsäure in z. B. Chloroform oder Diethylether. Ausgangsmaterialien der Formel II, worin W₁ für Imino(nieder)alkanthiolcarbonyl steht, werden erhalten z. B. zuallererst durch Überführung einer Verbindung der Formel II, worin W₁ für Cyano steht, in das entsprechende Thiocarboxamid (in dem -C(=S)-NH₂ vorliegt anstelle von W₁) durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff (z. B. in Pyridin in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase, wie z. B. Triethylamin, bei Temperaturen von 0 bis 50°C, z. B. bei etwa 40°C). Das Thiocarboxamid kann dann S-alkyliert werden, z. B. mit dem entsprechenden (Nieder)alkyliodid oder vorzugsweise Tri(nieder)alkyloxoniumtetrafluorborat, vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie z. B. Argon, in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie z. B. chloriertem Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, bei bevorzugten Temperaturen von 0 bis 50°C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur, und auf diese Weise überführt werden in das Imino(nieder)alkanthiolesterhydroiodid (-C(=NH)-S-Alkyl·HI) bzw. Imino(nieder)alkanthiolestertetrafluorborat.
Verbindungen der Formel II, worin W₁ für Cyano steht, können hergestellt werden z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
worin CW₂W₃ für freies oder funktionell modifiziertes oder geschütztes Carbonyl steht, mit einem Aminoimidazol der Formel V
worin die Reste wie oben definiert sind (unter den Verfahren b) und c)).
Funktionell modifiziertes oder geschütztes Carbonyl steht z. B. für Diniederalkoxymethylen (W₂ und W₃ stehen jeweils für Alkoxy), C₁-C₂-Alkylendioxymethylen (W₂ und W₃ stehen zusammen für C₁-C₂-Alkylendioxy), Diniederalkylthiomethylen (W₂ und W₃ stehen jeweils für Niederalkylthio), C₁-C₂-Alkylendithiomethylen (W₂ und W₃ stehen zusammen für C₁-C₂-Alkylendithio) oder insbesondere Hydroxyiminomethylen (W₂ und W₃ stehen zusammen für =N-OH).
Bei einem freien Carbonyl, welches (zusammen mit Hydroxyiminomethylen) bevorzugt ist, stehen W₂ und W₃ zusammen für Oxo (=O).
Die Umsetzung oder Reaktion findet statt unter den Bedingungen, die an sich bekannt sind für die Umsetzung oder Reaktion von Carbonylderivaten mit Aminoverbindungen, vorzugsweise unter Säurekatalyse, vorzugsweise analog zu den Bedingungen, die genannt sind unter den Verfahren b) und c) für die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV bzw. VI mit Verbindungen der Formel V.
Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt und können hergestellt werden gemäß den an sich bekannten Verfahren (siehe z. B. Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)).
Z. B. können Verbindungen der Formel VII, worin CW₂W₃ für Carbonyl steht, und die anderen Reste so wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, erhalten werden aus Verbindungen der Formel VIII.
worin W₂ und W₃ zusammen für Carbonyl stehen, und W₄ für Halogen steht, insbesondere Brom, oder geschütztes Amino, z. B. Acetylamino, z. B. durch Umsetzung oder Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid (im Fall von Brom) oder durch Entfernung der Acetylschutzgruppe, Diazotierung und Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid (im Fall von Acetylamino).
Verbindungen der Formel VII, worin die Gruppe CW₂W₃ für Carbonyl steht, können auch hergestellt werden durch Oxidation, z. B. mit Chromtrioxid (CrO₃), aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VIIIa
worin W₄' steht für Cyano oder Halogen, insbesondere Brom, oder geschütztes Amino, z. B. Acetylamino, und die Reste R₂, R₂', R₂'', R₃ und R₄, so definiert sind, wie bei den Verbindungen der Formel VIII; wenn W₄' nicht für Cyano steht aber eines der anderen oben genannten Reste, wird die Überführung in eine Cyanogruppe analog zu den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt, wenn Verbindungen der Formel VIII verwendet werden.
Die entsprechenden Hydroxyiminoverbindungen der Formel VII (W₂ und W₃ stehen zusammen für =N-OH) können dann hergestellt werden daraus durch nachfolgende Umsetzung mit Hydroxylamin (in freier Form oder in Form eines Salzes) unter üblichen oder herkömmlichen Bedingungen für die Umsetzung von Carbonylgruppen mit Stickstoffbasen. Bei der Umsetzung wird eine Oxoverbindung der Formel VII (W₂ und W₃ = Oxo) umgesetzt mit Hydroxylamin, das vorzugsweise in einer äquimolaren Menge oder in einem Überschuss, vorzugsweise einem bis zu 10-fachen Überschuss, bezogen auf das Ausgangsmaterial der Formel VII, eingeführt wird oder mit einem Salz davon, vorzugsweise einem Salz mit einer anorganischen Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, mit Schwefelsäure oder einem Hydrogensulfat, wie z. B. einem Alkalimetallhydrogensulfat, z. B. Natriumhydrogensulfat, mit Phosphorsäure, einem Hydrogenphosphat oder einem Dihydrogenphosphat, z. B. einem Alkalimetallhydrogenphosphat oder -dihydrogenphosphat, wie z. B. Natriumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat oder Dikaliumhydrogenphosphat, oder einem Salz mit einer organischen Säue, z. B. mit einer Carbonsäure, wie z. B. Niederalkancarbonsäure, die unsubstituiert ist oder substituiert ist in dem Niederalkylrest, vorzugsweise durch Halogen, wie z. B. Fluor, Chlor oder Iod, z. B. Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluor- oder Trichloressigsäure, oder mit einer Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkansulfonsäure, wie z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder Ethandisulfonsäure, oder mit einer Arylsulfonsäure, wie z. B. Benzol- oder Naphthalinsulfonsäure oder Naphthalin-1,5-disulfonsäure, oder einem Doppelsalz, wie z. B. Zn(NH₂OH)₂Cl₂ (Crismer'sches Reagenz); oder umgesetzt wird mit Hydroxylamin, das in situ hergestellt wird, z. B. aus einer alkoholischen Lösung von Stickstoff(III)- oder Stickstoff(V)-oxid und einem Zinn(II)-salz, wie z. B. Sn(II)Cl₂, in Gegenwart von Kupfersalzen, oder aus dem Kaliumsalz von N,O-Bis[trimethylsilyl]hydroxylamin (hergestellt aus (H₃C)₃Si-NH-O-Si(CH₃)₃ und Kaliumhydrid in Tetrahydrofuran unter nachfolgender Befreiung oder Freisetzen des Kaliumsalzes der Verbindung der Formel VII mit einer Säure, z. B. Ammoniumchlorid); wobei die Reaktion oder Umsetzung durchgeführt wird in Wasser (in Gegenwart oder Abwesenheit von oberflächenaktiven Stoffen), in einem wässerigen Lösungsmittelgemisch, wie z. B. einem Gemisch aus Wasser mit einem oder mehreren Alkoholen, z. B. Methanol oder Ethanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, oder Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid; in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkoholen, z. B. Methanol oder Ethanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid, oder in ausreichend inerten Nitrilen, wie z. B. Acetonitril; einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln; oder in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise in einer wässerig-alkoholischen Lösung, wie z. B. Methanol/Wasser oder Ethanol/Wasser; bei Temperaturen von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, vorzugsweise von –30°C bis 100°C, insbesondere von 5°C bis 90°C, beispielsweise bei etwa von 75°C bis 80°C; unter Drücken von etwa 1 bis 10.000 bar, vorzugsweise, wo Hydroxylaminsalze verwendet werden, unter Normaldruck; in Abwesenheit einer Base oder vorzugsweise, wo Säuresalze von Hydroxylamin verwendet werden, unter Neutralisation der Säure mit einer Base, vorzugsweise mit einem Hydroxid, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, mit einem Carbonat oder Hydrogencarbonat, vorzugsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder Hydrogencarbonat, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Bariumcarbonat, mit einem Salz einer schwachen organischen Säure, insbesondere einem Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz einer Niederalkancarbonsäure, z. B. Natriumacetat oder Kaliumacetat, mit organischen Stickstoffbasen, insbesondere einem sekundären oder tertiären Amin, z. B. einem cyclischen 5- oder 6-gliedrigen sekundären oder tertiären Amin, wie z. B. Pyrrolidin oder Pyridin, oder mit Alkoholaten, z. B. Alkalimetallniederalkylalkoholaten, wie z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat, -ethanolat oder tert.-butanolat, oder mit einem Ionenaustauscher, wobei die Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats besonders bevorzugt ist; die Verbindung der Formel VII, worin W₂ und W₃ zusammen für Hydroxyimino stehen, erhalten werden, vorzugsweise direkt in kristalliner Form und, wo es geeignet ist, nach Umkristallisation aus Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen. Vorzugsweise wird eines der genannten Salze von Hydroxylamin, vorzugsweise das Salz einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. das Hydrochloridsalz, in den genannten organischen Lösungsmitteln, insbesondere in einem Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei den genannten Temperaturen, insbesondere bei etwa 75°C bis 80°C, umgesetzt, um das entsprechende Oxim der Formel VII, welches gereinigt werden kann oder direkt weiter verwendet wird, zu erhalten.
Die anderen Verbindungen der Formel VII, worin W₂ und W₃ eine der oben genannten Bedeutungen aufweisen, die anders sind als Oxo oder Hydroxyimino, können hergestellt werden aus den Oxo- oder Hydroxyiminoverbindungen unter herkömmlichen oder üblichen Bedingungen für die Herstellung von Ketalen, Acetalen, Thioketalen oder Thioacetalen.
Die Verbindungen der Formel VIII und VIIIa sind bekannt oder können gemäß an sich bekannter Verfahren hergestellt werden (siehe z. B. J. Org. Chem. 49, 4226 (1984)).
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin W₁ für Cyano steht, R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden und die anderen Reste so sind wie definiert, verwendet als Ausgangsmaterial ein Guanylhydrazonderivat der Formel IX
worin R₂, R₂', R₂'', R₃ und R₄ wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, welches umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel X
worin W₅ für eine nucleofugale Abgangsgruppe steht, und R₅ und R₆ so definiert sind wie für die Verbindungen der Formel I, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, um die entsprechende Verbindung der Formel II zu bilden.
Eine nucleofuge Abgangsgruppe W₅ steht insbesondere für eine Abgangsgruppe, die ausgewählt ist aus Hydroxy, das verestert ist mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, insbesondere ein Hydroxy, das verestert ist mit einer Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder auch Iodwasserstoffsäure, oder auch mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkansulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist durch z. B. Halogen, wie z. B. Fluor, oder einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. einer Benzolsulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, wie z. B. Methyl, Halogen, wie z. B. Brom, und/oder durch Nitro, wie z. B. eine Methansulfon-, p-Bromtoluolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, oder Hydroxy, das verestert ist mit Stickstoffwasserstoffsäure. Die in Frage kommende Verbindung kann auch in situ hergestellt werden durch Ersatz eines Restes W₅, z. B. Chlor, durch einen anderen Rest W₅, z. B. Iod (vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalimetalliodids, wie z. B. Nal), gefolgt von einer weiteren Umsetzung in dem erhaltenen Reaktionsgemisch.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel X steht vorzugsweise für ein entsprechendes Acetal oder Ketal, insbesondere mit Niederalkanolen, wie z. B. Methanol oder Ethanol. Die Carbonylgruppe in der Formel X liegt in diesem Fall in Form einer Diniederalkoxymethylengruppe vor.
Im Fall von freien Verbindungen der Formel X findet die Reaktion vorzugsweise in einem geeigneten polaren Lösungsmittel statt, wie z. B. einem Alkohol, z. B. Methanol oder insbesondere Ethanol, bei Temperaturen von –10°C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise von 0°C bis 25°C oder bei der Rückflusstemperatur. Sofern es erwünscht oder notwendig ist, wird eine tertiäre Stickstoffbase, z. B. ein Triniederalkylamin, wie z. B. Triethylamin, zugegeben (insbesondere, wenn die Verbindung der Formel IX nicht in einem molaren Überschuss verwendet wird, z. B. einem zweifachen molaren Überschuss, bezo gen auf die Verbindung der Formel X, und daher Protonen, die freigesetzt werden bei der Reaktion oder Umsetzung, nicht länger gebunden werden können durch den Überschuss der Verbindung der Formel IX). Wo ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel X verwendet wird (welches bevorzugt ist, wenn R₅ für Wasserstoff steht), findet die Reaktion insbesondere in einem aprotischen Lösungsmittel statt, z. B. einem N,N-Diniederalkylniederalkanoylamid, wie z. B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, in Gegenwart einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetallhydrid, wie z. B. Kaliumhydrid oder insbesondere Natriumhydrid, bei bevorzugten Temperaturen von 0°C bis 100°C, insbesondere von 18°C bis 60°C, vorzugsweise unter Verwendung eines Schutzgases, wie z. B. Stickstoff oder Argon, wobei der Rest W₅ nucleophil substituiert wird durch den 2'-Iminostickstoff der Verbindung der Formel IX (gezeigt durch einen Pfeil in der Formel IX). Das erhaltene Intermediat oder die erhaltene Zwischenstufe (enthaltend eine reaktionsfähige derivatisierte Carbonylgruppe) wird dann umgesetzt durch Behandlung mit einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. HCl, in wässeriger Lösung bei bevorzugten Temperaturen von 60°C bis zur Rückflusstemperatur, wobei die entsprechende Verbindung der Formel II erhalten wird.
Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden gemäß den an sich bekannten Verfahren, insbesondere aus Verbindungen der Formel VII, wie oben definiert, durch Umsetzung mit Aminoguanidin, das vorzugsweise verwendet wird in annähernd äquimolarer Menge oder in einem Überschuss, bezogen auf die molare Menge der Verbindung der Formel I, insbesondere in einer Menge, die vom ein- bis zweifachen der molaren Menge beträgt. Die Reaktion oder Umsetzung findet statt unter Bedingungen, die an sich üblich sind für die Reaktion von Carbonylgruppen mit Stickstoffbasen, wobei Aminoguanidin vorzugsweise in Form des Salzes einer Säure verwendet wird, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, einer Schwefelsäure oder einem Hydrogensulfat, wie z. B. einem Alkalimetallhydrogensulfat, z. B. Natriumhydrogensulfat, von Phosphorsäure, einem Hydrogenphosphat oder einem Dihydrogenphosphat, z. B. einem Alkalimetallhydrogenphosphat oder Dihydrogenphosphat, wie z. B. Natriumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat oder Dikaliumhydrogenphosphat, oder in Form eines Salzes mit einer organischen Säure, insbesondere mit einer Carbonsäure, wie z. B. einer Niederalkancarbonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist in dem Niederalkylrest, vorzugsweise durch Halogen, wie z. B. Fluor, Chlor oder Iod, z. B. Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluor- oder Trichloressigsäure, mit Milchsäure oder mit einer Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder Ethandisulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, wie z. B. Benzol- oder Naphthalinsulfonsäure oder Naphthalin-1,5-disulfonsäure; ein Salz einer starken Säure der Verbindung der Formel III, das insbesondere in situ gebildet, insbesondere aus dem entsprechenden Salz einer leicht flüchtigen schwachen Säure, die in der Lage ist freigesetzt zu werden durch eine starke Säure, wie z. B. Schwefelsäure oder ganz insbesondere eine der genannten Halogenwasserstoffsäuren oder Methansulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkancarbonsäure, z. B. Essigsäure oder insbesondere Kohlensäure oder Hydrogencarbonat, durch Freisetzen der schwachen Säure; in Wasser (in Gegenwart oder in Abwesenheit von oberflächenaktiven Stoffen), in einem wässerigen Lösungsmittelgemisch, wie z. B. einem Gemisch von Wasser mit einem oder mehreren Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid, organischen Lösungsmitteln, wie z. B. einem oder mehreren Alkoholen, z. B. Methanol oder Ethanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid, oder ausreichend inerten Nitrilen, wie z. B. Acetonitril, oder einem Gemisch von solchen organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in einer wässerig-alkoholischen Lösung, wie z. B. in Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol oder Wasser/Isopropanol; vorzugsweise bei Temperaturen von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, besonders bevorzugt bei etwa der Rückflusstemperatur; wobei die Verbindung der Formel VII direkt in freier Form erhalten wird oder insbesondere in Form eines Salzes, vorzugsweise der Säure, die in der Reaktion vorliegt, z. B. in kristalliner Form.
Verbindungen der Formel X sind bekannt, können hergestellt werden gemäß an sich bekannten Verfahren oder sind kommerziell erhältlich.
Entsprechende reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel X sind bekannt, sind kommerziell erhältlich oder können hergestellt werden gemäß an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit dem entsprechenden Alkohol, sofern es notwendig ist in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln, wie z. B. Dimethylsulfid.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, können hergestellt werden gemäß an sich bekannten Verfahren oder sind kommerziell erhältlich. Sie werden beispielsweise wie folgt hergestellt:
Verbindungen der Formel V, worin R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden, werden hergestellt aus Guanidinoverbindungen der Formel XI
worin Q steht für einen Aryl-1-alkylidenrest, der verwendet wird als eine Schutzgruppe, insbesondere Benzyliden oder auch Phenyl-1-ethyliden, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X
worin W₅ für eine nucleofuge Abgangsgruppe steht, und R₅ und R₆ so definiert sind wie für Verbindungen der Formel I oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon.
Eine nucleofuge Abgangsgruppe W₅ steht vorzugsweise für eine Abgangsgruppe, die ausgewählt ist aus Hydroxy, das verestert ist mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise ein Hydroxy, das verestert ist mit einer Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder auch Iodwasserstoffsäure, oder auch mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkansulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist durch z. B. Halogen, wie z. B. Fluor, oder einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. einer Benzolsulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, wie z. B. Methyl, Halogen, wie z. B. Brom, und/oder durch Nitro, wie z. B. einer Methansulfon-, p-Bromtoluolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder Hydroxy, das verestert ist mit Stickstoffwasserstoffsäure. Die in Frage kommende Verbindung kann auch in situ hergestellt werden durch Ersatz eines Restes W₅, z. B. Chlor, durch einen anderen Rest W₅, z. B. Iod (vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalimetalliodids, wie z. B. Nal), gefolgt von einer weiteren Umsetzung in dem erhaltenen Reaktionsgemisch.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel X steht insbesondere für ein entsprechendes Acetal oder Ketal, vorzugsweise mit Niederalkanolen, wie z. B. Methanol oder Ethanol. Die Carbonylgruppe in der Formel X liegt in diesem Fall in Form einer Diniederalkoxymethylengruppe vor.
Im Fall von freien Verbindungen der Formel X wird die Umsetzung oder Reaktion vorzugsweise ausgeführt in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, wie z. B. Methanol oder insbesondere Ethanol, bei Temperaturen im Bereich von –10°C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise von 0°C bis 20°C oder von 20°C bis zur Rückflusstemperatur. Wenn es erwünscht oder notwendig ist, wird eine tertiäre Stickstoffbase, z. B. ein Triniederalkylamin, wie z. B. Triethylamin, zugegeben (insbesondere, wenn die Verbindung der Formel XI nicht in einem molaren Überschuss verwendet wird, z. B. einem zweifachen molaren Überschuss, bezogen auf die Verbindung der Formel X, und daher Protonen, die freigesetzt werden bei der Reaktion oder Umsetzung, nicht länger gebunden werden können durch den Überschuss der Verbindung der Formel XI) (siehe Chem. Ber. 101, 3151 bis 3162 (1986) oder J. Het. Chem. 11 (3), 327 bis 329 (1974)). Um eine freie Verbindung der Formel V zu erhalten, wird die Schutzgruppe Q (insbesondere Benzyliden) dann entfernt, vorzugsweise entweder mit Hydrazin (z. B. in Form von Hydrazinhydrat) in einem hoch siedenden Alkohol, wie z. B. einem Diniederalkylendiniederalkanol, wie z. B. Diethylenglycol, bei Temperaturen von 100°C bis zur Rückflusstemperatur, z. B. von 140°C bis 170°C, oder in Gegenwart einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. HCl oder HBr, in wässeriger Lösung bei Temperaturen von 50°C bis zum Siedepunkt, insbesondere von 100°C bis 120°C, vorzugsweise unter der gleichzeitigen Entfernung durch Destillation (z. B. durch azeotrope Destillation oder Dampfdestillation) der befreiten Verbindung der Formel Q=O, worin Q so definiert ist, wie für die Verbindungen der Formel XI.
Wo ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel X verwendet wird (welches bevorzugt ist, wenn R₅ für Wasserstoff steht), findet die Reaktion vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel statt, wie z. B. einem N,N-Diniederalkylniederalkanoylamid, wie z. B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, in Gegenwart einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetallhydrid, wie z. B. Kaliumhydrid oder insbesondere Natriumhydrid, bei bevorzugten Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 18°C bis 60°C, vorzugsweise unter Verwendung eines Schutzgases, wie z. B. Stickstoff oder Argon, wobei der Rest W₅ ersetzt wird durch den 2'-Iminostickstoff der Verbindung der Formel XI (gezeigt durch einen Pfeil in der Formel XI). Das erhaltene Intermediat oder die erhaltene Zwischenstufe (enthaltend eine reaktionsfähig derivatisierte Carbonylgruppe) wird dann erwärmt unter Behandlung mit einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, z. B. einem Halogenwasserstoff, wie z. B. HCl, in wässeriger Lösung bei bevorzugten Temperaturen von 60°C bis zur Rückflusstemperatur (z. B. von 60°C am Beginn der Reaktion oder Umsetzung, unter Erwärmen auf 120°C am Ende der Reaktion oder Umsetzung), wobei die Verbindung der Formel II erhalten wird, und, wo es geeignet ist, die Arylalkyl-1-oxoverbindung Q=O (z. B. Benzaldehyd), die, gleichzeitig oder simultan während der Reaktion gebildet wird durch die Entfernung von Schutzgruppen, die entfernt werden durch azeotrope Destillation.
Verbindungen der Formel V, worin R₅ für ein Aryl steht, R₆ für Wasserstoff steht, und R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden, können auch hergestellt werden aus entsprechenden 2-Amino-3-aroylalkyl-5-niederalkyl-1,2,3-oxazolidinbromiden mit NH₃ (bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen), um 2-Amino-4-aryl-1-niederalkylcarbonylimidazole zu erhalten, wobei eine Hydrolyse davon (z. B. mit Wasser/Mineralsäure, wie z. B. HCl, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Alkohols, wie z. B. Ethanol), unter Entfernung der Niederalkancarbonsäure, eine Verbindung der Formel V ergibt, wie zuletzt definiert (siehe Hetzheim et al., Chem. Ber. 100, 3418 bis 3426 (1967)).
Verbindungen der Formel V, worin R₅ und R₆ so sind wie definiert und jeweils insbesondere für Wasserstoff stehen, und worin R₇ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen, werden insbesondere hergestellt aus Imidazolylketonen oder (vorzugsweise) Imidazolylthionen der Formel XII
worin Z steht für Sauerstoff oder vorzugsweise Schwefel, R₅ und R₆ so definiert sind wie für die Verbindungen der Formel I und jeweils insbesondere für Wasserstoff stehen, und R₇ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen, durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel XIII Y-W₆ (XIII),worin Y steht für Niederalkyl, insbesondere Methyl, und W₆ steht für eine nucleofuge Abgangsgruppe, insbesondere eine Abgangsgruppe, ausgewählt aus Hydroxy, das verestert ist mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise Hydroxy, das verestert ist mit einer Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder auch Iodwasserstoffsäure, oder vorzugsweise mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkansulfonsäure, die unsubstituiert ist oder substituiert ist, z. B. durch Halogen, wie Fluor, oder insbesondere einer aromatischen Sulfonsäure, z. B. einer Benzolsulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, wie z. B. Methyl, Halogen, wie z. B. Brom, und/oder durch Nitro, wie z. B. Methansulfonsäure, p-Bromtoluolsulfonsäure oder insbesondere p-Toluolsulfonsäure, oder Hydroxy, das verestert ist mit Stickstoffwasserstoffsäure.
Die Reaktion oder Umsetzung wird ausgeführt in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wie z. B. Alkoholen, z. B. einem niederen Alkanol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Rückflusstemperatur, und ergibt eine Verbindung der Formel XIV
worin Y steht für Niederalkyl und die anderen Reste so definiert sind wie für die Verbindungen der Formel XII. Die letztere wird dann in eine Verbindung der Formel Va in Form eines Säureadditionssalzes überführt
worin Y und R₅ und R₆ definiert sind wie für die Verbindungen der Formel XIV durch Umsetzung mit Ammoniak in wässeriger Lösung, sofern es gewünscht ist in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie einem Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder einem Gemisch davon, bei bevorzugten Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur (siehe EP 0 327 919 A ). Die Verbindung der Formel Va entspricht einer Verbindung der Formel V, worin R₅ und R₆ so wie definiert sind und jeweils insbesondere für Wasserstoff stehen, und R₇ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen. Die entsprechende freie Verbindung der Formel V kann dann erhalten werden aus der Verbindung durch Überführung des Salzes in die freie Base oder in ein anderes Salz, analog dem Verfahren, das unten beschrieben ist für Verbindungen der Formel I unter „Zusätzliche Verfahrensmaßnahmen", z. B. durch Ionenaustausch an einem Anionenaustauscher in Form des Salzes des Anions der Säure HY, die eingeführt wird (z. B. ein Ionenaustauscher, basierend auf einem Styrol/Divinylbenzolpolymer mit quartären Ammoniumgruppen, mit dem Anion Y^– als dem Gegenion, das eingeführt wird).
Andere Ausgangsmaterialien sind bekannt, können hergestellt werden gemäß an sich bekannten Verfahren oder sind kommerziell erhältlich.
Bei allen Ausgangsmaterialien (z. B. solchen der Formel II und auch III) können funktionelle Gruppen, wenn es nicht beabsichtigt ist, dass sie an der Reaktion oder Umsetzung teilnehmen, unabhängig voneinander in geschützter Form vorliegen. Sofern es notwendig ist, können Schutzgruppen an geeigneten Stufen entfernt werden oder auch nicht bis zur Stufe der geschützten Vorläufer der Endprodukte von Formel I.
Wo spezielle Schutzgruppen bereits genannt wurden, sind solche Gruppen bevorzugt.
Die Schutzgruppen für funktionelle Gruppen in Ausgangsmaterialien der Reaktion oder Umsetzung, die vermieden werden soll, weist insbesondere Carboxy-, Amino-, Hydroxy- und Mercaptogruppen auf, einschließlich insbesondere solche Schutzgruppen (herkömmliche Schutzgruppen), die herkömmlicherweise eingesetzt werden bei der Synthese von Peptidverbindungen, und auch bei der Synthese von Cephalosporinen und Penicillinen sowie Nucleinsäurederivaten und Zuckern. Solche Schutzgruppen können schon in den Vorläufern oder Vorläuferverbindungen vorliegen und sind dazu beabsichtigt, die funktionellen Gruppen, die in Frage kommen gegen unerwünschte Zweitreaktionen oder Nebenreaktionen zu schützen, wie z. B. Acylierung, Veretherung, Veresterung, Oxidation, Solvolyse etc. In einigen Fällen können die Schutzgruppen zusätzlich dazu führen, dass die Reaktionen selektiv fortschreiten, z. B. stereoselektiv. Es ist charakteristisch von Schutzgruppen, dass sie leicht entfernt werden können, d. h. sozusagen ohne unerwünscht stattfindende Zweit- oder Nebenreaktionen, z. B. durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse, und auch enzymatisch, z. B. unter physiologischen Bedingungen, und dass sie nicht in Endprodukten vorkommen oder auftauchen.
Der Schutz der funktionellen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst und die Reaktionen für deren Entfernung sind beschrieben, z. B. in Standardwerken, wie z. B. J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in „The Peptides", Band 3 (E. Gross und J. Meienhofer, Hrsg.), Academic Press, London und New York 1981, in „Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke und H. Jescheit, „Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel 1982, und in Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Eine Carboxygruppe wird z. B. in Form einer Estergruppe geschützt, die selektiv entfernbar ist unter milden Bedingungen. Eine in veresterter Form geschützte Carboxygruppe wird vorzugsweise verestert durch eine Niederalkylgruppe, die vorzugsweise verzweigt ist in der Position 1 der Niederalkylgruppe oder die substituiert ist durch geeignete Substituenten in der Position 1 oder 2 der Niederalkylgruppe.
Eine geschützte Carboxygruppe, die durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, ist z. B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Eine geschützte Carboxygruppe, die durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, die verzweigt ist in der Position 1 der Niederalkylgruppe, ist z. B. eine tert.-Niederalkoxycarbonylgruppe, z. B. tert.-Butoxycarbonyl.
Eine geschützte Carboxygruppe, die verestert ist mit einer Niederalkylgruppe, die substituiert ist durch geeignete Substituenten in der Position 1 oder 2 der Niederalkylgruppe, ist z. B. 1-Arylniederalkoxycarbonyl, wie z. B. Arylmethoxycarbonyl, das ein oder zwei Arylreste aufweist, worin Aryl für Phenyl steht, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist, z. B. durch Niederalkyl, z. B. tert.-Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder durch Nitro, z. B. Benzyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, das substituiert ist durch die genannten Substituenten, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, das substituiert ist durch die genannten Substituenten, z. B. Di(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, auch Carboxy, das verestert ist durch eine Niederalkylgruppe, wobei die Niederalkylgruppe substituiert ist in der Position 1 oder 2 durch geeignete Substituenten, wie 1-Niederalkoxynieder-alkoxycarbonyl, z. B. Methoxymethoxycarbonyl, 1-Methoxyethoxycarbonyl oder 1-Ethoxyethoxycarbonyl, 1-Niederalkylthioniederalkoxycarbonyl, z. B. 1-Methylthiomethoxycarbonyl oder 1-Ethylthioethoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe für Benzoyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist, z. B. durch Halogen, wie Brom, z. B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl oder 2-Iodethoxycarbonyl, sowie 2-(trisubstituiertes Silyl)niederalkoxycarbonyl, worin die Substituenten jeweils unabhängig von den anderen für einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest stehen, der unsubstituiert oder substituiert ist, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Halogen und/oder durch Nitro, z. B. Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Cycloalkyl oder Phenyl, worin jedes unsubstituiert oder substituiert ist wie oben, z. B. 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl, wie z. B. 2-Triniederalkylsilylethoxycarbonyl, z. B. 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butylmethylsilyl)ethoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilylethoxy-carbonyl, wie z. B. Triphenylsilylethoxycarbonyl.
Eine Carboxygruppe kann auch geschützt sein in Form einer organischen Silyloxycarbonylgruppe. Eine organische Silyloxycarbonylgruppe ist z. B. eine Triniederalkylsilyloxycarbonylgruppe, z. B. Trimethylsilyloxycarbonyl. Das Siliciumatom der Silyloxycarbonylgruppe kann auch substituiert sein durch zwei Niederalkylgruppen, z. B. Methylgruppen, und eine Amino- oder Carboxygruppe eines zweiten Moleküls der Verbindung, die geschützt werden soll. Verbindungen, die solche Schutzgruppen aufweisen, können hergestellt werden z. B. unter Verwendung der entsprechenden Triniederalkylhalogensilane, wie z. B. tert.-Butyldimethylchlorsilan als Silylierungsmittel.
Eine Carboxygruppe wird auch in Form eines inneren Esters geschützt mit einer Hydroxygruppe, die in einem geeigneten Abstand vorliegt, z. B. in der γ-Position, im Hinblick auf die Carboxygruppe, d. h. sozusagen in Form eines Lactons, vorzugsweise eines γ-Lactons.
Eine geschützte Carboxygruppe ist vorzugsweise tert.-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eine Carboxygruppe, die geschützt ist in Form eines Lactons, insbesondere eines γ-Lactons.
Eine geschützte Aminogruppe wird geschützt durch eine Aminoschutzgruppe, z. B. in Form einer Acylamino-, Arylmethylamino-, veretherten Mercaptoamino-, 2-Acylniederalk-1-enylamino- oder Silylaminogruppe, oder in Form einer Azidogruppe.
Bei einer Acylaminogruppe steht Acyl z. B. für den Acylrest einer organischen Carbonsäure, die z. B. bis zu 18 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere einer Niederalkancarbonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist durch z. B. Halogen oder Aryl, oder einer Benzoesäure, die unsubstituiert oder substi tuiert ist durch z. B. Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, oder vorzugsweise einen Carbonsäurehalbester. Solche Acylgruppen stehen vorzugsweise für Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Halogenniederalkanoyl, z. B. 2-Halogenacetyl, wie z. B. 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-iod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch z. B. Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, das vorzugsweise verzweigt ist an der Position 1 des Niederalkylrests oder geeigneterweise substituiert ist an der Position 1 oder 2, z. B. tert.-Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butoxycarbonyl, 1-Arylniederalkoxycarbonyl, wie Arylmethoxycarbonyl, das ein, zwei oder drei Arylreste aufweist, die für Phenyl stehen, das unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist, z. B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, wie Chlor, und/oder durch Nitro, z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Di(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise für Benzoyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch z. B. Halogen, wie Brom, z. B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl oder 2-Iodethoxycarbonyl, 2-(trisubstituiertes Silyl)niederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Trimethysilylethoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butylmethylsilyl)ethoxycarbonyl, oder Triarylsilylniederalkoxycarbonyl, z. B. 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl.
Bei einer Arylmethylaminogruppe, z. B. einer Mono-, Di- oder vorzugsweise Triarylmethylaminogruppe stehen die Arylreste insbesondere für unsubstituierte oder substituierte Phenylreste. Solche Gruppen sind z. B. Benzyl-, Diphenylmethyl- oder insbesondere Tritylamino.
Bei einer veretherten Mercaptoaminogruppe liegt die Mercaptogruppe vorzugsweise in Form eines substituierten Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppe vor, worin Aryl z. B. steht für Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder durch Nitro, z. B. 4-Nitrophenylthio.
Bei einem 2-Acylniederalk-1-enylrest, der als eine Aminoschutzgruppe verwendet werden kann, steht Acyl z. B. für den entsprechenden Rest einer Niederalkancarbonsäure einer Benzoesäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder durch Nitro, oder insbesondere eines Carbonsäurehalbesters, wie ein Carbonsäureniederalkylhalbester. Entsprechende Schutzgruppen sind insbesondere 1-Niederalkanoylniederalk-1-en-2-yl, z. B. 1-Niederalkanoylprop-1-en-2-yl, wie 1-Acetylprop-1-en-2-yl, oder Niederalkoxycarbonylniederalk-1-en-2-yl, z. B. Niederalkoxycarbonylprop-1-en-2-yl, wie 1-Ethoxycarbonylprop-1-en-2-yl.
Eine Silylaminogruppe steht z. B. für eine Triniederalkylsilylaminogruppe, z. B. Trimethylsilylamino oder tert.-Butyldimethylsilylamino. Es ist für das Siliciumatom der Silylaminogruppe auch möglich nur durch zwei weitere Niederalkylgruppen substituiert zu sein, z.B Methylgruppen, und durch die Aminogruppe oder Carboxygruppe eines zweiten Moleküls der Formel I. Verbindungen, die solche Schutzgruppen aufweisen, können hergestellt werden z. B. unter Verwendung der entsprechenden Chlorsilane, wie tert.-Butyldimethylchlorsilan, als Silylierungsmittel.
Eine Aminogruppe kann auch geschützt werden durch Umwandlung in die protonierte Form; geeignete Anionen sind insbesondere Anionen von starken anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. dem Chlor- oder Bromanion, oder von organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Niederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl, Fluorenylniederalkoxycarbonyl, 2-Niederalkanoylniederalk-1-en-2-yl oder Niederalkoxycarbonylniederalk-1-en-2-yl, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl.
Eine Hydroxygruppe kann geschützt sein, z. B. durch eine Acylgruppe, z. B. Niederalkanoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen, wie Chlor, wie z. B. Acetyl oder 2,2-Dichloracetyl, oder insbesondere durch einen Acylrest eines Carbonsäurehalbesters, der genannt wurde für geschützte Aminogruppen. Eine Hydroxygruppe kann auch geschützt werden durch Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, eine leicht entfernbare Veretherungsgruppe, z. B. eine Alkylgruppe, wie z. B. tert.-Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, einen Oxa- oder einen thiaaliphatischen oder -cycloaliphatischen Rest, insbesondere 2-Oxa- oder 2-Thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. 1-Niederalkoxyniederalkyl oder 1-Niederalkylthioniederalkyl, wie z. B. Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl oder 1-Ethylthioethyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl, das von 5 bis 7 Ringatome aufweist, wie z. B. 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl, oder ein entsprechendes Thiaanalog, sowie durch 1-Phenylniederalkyl, wie z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, wobei es für den Phenylrest möglich ist, dass er substituiert ist, z. B. durch Halogen, z. B. Chlor, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder durch Nitro. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist z. B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Benzyl oder Trityl.
Zwei Hydroxygruppen, die in einem Molekül auftreten, vorzugsweise benachbarte Hydroxygruppen oder benachbarte Hydroxy- und Aminogruppen, können z. B. geschützt werden durch zweiwertige Schutzgruppen, wie z. B. eine Methylengruppe, die vorzugsweise substituiert ist, z. B. durch ein oder zwei Niederalkylreste oder durch Oxo, z. B. durch unsubstituiertes oder substituiertes Alkyliden, z. B. Niederalkyliden, wie Isopropyliden, Cycloalkyliden, wie z. B. Cyclohexyliden, eine Carbonylgruppe oder Benzyliden.
Eine Hydroxygruppe, die benachbart ist zu einer Carboxygruppe kann geschützt werden durch Bildung eines inneren Esters (Lactons), insbesondere eines γ-Lactons.
Eine geschützte Hydroxygruppe wird vorzugsweise geschützt durch Triniederalkylsilyl oder in Form eines Lactons, insbesondere durch tert.-Butyldimethylsilyl oder in Form eines γ-Lactons.
Eine Mercaptogruppe, z. B. in Cystein, kann insbesondere geschützt werden durch S-Alkylierung mit unsubstituierten oder substituierten Alkylresten, Silylierung, Thioacetalbildung, S-Acylierung oder durch die Bildung asymmetrischer Disulfidgruppierungen. Bevorzugte Mercaptoschutzgruppen sind z. B. Benzyl, das unsubstituiert oder substituiert ist in dem Phenylrest, z. B. durch Methoxy oder durch Nitro, wie z. B. 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, das unsubstituiert oder substituiert ist in dem Phenylrest, z. B. durch Methoxy, wie z. B. Di(4-Methoxyphenyl)methyl, Triphenylmethyl, Pyridyldiphenylmethyl, Trimethylsi lyl, Benzylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Acylaminomethyl, wie z. B. Acetamidomethyl, Isobutyrylacetamidomethyl oder 2-Chloracetamidomethyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl, insbesondere Niederalkylaminocarbonyl, wie z. B. Ethylaminocarbonyl, sowie Niederalkylthio, wie z. B. S-Ethylthio oder S-tert.-Butylthio, oder S-Sulfo.
Der Durchschnittsfachmann ist mit Schutzgruppen vertraut, die geeignet sind für die Reaktionsbedingungen, die in Frage kommen, und er kann sie daher ohne Schwierigkeiten auswählen.
Für die Entfernung von Schutzgruppen werden die bereits speziell genannten Reaktionsbedingungen vorzugsweise eingesetzt.
Die Entfernung von Schutzgruppen, die nicht Bestandteil des gewünschten Zwischenstoffs oder Intermediats oder Zwischenstufe sind, oder insbesondere des Endprodukts der Formel I, wird auf eine an sich bekannte Art und Weise bewirkt, z. B. mit Hilfe der Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mit Hilfe einer Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse oder mit Hilfe anderer Reduktionsmittel, sowie Photolyse, wie es geeignet ist, schrittweise oder gleichzeitig, wobei es auch möglich ist, enzymatische Verfahren einzusetzen. Die Entfernung der Schutzgruppen wird z. B. in den Standardwerkten beschrieben, die oben in dem Abschnitt betreffend die Schutzgruppen genannt wurden.
Beispielsweise geschütztes Carboxy, z. B. Niederalkoxycarbonyl (vorzugsweise verzweigt in der Position 1), wie tert.-Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, das substituiert ist an der Position 2 durch eine trisubstituierte Silylgruppe oder an der Position 1 durch Niederalkoxy oder durch Niederalkylthio oder unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, kann in das freie Carboxy überführt werden durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, geeigneterweise unter der Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol. Unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonyl kann befreit oder freigesetzt werden z. B. mit Hilfe der Hydrogenolyse, d.h. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators, wie z. B. einem Palladiumkatalysator. Außerdem kann geeignet substituiertes Benzyloxycarbonyl, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, in das freie Carboxy überführt werden auch durch Reduktion, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalimetalldithionit, wie z. B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z. B. Zink, oder mit einem reduzierenden Metallsalz, wie z. B. Chrom(II)-salz, z. B. Chrom(II)-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff liefernden Mittels, das zusammen mit dem Metall in der Lage ist, naszierenden Wasserstoff zu erzeugen, wie z. B. eine Säure, vorzugsweise eine geeignete Carbonsäure, wie z. B. eine unsubstituierte oder substituierte, z. B. durch Hydroxy substituierte, Niederalkancarbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Glycolsäure, Diphenylglycolsäure, Milchsäure, Mandelsäure, 4-Chlormandelsäure oder Weinsäure, oder in Gegenwart eines Alkohols oder Thiols, wobei Wasser vorzugsweise zugegeben wird. Durch Behandlung mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann auch 2-Halogenniederalkoxycarbonyl (wo geeignet nach einer Überführung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine entsprechende 2-Iodniederalkoxycarbonylgruppe) oder Aroylmethoxycarbonyl in die freie Carboxygruppe überführt werden. Aroylmethoxycarbonyl kann auch gespalten werden durch Behandlung mit einem nucleophilen, vorzugsweise einem ein Salz bildenden, Mittel, wie z. B. Natriumthiophenolat oder Natriumiodid. Die Carboxygruppe kann befreit werden aus 1-Arylniederalkoxycarbonyl, z. B. Arylmethoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, auch durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyid. 2-(trisubstituiertes Silyl)niederalkoxycarbonyl, wie z. B. 2-Triniederalkylsilylniederalkoxy-carbonyl kann auch in das freie Carboxy überführt werden durch Behandlung mit einem Salz von Fluorwasserstoffsäure, das das Fluoridanion ergibt, wie z. B. ein Alkalimetallfluorid, z. B. Natrium- oder Kaliumfluorid, wo es geeignet ist in Gegenwart eines makrocyclischen Polyethers („Kronenether"), oder mit einem Fluorid einer organischen quartären Base, wie z. B. Tetraniederalkylammoniumfluorid oder Triniederalkylarylniederalkylammoniumfluorid, z. B. Tetraethylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid. Carboxy geschützt in Form von organischem Silyloxycarbonyl, wie z. B. Triniederalkylsilyloxycarbonyl, z. B. Trimethylsilyloxycarbonyl, kann auf eine herkömmliche Art und Weise befreit werden durch Solvolyse, z. B. durch Behandlung mit Wasser, einem Alkohol oder einer Säure, oder außerdem einem Fluorid, wie oben beschrieben. Verestertes Carboxy kann auch enzymatisch befreit werden, z. B. mit Hilfe von Esterasen oder geeigneten Peptidasen, z. B. verestertes Arginin oder Lysin, wie Lysinmethylester, unter Verwendung von Trypsin. Carboxy, das geschützt ist in Form eines inneren Esters, z. B. in Form des γ-Lactons, kann befreit werden durch Hydrolyse in Gegenwart einer Hydroxid enthaltenden Base, wie z. B. einem Erdalkalimetallhydroxid oder insbesondere einem Alkalimetallhydroxid, wie z. B. NaOH, KOH oder LiOH, besonders bevorzugt LiOH, wobei die entsprechende geschützte Hydroxygruppe gleichzeitig befreit wird.
Eine geschützte Aminogruppe wird in einer an sich bekannten Art und Weise befreit gemäß der Natur oder Eigenschaft der Schutzgruppen auf verschiedenen Wegen, vorzugsweise mit Hilfe einer Solvolyse oder Reduktion. Niederalkoxycarbonylamino, wie z. B. tert.-Butoxycarbonylamino kann gespalten werden in Gegenwart von Säuren, z. B. Mineralsäuren, z. B. einem Wasserstoffhalogenid, wie z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, insbesondere Bromwasserstoff, oder Schwefel- oder Phosphorsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff, oder in Gegenwart von relativ starken organischen Säuren, wie z. B. Ameisensäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, in polaren Lösungsmitteln, z. B. Wasser oder einer Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure oder Ameisensäure, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. chlorierten niederen Alkanen oder Niederalkanen, z. B. Dichlormethan oder Chloroform, oder Ethern, vorzugsweise cyclischen Ethern, wie z. B. Dioxan, oder in organischen Carbonsäuren, die flüssig sind bei der Reaktionstemperatur, ohne Lösungsmittel, z. B. in Ameisensäure. 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino (wo geeignet nach Überführung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino können gespalten werden, z. B. durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. Zink in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure, wie z. B. wässeriger Essigsäure. Aroylmethoxycarbonylamino kann auch gespalten werden durch Behandlung mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden, Mittel, wie z. B. Natriumthiophenolat, und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino kann auch durch Behandlung mit einem Alkalimetalldithionit gespalten werden, wie z. B. Natriumdithionit. Unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonylamino, tert.-Niederalkoxycarbonylamino oder 2-(trisubstituiertes Si lyl)niederalkoxycarbonylamino, wie z. B. 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonylamino können gespalten werden durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform (insbesondere wenn Hydroxy, geschützt durch Benzyl, nicht gleichzeitig befreit oder entschützt werden soll), 1-Arylniederalkoxycarbonylamino, wie z. B. unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonylamino, kann gespalten werden, z. B. mit Hilfe der Hydrogenolyse, d.h. sozusagen durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie z. B. einem Palladiumkatalysator, z. B. gebunden an einen Träger, wie z. B. Kohlenstoff, vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie z. B. Diniederalkylniederalkanoylamiden, z. B. Dimethylformamid, Ethern, wie z. B. cyclischen Ethern, z. B. Dioxan, Ester, wie z. B. Niederalkansäureniederalkylester, z. B. Ethylaceat, oder Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, wobei Methanol besonders bevorzugt ist, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur, unsubstituiertes oder substituiertes Triarylamino oder Formylamino kann gespalten werden z. B. durch Behandlung mit einer Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, wo es geeignet ist in Gegenwart von Wasser, und Triphenylaminomethyl kann insbesondere gespalten werden durch Hydrogenolyse mit einem Edelmetall oder Edelmetalloxid als Katalysator, wie z. B. Platin, Palladium oder insbesondere Palladiumhydroxid, wobei der Katalysator vorzugsweise gebunden ist an einen Träger, wie z. B. Kohlenstoff, Kieselgel oder Aluminiumoxid, in inerten Lösungsmitteln, wie z. B. einem Ether, vorzugsweise einem Nieralkylniederalkanoat, wie z. B. Ethylacetat, bei Temperaturen von 20 bis 80°C, vorzugsweise von 50°C bis 70°C, sofern es notwendig ist unter erhöhtem Druck, z. B. etwa von 1 bis 10 bar, und eine Aminogruppe, die geschützt ist in Form von Silylamino, kann befreit werden z. B. mit Hilfe der Hydrolyse oder Alkoholyse. Eine Aminogruppe geschützt durch 2-Halogenacetyl, z. B. 2-Chloracetyl, kann befreit werden durch Behandlung mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base, oder mit einem Thiolatsalz, wie z. B. einem Alkalimetallthiolat von Thioharnstoff, und nachfolgender Solvolyse, wie z. B. Alkoholyse oder Hydrolyse, des erhaltenen Substitutionsprodukts. Eine Aminogruppe, die geschützt ist durch 2-(trisubstituiertes Si-lyl)niederalkoxycarbonyl, wie z. B. 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl, kann in die freie Aminogruppe überführt werden auch durch Behandlung mit einem Salz von Fluorwasserstoffsäure, die Fluoridionen ergibt, wie es oben angegeben ist im Zusammenhang mit der Befreiung oder Entschützung einer entsprechend geschützten Carboxygruppe. Auf die gleiche Weise kann Silyl, wie z. B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, direkt gebunden an ein Heteroatom, wie z. B. Stickstoff, entfernt werden unter Verwendung von Fluoridionen, vorzugsweise mit einem Fluorid einer organischen quartären Stickstoffbase, wie z. B. einem Tetraniederalkylammoniumfluorid oder Triniederalkylarylniederalkylammoniumfluorid, z. B. Tetraethylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in Gegenwart eines aprotischen, polaren Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylacetamid, oder insbesondere einem Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von 0°C bis 50°C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur.
Amino, geschützt in Form einer Azidogruppe, wird in die freie Aminogruppe überführt, z. B. durch Reduktion, z. B. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysa tors, wie z. B. Platinoxid, Palladium oder Raney-Nickel, durch Reduktion unter Verwendung von Mercaptoverbindungen, wie z. B. Dithiothreitol oder Mercaptoethanol, oder durch Behandlung mit Zink in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Essigsäure. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise ausgeführt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa von 20°C bis 25°C oder unter Kühlen oder Erwärmen.
Eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, die geschützt ist durch eine geeignete Acylgruppe, durch eine Triniederalkylsilylgruppe oder durch ein unsubstituiertes oder substituiertes 1-Aryl- (wie z. B. 1-Phenyl)-niederalkyl) wird auf analoge Weise befreit, wie eine entsprechende geschützte Aminogruppe. Eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, die geschützt ist durch 2,2-Dichloracetyl wird befreit, z. B. durch basische Hydrolyse, und eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, die geschützt ist durch tert.-Niederalkyl oder durch einen 2-Oxa- oder 2-Thialiphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wird befreit durch Acidolyse, z. B. durch Behandlung mit einer Mineralsäure oder einer starken Carbonsäure, wie z. B. Trifluoressigsäure. Eine Hydroxygruppe, die geschützt ist durch Benzyloxy wird befreit, z. B. durch Hydrogenolyse, d. h. sozusagen durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie z. B. einem Palladiumkatalysator, z. B. gebunden an einen Träger, wie Kohlenstoff, vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie z. B. Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid, Ethern, wie z. B. cyclischen Ethern, z. B. Dioxan, Estern, wie z. B. Niederalkylalkanoaten, z. B. Ethylacetat, oder Alkoholen, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, wobei Methanol besonders bevorzugt ist, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur. Eine Mercaptogruppe, die geschützt ist durch Pyridyldiphenylmethyl, kann befreit werden, z. B. unter Verwendung von Quecksilber(II)-salzen bei pH 2 bis 6 oder durch Zink/Essigsäure oder elektrolytische Reduktion; Acetamidomethyl und Isobutyrylamidomethyl kann entfernt werden, z. B. durch Reaktion mit Quecksilber(II)-salzen bei pH 2 bis 6; 2-Chloracetamidomethyl kann entfernt werden, z. B. unter Verwendung von 1-Piperidinothiocarboxamid; und S-Ethylthio, S-tert.-Butylthio und S-Sulfo kann entfernt werden, z. B. durch Thiolyse mit Thiophenol, Thioglycolsäure, Natriumthiophenylat oder 1,4-Dithiothreitol. Zwei Hydroxygruppen oder benachbarte Amino- und Hydroxygruppen, die zusammen geschützt sind mit Hilfe einer zweiwertigen Schutzgruppe, vorzugsweise z. B. durch eine Methylengruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch Niederalkyl, wie z. B. Niederalkyliden, z. B. Isopropyliden, Cycloalkyliden, z. B. Cyclohexyliden, oder Benzyliden, können befreit werden durch saure oder Säuresolvolyse, insbesondere in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure. Eine Triniederalkylsilylgruppe wird in ähnlicher Art und Weise entfernt durch Acidolyse, z. B. durch eine Mineralsäure, vorzugsweise Fluorwasserstoffsäure, oder eine starke Carbonsäure. Hydroxy kann befreit werden von Triniederalkylsilyloxy, vorzugsweise auch durch Behandlung mit einem Salz von Fluorwasserstoffsäure, das das Fluoridion ergibt, wie z. B. ein Alkalimetallfluorid, z. B. Natrium- oder Kaliumfluorid, wo es geeignet ist, in Gegenwart eines makrocyclischen Polyethers („Kronenether") oder mit einem Fluorid einer organischen quartären Base, wie z. B. einem Tetraniederalkylammoniumfluorid oder Triniederalkylarylniederalkylammoniumfluorid, z. B. Tetraethylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie z. B. Di methylsulfoxid oder N,N-Dimethylacetamid. 2-Halogenniederalkoxycarbonyl wird entfernt unter Verwendung der oben genannten Reduktionsmittel, z. B. einem reduzierenden Metall, wie z. B. Zink, reduzierenden Metallsalzen, wie z. B. Chrom(II)-salzen, oder unter Verwendung von Schwefelverbindungen, wie z. B. Natriumdithionit oder vorzugsweise Natriumsulfid und Kohlenstoffdisulfid. Veresterte Hydroxygruppen, z. B. Niederalkanoyloxy, wie z. B. Acetyloxy, können auch befreit werden unter Verwendung von Esterasen, und acyliertes Amino kann befreit werden, z. B. unter Verwendung geeigneter Peptidasen.
Die Temperaturen, bei denen die geschützten funktionellen Gruppen befreit werden, liegen vorzugsweise bei von –80°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei von –80°C bis 110°C, besonders bevorzugt bei von –20°C bis 50°C, z. B. von 10°C bis 35°C, wie etwa Raumtemperatur, oder bei von 80°C bis zu dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, das in Frage kommt, z. B. bei etwa 100°C.
Wenn mehrere geschützte funktionelle Gruppen vorliegen, können die Schutzgruppen, falls es erwünscht ist, so ausgewählt werden, dass es möglich ist, dass mehr als eine solche Gruppe gleichzeitig entfernt wird, z. B. mit Hilfe einer Acidolyse, wie z. B. durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, oder mit Hilfe von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie z. B. einem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator. Umgekehrt können die Gruppen auch so gewählt werden, dass sie nicht alle gleichzeitig oder simultan entfernt werden, aber in einer gewünschten Reihenfolge entfernt werden können, wobei in diesem Fall die entsprechenden Zwischenstufen oder Intermediate erhalten werden.
Verfahren b): Bildung einer Schiff'schen Base durch Umsetzung einer Hydroxyiminoverbindung mit einer Aminoverbindung
Bei den Verbindungen der Formeln IV und V können funktionelle Gruppen, wenn es nicht beabsichtigt ist, dass sie an der Umsetzung teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form vorliegen; Schutzgruppen, Verfahren zu deren Einführung und Verfahren zu deren Entfernung von erhaltenen geschützten Verbindungen der Formel I sind analog zu solchen, die genannt sind in der Beschreibung des Verfahrens a) in Einzelheiten.
Bei den Ausgangsmaterialien der Formel IV und daher in den Produkten der Formel I steht der Rest R₁ vorzugsweise für Hydroxy.
Die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel IV (einer Hydroxyiminoverbindung) und der Formel V (einem Aminoimidazol) findet unter Bedingungen statt, die an sich bekannt sind, wobei das Aminoimidazol der Formel V vorzugsweise verwendet wird in einer etwa äquimolaren Menge oder in einem Überschuss, bezogen auf die molare Menge der Verbindung der Formel IV, vorzugsweise in einer Menge, die das 0,95-fache bis zweifache der molaren Menge beträgt – insbesondere findet die Umsetzung statt unter Bedingungen, die herkömmlich für die Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Stickstoffbasen üblich sind; vorzugsweise in Gegenwart von Säuren, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder eines Hydrogensulfats, wie z. B. einem Alkalimetallhydrogensulfat, z. B. Natriumhydrogensulfat, Phosphorsäure, einem Hydrogenphosphat oder einem Dihydrogenphosphat, z. B. einem Alkalimetallhydrogenphosphat, z. B. einem Alkalimetallhydrogenphosphat oder -dihydrogenphosphat, wie z. B. Natriumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat oder Dikaliumhydrogenphosphat, oder einer organischen Säure, insbesondere einer Carbonsäure, wie z. B. einer Niederalkancarbonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist in dem Niederalkylrest, vorzugsweise durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Iod, z. B. Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluor- oder Trichloressigsäure, Milchsäure oder einer Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder Ethandisulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, wie z. B. Benzol- oder Naphthalinsulfonsäure oder Naphthalin-1,5-disulfonsäure; wobei dazu vorzugsweise eine starke Säure verwendet wird, wie z. B. Schwefelsäure oder ganz insbesondere eine der genannten Halogenwasserstoffsäuren oder Methansulfonsäure; in Wasser (in Gegenwart und Abwesenheit von oberflächenaktiven Stoffen) oder in einem wässerigen Lösungsmittelgemisch, wie z. B. einem Gemisch von Wasser mit einem oder mehreren Alkoholen, wie z. B. Methanol, Ethanol oder insbesondere Isopropanol, oder auch Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, oder Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid, organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, organischen Lösungsmitteln, wie z. B. einem oder mehreren Alkoholen, wie z. B. Methanol oder Ethanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid, oder in ausreichend inerten Nitrilen, wie z. B. Acetonitril, einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in einer wässerig-alkoholischen Lösung, wie z. B. in Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol oder insbesondere Wasser/Isopropanol; vorzugsweise bei Temperaturen von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, ganz besonders bevorzugt bei etwa von 80°C bis zur Rückflusstemperatur; die Verbindung der Formel I (wo es geeignet ist nach herkömmlicher Aufarbeitung) wird direkt in freier Form erhalten oder insbesondere in Form eines Salzes, vorzugsweise der Säure, die bei der Umsetzung vorliegt, z. B. in kristalliner Form. Besondere Bedeutung wird der Umsetzung der Hydroxyiminoverbindung der Formel IV und dem Aminoimidazol der Formel V mit wässerigem HCl in Isopropanol bei Temperaturen von 80°C bis zur Rückflusstemperatur (z. B. nicht höher als 120°C) zugemessen.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel V wurde schon beschrieben im Zusammenhang mit der Erstellung von Ausgangsmaterialien für das Verfahren a).
Hydroxyiminoverbindungen der Formel IV werden vorzugsweise hergestellt aus Verbindungen der Formel VII, die beschrieben sind als Ausgangsmaterialien in Verfahren a), wobei W₂ und W₃ vorzugsweise zusammen für Oxo stehen, und die anderen Reste darin so sind, wie dort definiert, wobei verschiedene Verfahren möglich sind.
Z. B. Verbindungen der Formel IV, worin R₁ für Wasserstoff steht und die anderen Reste so sind, wie definiert, können erst in Verbindungen der Formel VI überführt werden.
worin die Reste so sind, wie für die Verbindungen der Formel I definiert, durch Umsetzung der Cyanoverbindungen der Formel VII, worin W₂ und W₃ vorzugsweise zusammen für Oxo stehen, während R₂, R₂', R₂'', R₃ und R₄ so wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, mit Ammoniak oder mit einem Salz davon. Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt beginnend mit den Ausgangsmaterialien der Formel VII durch Säure katalysierte Umsetzung der Cyanogruppe entweder

a) mit Alkanolen, insbesondere niederen Alkanolen, z. B. durch Umsetzung mit Ethanol und Chlorwasserstoffsäure in z. B. Chloroform oder Diethylether über die entsprechende Verbindung, wobei es einen Imino(nieder)alkoxycarbonylrest (vorzugsweise in Salzform) anstelle der Cyanogruppe gibt; oder
b) vorzugsweise durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff (z. B. in Pyridin in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase, wie z. B. Triethylamin, bei Temperaturen von 0°C bis 50°C, z. B. bei etwa 40°C) über das entsprechende Thiocarboxamid (die Gruppe -C(=S)-NH₂ liegt in Formel VII anstelle der Cyanogruppe vor), das dann überführt wird in die entsprechende Verbindung mit einer Imino(nieder)alkanthiolcarbonylgruppe, vorzugsweise dem entsprechenden Imino(nieder)alkanthiolestersalz, z. B. durch S-Alkylierung des Thiocarboxamids mit dem entsprechenden (Nieder)alkyliodid oder vorzugsweise Tri(nieder)alkyloxoniumtetrafluorborat, vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie z. B. Argon, in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, bei bevorzugten Temperaturen von 0°C bis 50°C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur, und um es auf diese Weise in das Imino(nieder)alkanthiolesterhydroiodid (-C(=NH)-S-Alkyl·HI) bzw. Imino(nieder)alkanthiolestertetrafluorborat zu überführen;

₁

Die erhaltene Verbindung der Formel VI wird dann überführt, z. B. durch Überführung der Carbonylgruppe in die Hydroxyiminogruppe, in die entsprechende Verbindung der Formel IV, worin R₁ für Wasserstoff steht, und die anderen Reste so sind wie definiert. Bei der Umsetzung wird eine Oxoverbindung der Formel VI mit Hydroxylamin umgesetzt, das vorzugsweise in einer äquimolaren Menge oder in einem Überschuss eingeführt wird, vorzugsweise einem bis zu 10-fachen Überschuss, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel VII, oder mit einem Salz davon, vorzugsweise einem Salz und einer anorganischen Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, mit Schwefelsäure oder einem Hydrogensulfat, wie z. B. einem Alkalimetallhydrogensulfat, z. B. Natriumhydrogensulfat, mit Phosphorsäure, einem Hydrogenphosphat oder einem Dihydrogenphosphat, z. B. einem Alkalimetallhydrogenphosphat oder -dihydrogenphosphat, wie z. B. einem Natriumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat oder Dikaliumhydrogenphosphat, oder einem Salz mit einer organischen Säure, z. B. mit einer Carbonsäure, wie z. B. mit einer Niederalkancarbonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist in dem Niederalkylrest, vorzugsweise durch Halogen, wie z. B. Fluor, Chlor oder Iod, z. B. Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluor- oder Trichloressigsäure, oder mit einer Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder Ethandisulfonsäure, oder mit einer Arylsulfonsäure, wie z. B. Benzol- oder Naphthalinsulfonsäure oder Naphthalin-1,5-disulfonsäure, oder einem Doppelsalz, wie z. B. Zn(NH₂OH)₂Cl₂ (Crismer'sches Reagenz); oder sie wird umgesetzt mit Hydroxylamin, das in situ hergestellt wird, z. B. aus einer alkoholischen Lösung von Stickstoff(III)- oder Stickstoff(V)-oxid und einem Zinn(II)-salz, wie z. B. Sn(II)Cl₂, in Gegenwart von Kupfersalzen, oder aus dem Kaliumsalz von N,O-Bis[trimethylsilyl]hydroxylamin (hergestellt aus (H₃C)₃Si-NH-O-Si(CH₃)₃ und Kaliumhydrid in Tetrahydrofuran, unter nachfolgender Befreiung des Kaliumsalzes der Verbindung der Formel VI mit einer Säure, z. B. Ammoniumchlorid); wobei die Reaktion durchgeführt wird in Wasser (in Gegenwart oder Abwesenheit von oberflächenaktiven Stoffen), in einem wässerigen Lösungsmittelgemisch, wie z. B. einem Gemisch aus Wasser mit einem oder mehreren Alkoholen, z. B. Methanol oder Ethanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, oder Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid; in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkoholen, z. B. Methanol oder Ethanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid, oder in ausreichend inerten Nitrilen, wie z. B. Acetonitril; einem Gemisch von solchen organischen Lösungsmitteln; oder in flüssigem Ammoniak, vorzugsweise in einer wässerigen alkoholischen Lösung, wie z. B. Methanol/Wasser oder Ethanol/Wasser; bei Temperaturen von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, vorzugsweise von –30°C bis 100°C, insbesondere von 5°C bis 90°C, vorzugsweise bei etwa von 75°C bis 80°C; unter Drücken von etwa 1 bis 10.000 bar, vorzugsweise, wo Hydroxylaminsalze verwendet werden, unter Normaldruck; in Abwesenheit einer Base oder vorzugsweise, wo Säuresalze von Hydroxylamin verwendet werden, unter Neutralisation der Säure mit einer Base, vorzugsweise mit einem Hydroxid, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, mit einem Carbonat oder Hydrogencarbonat, insbesondere einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Bariumcarbonat, mit einem Salz einer schwachen organischen Säure, insbesondere einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer Niederalkancarbonsäure, z. B. Natriumacetat oder Kaliumacetat, mit organischen Stick stoffbasen, insbesondere einem sekundären oder tertiären Amin, z. B. einem cyclischen 5- oder 6-gliedrigen sekundären oder tertiären Amin, wie z. B. Pyrrolidin oder Pyridin, oder mit Alkoholaten, z. B. Alkalimetallniederalkylalkoholaten, wie z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat, -ethanolat oder -tert.-butanolat, oder mit einem Ionenaustauscher, wobei die Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats besonders bevorzugt ist; wobei die entsprechende Verbindung der Formel IV erhalten wird. Vorzugsweise wird eines der genannten Salze von Hydroxylamin, vorzugsweise das Salz einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. das Chlorwasserstoffsalz, umgesetzt in den genannten organischen Lösungsmitteln, insbesondere in einem Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei den genannten Temperaturen, insbesondere bei etwa von 75°C bis 80°C, um das entsprechende Oxim der Formel IV zu ergeben, das gereinigt werden kann oder direkt weiter verwendet wird.
N-Hydroxyamidinoverbindungen der Formel IV (R₁ = OH) können hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung eines Imino(nieder)alkylesterderivats oder eines Imino(nieder)alkanthiolesterderivats einer Verbindung der Formel VII (in Salzform), worin W₂ und W₃ zusammen für Oxo stehen (Herstellung wie oben beschrieben), oder vorzugsweise direkt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII mit Hydroxylamin oder mit einem Salz davon, wobei Verbindungen der Formel I, die eine Amidinogruppe (R₁ = H) enthalten, erhalten werden – die Reaktion wird ausgeführt unter Bedingungen, die analog oder entsprechend sind zu solchen, die oben beschrieben sind, für die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der Formel IV. Sowohl die Cyanogruppe als auch die Carbonylgruppe in dem Ausgangsmaterial der Formel VII werden umgesetzt.
Schließlich kann eine Verbindung der Formel IV, worin R₁ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, und die anderen Reste so sind wie definiert, erhalten werden aus einer Verbindung der Formel VII, worin W₂ und W₃ zusammen für Oxo stehen, zuerst durch Umsetzen der Carbonylgruppe mit Hydroxylamin oder mit einem Salz davon unter Bedingungen, die analog oder entsprechend sind zu solchen, die oben genannt sind für die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI, um Verbindungen der Formel VII zu bilden, vorzugsweise unter Aus- oder Weglassen der genannten Basen, wobei dadurch eine Verbindung der Formel VII erhalten wird, worin W₂ und W₃ zusammen für Hydroxyimino stehen, und die anderen Reste so sind, wie sie für die entsprechenden Ausgangsmaterialien unter Verfahren a) definiert sind, und dann (wenn es erwünscht ist, nach einem Isolieren der erhaltenen Verbindung der Formel VII) ein Umsetzen der Cyanogruppe unter Bedingungen, die analog oder entsprechend sind zu solchen, die beschrieben sind für die Umsetzung von Cyanoverbindungen der Formel II (W₁ = Cyano) unter dem Verfahren a), mit Ammoniak oder Hydroxylamin oder einem Salz davon, vorzugsweise in Gegenwart von Alkoholaten, z. B. Alkalimetallniederalkylalkoholaten, wie z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat, -ethanolat oder -tert.-butanolat, in den entsprechenden Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol, bei bevorzugten Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, insbesondere von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur.
Verfahren c): Bildung einer Schiff'schen Base durch Umsetzung eines Carbonylderivats mit einer Aminoverbindung
Bei den Verbindungen der Formeln V und VI können funktionelle Gruppen, wenn es nicht beabsichtigt ist, dass sie an der Reaktion oder Umsetzung teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form vorliegen; Schutzgruppen, Verfahren zu deren Einführung und Verfahren zu deren Entfernung aus den erhaltenen geschützten Verbindungen der Formel I sind analog zu oder entsprechen solchen, die genannt sind in der Beschreibung des Verfahrens a) in Einzelheiten.
Reaktionsfähige oder reaktive Derivate der Verbindungen der Formel VI sind insbesondere Verbindungen, in denen anstelle der Carbonylfunktion in Formel I funktionell modifizierte oder geschützte Carbonylgruppen vorliegen in Form von Diniederalkoxymethylen, C₁-C₂-Alkylendioxymethylen, Diniederalkylthiomethylen oder C₁-C₂-Alkylendithiomethylen.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel VI (Oxoverbindung) oder deren reaktionsfähigen oder reaktiven Derivaten und Verbindungen der Formel V (Aminoimidazol) findet unter Bedingungen statt, die an sich bekannt sind, wobei das Aminoimidazol der Formel V vorzugsweise verwendet wird in einer etwa äquimolaren Menge oder in einem Überschuss bezogen auf die molare Menge der Verbindung der Formel VI, insbesondere in einer Menge, die von der 0,95-fachen bis zweifachen der molaren Menge beträgt – insbesondere findet die Umsetzung statt unter Bedingungen, die herkömmlich für die Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Stickstoffbasen sind; vorzugsweise in Gegenwart von Säuren, z. B. von einer Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, von Schwefelsäure oder einem Hydrogensulfat, wie z. B. einem Alkalimetallhydrogensulfat, z. B. Natriumhydrogensulfat, von Phosphorsäure, einem Hydrogenphosphat oder einem Dihydrogenphosphat, z. B. einem Alkalimetallhydrogenphosphat oder -dihydrogenphosphat, wie z. B. Natriumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat oder Dikaliumhydrogenphosphat, oder von einer organischen Säure, insbesondere einer Carbonsäure, wie z. B. einer Niederalkancarbonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist in dem Niederalkylrest, vorzugsweise durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Iod, z. B. Essigsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluor- oder Trichloressigsäure, Milchsäure oder einer Sulfonsäure, wie z. B. einer Niederalkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder Ethandisulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, wie z. B. Benzol- oder Naphthalinsulfonsäure oder Naphthalin-1,5-disulfonsäure; wobei hier insbesondere eine starke Säure verwendet wird, wie z. B. Schwefelsäure oder, besonders bevorzugt, eine der genannten Halogenwasserstoffsäuren oder Methansulfonsäure; in Wasser (in Gegenwart und Abwesenheit von oberflächenaktiven Stoffen) oder einem wässerigen Lösungsmittelgemisch, wie z. B. einem Gemisch von Wasser mit einem oder mehreren Alkoholen, wie z. B. Methanol, Ethanol oder insbesondere Isopropanol, oder auch Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, oder Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. Dimethylformamid, organischen Lösungsmitteln, wie z. B. eine oder mehreren Alkoholen, z. B. Methanol oder Ethanol, Diniederalkylsulfoxiden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Diniederalkylniederalkanoylamiden, wie z. B. DMF, oder in ausreichend inerten Nitrilen, wie Acetonitril, einem Gemisch von solchen organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in einer wässerigen alkoholischen Lösung, wie z. B. in Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol oder insbesondere Wasser/Isopropanol; vorzugsweise bei Temperaturen von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbe sondere bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, ganz besonders bevorzugt bei etwa von 80°C bis zur Rückflusstemperatur; wobei die Verbindung der Formel I (wo geeignet nach herkömmlicher Aufarbeitung) direkt in freier Form erhalten wird oder insbesondere in Form eines Salzes, vorzugsweise der Säure, die bei der Umsetzung vorliegt, z. B. in kristalliner Form. Besondere Bedeutung wird der Umsetzung der Oxoverbindung der Formel VI und dem Aminoimidazol Verbindung der Formel V mit wässerigem HCl in Isopropanol bei Temperaturen von 80°C bis zur Rückflusstemperatur (z. B. nicht höher als 120°C) zugemessen.
Die entsprechenden reaktiven oder reaktionsfähigen Derivate können hergestellt werden aus den Oxoverbindungen der Formel VI unter üblichen Bedingungen für die Herstellung von Ketalen, Acetaten, Thioketalen oder Thioacetalen.
Die Herstellung von Ausgangsmaterialien der Formel VI aus entsprechenden Verbindungen der Formel VII wurde bereits beschrieben im Zusammenhang mit der Herstellung von Ausgangsmaterialien für Verfahren b).
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel V wurde schon beschrieben im Zusammenhang mit der Herstellung von Ausgangsmaterialien für Verfahren a).
Zusätzliche Verfahrensmaßnahmen
Bei den zusätzlichen Verfahrensmaßnahmen, die ausgeführt werden, wenn es erwünscht ist, können funktionelle Gruppen in den Ausgangsmaterialien, wenn es nicht beabsichtigt ist, dass sie an der Reaktion oder Umsetzung teilnehmen, in ungeschützter oder geschützter Form vorliegen, z. B. geschützt durch eine oder mehrere der Schutzgruppen, die oben genannt sind für das Verfahren a). Einige oder alle der Schutzgruppen können eingeführt und/oder entfernt werden nach einem der Verfahren, die genannt sind für das Verfahren a).
Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für Hydroxy steht, und die anderen Reste jeweils eine der angegebenen Bedeutungen aufweisen, in eine andere Verbindung der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, wird mit Hilfe der Reduktion bewirkt, insbesondere durch selektive Hydrierung. Die selektive Hydrierung findet statt in Gegenwart eines Katalysators und einer Säure. Als Katalysatoren) werden insbesondere Kobalt verwendet und ganz insbesondere Nickel, der oder die eingesetzt wird (werden), vorzugsweise wie er oder sie ist/sind, oder in fein dispergierter Form auf Trägern, wie z. B. Tonerde, Bimsstein, Aluminiumoxid, Kieselgel oder aktivierten Kohlenstoff oder Aktivkohle, wobei Raney-Nickel besonders bevorzugt ist. Es werden Säuren verwendet, insbesondere die Säuren, die oben genannt sind bei der Definition der Salze, wobei die Säuren eingesetzt werden in mindestens einer äquimolaren Menge, bezogen auf das Ausgangsmaterial der Formel I, das in Frage kommt oder im Überschuss, insbesondere in der Menge, die stöchiometrich notwendig ist für die Salzbildung mit den basischen Zentren der Verbindungen der Formel I; wobei als Lösungsmittel organische Lösungsmittel verwendet werden, wie z. B. Alkohole, die inert sind unter den Reaktionsbedingungen, z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ether, wie z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Anisol, Ester, wie z. B. Ethylacetat, oder, wenn die Säure eine organische Säure ist, die flüssig ist unter den Reaktionsbedingungen, diese Säure selbst, z. B. Essigsäure, Gemischen von solchen Lösungsmitteln, Gemische von in Wasser lösli chen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. die genannten Alkohole oder flüssigen organischen Säuren, mit Wasser oder Wasser selbst, wobei von diesen Lösungsmitteln Wasser, Methanol oder Gemische davon ganz besonders bevorzugt sind; wobei die Reaktionstemperatur bei von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegt, insbesondere bei von 10°C bis 70°C, z. B. von etwa 20°C bis etwa 55°C, und die Reaktion ausgeführt wird unter leicht vermindertem Druck, normalem Druck oder leicht erhöhtem Druck, vorzugsweise bei von 0,5 bis 10 bar, vorzugsweise dem vorherrschenden Luftdruck, wobei die Einführung von Wasserstoff, vorzugsweise bis die berechnete Menge an Wasserstoff absorbiert wurde, insbesondere bis die Absorption von Wasserstoff von allein endet unter den Reaktionsbedingungen. Besondere Bedeutung wird der Hydrierung zugemessen mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol, Wasser oder Gemischen hiervon unter normalem Druck und bei Temperaturen von 20°C bis 55°C.
Die Hydrierung kann auch kontinuierlich ausgeführt werden, z. B. indem man Lösungen eines Ausgangsmaterials der Formel I, worin R₁ für Hydroxy steht, über einen fixierten Katalysator strömen lässt, und solche Lösungen in Kontakt bringt mit Wasserstoff, der den selben Weg fließt oder in die umgekehrte Richtung, unter den oben genannten Bedingungen.
Salze können in die freien Verbindungen überführt werden auf die herkömmliche Art und Weise; Metallsalze und Ammoniumsalze werden z. B. überführt durch Behandlung mit geeigneten Säuren oder Säureionenaustauschern und Säureadditionssalze werden überführt z. B. durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel oder basischen Ionenaustauschern.
Salze der freien Verbindungen der Formel I, die mindestens eine salzbildende Gruppe aufweisen, können hergestellt werden in einer an sich bekannten Art und Weise. Z. B. Salze der Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen oder Säuregruppen aufweisen, können gebildet werden z. B. durch Behandlung mit Metallverbindungen, wie z. B. Alkalimetallsalzen, von geeigneten organischen Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz von 2-Ethylhexansäure, mit anorganischen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallverbindungen, wie z. B. den entsprechenden Hydroxiden, Carbonaten oder Hydrogencarbonaten, wie z. B. Natrium- und Kaliumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, mit entsprechenden Calciumverbindungen oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin, wobei dabei vorzugsweise stöchiometrische Mengen verwendet werden oder nur ein geringer Überschuss des Salz bildenden Mittels. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden auf eine herkömmliche Art und Weise erhalten, z. B. durch Behandlung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauschmittel oder -reagenz. Innere Salze der Verbindungen der Formel I, die saure und basische Salz bildende Gruppen enthalten, z. B. eine freie Carboxygruppe und eine freie Aminogruppe, können gebildet werden z. B. durch Neutralisation der Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, bei dem isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandlung mit Ionenaustauschern.
Isomere Gemische von Verbindungen der Formel I, d. h. sozusagen Gemische von Diastereoisomeren und/oder Enantiomeren, z. B. racemische Gemische, können getrennt werden in die entsprechenden Isomere in einer an sich bekannten Art und Weise durch geeignete Verfahren der Trennung oder Abtrennung. Z. B. können diastereoisomere Gemische oder Mischungen getrennt werden in die einzelnen Diastereoisomere durch fraktionierende Kristallisation, Chromatographie, Lösungsmittelverteilung oder anderen üblichen Verfahren. Racemate können voneinander getrennt werden nach Überführung der optischen Antipoden in Diastereoisomere, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Verbindungen, z. B. mit optisch aktiven Säuren oder Basen durch die Bildung von Salzen mit optisch reinen Salz bildenden Mitteln, und Abtrennung des diastereoisomeren Gemisches, das so erhältlich ist, z. B. mit Hilfe der fraktionierenden Kristallisation; durch Chromatographie auf Säulenmaterialien, die beladen sind mit optisch aktiven Verbindungen; oder durch enzymatische Verfahren, z. B. durch selektive Reaktion oder Umsetzung von nur einem der zwei Enantiomeren. Die Trennung kann bewirkt werden entweder auf der Stufe von einem der Ausgangsmaterialien oder mit den Verbindungen der Formel I selbst.
Allgemeine Verfahrensbedingungen
Sämtliche der oben genannten Verfahrensschritte können ausgeführt werden unter Reaktionsbedingungen, die an sich bekannt sind, vorzugsweise solchen, die speziell genannt sind, in Abwesenheit oder, üblicherweise, in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln, die inert sind gegenüber den Reagenzien oder reagierenden Stoffen, die verwendet werden und Lösungsmittel dafür sind, in Abwesenheit oder Gegenwart von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder Mitteln zur Neutralisation, z. B. Ionenaustauschern, wie z. B. Kationenaustauschern, z. B. in der H⁺-Form, in Abhängigkeit von der Natur oder der Eigenschaft der Reaktion oder Umsetzung und/oder von den Reagenzien bei verminderter, normaler oder erhöhter Temperatur, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa –100°C bis etwa 190°C, vorzugsweise von etwa –80°C bis etwa 150°C, z. B. von –80°C bis –60°C, bei von –20°C bis 40°C, z. B. bei Raumtemperatur, oder bei der Rückflusstemperatur, unter atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäß, wo es geeignet ist, bei vermindertem oder erhöhtem Druck, in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter einer Argonatmosphäre oder Stickstoffatmosphäre, und/oder unter dem Ausschluss von Licht.
Bei allen Stufen der Reaktionen oder Umsetzungen können Gemische von Isomeren, die gebildet werden, falls es gewünscht wird, getrennt werden in die einzelnen Isomere, z. B. Diastereoisomere oder Enantiomere, oder in jede gewünschten Gemische an Isomeren, z. B. Racemate oder Gemische von Diastereoisomeren, z. B. analog oder entsprechend den Verfahren, die beschrieben sind unter „Zusätzliche Verfahrensmaßnahmen".
Die Lösungsmittel, von denen solche Lösungsmittel ausgewählt werden können, die geeignet sind für irgendeine besondere oder spezielle Reaktion, schließen z. B. ein Wasser, Ester, wie z. B. Niederalkylniederalkanoate, z. B. Ethylacetat, Ether, wie z. B. aliphatische Ether, z. B. Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan, oder cyclische Ether, z. B. Tetrahydrofuran, flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol oder o-, m- oder p-Xylol, flüssige acyclische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan oder Heptan, Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, 1- oder 2-Propanol oder Diethylenglycol, Nitrile, wie z. B. Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Säureamide, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Ketone, wie z. B. niedere Alkanone oder Niederalkanone, z. B. Aceton, heterocyclische Lösungsmittel, z. B. Basen, wie z. B. heterocyclische Stickstoffbasen, z. B. Pyridin, oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)pyrimidon (DMPU), Carbonsäuren, wie z. B. Es sigsäure oder Ameisensäure, Carbonsäureanhydride, wie z. B. Niederalkansäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Cyclohexan, Hexan oder Isopentan, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln, wie z. B. wässerige Lösungen, sofern es nicht anders angegeben ist in der Beschreibung der Verfahren. Solche Lösungsmittel oder Gemische davon können auch verwendet werden bei der Aufarbeitung, z. B. durch Chromatographie oder Verteilung.
Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch erhalten werden in Form von Hydraten, oder deren Kristalle können z. B. das Lösungsmittel, das für die Kristallisation verwendet wurde, einschließen.
Eine Aufarbeitung nach Umsetzungen oder Reaktionen wird ausgeführt, falls es erwünscht ist, gemäß den an sich bekannten Verfahren, vorzugsweise analog oder entsprechend den Verfahren, die in den Beispielen beschrieben sind.
Viele der genannten Ausgangsmaterialien sind schon bekannt oder können hergestellt werden gemäß den an sich bekannten Verfahren, z. B. wie sie beschrieben sind in der europäischen Patentanmeldung EP 0 538 193 A (veröffentlicht am 21. April 1993), in der europäischen Patentanmeldung EP 0 456 133 A (veröffentlicht am 13. November 1991) oder der ungarischen Patentanmeldung HU 93 02 416 A (veröffentlicht am 28. Juni 1994).
Die Erfindung betrifft auch solche Formen des Verfahrens, in dem eine Verbindung, die als Intermediat oder Zwischenstufe erhältlich ist, bei irgendeiner Stufe des Verfahrens verwendet wird als Ausgangsmaterial, und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder in denen ein Ausgangsmaterial gebildet wird unter den Reaktionsbedingungen oder verwendet wird in Form eines Derivats, z. B. in geschützter Form oder in Form eines Salzes, oder eine Verbindung, die erhältlich ist durch das Verfahren gemäß der Erfindung, oder ein Salz davon, wird hergestellt unter den Verfahrensbedingungen und ferner in situ weiter verarbeitet. Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu den Verbindungen führen, die zu Beginn als solche beschrieben sind, die besonders wertvoll sind. Besondere Bedeutung wird den Reaktionsbedingungen zugemessen, die analog sind oder solchen entsprechen, die in den Beispielen genannt sind.
Sofern es notwendig oder erwünscht ist, können geschützte Ausgangsmaterialien verwendet werden in allen Verfahrensschritten, und die Schutzgruppen können entfernt werden an geeigneten Stufen der Umsetzung oder Reaktion.
Schutzgruppen, die Einführung und die Befreiung oder Entschützung davon sind so wie sie im Verfahren a) beschrieben sind.
Im Hinblick auf die nahe Verwandtschaft zwischen den Verbindungen der Formel I und deren Ausgangsmaterialien in freier Form und in Form von Salzen, soll jeder Hinweis oder jede Bezugnahme, die oben gemacht wurde und im Folgenden folgt, sowohl als eine Bezugnahme auf die freien Verbindungen und Ausgangsmaterialien oder deren Salze verstanden werden, als auch auf die entsprechenden Salze oder freien Verbindungen und Ausgangsmaterialien, wo es geeignet und zweckdienlich ist.
Pharmazeutische Verfahren und Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine der pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I als wirksamen Inhaltsstoff umfassen. Zusammensetzungen zur enteralen, insbesondere oralen, und parenteralen Verabreichung sind bevorzugt. Die Zusammensetzungen umfassen den wirksamen Inhaltsstoff selbst oder alleine oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen oder annehmbaren Träger. Die Dosis des aktiven Inhaltsstoffs hängt ab von der Krankheit, die behandelt wird, der Spezies, dem Alter, Gewicht und dem individuellen Zustand des Individuums, das behandelt wird, und dem Modus oder der Form der Verabreichung oder der Darreichungsform.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen von etwa 0,1% bis etwa 95% des aktiven Inhaltsstoffs, Dosierungs- oder Darreichungsformen, die in einer Einzeldosis vorliegen, umfassen vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 90% des aktiven oder wirksamen Inhaltsstoffs, und Dosierungs- oder Darreichungsformen, die nicht in einer Einzeldosisform vorliegen, umfassen vorzugsweise von etwa 0,1% bis etwa 20% des aktiven Inhaltsstoffs. Einheitsdosierungs- oder Darreichungsformen, wie z. B. Dragees, Tabletten oder Kapseln, umfassen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg des aktiven oder wirksamen Inhaltsstoffs.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in einer an sich bekannten Art und Weise hergestellt, z. B. mit Hilfe von herkömmlichen Misch-, Granulierungs-, Konfektionierungs-, Auflösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Z. B. können pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verabreichung erhalten werden durch Kombination oder Vereinigung des aktiven Inhaltsstoffs mit einem oder mehreren festen Träger(n), gegebenenfalls einem Granulieren eines erhaltenen Gemisches und, falls erwünscht, einem Verarbeiten des Gemisches oder Granulats oder Granalien, wenn es zweckmäßig ist durch die Zugabe von zusätzlichen Trägern oder Vehikeln oder Arzneimittelträgern, um Tabletten oder Drageekerne zu bilden.
Geeignete Träger sind insbesondere Füller oder Füllstoffe, wie z. B. Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, und auch Binder oder Bindemittel, wie z. B. Stärken, z. B. Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke oder Kartoffelstärke, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn es erwünscht ist, Aufschlussmittel oder Trennmittel oder Zersetzungsmittel oder Zerfallmittel, wie z. B. die oben genannten Stärken und auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie z. B. Natriumalginat.
Zusätzliche Träger oder Arzneimittelträgerstoffe oder Vehikel sind insbesondere das Fließverhalten einstellende oder konditionierende Mittel und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie z. B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycol oder Derivate davon.
Drageekerne können bereitgestellt werden mit geeigneten, gegebenenfalls enterischen oder mit einer Schutzschicht versehene, Beschichtungen, wobei unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die umfassen können: Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid, oder Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, oder zur Herstellung der enterischen Beschichtungen oder Beschichtungen für eine langsame Abgabe, Lösungen von geeigneten Cellulosezubereitungen, wie z. B. Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Färbemittel oder Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen gegeben werden, z. B. zu Identifizierungs- oder Unterscheidungszwecken oder um verschiedene Dosierungen von aktiven Inhaltsstoffen anzugeben. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind auch Hartgelatinekapseln und weiche versiegelte Kapseln, bestehend aus Gelatine und einem Weichmacher, wie z. B. Glycerin oder Sorbit. Die Hartgelatinekapseln können den aktiven oder wirksamen Inhaltsstoff in Form von Granalien oder in Form eines Granulats enthalten, z. B. in Beimischung zusammen mit Füllstoffen, wie z. B. Maisstärke, Bindern oder Bindemitteln, und/oder Gleitmitteln, wie z. B. Talk oder Magnesiumstearat, und wo es zweckmäßig ist, Stabilisatoren. In weichen Kapseln ist der aktive Inhaltsstoff vorzugsweise gelöst oder suspendiert in einem geeigneten flüssigen Arzneimittelträgerstoff, z. B. Fettölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglycolen, wobei es auf ähnliche Weise möglich ist Stabilisatoren zuzugeben.
Andere orale Einnahme- oder Dosierungs- oder Darreichungsformen sind z. B. Sirupe, die hergestellt werden auf eine herkömmliche Art und Weise, die den aktiven oder wirksamen Inhaltsstoff umfassen, z. B. in dispergierter Form und in einer Konzentration von etwa 0,1% bis 10%, vorzugsweise etwa 1% oder in einer ähnlichen Konzentration, die eine geeignete Einzeldosis bereitstellt, wenn sie verabreicht wird, z. B. in einer Gabe oder Abmessung von 5 oder 10 ml. Ebenso geeignet sind z. B. gepulverte oder flüssige Konzentrate für die Herstellung von Shakes, z. B. in Milch. Solche Konzentrate können verpackt oder abgepackt werden in Einzeldosismengen.
Geeignete rektal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind z. B. Suppositorien, die aus einer Kombination des aktiven Inhaltsstoffs und einem Suppositoriumgrundstoff bestehen. Geeignete Suppositoriumgrundstoffen sind z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglycole und höhere Alkanole.
Zur parenteralen Verabreichung sind insbesondere geeignet wässerige Lösungen (vorzugsweise in Gegenwart von Natriumchlorid) eines aktiven oder wirksamen Inhaltsstoffs in einer in Wasser löslichen Form, z. B. in Form eines in Wasser löslichen Salzes, oder wässerige Injektionssuspensionen, die die Viskosität erhöhende Substanzen umfassen, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und, falls erwünscht, Stabilisatoren. Der wirksame Inhaltsstoff, wo es zweckmäßig ist zusammen mit Arzneimittelträgerstoffen, kann auch in Form eines Lyophilisats vorliegen und in eine Lösung gegeben werden vor einer parenteralen Verabreichung durch die Zugabe von geeigneten Lösungsmitteln.
Lösungen der verwendeten Art, z. B. zur parenteralen Verabreichung, können auch verwendet werden als Infusionslösungen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren für die (therapeutische oder prophylaktische) Behandlung der oben genannten Krankheiten, z. B. von Tumoren, Metastasen oder Protozoen-Krankeiten oder Protozoonosen oder protozoalen Krankheiten, wobei eine Menge einer Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung, die prophylaktisch oder vorzugsweise thera peutisch wirksam ist gegen die genannten Krankheiten, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, die geeignet ist zur Verabreichung an ein warmblütiges Lebewesen, insbesondere an einen Menschen, das/der eine solche Behandlung benötigt für die Behandlung von einer der genannten Krankheiten; und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung wird bei dem Behandlungsverfahren an ein warmblütiges Lebewesen verabreicht, z. B. an einen Menschen, das oder der eine solche Behandlung benötigt wegen einer der genannten Krankheiten in einer Menge, die prophylaktisch oder therapeutisch wirksam ist gegen diese Krankheit.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände.
Demzufolge können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung prophylaktisch oder therapeutisch, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, verabreicht werden. Bei einem Körpergewicht von etwa 70 kg wird eine tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 1.000 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis 100 mg oral und von 2 bis 50 mg parenteral, einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht. Kinder erhalten in der Regel die Hälfte der Erwachsenendosis.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, beschränken aber den Schutzbereich in keiner Weise.
Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: DMF = N,N-Dimethylformamid; DMSO = Dimethylsulfoxid; MS (FAB) = Massenspektrum (Fast Atom Bombardment).
N-Hydroxyamidino ist die Gruppe -C(=NOH)-NH₂. 4-Tolyl ist der p-Methylphenylrest.
Beispiel 1: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazoldihydrochlorid
6 ml einer 32%igen Chlorwasserstoffsäure (Merck, Darmstadt, Deutschland; p. a.) werden unter Rühren zu einem Gemisch gegeben von 4,1 g (0,02 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim, 3,5 g (0,02 mol) von 1,2-Diamino-4-phenylimidazol (siehe H. Beyer et al., Chem. Ber. 101, 3151 (1968)) und 150 ml von Isopropanol, und das Gemisch wird bei 80°C 5 Stunden lang gerührt. Während dieser Zeit lösen sich die Ausgangsmaterialien, und die Verbindung gemäß der Überschrift kristallisiert langsam oder schrittweise aus. Am Ende der Reaktionszeit wird das Gemisch gekühlt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt kristallisiert mit 1 mol Isopropanol, Schmelzpunkt 238°C bis 240°C, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,24 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55 bis 7,68 (m, 3H), 7,34 bis 7,5 (m, 3H), 3,26 (s, 4H).
(Für ein weiteres Verfahren zur Synthese siehe Beispiel 32).
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
a) 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim
Variante 1
Ein Gemisch von 20,43 g (0,13 mol) von 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-on [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)), 18,07 g (0,26 mol) von Hydroxylaminhydrochlorid, 13,46 g (0,127 mol) von Natriumcarbonat und 650 ml von 50%igem wässerigen Ethanol wird bei 80°C 3,5 Stunden lang ge rührt. Ferner werden dann 9,035 g (0,13 mol) von Hydroxylaminhydrochlorid und 6,73 g (0,0635 mol) von Natriumcarbonat zu dem Reaktionsgemisch gegeben, Rühren wird bei 80°C weitere 5 Stunden lang fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch lässt man langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10°C gekühlt und filtriert und das erhaltene Produkt wird mit 20 ml von 50% wässerigem Ethanol und einer geringen Menge Diethylether gewaschen. Das Kristallisat oder die Kristalle werden dann zu 900 ml Methanol gegeben, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, unlösliche Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird konzentriert auf ein Volumen von etwa 150 ml. Das Produkt, das bei Kühlen auf 5°C präzipitierte oder kristallisierte, wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Methanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Verbindung gemäß der Überschrift, die so erhalten wird, schmilzt bei 192°C bis 194°C (Zersetzung).
Variante 2
10,4 g (150 mmol) von Hydroxylaminhydrochlorid und 37,5 ml 2 M Na₂CO₃ Lösung werden unter Rühren, zu einer Lösung von 7,86 g (50 mmol) von 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-on [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] in 75 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3,75 Stunden lang bei 75°C erwärmt. Während sie noch warm ist, wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Wasser verdünnt und filtriert, während sie warm ist. 88 ml Wasser werden dann unter Rühren zu dem Filtrat gegeben, und das Gemisch wird auf 0°C bis 5°C gekühlt. Das Produkt, das auskristallisierte, wird abgesaugt, wird mit DMF/Wasser 1 : 3 und schließlich mit Ethanol gewaschen, wird getrocknet und wird aus der dreifachen Menge an DMF umkristallisiert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, die bei 192°C bis 194°C (Zersetzung) schmilzt. MS (FAB): (M + H)⁺ = 206, ¹H-NMR (DMSO): δ = 10,87 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,74 (t, 2H).
Variante 3
Ein Gemisch von 157 mg (1,0 mmol) von 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-on [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] und 139 mg (2,0 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 4 ml Ethanol wird 1,5 Stunden lang bei 80°C gerührt und in einem Eiswasserbad gekühlt. Das Produkt, das auskristallisierte, wird abgesaugt, mit kaltem Ethanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Zwischenstufe oder das Intermediat 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim erhalten, das bei 200°C bis 202°C unter Zersetzung schmilzt. ¹H-NMR (DMSO): δ = 11,22 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,84 (t, 2H).
920 mg (5,1 mmol) Natriummethanolat werden zugegeben zu einem Gemisch von 360 mg (2,06 mmol) der Zwischenstufe 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim und 355 mg (5,1 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Methanol, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und das Filtrat wird unter Rückflussbedingungen 2 Stunden lang gekocht. Nach einem Abkühlen wird das erhaltene Produkt abfiltriert, mit einer geringen Menge an Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, die bei 192°C bis 194°C schmilzt (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO): δ = 10,87 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,74 (t, 2H).
Beispiel 2: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazoldihydrochlorid
0,2 g Raney-Nickel wird zugegeben zu einer Lösung von 2,0 g (0,0048 mol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazoldihydrochlorid in 100 ml Methanol, und die Hydrierung wird durchgeführt bei Raumtemperatur und unter Normaldruck bis die Absorption von Wasserstoff beendet war. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert, und der Katalysator wird gründlich mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird dann auf pH 4 eingestellt mit einer geringen Menge an 2 N alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und wird konzentriert. Das Produkt, das dann auskristallisiert, wird abgesaugt und aus 30 ml Methanol umkristallisiert, wobei die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Trihydrats erhalten wird, Schmelzpunkt 211°C bis 215°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 9,56 (d, 4H), 8,34 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,82 (m, 3H), 7,67 (t, 1H), 7,3 bis 7,52 (m, 4H), 3,41 (s, 4H).
Beispiel 3: 1-[4-(H-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-methoxyphenyl)-imidazoldihydrochlorid
7,2 ml von 32%iger Chlorwasserstoffsäure (Merck, Darmstadt, Deutschland, p. a.) werden unter Rühren zugegeben zu einem Gemisch von 4,92 g (0,024 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim, 4,9 g (0,024 mol) von 1,2-Diamino-4-(4-methoxyphenyl)imidazol (siehe A. Hetzheim et al., Chem. Ber. 100, 3418 (1967)) und 120 ml Isopropanol, und das Reaktionsgemisch wird 19 Stunden lang bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, während es heiß ist, und das Filtrat wird gekühlt. Das blassgelbe Produkt gemäß der Überschrift, das auskristallisiert ist, wird abgesaugt und getrocknet. Es kristallisiert in Form des Monohydrats, Schmelzpunkt > 220°C, MS (FAB): (M + H)⁺ = 377, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,23 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,57 bis 7,63 (m, 3H), 7,02 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (s, 4H).
Beispiel 4: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-methoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden etwa 2 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 5,8 g (0,00129 mol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-methoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid in 600 ml Methanol, und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und das Filtrat wird konzentriert. Das Produkt, das auskristallisiert ist, wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert, was die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Monohydrats ergibt, Schmelzpunkt > 220°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 9,56 (d, 4H), 8,33 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,75 bis 7,84 (m, 3H), 7,64 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,40 (m, 4H).
Beispiel 5: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-methoxyphenyl)-imidazoldihydrochlorid
0,6 ml von 32%iger Chlorwasserstoffsäure (Merck, Darmstadt, Deutschland, p. a.) werden unter Rühren zugegeben zu einem Gemisch von 0,41 g (0,002 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim, 0,408 g (0,002 mol) von 1,2-Diamino-4-(2-methoxyphenyl)imidazol und 10 ml von Isopropanol, und das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, während es heiß ist, und das Filtrationsprodukt wird mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt > 220°C, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,22 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,24 (s, 4H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(2-methoxyphenyl)imidazol
Eine Lösung von 41,7 g (0,257 mol) von Benzaldehydguanylhydrazon (siehe A. Thiele, Liebigs Annalen der Chemie 270, 35) und 30,12 g von 2-Methoxyphenacylbromid (Aldrich, Buchs, Schweiz; 98%, Katalog Nr. 10,085-4) in 130 ml Ethanol wird unter Rückfluss 1 Stunde lang gekocht. Nach einem Abkühlen wird das Produkt, das auskristallisiert ist, abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 166°C bis 167°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 8,61 (s, 1H), 8,0 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
b) 1,2-Diamino-4-(2-methoxyphenyl)imidazol
Eine Lösung von 23,2 g von 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(2-methoxyphenyl)imidazol und 15,8 ml Hydrazinhydrat in 80 ml Diethylenglycol wird 7 Stunden lang bei 170°C gerührt. Nach einem Kühlen werden 400 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Produkt, das sich abgetrennt hat, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 200 ml Ethanol umkristallisiert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 195°C bis 196°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 7,9 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Beispiel 6: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-methoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden etwa 0,2 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 0,45 g (0,001 mol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-methoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid in 50 ml von Methanol/Wasser 1 : 1, und eine Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann verdünnt mit 100 ml Methanol und filtriert. Das Filtrat wird auf pH 4 eingestellt mit einer geringen Menge an 2 N alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und wird dann konzentriert bis zur Trockne durch Verdampfung. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, was die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Dihydrats ergibt, Schmelzpunkt > 220°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,28 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,30 (m, 4H).
Beispiel 7: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-imidazoldihydrochlorid
0,6 ml von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden unter Rühren zugegeben zu einem Gemisch von 0,41 g (0,002 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim, 0,47 g (0,002 mol) von 1,2-Diamino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)imidazol und 10 ml von Isopropanol, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, während es heiß ist, und das Filtrationsprodukt wird mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt > 220°C, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,23 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (q, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,25 (bs, 4H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)imidazol
Eine Lösung von 1,62 g (0,01 mol) von Benzaldehydguanylhydrazon und 1,34 g von 2,5-Dimethoxyphenacylbromid (Aldrich, Buchs, Schweiz; 97%, Katalog Nr. 10,485-2) in 5 ml Ethanol wird 45 min lang unter Rückfluss gekocht. Nach einem Abkühlen wird das kristallisierte Produkt abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 180°C bis 181°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 8,62 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,42 bis 7,60 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
b) 1,2-Diamino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)imidazol
Eine Lösung von 26,1 g von 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)imidazol und 16,2 ml von Hydrazinhydrat in 80 ml von Diethylenglycol wird 6 Stunden lang bei 170°C gerührt. Nach einem Kühlen werden 400 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Produkt, das sich abgetrennt hat, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 150 ml Ethanol umkristallisiert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 159°C bis 160°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 7,47 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,63 (q, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Beispiel 8: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden etwa 0,2 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 0,48 g (0,001 mol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid in 50 ml Methanol/Wasser 1 : 1, und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml Methanol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird auf pH 4 eingestellt mit einer geringen Menge an 2 N alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und wird dann im Vakuum konzentriert bis zu etwa 50 ml. Das Produkt, das auskristallisiert ist, das abgesaugt und getrocknet wird, ist die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Dihydrats, Schmelzpunkt 260°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,27 (d, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,δ4 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (q, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,30 (m, 4H).
Beispiel 9: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-imidazoldihydrochlorid
6 ml von 32%iger Chlorwasserstoffsäure (Merck, Darmstadt, Deutschland; p. a.) werden unter Rühren zugegeben zu einem Gemisch von 4,1 g (0,02 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim, 4,08 g (0,02 mol) von 1,2-Diamino-4-(3-methoxyphenyl)imidazol und 100 ml Isopropanol, und das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden lang bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, während es heiß ist, und das Filtrationsprodukt wird mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 257°C bis 259°C, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,24 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,27 (s, 4H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(3-methoxyphenyl)imidazol
Eine Lösung von 16,2 g (0,1 mol) von Benzaldehydguanylhydrazon und 11,8 g (0,050) von 3-Methoxyphenacylbromid (Aldrich, Buchs, Schweiz; 98%, Katalog Nr. 11,567-3) in 50 ml Ethanol wird 3 Stunden lang bei 20°C gerührt. Das Produkt, das auskristallisiert ist, wird abgesaugt und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 170°C bis 171°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 6,76 (m, 1H), 6,2 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
b) 1,2-Diamino-4-(3-methoxyphenyl)imidazol
Eine Lösung von 8,1 g 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(3-methoxyphenyl)imidazol und 5,5 ml Hydrazinhydrat in 28 ml Diethylenglycol wird 7 Stunden lang bei 170°C gerührt. Nach einem Kühlen werden 150 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Produkt, das sich abgetrennt hat, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 100 ml Ethanol umkristallisiert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 181°C bis 182°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 7,17 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Beispiel 10: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3-methoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden etwa 2 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 4,1 g (0,008 mol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3-methoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid in 410 ml Wasser, und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann verdünnt mit 1,3 Liter Methanol und filtriert. Das Filtrat wird auf pH 4 eingestellt mit einer geringen Menge an 2 N alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und wird dann im Vakuum konzentriert bis zu etwa 200 ml. Das Produkt, das auskristallisiert ist, das abgesaugt und getrocknet wird, ist die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Monohydrats, Schmelzpunkt 260°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,32 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,3 bis 7,44 (m, 3H), 6,94 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,36 (s, 4H).
Beispiel 11: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-chlorphenyl)-imidazoldihydrochlorid
Ein Gemisch von 1,026 g (5 mmol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1 H-inden-1-onoxim, 1,043 g (5 mmol) von 1,2-Diamino-4-(4-chlorphenyl)imidazol (siehe H. Beyer et al., Chem. Ber. 101, 3151 (1968)) und 20 ml von 4 N Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden lang bei 120°C unter Rühren erwärmt und wird dann durch Verdampfung im Vakuum konzentriert. 25 ml Ethanol werden zugegeben zu dem kristallinen Rückstand, das Gemisch wird unter Rühren gekühlt auf 5°C und wird filtriert, und das Kristallisat wird gewaschen mit einer geringen Menge an Ethanol und Diethylether. Die rohe Verbindung gemäß der Überschrift, die unter Hochvakuum getrocknet ist, enthält 8,17% Wasser und schmilzt bei 226°C bis 228°C (Zersetzung), ¹H-NMR (D₂O): δ = 8,06 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 3,21 bis 3,27 (m 2H), 3,03 bis 3,09 (m, 2H).
Beispiel 12: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-chlorphenyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden 0,2 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 1,0 g (2,024 mmol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-chlorphenyl)imidazoldihydrochlorid in 35 ml Methanol und 20 ml Wasser und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann verdünnt mit 50 ml Methanol und filtriert. Das Filtrat wird auf pH 3 eingestellt mit einer geringen Menge an 3 N methanolischer Chlorwasserstoffsäure und wird dann bis zu einem Volumen von etwa 30 ml konzentriert. Nach einem Kühlen in einem Eisbad wird das Produkt, das auskristallisiert ist, abfiltriert, mit einer geringen Menge an Methanol und Diethylether gewaschen und unter einem hohen Vakuum oder Hochvakuum bei 120°C getrocknet. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten in Form des Monohydrats, Schmelzpunkt 245°C bis 250°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,33 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 bis 7,87 (m, 3H), 7,67 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 3,38 (s, 4H).
Beispiel 13: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tolyl)imidazoldihydrochlorid
Ein Gemisch von 120 g (5,848 mmol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim, 1,10 g (5,844 mmol) von 1,2-Diamino-4-(4-tolyl)imidazol (H. Beyer et al., Chem. Ber. 101, 3151 (1968)) und 20 ml von 4 N Chlorwasserstoffsäure wird 22 Stunden lang bei 110°C unter Rühren erwärmt und wird dann im Vakuum konzentriert auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und aus einem Gemisch von 15 ml Methanol und 30 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Dihydrats erhalten wird, Schmelzpunkt 225°C bis 232°C (Zersetzung), ¹H-NMR (D₂O): δ = 8,04 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 3,17 bis 3,23 (m, 2H), 2,98 bis 3,04 (m, 2H), 2,07 (s, 3H).
Beispiel 14: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tolyl)-imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden 0,2 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 0,09 g (1,917 mmol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tolyl)imidazoldihydrochlorid in 60 ml Methanol/Wasser (1 : 1), und die Hydrierung wird bei Raumtempe ratur und unter normalem Druck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und das Filtrat wird angesäuert auf pH 3 mit 3 N methanolischer Chlorwasserstoffsäure und wird dann bis zu einem Volumen von etwa 20 ml konzentriert. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wurde mit einem Wassergehalt von 11,81%, Schmelzpunkt 220°C bis 225°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,33 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,61 bis 7,71 (m, 3H), 7,29 (d, 2H), 3,37 (s, 4H), 2,34 (s, 3H).
Beispiel 15: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-fluorphenyl)imidazoldihydrochlorid
1,91 ml von 37%iger Chlorwasserstoffsäure werden unter Rühren zugegeben zu einem Gemisch von 1,303 g (6,35 mmol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim, 1,22 g (6,348 mmol) von 1,2-Diamino-4-(4-fluorphenyl)imidazol und 32 ml von Isopropanol, und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei 110°C gerührt. Eine Filtration des heißen Reaktionsgemisches, ein Waschen des Kristallisats mit Isopropanol und ein Trocknen unter einem hohen Vakuum ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Monohydrats mit einem Isopropanolgehalt von 4,17%, Schmelzpunkt 242°C bis 247°C (Zersetzung), ¹H-NMR (D₂O): δ = 8,12 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,52 bis 7,63 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (t, 2H), 3,28 bis 3,32 (m, 2H), 3,16 bis 3,20 (m, 2H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(4-fluorphenyl)imidazol
7,32 ml (0,0525 mol) von Triethylamin und 8,63 g (0,05 mol) von 2-Chlor-4'-fluoracetophenon (Aldrich, Buchs, Schweiz, 99%, Katalog Nr. 13,288-8) werden zugegeben zu einer Lösung von 8,11 g (0,05 mol) Benzaldehydguanylhydrazon in 40 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunden lang bei 20°C gerührt und dann unter Rückfluss 2,5 Stunden lang gekocht. Nach einem Kühlen auf 5°C wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 207°C bis 210°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 8,55 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 bis 7,98 (m, 2H), 7,69 bis 7,79 (m, 2H), 7,45 bis 7,57 (m, 3H), 7,15 bis 7,27 (m, 2H), 6,22 (s, 2H).
b) 1,2-Diamino-4-(4-fluorphenyl)imidazol
Eine Lösung von 5,3 g (0,0189 mol) von 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(4-fluorphenyl)imidazol und 12,5 ml Hydrazinhydrat in 18,8 ml Diethylenglycol wird 15 Stunden lang bei 140°C gerührt. Nach einem Kühlen auf 80°C werden 70 ml Acetonitril zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann weiter auf 0°C gekühlt wird. Das Produkt, das sich abgetrennt hat, wird abfiltriert und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 227°C bis 230°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 7,57 bis 7,68 (m, 2H), 7,06 bis 7,15 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,36 (s, 2H).
Beispiel 16: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-fluorphenyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden 0,25 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 1,0 g (2,105 mmol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-fluorphenyl)imidazoldihydrochlorid in 70 ml Methanol/Wasser (1 : 1), und eine Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat wird angesäuert auf pH 3 mit 3 N methanolischer Chlorwasserstoffsäure, und die Konzentration wird durchgeführt durch Verdampfung im Vakuum. Der kristalline Rückstand wird umkristallisiert aus Methanol/Diethylether, wodurch die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wird mit einem Wassergehalt von 4,88%, Schmelzpunkt 245°C bis 250°C (Zersetzung), ¹H-NMR (D₂O): δ = 8,09 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,44 bis 7,61 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,03 bis 7,15 (m, 2H), 3,27 bis 3,33 (m, 2H), 3,11 bis 3,17 (m, 2H).
Beispiel 17: 1-[4-(H-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-ethylimidazoldihydrochlorid
3,2 ml 32%iger Chlorwasserstoffsäure (Merck, Darmstadt, Deutschland; p. a.) werden unter Rühren zugegeben zu einem Gemisch von 3,28 g (0,016 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim, 2.6 g (0,016 mol) von 1,2-Diamino-4-ethylimidazolhydrochlorid und 150 ml Isopropanol, und das Reaktionsgemisch wird 90 Stunden lang bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, während es heiß ist, filtriert, und das Filtrationsprodukt wird mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 245°C bis 246°C, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,22 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,2 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) 2-Amino-1-benzylidenamino-4-ethylimidazol
sEine Lösung von 1,62 g (0,01 mol) Benzaldehydguanylhydrazon und 0,84 g (0,005 mol) 1-Brom-2-butanon (Aldrich, Buchs, Schweiz, tech. 90%, Katalog Nr. 24,329-9) in 5 ml Ethanol wird 1 Stunde lang gerührt in einem Eiswasserbad und 16 Stunden lang bei 20°C. Das Reaktionsgemisch wird dann bis zur Trockne durch Verdampfung konzentriert. Der Rückstand wird aufgenommen in Ethylacetat, zweimal mit Wasser gewaschen und einmal mit verdünnter Natriumchloridlösung und über MgSO₄ getrocknet. Die Ethylacetatlösung wird konzentriert, woraufhin die Verbindung gemäß der Überschrift auskristallisiert, Schmelzpunkt 164°C bis 167°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 8,41 (s, 1H), 8,89 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 5,9 (s, 2H), 2,34 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
b) 1,2-Diamino-4-ethylimidazolhydrochlorid
Ein Gemisch von 4,29 g (0,02 mol) von 2-Amino-1-benzylidenamino-4-ethylimidazol und 25 ml von 2 N Chlorwasserstoffsäure wird auf 120°C erwärmt und einer Dampfdestillation über einen Zeitraum von 1 Stunde unterworfen. Der Destillationsrückstand wird gekühlt und dann durch Verdampfung bis zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wird kristallisiert aus Ethanol/Ethylacetat. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 124°C bis 125°C, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 6,53 (s, 1H), 2,36 (q, 2H), 1,07 (t, 3H).
Beispiel 18: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-ethylimidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden etwa 0,4 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 1,0 g (0,0027 mol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-ethylimidazoldihydrochlorid in 100 ml Methanol, und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, eingestellt auf pH 4 mit einer geringen Menge an 2 N alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und konzentriert durch Verdampfung bis zur Trockne. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Ethanol, was die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Dihydrats ergibt, Schmelzpunkt > 240°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,21 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,46 (q, 2H), 1,15 (t, 3H).
Beispiel 19: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazoldihydrochlorid
0,5 ml von 32%iger Chlorwasserstoffsäure (Merck, Darmstadt, Deutschland; p. a.) werden unter Rühren zu einem Gemisch gegeben von 0,51 g (0,0025 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim), 0,342 g (0,0025 mol) von 1,2-Diamino-4,5-dihydroimidazolhydrochlorid [Schmelzpunkt 245°C bis 246°C; hergestellt aus dem entsprechenden p-Toluolsulfonatsalz, siehe EP 0 327 919 , Beispiel 12, durch Ionenaustausch an ^®Amberlite IRA-400 (Anionenaustauscher, basierend auf einem Styrol/Divinylbenzolpolymer mit quartären Ammoniumgruppen in der Cl^–-Form; Fluka, Buchs, Schweiz)] und 12 ml von Isopropanol, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei 80°C bis 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, während es heiß ist, filtriert, und das Filtrationsprodukt wird mit Isopropanol gewaschen und aus heißem Wasser umkristallisiert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt > 245°C, ¹H-NMR (D₂O): δ = 8,08 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).
Beispiel 20: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden etwa 2,0 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 4,75 g (0,0138 mol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazoldihydrochlorid in 240 ml Wasser, und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck ausgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, eingestellt auf pH 4 mit einer geringen Menge an 2 N alkoholischer Chlorwasserstoffsäure und konzentriert bis zur Trockne durch Verdampfung. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Wasser, was die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Monohydrats ergab, Schmelzpunkt 280°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,17 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,13 (m, 2H).
Beispiel 21: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-biphenylyl)imidazoldihydrochlorid
20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden unter Rühren zu einem Gemisch gegeben von 5,09 g (0,0248 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim), 6,23 g (0,0248 mol) von 1,2-Diamino-4-(4-biphenylyl)imidazol und 70 ml Isopropanol, und das Gemisch wird 28 Stunden lang bei 120°C gerührt. Ein Kühlen auf Raumtemperatur, Filtration, Waschen des Kristallisats mit Isopropanol und Trocknen unter einem hohen Vakuum ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift mit einem Wassergehalt von 0,9%, Schmelzpunkt 284°C bis 285°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,28 (d, 1H), 7,99 (s, 4H), 7,80 (s, 4H), 7,60 bis 7,76 (m, 4H), 7,35 bis 7,53 (m, 3H), 3,32 (s, 4H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) 2-Amino-1-benzylidenamino-4-(4-biphenylyl)imidazol
7 ml (0,0507 mol) von Triethylamin und 13,75 g (0,050 mol) von 2-Brom-4'-phenylacetophenon (Aldrich, Buchs, Schweiz, tech., Katalog Nr. 10,108-7) werden zugegeben zu einer Lösung von 8,11 g (0,05 mol) von Benzaldehydguanylhydrazon in 40 ml Ethanol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei 20°C gerührt und filtriert, und das Kristallisat wird in Methylenchlorid aufgenommen und angesäuert bis zu einem pH von 1 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure. Nach Filtration wird das Filtrationsprodukt in Methanol aufgenommen, und 2 N Natriumhydroxidlösung wird zugegeben, bis eine basische Reaktion erhalten wird (pH 11). Die Filtration wird durchgeführt, und das kristalline Produkt wird gewaschen mit Methanol/Wasser (1 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift, die so erhalten wird, schmilzt bei 254°C bis 255°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO): δ = 8,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 bis 7,98 (m, 2H), 7,67 bis 7,83 (m, 6H), 7,32 bis 7,55 (m, 6H), 6,24 (s, 2H).
b) 1,2-Diamino-4-(4-biphenylyl)imidazol
Eine Lösung von 9,2 g (0,0189 mol) von 2-Amino-1-benzylidenamino-(4-(4-phenylyl)imidazol und 22 ml Hydrazinhydrat in 73 ml Diethylenglycol wird bei 140°C 48 Stunden lang gerührt. Nach einem Kühlen auf 20°C werden 100 ml Acetonitril zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das dann weitergekühlt wird auf 5°C. Das Produkt, das sich abgetrennt hat, wird filtriert und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, die einen Wassergehalt von 0,41% aufweist, Schmelzpunkt > 280°C, ¹H-NMR (DMSO): δ = 7,29 bis 7,73 (m, 9H), 7,12 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,39 (s, 2H).
Beispiel 22: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-biphenylyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 wird ein Gemisch von 9,27 g (18,54 mmol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-biphenylyl)imidazoldihydrochlorid, 800 ml Wasser, 820 ml Methanol und 7,3 g Raney-Nickel hydriert bei 25°C bis 51°C und unter normalem Druck, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert bis zu einem pH von 1, und eine Konzentration wird durchgeführt durch Verdampfung im Vakuum. Umkristallisation des Rückstands zweimal aus Ethanol ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift, Schmelzpunkt 269°C bis 270°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,32 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 bis 7,83 (m, 8H), 7,35 bis 7,53 (m, 3H), 3,36 (s, 4H).
Beispiel 23: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-naphthyl)imidazoldihydrochlorid
7 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure werden unter Rühren zu einem Gemisch gegeben von 2,01 g (9,8 mmol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim), 2,2 g (9,8 mmol) von 1,2-Diamino-4-(2-naphthyl)imidazol (siehe J. Heterocycl. Chem. 11, 327 bis 329 (1974)) und 25 ml Isopropanol, und das Gemisch wird 24 Stunden lang bei 120°C gerührt. Das Gemisch wird auf 20°C gekühlt, filtriert und mit Isopropanol gewaschen, und das Filtrationsprodukt wird in 60 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Suspension wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, und das Kristallisat wird mit Methylenchlorid gewaschen. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 265°C bis 270°C, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,32 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,88 bis 7,98 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,53 bis 7,68 (m, 3H), 3,38 (s, 4H).
Beispiel 24: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-naphthyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden 0,3 g Raney-Nickel zugegeben zu einem Gemisch von 1,0 g (2,13 mmol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-naphthyl)imidazoldihydrochlorid in 120 ml Methanol/Wasser (1 : 1), und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck durchgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat wird mit 3 N methanolischer Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von 3 angesäuert, und eine Konzentration wird durchgeführt durch Verdampfung im Vakuum. Umkristallisation des Rückstands aus Ethanol unter Zugabe einer geringen Menge an Methanol ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift, Schmelzpunkt > 280°C, ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,31 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 bis 8,03 (m, 3H), 7,79 bis 7,86 (m, 2H), 7,52 bis 7,69 (m, 3H), 3,35 (s, 4H).
Beispiel 25: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-aminoimidazoldihydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,837 g (4,079 mmol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim), 0,40 g (4,077 mmol) von 1,2-Diaminoimidazol, 23 ml Isopropanol und 1,33 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird unter Rückfluss 22 Stunden lang erwärmt. Filtration des heißen Reaktionsgemisches, Waschen des Kristallisats mit Isopropanol und Diethylether und Trocknen unter einem hohen Vakuum ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift, Schmelzpunkt 258°C bis 260°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,29 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,22 bis 3,32 (m, 4H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) N-Benzylidenamino-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin
2,88 g (0,06 mol) einer Natriumhydriddispersion (etwa 50% in Öl, Fluka, Buchs, Schweiz) werden in Portionen über einen Zeitraum von 10 min, während eines Rührens und unter Einleitung von Stickstoff in eine Lösung von 8,1 g (0,05 mol) Benzaldehydguanylhydrazon in 80 ml DMF zugegeben. Nach einem Rühren von 25 min bei Raumtemperatur werden 7,1 ml (0,06 mol) von Bromacetaldehyddimethylacetal (Aldrich, Buchs, Schweiz, 97%, Katalog Nr. 24,250-0) tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, das in einem Eisbad gekühlt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur und 20 Stunden lang bei 55°C gerührt, und dann wird eine Konzentration durch Verdampfung durchgeführt im Vakuum, und der Rückstand wird verteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen und durch Verdampfung konzentriert, und der ölige Rückstand wird durch Blitz- oder Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, das eine Partikelgröße von 0,04 bis 0,063 mm aufweist, unter Verwendung von Ethylacetat und Ethylacetat/Methanol (9 : 1). Eine Konzentration der das Produkt enthaltenden Fraktionen durch Verdampfung ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift in Form eines Öls, R_f-Wert = 0,80 (Kieselgel/Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniak (40 : 10 : 1)), ¹H-NMR (DMSO): δ = 8,07 (s, 1H), 7,67 bis 7,73 (m, 2H), 7,23 bis 7,40 (m, 3H), 5,93 (bs, 3H), 4,48 (t, 1H), 3,32 (s, 6H, 3,29 (d, 2H),
b) 1,2-Diaminoimidazol
Ein Gemisch aus 2,5 g (0,01 mol) von N-Benzylidenamino-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin und 50 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure wird langsam erwärmt von 60°C bis 120°C über einen Zeitraum von 4 Stunden unter Rühren. Der Benzaldehyd, der während des Verlaufs der Reaktion abgetrennt wird, wird aus der Reaktionsmischung durch azeotrope Destillation (etwa 2 h) entfernt. Nach einem Wiederauffüllen bis zu dem ursprünglichen Volumen durch die Zugabe von Wasser, wird das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt und wird dann durch Verdampfung im Vakuum konzentriert. Der harzige Rückstand wird in einem Gemisch aus 3 ml Methanol und 2,5 ml von 30%iger Natriumhydroxidlösung gelöst und gereinigt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel, das eine Partikelgröße von 0,04 bis 0,063 mm aufweist unter Verwendung von Methylenchlorid : Methanol (9 : 1) und Methylenchlorid : Methanol : konzentrierter Ammoniak (90 : 10 : 0,5 und 40 : 10 : 1). Eine Konzentration der das Produkt enthaltenden Fraktionen durch Verdampfung ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift in Form eines Öls, ¹H-NMR (DMSO): δ = 6,60 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,67 (bs, 2H), 5,54 (bs, 2H).
Beispiel 26: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-aminoimidazoldihydrochlorid
0,3 g Raney-Nickel werden zugegeben zu einer Lösung von 0,8 g (2,33 mmol) von 1-[4-(N-Hydroxy-amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-aminoimidazoldihydrochlorid in 60 ml von Methanol/Wasser (1 : 1), und eine Hydrierung wird bei Raumtemperatur und unter normalem Druck durchgeführt, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Filtrat wird eingestellt auf pH 3 mit einer geringen Menge von 3 N methanolischer Chlorwasserstoffsäure und wird konzentriert durch Verdampfung im Vakuum. Umkristallisation des Rückstands aus Methanol/Wasser ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift, Schmelzpunkt > 260°C, ¹H-NMR (D₂O): δ = 8,15 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,29 bis 3,35 (m, 2H), 3,12 bis 3,18 (m, 2H).
Beispiel 27: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tert.-butylphenyl)imidazoldihydrochlorid
0,45 ml von 32%iger Chlorwasserstoffsäure (Merck, Darmstadt, Deutschland; p. a.) werden unter Rühren zu einem Gemisch gegeben von 0,307 g (0,0015 mol) von 4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-onoxim), 0,345 g (0,0015 mol) von 1,2-Diamino-4-(4-tert.-butylphenyl)imidazol (siehe A. V. Iva schenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. (2), 236 bis 241 (1982) – Englische Übersetzung: Chem. Heterocycl. Compd. 1982, 185 bis 189) und 7,5 ml Isopropanol, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei 80°C bis 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, während es heiß ist, und das Filtrationsprodukt wird mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt > 250°C, ¹H-NMR (D₂O): δ = 8,26 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 3,28 (s, 4H), 1,27 (s, 9H).
Beispiel 28: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tert.-butylphenyl)imidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 2 werden etwa 2,0 g Raney-Nickel zugegeben zu einer Lösung von 3,9 g (0,0082 mol) von 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tert.-butylphenyl)imidazoldihydrochlorid in 400 ml Methanol, und die Hydrierung wird bei Raumtemperatur durchgeführt unter normalem Druck, bis die Absorption von Wasserstoff beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, eingestellt auf pH 4 mit einer geringen Menge von 2 N alkoholischer Chlorwasserstoffsäure, und durch Verdampfung bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Ethanol, was die Verbindung gemäß der Überschrift in Form des Trihydrats ergibt, Schmelzpunkt 250°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,27 (d, 1H), 7,75 bis 7,92 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 3,32 (bs, 4H), 1,27 (s, 9H).
Beispiel 29: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazoldihydrochlorid
Eine Lösung von 0,24 g (0,001 mol) von 4-Amidino-2,3-dihydro-1H-inden-1-onhydrochlorid und 0,136 g (0,001 mol) von 1,2-Diamino-4,5-dihydroimidazolhydrochlorid [Schmelzpunkt 245°C bis 246°C, hergestellt aus dem entsprechenden p-Toluolsulfonatsalz, siehe EP 0 327 919 A , Beispiel 12, durch Ionenaustausch an ^®Amberlite IRA-400 (Anionenaustauscher basierend auf einem Styrol/Divinylbenzolpolymer mit quartären Ammoniumgruppen in der Cl^–-Form; Fluka, Buchs, Schweiz)] in 3 ml Wasser wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehengelassen. Das Produkt, das auskristallisiert, wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert, was die Verbindung gemäß der Überschrift (Monohydrat) ergibt, Schmelzpunkt 280°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,17 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,13 (m, 2H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) 4-Thiocarbamoyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-on
Eine Lösung von 12,1 g (77 mmol) von 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-on [siehe Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] in 220 ml Pyridin und 10,6 ml (77 mmol) Triethylamin wird mit Schwefelwasserstoff 3 Stunden lang bei 40°C gesättigt und dann bei der gleichen Temperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und dann durch Verdampfung bis zur Trockne konzentriert, und 300 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben. Das gelbe Produkt, das auskristallisiert, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt 197°C (Zersetzung).
b) 4-Amidino-2,3-dihydro-1H-inden-1-onhydrochlorid
10,8 g (54 mmol) von Triethyloxoniumtetrafluorborat werden bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben zu einer Lösung von 9,8 g (51,3 mmol) von 4-Thiocarbamoyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-on in 500 ml absolutem Methylenchlorid. Nach 16 Stunden wird ein Gemisch von 4,2 g Kaliumcarbonat und 4,2 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird dann kurz gerührt und filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Verdampfung konzentriert. Der rohe Ethylthioiminoether, der so erhalten wird, wird in 160 ml absolutem Ethanol gelöst; 3,3 g (60 mmol) Ammoniumchlorid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Nach einem Kühlen wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne konzentriert durch Verdampfung. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird gereinigt durch Chromatographie an 1.000 ml ^®Amberlite ER-180 (Rohm & Haas, Darmstadt, Deutschland; ER-180 ist ein auf Polystyrol basierender Adsorbatkunststoff, der verwendet wird zum Abtrennen von liphophilen Verunreinigungen und zum Entfärben; Wasser als Elutionsmittel), und wird umkristallisiert aus Ethanol/Diethylether, Schmelzpunkt 215°C bis 218°C (Zersetzung).
Beispiel 30: 1-[5-(Amidino)tetralin-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazoldihydrochlorid
0,2 ml von 32%iger Chlorwasserstoffsäure (Merck, Darmstadt, Deutschland; p. a.) werden unter Rühren zugegeben zu einer Lösung von 0,25 g (0,001 mol) von 5-(Amidiono)-1-tetralonhydrochlorid und 0,136 g (0,001 mol) von 1,2-Diamino-4,5-dihydroimidazolhydrochlorid in 5 ml Isopropanol, und das Gemisch wird 16 Stunden lang bei 80°C bis 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, während es heiß ist, filtriert, und das Filtrationsprodukt wird mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, was die Verbindung gemäß der Überschrift ergibt, Schmelzpunkt > 220°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,15 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,9 (m, 2H).
Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
a) 5-Cyano-1-tetralon
0,41 g (4,5 mol) von Kupfer(I)-cyanid werden zugegeben zu einer Lösung von 1,0 g (4,4 mmol) von 5-Brom-1-tetralon [siehe J. Org. Chem. 49, 4226 (1984)] in 1,3 ml DMF, und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 160°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 80°C gekühlt, und eine Lösung von 1,6 g Eisen(III)-chloridhexahydrat in 2,5 ml Wasser und 0,44 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben. Rühren wird 45 min lang fortgesetzt, das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Wasser verdünnt, und die Extraktion wird mit Toluol ausgeführt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Verdampfung konzentriert. Auf diese Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift in Form von gelb-orangen Kristallen erhalten, IR (CH₂Cl₂): 2220, 1690 cm^–1, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 8,26 (q, 1H), 7,81 (q, 1H), 7,43 (t, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,23 (m, 2H).
b) 5-Thiocarbamoyl-1-tetralon
Analog oder entsprechend zu Beispiel 29a) werden 10,6 g (62 mol) von 5-Cyano-1-tetralon in 200 ml Pyridin und 8,6 ml Triethylamin mit Schwefelwasserstoff behandelt und aufgearbeitet. Auf diese Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift in Form gelber Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 200°C bis 205°C.
c) 5-Amidino-1-tetralonhydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 29b) werden 8,6 g (42 mmol) von 5-Thiocarbamoyl-1-tetralon behandelt mit 8,8 g (44 mmol) von Triethyloxoniumtetrafluorborat und 2,6 g (49 mmol) von Ammoniumchlorid. Auf diese Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift in Form von schwach-pink oder rosa-gefärbten Kristallen erhalten, MS (FAB): (M + H)⁺ = 189.
Beispiel 31: 1-[5-(Amidino)tetralin-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazoldihydrochlorid
Analog oder entsprechend zu Beispiel 3 wird 5-(Amidino)-1-tetralonhydrochlorid umgesetzt mit 1,2-Diamino-4-phenylimidazol, was die Verbindung gemäß der Überschrift ergibt. Schmelzpunkt > 240°C (Zersetzung), ¹H-NMR (DMSO/D₂O): δ = 8,54 (d, 1H), 7,6 bis 7,8 (m, 4H), 7,3 bis 7,58 (m, 5H), 2,96 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,9 (m, 2H).
Beispiel 32: 1-[4-(N-Hydroxyamidimo)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazoldihydrochlorid
Ein Gemisch von 0,406 g (0,0019 mol) von 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-2'-amidinohydrazon (hergestellt aus dem HCl-Salz in wässeriger Lösung mit NaOH) und 0,19 g (0,0009 mol) von Phenycylbromid (Aldrich, Buchs, Schweiz; Katalog Nr. 11,583-5) in 40 ml Ethanol wird unter Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird, während es heiß ist, filtriert, und das Filtrationsprodukt wird mit Ethanol gewaschen und getrocknet, das 1-[4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazol ergibt, MS (FAB): (M + H)⁺ = 314, ¹H-NMR (DMSO): δ = 8,32 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,35 (bs, 4H).
Diese Zwischenverbindung oder dieses Intermediat wird unter Rückfluss in Ethanol 4 Stunden lang mit äquivalenten Mengen von Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumcarbonat gehalten, wobei die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten wird nach einer Aufarbeitung mit Chlorwasserstoffsäure (in Bezug auf die physikalischen Daten siehe Beispiel 1).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
a) 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-2'-amidinohydrazonhydrochlorid
314 mg (2 mmol) von 4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-on werden in 20 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 272 mg (2 mmol) Aminoguanidinhydrogencarbonat in 9 ml Wasser und 1 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird 4 Tage lang unter Rückfluss gerührt. Nach einem Kühlen wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne konzentriert durch Verdampfung, und der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten, Schmelzpunkt > 230°C, ¹H-NMR (DMSO-d₆/D₂O): δ = 8,16 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), IR (Nujol): 2190 cm^–1 (CN).
Beispiel 33: 1-(3-Amidinobenzylidenamino)-2-amino-4-phenylimidazoldihydrochlorid (Referenzbeispiel)
Analog oder entsprechend zu Beispiel 31 wird 3-Amidinobenzaldehydhydrochlorid umgesetzt mit 1,2-Diamino-4-phenylimidazol, was die Verbindung gemäß der Überschrift ergibt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
a) Ethyl-3-formylbenzimidathydrochlorid (3-Formylbenzimidsäureethylesterchlorid)
59,7 ml (1,025 mol) von absolutem Ethanol werden zugegeben zu einer Lösung von 86,7 g (0,662 mol) von 3-Cyanobenzaldehyd (Aldrich, Buchs, Schweiz, Katalog Nr. 14,625-0) in 530 ml absolutem Diethylether, und das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt. Die Reaktionslösung wird gesättigt mit trockenem Chlorwasserstoffgas und dann 6 Tage lang bei 0°C stehengelassen. Wenn ein feines Präzipitat oder Kristallisat abfiltriert worden ist, wird 1 Liter Diethylether zu der Reaktionslösung zugegeben. Die Verbindung gemäß der Überschrift kristallisiert aus, Schmelzpunkt 126°C bis 128°C (unter Schäumen).
b) 3-Amidinobenzaldehydhydrochlorid
250 ml absoluter Ethanol und 250 ml gesättigte ethanolische Ammoniaklösung werden zugegeben zu 21,3 g (0,1 mol) des Iminoethers aus Beispiel 33a), und das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 70°C erwärmt. Nach einem Kühlen wird der Ethanol verdampft und der Rückstand, der der Verbindung gemäß der Überschrift entspricht, wird in roher Form direkt weiter umgesetzt.
Beispiel 34: 1-(α-Methyl-3-amidinobenzylidenamino)-2-amino-4-phenylimidazoldihydrochlorid (Referenzbeispiel)
Analog oder entsprechend zu Beispiel 3 wird 3-Amidinoacetophenonhydrochlorid umgesetzt mit 1,2-Diamino-4-phenylimidazol, was die Verbindung gemäß der Überschrift ergibt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
a) Ethyl-3-acetylbenzimidathydrochlorid (3-Acetylbenzimidsäureethylesterhydrochlorid)
Eine Lösung von 7,25 g (0,05 mol) von 3-Acetylbenzonitril (Aldrich, Buchs, Schweiz; Katalog Nr. 29,221-4) in 150 ml Diethylether und 4,5 ml Ethanol wird bei 0°C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und dann 2 Tage lang bei 0°C stehengelassen. Das Produkt, das auskristallisiert ist, wird abfiltriert und die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Umkristallisation aus Ethanol/Diethylether erhalten, Schmelzpunkt 110°C (Zersetzung).
b) 3-Amidinoacetophenonhydrochlorid
11,4 g der Verbindung gemäß der Überschrift aus Beispiel 34a), 200 ml Ethanol und 125 ml gesättigte ethanolische Ammoniaklösung werden 6 Stunden lang bei Rückfluss gekocht. Nach einem Kühlen wird das Reaktionsgemisch durch Verdampfung konzentriert, und der Rückstand wird gelöst in 4 N Chlorwasserstoffsäure, mit Diethylether gewaschen und bis zur Trockne durch Verdampfung konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt (Verbindung gemäß der Überschrift oder Titelverbindung) wird direkt weiter verwendet.
Die folgenden Verbindungen werden auf analoge Weise oder entsprechend zu einem der Verfahren hergestellt, das in dieser Beschreibung beschrieben ist (Beispiele 35 bis 44).
Beispiel 35: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 36: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 37: 1-[4(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,5-dimethoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 38: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,4-dimethylphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 39: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,5-dimethylphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 40: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,4-dimethylphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 41: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,4-dichlorphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 42: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,5-dichlorphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 43: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,4-dichlorphenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 44: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,5-di(tert.-butyl)phenyl)imidazoldihydrochlorid
Beispiel 45: Kapseln
Kapseln, die 1 g des wirksamen Inhaltsstoffs enthalten, d. h. eine Verbindung der Formel I gemäß einem der Beispiele 1 bis 34, werden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung (für 1.250 Kapseln)

Wirksamer Inhaltsstoff 1250 g

Talk 180 g

Weizenstärke 120 g

Magnesiumstearat 80 g

Lactose 20 g
Die pulverigen Substanzen werden durch ein Sieb mit einer Größe von 0,6 mm Mesh durchgegeben und gemischt. 1,32 g Portionen des Gemisches werden in Gelatinekapseln eingeführt unter Verwendung einer Kapselfüllungsmaschine.
Beispiel 46: Tabletten
10.000 Tabletten, von denen jede 5 mg des wirksamen Inhaltsstoffs enthält, d. h. eine der Verbindungen der Formel I, die hergestellt wird in den Beispielen 1 bis 34, werden hergestellt: Zusammensetzung

Wirksamer Inhaltsstoff 50,00 g

Lactose 2535,00 g

Maisstärke 125,00 g

Polyethylenglycol 6.000 150,00 g

Magnesiumstearat 40,00 g

Gereinigtes Wasser quantum satis
Verfahren
Alle der pulverigen Bestandteile werden durch ein Sieb mit einer Größe von 0,6 mm Mesh gedrückt oder gedrängt. Dann werden der wirksame Inhaltsstoff, die Lactose, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer gemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und die erhaltene Suspension wird zu einer kochenden Lösung des Polyethylenglycols in 260 ml Wasser gegeben. Die Paste, die gebildet wird, wird zu dem pulverigen Gemisch gegeben und granuliert, wenn notwendig unter Zugabe von mehr Wasser. Die Granalien werden über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb mit einer Größe von 1,2 mm Mesh gedrängt und zusammengepresst, um Tabletten zu bilden, die eine Brechkerbe oder -nut aufweisen.
Beispiel 47: Infusions- oder Injektionslösungen
Infusions- oder Injektionslösungen, die 100 mg des wirksamen Inhaltsstoffs umfassen, aufgelöst in 5 ml wässeriger 5%iger D-Glucoselösung, werden hergestellt. Der wirksame Inhaltsstoff, der verwendet wird, ist einer der Verbindungen aus den Beispielen 1 bis 34. Die Lösungen werden in Gläschen eingefüllt.
Beispiel 48: Trockene Gläschen
Trockene Gläschen werden hergestellt durch Lyophilisierung von Lösungen, die hergestellt werden in Beispiel 37 von einem der wirksamen Inhaltsstoffe, die hier genannt werden.
Beispiel 49
Inhibierung von S-Adenosylmethionindecarboxylase (SAMDC)
Unter Verwendung des zuvor genannten Verfahrens von A. E. Pegg und H. S. Pösö (siehe Methods Enzymol. 94, 234 bis 239 (1983)) werden die folgenden IC₅₀-Werte erhalten für die Inhibierung des Enzyms SAMDC für die Verbindungen der Formel I, die unten genannt sind.

Verbindung der Formel I gemäß der Überschrift aus Beispiel IC₅₀ (nM)

2 2

4 3,6

6 8,4

8 8,9

10 4,2

12 6,7

14 3,4

16 4,0

18 6,1

20 3,4

22 11

24 7,5

28 5,4

31 240
Beispiel 50: Inhibierung des Wachstums von menschlichen T24-Blasenkarzinomzellen

Die Inhibierung des Wachstums von menschlichen T24-Blasenkarzinomzellen wird gemessen oder bestimmt unter Verwendung des zuvor genannten Verfahrens. Die folgenden IC₅₀-Werte (Konzentration der Testverbindung bei der die Hälfte der maximalen Inhibierung oder die halbmaximale Hemmung erreicht wird) werden bestimmt unter Verwendung der folgenden Beispiele

Verbindung der Formel I gemäß der Überschrift aus Beispiel	IC₅₀ (μM)
2	1,16
4	2
6	1,2
8	1,6
10	2,6
12	1,55
14	1,12
16	2,70
18	1,5
20	0,28
22	0,44
24	2,46
26	2,15
28	0,23

Beispiel 51: Inhibierung des Wachstums von T24-Blasenkarzinomzellen in vivo (nackte Maus)
Unter Verwendung des zuvor genannten Verfahrens (siehe auch Regenass et al., Cancer Res. 54, 3210 bis 3217 (1994)) wird die Verbindung von Beispiel 2 der vorliegenden Beschreibung verabreicht gemäß dem folgenden Behandlungsschema an nackte BALB/c Mäuse mit transplantierten menschlichen T24-Blasenzellenkarzinomen: Die Verbindung wird p. o. oder per oral (50, 25 und 12,5 mg/kg) oder i. p. oder intraperitoneal (12,5, 6,25 und 3,13 mg/kg) verabreicht. Die Verbindung wird in destilliertem Wasser gelöst und mit 3 Volumina an 0,9% NaCl (w/v) in Wasser verdünnt.
Wie in der folgenden Tabelle gezeigt, inhibiert 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazoldihydrochlorid das Wachstum von T24-Blasenkarzinomzellen sowohl bei oraler als auch intraperitonealer Verabreichung. Die Dosisabhänigkeit der Wirkung wird beobachtet. Die maximal tolerierte Dosis trägt > 500 mg/kg im Fall einer p. o. Verabreichung und 125 mg/kg im Fall der i. p. Verabreichung. Inhibierung des T24-Tumorwachstums

n. b.: nicht bestimmt

Bei dem Test hinsichtlich der Selektivität gegen DAO, das auf Seite 4, vorletzter Absatz, die letzten 3 Zeiten der Beschreibung der vorliegenden Erfindung, genannt ist, zeigt die Verbindung von Beispiel 28 der vorliegenden Erfindung, die die folgende Formel aufweist
einen IC₅₀ von 10 μM aufweist; im Gegensatz dazu weist die Verbindung von Formel 17 in D5 einen IC₅₀ von 3,4 μM auf. Daher weist die Verbindung von Beispiel 28 der vorliegenden Erfindung eine dreifach höhere Selektivität auf als die Verbindung des Standes der Technik.
Außerdem wurde die Verbindung von Beispiel 28 und die Verbindung von Formel 17 in D5 verglichen hinsichtlich ihrer Plasmawerte oder -levels nach einer per oralen Verabreichung (siehe Seite 6, 4. Absatz, der vorliegenden Erfindung). Bei dem Test wurden weiblichen RAI-Ratten (vier im Fall von Beispiel 28, drei im Fall der Verbindung der Formel 17 in D5) die jeweilige Testverbindung gegeben in 5% DMSO/1% ^®Tween 80 in einer Dosis von 100 mg/kg. Nach der Verabreichung wurde die maximale Plasmakonzentration bestimmt: Blutplasma von den Tieren wird deproteinisiert mit einem gleichen Volumen an Acetonitril. Nach Zentrifugation wird der Überstand direkt in eine HPLC-Vorrichtung injiziert. Die Verbindungen werden quantitativ bestimmt durch isokratische Elution unter Verwendung von 2% Acetonitril im Fall der Verbindung 17 von D5 und 14% Acetonitril im Fall der Verbindung des vorliegenden Beispiels 28. Die Säule ist eine Nucleosil C18 Umkehrphasensäule (Macherey & Nagel, Düren, BRD), 125 × 4,6 mm, Flussrate 1 ml/min. Detektion findet statt bei 220 nm (UV).
Im Fall der Verbindung der vorliegenden Erfindung beträgt die erhaltene Plasmakonzentration 0,54 +/– 0,18 (S. E. M.) μM.
Im Fall der Verbindung 17 aus D5 beträgt die Plasmakonzentration weniger als 0,2 μM.
Daher zeigt die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine deutlich bessere maximale Plasmakonzentration.

Claims

Verbindung der folgenden Formel I
worin R₁ für Hydroxy oder Wasserstoff steht; die Reste R₂, R₂' und R₂'' jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder einen Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl mit ein oder mehreren Halogenatomen, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenylniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylmino, Benzoylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Benzoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, 1-Phenylniederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Di(niederalkyl)carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkansulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Di(niederalkyl)sulfamoyl; R₃ und R₄ zusammen einen zweiwertigen Rest bilden der Formel -(CH₂)_n- worin n für 2 oder 3 steht; R₅ und R₆ jeweils unabhängig von dem anderen stehen für Wasserstoff, Niederalkyl; oder Phenyl oder Naphthyl, von denen jedes unsubstituiert oder mono- bis tri-substituiert ist, worin die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Halogenniederalkyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Di(niederalkyl)carbamoyl, Cyano, Niederalkanoyl, Phenyl- oder Naphthylcarbonyl, Niederalkansulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Di(niederalkyl)sulfamoyl; R₇ und R₈ entweder jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden; und worin die Vorsilbe "Nieder" einen Rest angibt, der bis zu und einschließlich eines Maximums von 7 Kohlenstoffatomen aufweist; ein Tautomer davon, unter der Bedingung, dass mindestens eine tautomerisierbare Gruppe vorliegt; oder ein Salz davon.
Verbindung nach Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ für Hydroxy oder Wasserstoff steht; die Reste R₂, R₂' und R₂'' jeweils unabhängig von den anderen stehen für Wasserstoff oder einen Substituenten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halogenniederalkyl mit ein oder mehreren Halogenatomen, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenylniederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Phenyloxy, Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Di(niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Benzoylamino, Nitro, Niederalkanoyl, Benzoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, 1-Phenylniederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Di(niederalkyl)carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkansulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Di(niederalkyl)sulfamoyl; R₃ und R₄ zusammen einen zweiwertigen Rest bilden der Formel -(CH₂)_n- worin n für 2 oder 3 steht; R₅ und R₆ jeweils unabhängig von dem anderen stehen für Wasserstoff, Niederalkyl; oder Phenyl oder Naphthyl, von denen jedes unsubstituiert ist oder mono- oder di-substituiert, worin die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Nitro, Amino, Halogen, Halogenniederalkyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Di(niederalkyl)carbamoyl, Cyano, Niederalkanoyl, Phenyl- oder Naphthylcarbonyl, Niederalkansulfonyl, Sulfamoyl, N-Niederalkylsulfamoyl und N,N-Di(niederalkyl)sulfamoyl; und R₇ und R₈ entweder jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden; ein Tautomer davon, unter der Bedingung, dass mindestens eine tautomerisierbare Gruppe vorliegt; oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ für Hydroxy oder Wasserstoff steht; R₂, R₂' und R₂'' jeweils für Wasserstoff stehen; R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- stehen; R₅ steht für Wasserstoff, Niederalkyl; oder Naphthyl oder Phenyl, von denen jedes unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder zwei Reste, ausgewählt aus Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl und Phenyl; R₆ für Wasserstoff steht; und R₇ und R₈ entweder jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden; ein Tautomer davon, unter der Bedingung, dass mindestens eine tautomerisierbare Gruppe vorliegt; oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ für Hydroxy oder Wasserstoff steht; die Reste R₂, R₂' und R₂'' jeweils für Wasserstoff stehen; R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- stehen; R₅ steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Niederalkoxyphenyl, 2,5-Diniederalkoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Niederalkylphenyl, 4-Biphenylyl oder 1- oder 2-Naphthyl; R₆ für Wasserstoff steht; und entweder R₇ und R₈ zusammen jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden; oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁, R₂, R₂' und R₂'' jeweils für Wasserstoff stehen; R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- stehen; R₅ steht für Wasserstoff, Ethyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Biphenylyl oder 2-Naphthyl; R₆ für Wasserstoff steht; und R₇ und R₈ entweder jeweils für Wasserstoff stehen, oder R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden; oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R₁ für Wasserstoff steht, und die anderen Reste so wie definiert sind; ein Tautomer davon, unter der Bedingung, dass mindestens eine tautomerisierbare Gruppe vorliegt, oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils für Wasserstoff stehen, und die anderen Reste so wie definiert sind; ein Tautomer davon, unter der Bedingung, dass mindestens eine tautomerisierbare Gruppe vorliegt, oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₃- oder -(CH₂)₂- stehen, und die anderen Reste wie definiert sind; ein Tautomer davon, unter der Bedingung, dass mindestens eine tautomerisierbare Gruppe vorliegt, oder ein Salz davon.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R₁, R₂, R₂' und R₂'' jeweils für Wasserstoff stehen; R₃ und R₄ zusammen für -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- stehen; R₅ für 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl oder 3,5-Di(tert.-butyl)phenyl steht; R₆ für Wasserstoff steht; und R₇ und R₈ zusammen eine Bindung bilden; oder ein Salz davon.
1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-iden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazol der Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-methoxyphenyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-methoxyphenyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-chlorphenyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tolyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-fluorphenyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-ethylimidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-biphenylyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-naphthyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-aminoimidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tert.-butylphenyl)-imidazol, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazol, 1-[5-(Amidino)-tetralin-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazol und 1-[5-(Amidino)-tetralin-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen: 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-methoxyphenyl)-imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-methoxyphenyl)-imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-chlorphenyl)-imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tolyl)-imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-fluorphenyl)-imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-ethylimidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4,5-dihydroimidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-biphenylyl)-imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2-naphthyl)-imidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-aminoimidazol, 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(4-tert.butylphenyl)-imidazol, und 1-[4-(N-Hydroxyamidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-phenylimidazol; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen: 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,5-dimethoxyphenyl)imidazoldihydrochlorid, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,4-dimethylphenyl)imidazoldihydrochlorid, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,5-dimethylphenyl)imidazoldihydrochlorid, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,4-dimethylphenyl)imidazoldihydrochlorid, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,4-dichlorphenyl)imidazoldihydrochlorid, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,5-dichlorphenyl)imidazoldihydrochlorid, 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(2,4-dichlorphenyl)imidazoldihydrochlorid, und 1-[4-(Amidino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidenamino]-2-amino-4-(3,5-di(tert.-butyl)phenyl)imidazoldihydrochlorid; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in einem Verfahren für die therapeutische Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder von einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Krankheiten, die auf die Inhibierung des Enzyms S-Adenosylmethionindecarboxylase antworten.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder von einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Tumoren.
Verwendung einer Verbindung der Formel I oder von einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Protozoalinfektionen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, einem Salz oder einem Tautomer davon, wobei das Verfahren folgendes umfasst: a) ein Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin W₁ für einen funktionell modifizierten Carboxyrest steht, und die anderen Reste so definiert sind wie für die Verbindungen der Formel I, oder eines Salzes davon, mit Hydroxylamin oder Ammoniak der Formel III R₁-NH₂ (III),worin R₁ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, oder mit einem Salz davon, funktionelle Gruppen in den Ausgangsmaterialien, die nicht dazu beabsichtigt sind, dass sie an der Umsetzung teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form, und ein Entfernen von jeglichen Schutzgruppen, die vorliegen; oder b) ein Umsetzen einer Hydroxyimino-Verbindung der Formel IV
worin die Reste so wie für die Verbindung der Formel I definiert sind, oder eines Salzes davon, mit einem Aminoimidazol der Formel V
worin die Reste so wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, oder mit einem Salz davon, funktionelle Gruppen in den Ausgangsmaterialien, die nicht dazu beabsichtigt sind, dass sie an der Reaktion teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form, und ein Entfernen von jeglichen Schutzgruppen, die vorliegen; oder c) für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, und die anderen Reste so wie definiert sind, ein Umsetzen einer Oxoverbindung der Formel VI
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, worin die Reste so definiert sind wie für die Verbindungen der Formel I, oder eines Salzes davon, mit einem Aminoimidazol der Formel V
worin die Reste definiert sind wie für die Verbindungen der Formel I, oder mit einem Salz davon, funktionelle Gruppen in den Ausgangsmaterialien, die nicht dazu beabsichtigt sind, dass sie an der Umsetzung teilnehmen, sofern es notwendig ist, in geschützter Form, und ein Entfernen von jeglichen Schutzgruppen, die vorliegen; und, wenn erwünscht, ein Überführen einer Verbindung der Formel I, die erhalten wird gemäß einem der Verfahren a), b) oder c) in eine andere Verbindung der Formel I; falls erwünscht, ein Überführen eines erhaltenen Salzes einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung; falls erwünscht, ein Überführen in ein Salz einer freien Verbindung der Formel I, die salzbildende Eigenschaften aufweist, die erhalten worden ist direkt oder gemäß dem letztgenannten Schritt aus einem anderen Salz und/oder, falls erwünscht, ein Abtrennen oder Trennen einer erhaltenen Mischung von Isomeren von Verbindungen der Formel I in einzelne Isomere.