KR20170103803A - 요산 수준의 저감을 위한 이작용성 화합물 및 용도 - Google Patents

요산 수준의 저감을 위한 이작용성 화합물 및 용도 Download PDF

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Abstract

요산 배설을 증가시키고 요산 생산을 저감시키는 이작용성 화합물, 및 요산 배설을 증가시키거나 또는 요산 생산을 저감시키는 단일작용성 화합물. 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키기 위한, 요산 대사의 장애를 치료하기 위한 그리고 정상 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 유지시키기 위한, 이들 화합물의 사용 방법이 제공된다. 이작용성 화합물 및 단일작용성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.

Description

요산 수준의 저감을 위한 이작용성 화합물 및 용도{BIFUNCTIONAL COMPOUNDS AND USE FOR REDUCING URIC ACID LEVELS}
본 발명은 이작용성 화합물 및 단일작용성 화합물을 활성제로서 이용하는 혈중 또는 혈청중 요산을 저감시키기 위한 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
통풍은 8 백만명이 넘는 미국 대상체를 괴롭히고 혈중 요산(UA)의 만성 상승과 연관이 있다. 이 병태의 발병률은 지난 10년 동안 두 배가 되었다. UA가 용해도 한계를 초과하면, 관절과 신장에 침강하는 결정을 형성하여, 심한 통증, 파괴적인 관절염 및 신부전을 유발한다. 만성 통풍의 치료는 UA 생산 감소 또는 배설 증가에 중점을 둔 연장된 -평생은 아니지만- 요법을 수반한다. 통풍의 초기 요법을 위한 치료 기준은 주된 생산 효소인 잔틴 옥시다제(xanthine oxidase: XO)를 저해하는 약물인 알로퓨리놀(allopurinol)이다. 2009년에 출시된 울로릭(Uloric)(등록상표)(페북소스타트(febuxostat); 타케다(Takeda))은 XO 저해제와 비슷한 활성을 가지며 다소 높은 효능과 개선된 안전성을 지닌다. 잔틴 옥시다제 저해제는 통풍 환자의 90% 초과에서 초기 요법으로서 사용되며; 그럼에도 불구하고, 치료 목표는 환자의 3 분의 1 미만에서 달성되고, 약물은 다수의 부작용을 지니며 (특히 알로퓨리놀에 대한) 과민증이 일반적이다. 대부분의 환자가 실제로 반응하지 않는다는 점을 고려하면, 반응할 수도 있는 환자의 낮은 비율을 결정하기 위하여 여러 달에 걸쳐서 투여되는 비효율적인 치료의 계속적인 사용은 환자에게 중요한 부담이 될 뿐만 아니라 글로벌한 건강관리 시스템에 대한 상당한 비용을 나타낸다. 게다가, 높은 비율의 실패로 인해 많은 환자가 요법에 순응하지 못하게 되고, 따라서 통풍의 만성 합병증, 특히 파괴적 관절염 및 신부전증이 발생할 위험을 증가시킨다.
2000년 이래로, 운반체(transporters)로서 알려진 단백질의 생물학에서의 급속한 진전은 일련의 신약 표적의 어레이를 제시해왔다. 효소 URAT1은 신장에 의해 혈액으로부터 처음 소변으로 여과되는 대부분의 UA를 재흡수하는 고용량 신장 운반체이다. 특정 요산염 운반체의 저해제는 이러한 재흡수를 방지하고 이에 따라서 UA 배출을 증가시킬 수 있다. 벤즈브로마론(benzbromarone)(2003년 미국에서 사노피(Sanofi)에 의해 승인되었으나 철회됨), 프로베네시드(probenecid), 및 현재 후기 단계 개발 중인 연구용 약물인 레시누라드(Lesinurad)(아스트라제네카(AstraZeneca))를 비롯한 여러 약물이 현재 URAT1을 저해하는 것으로 알려져 있다.
이들 약물은 모두 단일-작용성이다. 즉, 이들은 혈중 UA 수준을 감소시키는 두 가지 평형 경로 중 하나만(즉, 생산 감소 또는 배설 증가) 저해한다. 알로퓨리놀은 잔틴 옥시다제를 저해함으로써 UA 생성을 감소시키는 약물의 일례이지만 신장 배설에는 영향을 미치지 않다. 예상대로, 알로퓨리놀은 URAT1 또는 다른 신장 요산염 운반체의 활성에 영향을 미치지 않는다. 벤즈브로마론, 레시누라드 및 프로베네시드는 주로 URAT1의 저해를 통해서 UA 배설을 증가(즉, 요산뇨증을 촉진)시키지만, 이들 제제는 잔틴 옥사다제에 실질적인 영향을 미치지 않으므로 UA 생산에 영향을 미치지 않는다. 잔틴 옥시다제 저해는 고뇨산혈증을 위한 치료의 주된, 바람직한 및 주요 형태이므로, 요산뇨증을 촉진시키는 제제는 전형적으로 제2 라인으로 사용되며, 단일 제제로서라기보다는 오로지 잔틴 옥시다제 저해제와 병용해서 사용되는 것이 일반적이다.
머바론(merbarone)(5-(N-페닐카복스아미도)-2-티오-바비투르산)을 비롯한 바비투르산염의 비진정성 5-카복스아닐라이드는 잠재적인 세포 독성 항암 약물로서 평가되었다. 이어서, 머바론을 이용한 임상 치료가 혈중 UA 수준의 현저한 저감과 연관이 있음이 밝혀졌다. 이러한 발견에도 불구하고, 머바론의 세포독성 활성은 UA 대사의 만성 평생 장애의 치료로서의 이의 사용을 완전히 배제 할 것인데, 그 이유는 이러한 용도의 안전성(주로 그의 유전 독성 잠재력)이 인간 건강의 다른 측면에 심각한 위험을 초래할 수 있기 때문이다. 이러한 임상적 유용성은 유전독성(genotoxic) 활성이 다양한 저혈당 활성으로부터 화학적으로 해리될 수 있는 경우에만 가능할 것이다. 본 발명자들은 머바론의 비유전독성 저요산혈증 유도체를 다수 기술하였다.
혈중 UA 수준을 감소시키고 통풍으로 고생하는 환자에게 더 나은 치료를 제공할 수 있는 신약에 대한 강력한 요구가 존재한다. UA의 저감은 통풍 및 다른 고요산혈증 장애를 지닌 환자에게 유익한 것으로 보편적으로 인정되며, 저감된 혈청 UA는 이들 질환의 상업적 약물 승인에 대한 종점으로서의 국제 약물 규제기구(예컨대, 미국 식품의약국(FDA), 유럽 의약청(EMA) 등)에 의해 승인되어 있다. 이전에 언급했듯이, 잔틴 옥시다제 저해제의 제한된 임상 활성을 극복할 수 있는 약물은 현재 입수 가능하거나 현재 연구 중이지만, 조합 이용을 위한 "부가(add-on)"로만 사용된다. 본 발명은 상승된 UA 수준 및 통풍과 같은 UA 대사 장애 치료에 대한 현재의 요법에 대한 대안을 제공할 수 있는 새로운 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물 중 일부는 이작용성 활성의 특정 이점(즉, 잔틴 옥시다제를 저해함으로써 UA 생성을 감소시키고 그리고 신장 요산염 운반체를 저해함으로써 UA 배설을 증가시킴)을 지니므로, 이들을 초기 요법으로서 그리고 "부가" 요법이라기보다 단일 요법으로서 사용하기에 적합하게 한다. 또한, 특정 화합물은 머바론과 같은 종래의 약물에 비해 저감된 독성을 지녔다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00001
식 중,
X는 O 또는 S이고;
W는 존재 또는 부재하며, 그리고 만약 존재한다면 1개 이상의 하이드록실 모이어티, R1OH, 또는 적어도 1개의 하이드록실 모이어티 및 R1OH이고;
Z는 존재 또는 부재하며, 그리고 만약 존재한다면 -SO2N(R2)2, -R1CO2H,
Figure pct00002
-NR2SO2R3, -NR2SO2N(R2)2 또는 -NR2C(O)N(R2)2이며;
R1은 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고, 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고, 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환되며; 그리고
각각의 Xa는 독립적으로 O 또는 S로부터 선택되되,
단 W 및 Z 중 적어도 하나는 존재하며, 그리고 W가 존재하고 Z가 부재할 경우, W는 4'-하이드록시가 아니다.
하나 이상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
X가 O 또는 S이고, W가 부재하며 그리고 Z가 -SO2NH2인 화합물;
X가 O 또는 S이고, W가 부재하며 그리고 Z가 -NHSO2CH3인 화합물;
X가 O 또는 S이고, W가 부재하며 그리고 Z가 -NHSO2CF3인 화합물
X가 O 또는 S이고, Z가 부재하며 그리고 W가 -OH 및 -CH2OH인 화합물; 및
X가 O 또는 S이고, W가 부재하며 그리고 Z가 -CH2CO2H인 화합물.
X가 O 또는 S이고, W가 부재하며 그리고 Z가
Figure pct00003
인 화합물.
제2 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
식 중,
X는 O 또는 S이고; 그리고
각각의 Z는 독립적으로 존재 또는 부재하며, 그리고, 만약 존재한다면, 독립적으로 1개 이상의 할로겐 원자, -CN, -CF3, -OR2, -C(O)R2, SR2, -S(O)fR3(여기서 f는 1 또는 2임), -N(R2)2, -NO2, -CO2R2, -OCO2R3, OC(O)R2, -CON(R2)2, -NR2C(O)R2, -SO2N(R2)2, -NR2SO2R3, -NR2SO2N(R2)2 또는 -NR2C(O)N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환된, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
a, b, c, d 및 e는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, 단, Z가 -C(O)R2, -S(O)fR3, -CO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 또는 알킨일인 경우 Z는 NH기의 수소의 대체에 의해 a, b, c, d, 또는 e에서의 질소에 임의로 연결될 수 있는 것을 제외하고, a, b, c, d 및 e 중 적어도 하나가 질소이고 Z가 질소에 직접 연결되지 않는다.
하나 이상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
X가 O이고; W 및 Z가 부재하며; b, c 및 d가 N이고; e가 NH이며, 그리고; a가 C인 화합물, 및 이의 호변이성질체;
X가 S이고; W 및 Z가 부재하며; b, c 및 d가 N이고; e가 NH이며, 그리고 a가 C인 화합물, 및 이의 호변이성질체; 및
X가 O 또는 S이고; W 및 Z가 부재하며; a, c, d 및 e가 N이고, 그리고; b가 CH인 화합물.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중,
X는 O 또는 S이고; 그리고
각각의 Z는 독립적으로 존재 또는 부재하며, 그리고, 만약 존재한다면, 1개 이상의 할로겐 원자, -CN, -CF3, -OR2, -C(O)R2, SR2, -S(O)fR3(여기서 f는 1 또는 2임), -N(R2)2, -NO2, -CO2R2, -OCO2R3, OC(O)R2, -CON(R2)2, -NR2C(O)R2, -SO2(NR2)2, -NR2SO2R3, -NR2SO2N(R2)2 또는 -NR2C(O)N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환된, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
a, b 및 c는, 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, 단, Z가 -C(O)R2, -S(O)fR3, -CO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 또는 알킨일인 경우 Z는 NH기의 수소의 대체에 의해 a, b 또는 c에서의 질소에 임의로 연결될 수 있는 것을 제외하고, a, b 및 c 중 적어도 하나가 질소이고 Z가 질소에 직접 연결되지 않는다.
하나 이상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, X가 O이고; 두 Z가 부재하며; a 및 c가 N이고, 그리고; b가 NH인 화합물 및 이의 호변이성질체이다.
화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 알킬 모이어티는 각각 독립적으로 C1-C6일 수 있고, 아릴 모이어티는 각각 독립적으로 C6-C10일 수 있으며, 알켄일 모이어티는 각각 독립적으로 be C2-C6일 수 있고, 그리고 알킨일 모이어티는 각각 독립적으로 C2-C6일 수 있다.
본 발명의 추가의 양상은 대상체의 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물을, 이를 필요로 하는 대상체에게, 혈액 또는 혈청 요산 수준을 저감시키는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 실시형태의 변형예에 있어서, 상기 방법은 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)의 화합물, 또는 이들의 조합물의 특정 실시형태에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 대상체에게, 혈액 또는 혈청 요산 수준을 저감시키는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이 양상의 변형예는 대상체의 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승을 예방하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 혈액 또는 혈청 요산 수준의 상승을 예방하는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 이 양상의 특정 실시형태에 있어서, 대상체의 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승을 예방하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)의 화합물, 또는 이들의 조합물의 특정 실시형태에 따른 1종의 화합물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 혈액 또는 혈청 요산 수준을 저감시키는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
이들 방법의 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 요산 수준을 저감시키기 위하여, 통풍, 고뇨산혈증, 신장 질환, 관절염, 신장결석, 신부전, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능항진증, 건선, 대사의 선천성 유전적 이상증, 유육종증 또는 심혈관계 질환을 지닌 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에 있어서, 약물(들)은 요산 수준을 저감시키기 위하여 통풍 또는 고뇨산혈증을 지닌 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 위에서 기재된 바와 같은, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)의 화합물 또는 조합물의 특정 실시형태에 따른 화합물이 요산 수준을 저감시키기 위하여 통풍, 고뇨산혈증, 신장 질환, 관절염, 신장결석, 신부전, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능항진증, 건선, 대사의 선천성 유전적 이상증, 유육종증 또는 심혈관계 질환을 지닌 대상체에게 투여된다.
상기 방법들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 주사, 주입, 비강내, 직장내, 또는 경구 투여에 의해 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 주사, 주입, 또는 경구 투여에 의해 투여된다.
상기 방법들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 제어된 방출을 가능하게 하는 제형으로 투여된다. 제어된 방출 제형은 활성 성분을 더욱 느리게 방출하거나 또는 신체 내에서 그의 작용의 지속 기간을 연장시킨다. 특정 실시형태에 있어서, 제어된 방출 제형은 경구 제어된 방출 제형이다. 상기 방법들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 위에서 기재된 바와 같은, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)의 화합물, 또는 조합물의 특정 실시형태에 따른 화합물은, 제어된 방출을 가능하게 하는 제형으로 투여된다.
상기 방법들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 혈액 또는 혈청 요산 수준은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물의 투여 전의 혈액 또는 혈청 요산 수준에 비해서 적어도 약 25%만큼 저감된다. 특정 실시형태에 있어서, 대상체의 혈액 또는 혈청 요산 수준은 투여 전의 수준에 비해서 약 50%만큼 저감된다. 특정 실시형태에 있어서, 요산 수준은 심지어 1,500 ㎎/㎡/일 이하의 1일 용량에서 약 75%만큼 저감된다.
상기 방법들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 1일 최대 4회, 1일 1회, 주당 1회, 2회 또는 3회, 또는 월 1회 대상체에게 투여된다. 상기 방법들 중 어느 하나의 다른 실시형태에 있어서, 위에서 기재된 바와 같은, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)의 화합물, 또는 이들의 조합물의 특정 실시형태에 따른 화합물은 대상체에게 1일 최대 4회, 1일 1회, 주당 1회, 2회 또는 3회, 또는 월 1회 투여된다.
본 발명의 제4 양상은 혈중 또는 혈청중 상승된 요산과 관련된 또는 이에 의해 초래된 요산 대사의 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물을, 혈액 또는 혈청 요산 수준을 저감시키거나 혈액 또는 혈청 요산 수준의 상승을 예방하는데 유효한 양으로 투여함으로써, 요산 대사의 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 이러한 하나의 실시형태는 혈중 또는 혈청중 상승된 요산과 관련된 또는 이에 의해 초래된 요산 대사의 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 대상체에게 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)의 화합물, 또는 조합물의 특정 실시형태에 따른 화합물을 1일 최대 4회, 1일 1회, 주당 1회, 2회 또는 3회, 또는 월 1회 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양상은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 이들의 조합물의 화합물의 특정 실시형태에 따른 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물의 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 용매, 분산제, 코팅제, 계면활성제, 보존제, 알코올, 폴리올 및 등장화제 중 1종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전술한 약제학적 조성물 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 주사, 주입 또는 경구 경로에 의한 투여를 위하여 제형화된다. 전술한 약제학적 조성물 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 용액, 에멀전, 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 전술한 약제학적 조성물 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물의 제어된 방출을 위하여, 활성 성분을 더욱 느리게 방출시키기 위하여 또는 신체 내에서 그의 작용의 지속 기간을 연장시키기 위하여 제형화된다.
본 발명의 추가의 양상은, 이하에 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 위에서 논의된 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 W가 부재하는 경우의 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 2는 W=OH인 경우의 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 3은 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 4는 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 5는 화학식 (IIa)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 6은 화학식 (IIb)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 7은 화학식 (IIc)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 8은 화학식 (IIIa)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 9는 화학식 (Ic)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 10은 화학식 (Ib)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 11은 화학식 (Ia)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 12는 화학식 (Id)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 13은 화학식 (Ie)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 14는 화학식 (IId)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 15는 화학식 (IIe)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 16은 화학식 (If)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 17은 화학식 (Ih)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 18은 화학식 (Ig)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 19는 화학식 (IIf)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식을 예시한 도면.
도 20은, Z가
Figure pct00006
인 경우의 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한 도면.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태를 설명하기 전에, 본 발명은 이하의 설명에서 설명되는 구성 또는 공정 단계의 세부 사항으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 다른 실시형태가 가능하고 다양한 방법으로 실시되거나 수행될 수 있다.
"일 실시형태", "소정 실시형태", "하나 이상의 실시형태" 또는 "실시형태"에 대한 본 명세서 전체를 통한 언급은 실시형태와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조, 재료 또는 특성이 적어도 하나의 본 발명의 실시형태에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체를 통해 다양한 곳에서 "하나 이상의 실시형태에 있어서", "소정 실시형태에 있어서", "일 실시형태에 있어서" 또는 "실시형태에 있어서"와 같은 문구의 출현은 반드시 본 발명의 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조, 재료 또는 특성은 하나 이상의 실시형태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 개시된 화합물과 관련하여 "이작용성"이란 용어는, 상기 화합물이 URAT1 및 잔틴 옥시다제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 신장 운반체 모두를 저해하는 것을 의미한다. 어느 한쪽의 표적의 저해 효능은 다양할 수 있지만, 일반적으로 잔틴 옥시다제와 URAT1과 같은 신장 운반체 둘 다에 대해서 약 100μM 미만의 IC50은 이작용성으로 간주된다. 잔틴 옥시다제 및 URAT1 둘 다에 대해서 약 50μM 미만의 IC50은 특히 활성 이작용성 화합물로 간주되며, 10μM 미만의 IC50은 매우 강력한 이작용성 화합물로 간주된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 개시된 화합물에 관한 "단일작용성"이란 용어는, 상기 화합물이 URAT1 또는 요산 생산에 연루된 효소, 예컨대, 잔틴 옥시다제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니고 둘 다도 아닌 신장 운반체인 요산 배설에 연루된 요산 대사 경로의 효소를 저해한다는 것을 의미한다. 단일 표적의 저해의 효력은 다양할 수 있지만, 일반적으로 잔틴 옥시다제 또는 URAT1 중 하나에 대해 약 100μM 초과의 IC50 및 잔틴 옥시다제 또는 URAT1 중 다른 하나에 대해서 약 100μM 미만의 IC50은 단일 작용성으로 간주된다. 잔틴 옥시다제 또는 URAT1 중 하나에 대해 약 50μM 미만의 IC50 및 잔틴 옥시다제 또는 URAT1 중 다른 하나에 대해서 약 100μM 초과의 IC50은 특히 활성 단일 작용기 화합물로 간주된다. 잔틴 옥시다제 또는 URAT1 중 하나에 대해 약 10μM 미만의 IC50 및 잔틴 옥시다제 또는 URAT1에 대해 약 100μM 초과의 IC50은 매우 강력한 단일작용성 화합물로 간주된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료"는, 증상을 경감시키고 그리고/또는 활성 질환의 재발을 예방하는 전반적인 목표로 해서 바람직하게는 정상, 저-정상(low-normal) 또는 준정상(sub-normal) 범위로 수준을 저감시킴으로써 상승된 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 상승된 혈청 요산의 치료를 위한 전형적인 "치료 목표"는 수준 < 6.0 ㎎/㎗이다. "상승된 "요산 수준은, 일반적으로, 장기간 상승된 수준이 추가 치료를 필요로 하는 병태를 초래할 수 있기 때문에 고-정상(high-normal) 및 초과-정상(above-normal) 요산 수준을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승을 "예방하는"이란 용어는, 달리 요산 수준의 증가를 경험할 수 있는 대상체의 정상의 또는 치료상 허용 가능한 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 증상의 발달 또는 재발을 예방하고/하거나 활성 질환의 재발을 예방하는 전반적인 목표로 유지하는 것을 지칭한다. 요산 수준의 상승 예방은 이하에 논의된 유지 요법의 목표임이 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바비투르산염 고리 상의 위치의 번호 매김은 Warrell(미국 특허 제4,880,811호)의 관례를 따른다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 특정 화학 구조에 의해 일반적으로 예시되지만, 화합물의 개시내용은 이들의 호변이성질체를 포함하도록 의도된다는 것을 또한 이해해야 한다. 바비투르산염 고리에서의 호변 이성질체의 대표적인 예는 아래에 묘사된 구조뿐만 아니라 화학식 I, II 및 III의 치환체 상의 임의의 추가의 호변 이성질체를 포함한다:
Figure pct00007
.
본 명세서에 기술된 화합물은 혈중 요산 수준의 저감의 치료 분야 및 상승된 혈중 또는 혈청중 요산 수준과 연관되거나 이에 의해 초래된 요산 대사 장애의 치료에서 소정의 필요성을 충족시킨다. 소정의 화합물은 URAT1 또는 잔틴 옥시다제의 강력한 단일작용성 저해제이다. 소정의 화합물은 URAT1 및 잔틴 옥시다제의 이작용성 저해제이다.
본 발명의 화합물의 개선된 생물학적 활성 프로파일 및 이들의 효능은 이들 화합물을 혈중 요산 수치를 저감시키기 위해 그리고 통풍을 포함하는 상승된 혈중 또는 혈청중 요산 수준과 연관되거나 또는 이에 의해 초래된 요산 대사 장애를 치료하는데 유용한 신규한 약물로 만든다. 특히 중요한 것은 이작용성 화합물이 요산 대사 장애를 치료하기 위하여, 특히 통풍 치료를 위하여 혈중 요산 수준을 저감시키기 위한 단일 요법으로 효과적으로 사용될 수 있다는 장점이다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
식 중,
X는 O 또는 S이고;
W는 존재 또는 부재하며, 그리고 만약 존재한다면, 1개 이상의 하이드록실 모이어티, R1OH, 또는 적어도 1개의 하이드록실 모이어티 및 R1OH이고; 그리고
Z는 존재 또는 부재하며, 그리고 만약 존재한다면, -SO2N(R2)2, R1CO2H,
Figure pct00009
, -NR2SO2R3, -NR2SO2NR2 또는 -NR2C(O)NR2이며;
R1은 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴, 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고, 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환되며; 그리고
각각의 Xa는 독립적으로 O 또는 S로부터 선택되되,
단 W 및 Z 중 적어도 하나는 존재하며, 그리고 W가 존재하고 Z가 부재할 경우, W는 4'-하이드록시가 아니다.
화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 특정 실시형태는 이하의 화합물을 포함한다:
1. X가 O이고, W가 부재하며 그리고 Z가 -SO2NH2인 화합물, 예를 들어 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00010
6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-설파모일페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-설파모일페닐))카바모일바비투르산.
2. X가 O이고, W가 부재하며 그리고 Z가 -NHSO2CH3인 화합물, 예를 들어 화학식 (Ib)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00011
6-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(메틸설폰아미도)페닐))카바모일바비투르산.
3. X가 O이고, W가 부재하며 그리고 Z가 -NHSO2CF3인 화합물, 예를 들어 화학식 (Ic)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00012
6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(트라이플루오로메틸설폰아미도)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(트라이플루오로메틸설폰아미도)페닐))카바모일바비투르산.
4. X가 O이고, Z가 부재하며 그리고 W가 4'-하이드록시 및 5'-CH2OH인 화합물, 예를 들어 화학식 (Id)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00013
6-하이드록시-N-(4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-하이드록시-3'-(하이드록시메틸)페닐))카바모일바비투르산.
5. X가 O이고; W가 부재하며 그리고 Z가 -CH2CO2H인 화합물, 예를 들어 화학식 (Ie)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00014
2-(4-(6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아미도)페닐)아세트산또는 5-(N-(4'-카복시메틸페닐))카바모일바비투르산.
6. X가 O이고, W가 부재하며 그리고 Z가 5-케토-1,2,4-옥사다이아졸인 화합물, 예를 들어 화학식 (If)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00015
6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(5'-옥소-4',5'-다이하이드로-1',2',4'-옥사다이아졸-3'-일)페닐))카바모일바비투르산.
7. X가 S이고, W가 부재하며 그리고 Z가 5-케토-1,2,4-옥사다이아졸, 예를 들어 하기 화학식 (Ig)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00016
6-하이드록시-4-옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(5'-옥소-4',5'-다이하이드로-1',2',4'-옥사다이아졸-3'-일)페닐))카바모일-2-티오옥소바비투르산.
8. X가 O이고, W가 부재하며 그리고 Z가 5-케토아이소옥사졸인 화합물, 예를 들어 화합물은 하기 화학식 (Ih)로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00017
6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(5'-옥소-4',5'-다이하이드로아이소옥사졸-3'-일)페닐))카바모일바비투르산.
화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은 일반적으로 도 1(W가 부재한 경우) 또는 도 2(W=OH인 경우) 또는 도 20(X = 케토-옥사다이아졸인 경우)에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 도 1에 예시된 공정은 화학식 (I)의 화합물을 직접 생성하기 위하여 적절한 활성화된 곁사슬의 바비투르산(X = O) 또는 티오바비투르산(X = S)와의 대략의 커플링을 중심으로 한다. 대응하는 아릴 아민의 파리-나이트로페닐카바메이트의 생성 또는 아민의 대응하는 아이소사이아네이트의 생산을 비롯하여 활성화된 곁사슬을 생성하기 위한 다수의 방법이 있다. 파리-나이트로페닐카바메이트는 아민과 4-나이트로페닐 클로로폼에이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 아이소사이아네이트는 표준 방법, 예컨대, 대응하는 아릴 아민과 1,1'-카보닐다이이미다졸 또는 유사한 시약과의 반응에 의해 또는 대응하는 카복실산과 다이페닐 포스포라지데이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 또한, 당업자라면 이들 이외에도 바비투르산(X = O) 또는 티오바비투르산(X = S)과의 반응을 향하여 아민을 활성화시키기 위한 많은 방법이 있다는 것을 인식할 것이다.
W가 존재하는 경우(W=OH) 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성 공정은 도 2에 예시되어 있다. 이것은 페놀(W = OH)의 보호가 특정 경우, 예컨대, 그의 벤질 에터 또는 아세테이트에서 필요할 수 있는 것을 제외하고 도 1에 대해서 예시된 바와 같은 수순을 실질적으로 따른다. 적절한 활성화된 곁사슬을 바비투르산(X = O) 또는 티오바비투르산(X = S)과 커플링한 후에, 보호기는 아세테이트에 대한 가수분해 절단 또는 벤질 에터에 대한 환원 등과 같은 표준 방법에 의해 제거될 수 있다. 소정 경우에, 페놀(W = OH)의 보호는 도 12에 예시된 바와 같이 필요하지 않을 수 있다.
X가 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸 고리인 경우 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 합성은 또한 도 1에 기재된 바와 같이 진행된다. 그러나, 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸 고리는 도 20에 묘사된 바와 같이 초기에 구성될 것이다. 5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸 고리에 대한 합성 공정은 또한 문헌[Kohara et al., J. Med . Chem, 39, 5228 (1996)]에 기재되어 있다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 변형인 화합물에 관한 것으로, 여기서 페닐기는 치환된 또는 비치환된 테트라졸로 치환된다. 이들 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는다:
Figure pct00018
식 중,
X는 O 또는 S이고; 그리고
각각의 Z는 독립적으로 존재 또는 부재하며, 그리고, 만약 존재한다면, 1개 이상의 할로겐 원자, -CN, -CF3, -OR2, -C(O)R2, SR2, -S(O)fR3(여기서 f는 1 또는 2임), -N(R2)2, -NO2, -CO2R2, -OCO2R3, OC(O)R2, -CON(R2)2, -NR2C(O)R2, -SO2(NR2)2, -NR 2SO2R3, -NR2SO2N(R2)2, -NR2C(O)N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환된, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
a, b, c, d 및 e는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, 단, Z가 -C(O)R2, -S(O)fR3, -CO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 또는 알킨일인 경우 Z는 NH기의 수소의 대체에 의해 a, b, c, d, 또는 e에서의 질소에 임의로 연결될 수 있는 것을 제외하고, a, b, c, d 및 e 중 적어도 하나가 질소이고 Z가 질소에 직접 연결되지 않는다. 질소에 대한 Z의 직접 연결은, 수소가 Z로 대체될 수 있도록, Z가 NH의 형태로 되게끔 직접 연결되는 a, b, c, d 또는 e 질소를 필요로 하는 것을 이해할 것이다.
화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 구체적인 예는 다음의 화합물들을 포함한다:
1. X가 O이고; 두 Z가 부재하며; b, c 및 d가 N이고; e가 NH이며, 그리고; a가 C인 화합물, 예를 들어 화학식 (IIa)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00019
N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(2'H-테트라졸-5'-일)페닐))카바모일바비투르산.
2. X가 S이고; 두 Z가 부재하며; b, c 및 d가 N이고; e가 NH이며, 그리고 a가 C인 화합물, 예를 들어 화학식 (IIb)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00020
N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(2'H-테트라졸-5'-일)페닐))카바모일-2-티오옥소바비투르산.
3. X가 O이고; 두 Z가 부재하며; a, c, d 및 e가 N이고, 그리고; b가 CH인 화합물, 예를 들어 화학식 (IIc)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00021
N-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(1'H-테트라졸-1'-일)페닐))카바모일바비투르산.
4. X가 O이고; 두 Z가 부재하며; c가 N이고; e가 NH이며; a, b 및 d가 CH인 화합물; 예를 들어 화학식 (IId)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00022
N-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(1'H-이미다졸-5'-일)페닐))카바모일바비투르산.
5. X가 O이고, 두 Z가 부재하며; c 및 d가 N이고; e가 NH이며; a 및 b가 C인 화합물, 예를 들어 화학식 (IIe)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00023
N-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(1'H-1',2',3'-트라이아졸-5'-일)페닐))카바모일바비투르산.
6. X가 S이고, 두 Z가 부재하며; c 및 d가 N이고; e가 NH이며; a 및 b가 C인 화합물, 예를 들어 화학식 (IIf)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00024
N-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(4'-(1'H-1',2',3'-트라이아졸-5'-일)페닐))카바모일-2-티오옥소바비투르산.
화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은 일반적으로 도 3에 예시된 합성 반응식에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은 b, c, d 또는 e 중 하나가 N-H로서 존재할 수 있는 화합물을 포함한다. 이러한 경우에, 이 작용기는 적절한 보호기, 예컨대, THP로 보호될 수 있다. 일단 적절한 중간체가 보호되면, 그의 적절한 활성화된 형태로의 전환이 도 1에 대해서 기재된 수순과 유사하게 달성될 수 있다. OH가 존재할 경우(W = OH), 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은, 일반적으로 도 2에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적절한 활성화된 곁사슬을 바비투르산(X = O) 또는 티오바비투르산(X = S)과 커플링시킨 후, 보호기를 표준 방법, 예컨대, THP를 제거하기 위한 수성 산으로 제거될 수 있다. b, c, d 또는 e가 N-H를 갖지 않는 경우에, 화학식 (II)의 화합물이 바비투르산(X = O) 또는 티오바비투르산(X = S)과 커플링된 후에 직접 생성됨에 따라서, 보호기를 이용할 필요가 없다. 화학식 (II)의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있는 것이 이해된다. 화학식 (II)에 예시된 구조는 모든 가능한 호변이성질체를 포괄하는 것이 이해되어야 한다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 변형인 화합물에 관한 것으로, 여기서 페닐기는 벤조트라이아졸로 대체된다. 이들 화합물은 하기 화학식 (III)으로 표시된 구조를 갖는다:
Figure pct00025
식 중,
X는 O 또는 S이고; 그리고
각각의 Z는 독립적으로 존재 또는 부재하며, 그리고, 만약 존재한다면, 독립적으로 1개 이상의 할로겐 원자, -CN, -CF3, -OR2, -C(O)R2, SR2, -S(O)fR3(여기서 f는 1 또는 2임), -N(R2)2, -NO2, -CO2R2, -OCO2R3, OC(O)R2, -CON(R2)2, -NR2C(O)R2, -SO2(NR2)2, -NR2SO2R3, -NR2SO2N(R2)2, -NR2C(O)N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환된, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
a, b 및 c는, 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, 단, Z가 -C(O)R2, -S(O)fR3, -CO2R3, -CON(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 또는 알킨일인 경우 NH기의 수소의 대체에 의해 a, b, 또는 c에서의 질소에 임의로 연결될 수 있는 것을 제외하고, a, b 및 c 중 적어도 하나는 질소이고 Z는 질소에 직접 연결되지 않는다. 질소에의 Z의 직접 연결은, 수소가 Z로 대체될 수 있도록, Z가 NH의 형태로 직접 연결되게 하는 a, b, 또는 c 질소를 필요로 하는 것이 이해될 것이다.
화학식 (III) 내의 벤조트라이아졸기의 5-원 고리가 수개의 호변이성질체로서 존재할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 모든 호변이성질체는 위에서 나타낸 화학식 (III)의 구조에 포함되도록 의도되어 있다.
화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 구체예는 이하의 화합물을 포함한다:
1. X가 O이고; 두 Z가 부재하며; a 및 c가 N이고; 그리고 b가 NH인 화합물, 예를 들어 화학식 (IIIa)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00026
N-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 또는 5-(N-(1'H-벤조[d][1',2',3']트라이아졸-6'-일))카바모일바비투르산.
화학식 (IIIa)로 표시되는 구조를 갖는 화합물은 벤조트라이아졸기의 5-원 고리의 B 호변이성질체로서 위에서 예시되어 있다. 화학식 (IIIa)에 예시된 구조가 호변이성질체 A 및 C뿐만 아니라 위에서 나타낸 특정 호변이성질체를 포괄하도록 의도되는 것이 이해될 것이다.
화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물은 일반적으로 표 4에 예시된 바와 같이 합성될 수 있다. 이들 화합물은 a, b, 또는 c 중 하나가 N-H로서 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 경우에, 적절한 보호기, 예컨대, THP로 이 작용기를 보호할 수 있지만, 이것은 항상 필요한 것은 아니다. 적절한 활성화된 곁사슬의 바비투르산(X = O) 또는 티오바비투르산(X = S)과의 커플링은 도 3에 예시된 화합물의 합성에 대해서 기재된 바와 같이 진행된다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물에 대한 언급은, 위에서 논의된 이들 화합물(화학식 (Ia -h), 화학식 (IIa -f), 및 화학식 (IIIa) 및 이들의 호변이성질체)의 특정 실시형태뿐만 아니라 포괄적인 구조 내에 들어가는 모든 화합물을 포함하도록 의도된다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 대상체의 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법을 제공하되, 당해 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물을, 혈액 또는 혈청 요산 수준을 저감시키는데 유효한 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 요산 수준을 저감시키는 이러한 모든 방법은, 약제에서 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물뿐만 아니라, 상승된 요산 수준의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물에 대응하는 것이 이해되어야 한다. 전형적으로, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 대상체의 혈중 요산 수준이 즉 정상의 상부 범위 또는 정상 초과 수준에서 상승되는 경우 투여될 것이다. 당업자라면, 정상 요산 수준이 달성된 후에 계속된 투여가 또한 정상 범위 내에 요산 수지를 유지시키고 그리고 이미 지속된 고뇨산혈증으로 인해 발생될 수 있는 요산의 전체적인 신체 부담을 저감시키기 위하여 상정되는 것을 더욱 인식할 것이다. 따라서, 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승을 예방하는 방법이 또한 본 발명의 일 양상이다. 요산 수준의 상승을 예방하는 이러한 모든 방법이 약제에서 이용하기 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물뿐만 아니라 상승된 요산 수준의 예방에서 이용하기 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물에 상당하는 것이 이해되어야 한다.
혈중 정상 요산 수준은 일반적으로 4.3 ㎎/㎗ 내지 8.0 ㎎/㎗의 범위이다. 소정의 실시형태, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 적어도 약 6 ㎎/㎗ 의 혈중 요산 수준으로 대상체에게 투여된다. 약 6.0 ㎎/㎗ 이하의 혈중 요산 수준에 도달할 때까지 투여를 계속할 수 있지만; 그러나, 일반적으로 요산 대사 장애를 지닌 환자에서 이 목표 미만으로 요산 수준을 유지하는 것이 유리한 것으로 간주된다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은, 상승된 혈중 또는 혈청중 요산 수준에 의해 초래되거나 또는 이와 연관된 요산 대사 장애(고뇨산혈증)를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애를 치료하는 방법은 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 혈청 요산 수준을 저감시키는데 유효한 양으로 투여됨으로써, 대상체의 요산 대사 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 이들 장애는, 정상의 상부 영역 또는 정상 초과에 있는, 상승된 혈중 또는 혈청중 요산 수준과 연관되거나 이에 의해 초래되며, 통풍, 고뇨산혈증, 신장 질환, 관절염, 신장결석, 신부전, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능항진증, 건선, 대사의 선천성 유전적 이상증, 유육종증 및 심혈관계 질환을 포함한다. 이들 약물은 통풍 및 신장 질환(급성 요산 신증, 만성 요산 신증, 및 요산 신장 결석증 포함)을 치료하는데 특히 유용하다. 또한, 화학요법에 의한 몇몇 암의 치료는, 신장에 손상을 줄 수 있는, 다량의 요산의 혈액으로의 방출을 초래한다. 화학요법-유도 고뇨산혈증, 특히 알려진 "종양 용해 증후군"(tumor lysis syndrome)으로서 알려진 장애는, 또한 본 발명의 방법에 따라 치료, 예방 또는개선될 수 있다. 고뇨산혈증을 지닌 대상체, 예컨대, 통풍, 신장 질환을 앓거나 또는 화학요법으로 인한 상승된 요산 수준을 유발할 위험이 있는 대상체에게 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물을 투여하는 것은, 혈중 요산 수준을 저감시키거나, 또는 이의 수준의 증가를 예방 또는 제어함으로써 이들 장애를 치료, 예방 또는 개선한다. 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물의 투여에 의해 치료된 요산 대사 장애는 통풍. 상승된 혈중 또는 혈청중 요산 수준에 의해 초래되거나 또는 이와 연관된 요산 대사 장애(고뇨산혈증)를 치료하는 이러한 모든 방법은 상승된 혈중 또는 혈청중 요산 수준에 의해 초래되거나 또는 이와 연관된 요산 대사 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물뿐만 아니라, 약제에서 사용하기 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물에 대응하는 것이 이해되어야 한다.
대상체에게 투여되는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물의 용량은, 투여의 시간-과정에 걸쳐서 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 목적으로 하는 저감을 달성하는데 충분한 임의의 용량일 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 약 20 내지 약 1,500 ㎎/㎡/일의 1일 용량이 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 약 20 내지 약 500 ㎎/㎡/일, 약 20 내지 약 250 ㎎/㎡/일, 약 20 내지 약 150 ㎎/㎡/일 또는 약 20 내지 약 100 ㎎/㎡/일의 1일 용량이 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 약 50 내지 약 1,500 ㎎/㎡/일의 1일 용량이 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 약 50 내지 약 500 ㎎/㎡/일, 약 50 내지 약 150 ㎎/㎡/일, 약 50 내지 약 100 ㎎/㎡/일, 또는 약 20 내지 약 100 ㎎/㎡/일의 1일 용량이 투여된다.
상기 방법들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 대상체에게 비경구, 복강내, 정맥내, 비강내, 직장내, 또는 경구로 투여된다. 특히 유용한 투여 경로는 주사, 주입, 또는 경구 투여를 포함한다. 용량당 투여된 약물의 양은 요법의 과정에 걸쳐서 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 저감을 달성하거나, 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승을 예방하거나, 또는 요산 대사 장애를 치료 또는 예방하는데 충분한 양이다. 당업자라면 환자의 신체 조성 및 환자의 저요산혈증 반응에 기초한 투약량의 개별화가 의료적으로 필요하거나 요망될 수 있는 것이 인지할 것이다.
약물(들)은 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 목적으로 하는 저감을 달성하거나, 또는 요산 대사 장애를 치료하기 위하여 일정 시간 기간에 걸쳐서 간헐적으로 또는 연속적으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량이 1일당 수회, 또는 매일, 주당 1회, 2회 또는 3회 간헐적으로 투여될 수 있다. 구체적인 예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 약 5일 동안 24시간에 걸쳐서 연속 정맥내 주입에 의해서 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 약 연속 5일 동안 약 1시간 내지 약 5시간에 걸쳐서 정맥내 주입에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 구체적인 예에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 약 연속 5일 동안 약 10분에 걸쳐서 근육내 주사에 의해 또는 정맥내 주입에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 추가의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 약 5일 동안 1일 일시 주사(bolus injection)에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 전술한 프로토콜의 어느 하나에 있어서 투여의 시간 기간은 반복 치료 사이클에서 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 1주 또는 약 2주의 투여, 또는 보다 긴 기간 동안을 비롯하여 요산 수준의 목적으로 하는 저감을 달성하도록 변형될 수 있고, 이러한 치료는 매 2 내지 매 10주에 반복될 수 있다.
연속 정맥내 주입 또는 일시 주사 이외에, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 대상체에게 경구로 투여될 수 있다. 이 실시형태에 있어서, 위에서 기재된 바와 같은 양의 경구 용량은, 목적으로 하는 요산 수준의 저감을 달성하기 위하여 1, 2, 3, 4 또는 5일 동안 1일당 1, 2, 3 또는 4회 투여로 투여될 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 위에서 기재된 바와 같은 경구 용량은, 목적으로 하는 요산 수준의 저감을 달성하기 위하여, 1주 또는 2주 동안 1일 1회, 또는 1일당 1, 2, 3 또는 4회 투여로 투여될 수 있다.
혈중 또는 혈청중 요산의 저감된 수준을 필요로 하거나, 또는 요산 대사 장애의 치료를 필요로 하는 대상체는, 요산 수준의 바람직한 저감을 달성하도록 초기에 더욱 공격적으로 치료될 것이라는 것이 이해될 것이다. 초기 요법 및 정상 또는 준정상 수준으로의 요산 수준의 저감 후에, 대상체는 혈중 또는 혈청중 요산의 정상 또는 준정상 수준을 유지하고 초기 치료에 이은 요산 수준의 상승을 예방하기 위하여 일정 시간 기간에 걸쳐서 또는 수명에 걸쳐서 더욱 치료될 수 있다. 유지 또는 예방적 프로토콜은 정상 또는 준정상 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 유지하기 위하여 필요로 되거나 요망되는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물의 저감된 투약량 및/또는 덜 빈번한 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 유지 프로토콜에 있어서, 약물(들)은 치료 기간들 사이에 요산 수준이 상승함에 따라서 매일, 매주, 매월 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 이러한 유지 프로토콜은 연장된 시간 기간 동안 정상 또는 준정상의 요산 수준을 유지하고 연장된 고뇨산혈증에 의해 초래되거나 또는 이와 연관된 요산 대사 장애를 발병시킬 대상체의 수명 위험을 저감시키는 역할을 할 것이다. 요산 수준을 정상보다 높거나 고정상(high normal)으로부터 정상 또는 준정상으로의 초기의 저감, 및 정상 또는 준정상의 요산 수준의 유지는 둘 다 요산 대사 장애의 치료에 포함되는 특징이다. 소정의 실시형태에 있어서, 전형적인 환자는 다양한 지속기간의 매일 치료를 필요로 할 것이고, 이러한 매일 치료는 수명 또는 연장된 기간 동안 간헐적으로 제공될 수 있는 것이 이해된다.
상기 방법들 중 어느 하나의 소정의 실시형태에 있어서, 대상체의 혈액 또는 혈청 요산 수준은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물의 투여 전의 요산 수준에 비해서 적어도 25%만큼 저감된다. 소정의 추가의 실시형태에 있어서, 대상체의 혈액 또는 혈청 요산 수준은 투여 전의 수준에 비해서 50% 이상만큼 저감된다. 특정 실시형태에 있어서, 요산 수준은 500 ㎎/㎡/일 이하의 1일 용량에서도 약 75%만큼 저감된다.
본 발명의 제2 양상에서, 상승된 혈중 또는 혈청중 요산과 연관되거나 이에 의해 초래된 요산 대사 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 당해 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에게, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물을, 혈액 또는 혈청 요산 수준을 저감시키는데 유효한 양으로 투여함으로써, 요산 대사 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 용량, 투여 경로, 초기 요법 및 유지 요법과 관련하여 요산 대사 장애를 치료하기 위한 방법의 특정 실시형태는 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키기 위하여 위에서 기재된 바와 같다. 요산 수준의 초기 저감은 전형적으로 신속하고, 그리고 흔히 1 내지 3일 이내에 발생한다. 요산 수준의 정상 또는 준정상 수준으로의 저감 시, 계속된 유지 또는 예방적 요법은 적어도 하나의 상승된 요산의 증상의 검출 가능한 개선, 예를 들어, 저감된 염증, 저감된 통증, 느린 변형의 발달, 신장결석의 저감된 발병, 종양 용해 증후군의 예방, 또는 심혈관계 질환의 개선을 초래한다. 당업자라면 상승된 혈청 요산 수준의 재발로 인한 재발 증상의 예방, 이에 따라서 연장된 치료를 필요로 하여 환자 유익을 최대화하는 것이 고도로 바람직하다는 것이 인지될 것이다.
전술한 방법들에 대응하는 실시형태에 있어서, 본 발명은, 이를 필요로 하는 대상체의 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키거나, 대상체의 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승을 예방하거나, 또는 고뇨산혈증에 의해 초래되거나 또는 이와 연관된 요산 대사 장애를 치료하기 위한, 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이들의 조합물의 용도에 관한 것이다. 투여 경로, 투약량 및 투여되는 화합물을 비롯하여 개시된 치료 또는 예방 방법의 각각은 또한 화합물의 이러한 용도에 적용 가능하다.
본 발명의 추가의 양상은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 조합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물의 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 용액 또는 정제로서 제형화된다. 약물(들)의 용액 또는 분산액은 물 또는 식염수 중에서 제조될 수 있다. 약제학적 조성물의 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 용매, 분산제, 코팅제(예컨대, 레시틴), 계면활성제(예컨대, 하이드록시프로필셀룰로스), 보존제(예컨대, 파라벤, 페놀, 티메로살, 솔브산, 클로로부탄올), 에멀전, 알코올(예컨대, 에탄올), 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜) 및 등장화제(예컨대, 당류, 염화나트륨) 중 1종 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분이다.
전술한 약제학적 조성물의 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물의 제어된 방출을 위하여 제형화된다. 전술한 방법의 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이들의 조합물은, 제어된 방출을 위하여 소정 형태로 투여된다. 제어된 방출 조성물은 활성 성분을 더욱 서서히 방출시키거나, 또는 신체 내에서 그의 작용 지속 기간을 연장시키는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 제어된 방출 조성물의 예는 활성 성분(예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트, 젤라틴, 천연 또는 합성 소수성 검)의 흡수를 지연시키는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 대안적으로, 약제학적 조성물의 제어된 방출은 펌프, 임플란트 또는 경피 패취 등과 같은 디바이스를 이용할 수 있다.
전술한 약제학적 조성물의 소정의 실시형태에 있어서, 조성물은 신체 내에서 개선된 경구 생체이용률 또는 연장된 방출을 위하여 제형화된다. 예를 들어, 마이크로에멀전, 입자 크기 저감 및 착물화 수법이 화합물의 용해율 또는 평형 용해도를 개선시키는데 이용될 수 있다. 경구 생체이용률 또는 연장된 방출을 개선시키기 위한 기타 적절한 화학적 및 물리적 수단은 또한 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
실시예
실시예 1: N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(A7, 화학식 (IIa), 도 5에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1. 5-(4-나이트로페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-테트라졸(A2): 무수 다이클로로메탄(100㎖) 중 화합물 A1(1.91g, 10.0 m㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.250g, 1.00 m㏖)의 교반된 용액에 3,4-다이하이드로피란(0.910㎖, 15.0 m㏖)을 0℃에서 질소 하에 10분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 100% 다이클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 A2(2.38g, 87%)를 담황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.35 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 7.6, 3.3 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H).
단계 2. 4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)아닐린(A3): 에탄올(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖) 중 화합물 A2(1.38g, 5.00 m㏖) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤품, 0.300 g)의 현탁액을 1기압의 수소 하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 0% 내지 100% 다이클로로메탄/에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 A3(1.08g, 88%)을 무색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.02 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 4.60-3.60 (br s, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 3H).
단계 3. 4-나이트로페닐 (4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)페닐)카바메이트(A4): 무수 다이클로로메탄(10㎖) 중 4-나이트로페닐 클로로폼에이트(0.440g, 2.18 m㏖)의 교반된 용액에 무수 다이클로로메탄(20㎖) 중 화합물 A3(0.540g, 2.18 m㏖) 및 피리딘(0.180㎖, 2.30 m㏖)의 용액을 0℃에서 질소 하에 30분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이때, 4-나이트로페닐 클로로폼에이트(0.050g, 0.250 m㏖) 및 피리딘(0.090㎖, 1.20 m㏖)의 추가의 부분을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 추가로 15시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이에틸 에터(50㎖)와 다이클로로메탄(10㎖)의 혼합물로 처리하고, 5분 동안 초음파처리고, 이어서 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터(25㎖) 및 물(50㎖)로 순차 세척하고, 40℃에서 고진공 하에 건조시켜 화합물 A4(0.270g, 30%)를 백색 고체로서 제공하였다. 다이에틸 에터 세척 여과액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물(50㎖)과 배전시키고(triturated), 여과 후 40℃에서 고진공 하에 건조시켜 화합물 A4(0.245g, 28%)의 제2 수확물을 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 A4: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.21(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (br s, 1H), 6.06 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 2H), 1.88-1.66 (m, 3H).
단계 4. 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 트라이에틸아민염(A6): 무수 1,4-다이옥산(5㎖) 중 바비투르산 A5(0.084g, 0.660 m㏖)의 교반된 현탁액에 트라이에틸아민(90 uL, 0.660 m㏖)을 55℃에서 질소 하에 첨가하였다. 55℃에서 10분 동안 교반 후, 무수 1,4-다이옥산(2㎖) 중 화합물 A4(0.270g, 0.660 m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 뜨거운 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 1,4-다이옥산(4 × 10㎖)으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 A6(0.117g, 35%)을 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31(s, 1H), 9.62 (br s, 2H), 9.15-8.85 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.96-3.72 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 6H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 9H); APCI MS, m/z 398 [M - H]-.
단계 5. N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(A7, 화학식 (IIa)): 메탄올(10㎖) 중 1.25M 염화수소 중 화합물 A6(0.218g, 0.436 m㏖)의 현탁액을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 뜨거운 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올(3 × 5㎖) 및 물(4 × 10㎖)로 세척하고, 고진공 하에 45℃에서 건조시켜 화합물 A7(0.120g, 88%)을 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.60-11.30 (br s, 2H), 11.80 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCI MS, m/z 314 [M - H]-.
실시예 2: N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(B3, 화학식 (IIb), 도 6에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1. 6-하이드록시-4-옥소-N-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 트라이에틸아민염(B2): 무수 1,4-다이옥산(3㎖) 중 티오바비투르산 B1(0.086g, 0.600 m㏖)의 교반된 현탁액에 트라이에틸아민(82 uL, 0.600 m㏖)을 55℃에서 질소 하에 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 무수 1,4-다이옥산(2㎖) 중 화합물 A4(0.245g, 0.597 m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 원래의 용적의 대략 절반으로 농축시켰다. 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 1,4-다이옥산(4 × 10㎖)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 B2(0.029g, 12%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1,4-다이옥산 세척 여과액을 대략 3㎖의 용적으로 농축시키고, 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 냉 1,4-다이옥산(3 × 1㎖)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 B2(0.136g, 44%)의 제2 수확물을 회백색 고체로서 제공하였다. 화합물 B2: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 10.98 (br s, 2H), 9.10-8.85 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.93-3.73 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 6H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 9H); APCI MS, m/z 414 [M - H]-.
단계 2. N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(B3, 화학식 IIb): 메탄올(10㎖) 중 1.25M 염화수소 중 화합물 B2(0.160g, 0.385 m㏖)의 현탁액을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 뜨거운 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올(3 × 5㎖)로 세척하고, 고진공 하에 45℃에서 건조시켜 화합물 B3(0.093g, 90%)을 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.30-12.70 (br s, 2H), 11.62 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H); APCI MS, m/z 330 [M - H]-.
실시예 3: N-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(E4, 화학식 (IIc), 도 7에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1 및 2. N-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 이미다졸염(E3): 무수 DMSO(4㎖) 중 화합물 C2(0.535g, 3.30 m㏖)의 교반된 용액에 화합물 E1(0.484g, 3.00 m㏖)을 주위 온도에서 질소 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 1시간 동안 교반하여 DMSO 중 화합물 E2의 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(12㎖) 중 바비투르산 A5(0.384g, 3.00 m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(0.303g, 3.00 m㏖)을 55℃에서 질소 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMSO 중 화합물 E2 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 1,4-다이옥산(3 × 25㎖) 및 MeOH(3 × 25㎖)로 세척하고, 진공 중 건조시켜 화합물 E3(0.801g, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 4H), 7.46 (s, 2H); ESI MS m/z 314 [M-H]-.
단계 3. N-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 (E4, 화학식 IIc): 메탄올(8㎖) 중 1M 염화수소 중 화합물 E3(0.400g, 1.04 m㏖)의 현탁액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올(3 × 15㎖) 및 물(3 × 15㎖)으로 세척하고, 고진공 하에 45℃에서 건조시켜 화합물 E4(0.215g, 65%)를 담황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20-11.20 (br s, 2H), 11.67 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H); APCI MS, m/z 314 [M - H]-.
실시예 4: N-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(G4, 화학식 (IIIa), 도 8에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1 및 2. N-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 이미다졸염(G3): 무수 DMSO(5㎖) 중 화합물 C2(1.78g, 11.0 m㏖)의 용액에 화합물 G1(1.34g, 10.0 m㏖)을 주위 온도에서 질소 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 1시간 동안 교반하여 DMSO 중 화합물 G2의 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(35㎖) 중 바비투르산 A5(1.28g, 10.0 m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(1.01g, 10.0 m㏖)을 55℃에서 질소 하에 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMSO 중 화합물 G2 용액을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 뜨거운 반응 혼합물을 여과시켰다. 필터 케이크를 1,4-다이옥산(4 × 25㎖) 및 MeOH(3 × 20㎖)로 세척하고 진공 중 건조시켜 화합물 G3(2.31g, 65%)을 황갈색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H); ESI MS m/z 287 [M-H]-.
단계 3. N-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(G4): 메탄올(10㎖) 중 1M 염화수소 중 화합물 G3(0.779g, 2.19 m㏖)의 현탁액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올(4 × 20㎖) 및 물(2 × 20㎖)로 세척하고, 고진공 하에 45℃에서 건조시켜 화합물 G4(0.422g, 86%)를 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50-11.10 (br s, 2H), 11.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H); APCI MS, m/z 287 [M - H]-.
실시예 5: 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(트라이플루오로메틸설폰아미도)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(I5, 화학식 Ic, 도 9에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조
단계 1. N-(4-아미노페닐)-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아마이드(I2): 무수 다이클로로메탄(350㎖) 중 화합물 I1(3.24g, 30.0 m㏖) 및 트라이에틸아민(4.55g, 45.0 m㏖)의 교반된 용액에 무수 다이클로로메탄(50㎖) 중 (CF3SO2)2O(8.46g, 30.0 m㏖)의 용액을 0℃에서 질소 하에 1.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(300㎖)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(300㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 0% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 I2(2.35g, 47%)를 황색 고체로서 제공하였다: APCI MS, m/z 241 [M + H]+.
단계 2. 4-나이트로페닐 (4-(트라이플루오로메틸설폰아미도)페닐)카바메이트(I3): 무수 THF(30㎖) 중 4-나이트로페닐 클로로폼에이트(2.12g, 10.5 m㏖)의 교반된 용액에 무수 THF(20㎖) 및 무수 DMF(15㎖) 중 화합물 I2(2.40g, 9.99 m㏖) 및 피리딘(1.19g, 15.0 m㏖)의 용액을 10분에 걸쳐서 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 반응물을 주위 온도로 3시간에 걸쳐서 서서히 가온시키고, 그리고 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 염수(150㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 10% 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 I3(2.35g, 52%)을 황색 고체로서 제공하였다: APCI MS, m/z 404 [M - H]-.
단계 3. 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(트라이플루오로메틸설폰아미도)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 트라이에틸아민염(I4): 무수 1,4-다이옥산(10㎖) 중 바비투르산 A5(0.590g, 4.57 m㏖)의 교반된 현탁액에 트라이에틸아민(0.460g, 4.57 m㏖)을 55℃에서 질소 하에 첨가하였다. 55℃에서 20분 동안 교반 후, 무수 1,4-다이옥산(10㎖) 중 화합물 I3(1.85g, 4.57 m㏖)의 용액을 10분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 뜨거운 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 1,4-다이옥산(2 × 10㎖)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 I4(1.58g, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 11.35-10.80 (br s, 2H), 9.20-8.80 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 9H); APCI MS, m/z 393 [M - H]-.
단계 4. 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(트라이플루오로메틸설폰아미도)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(I5, 화학식 Ic): 메탄올(10㎖) 중 1.25M 염화수소 중 화합물 I4(0.800g, 0.436 m㏖)의 현탁액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 메탄올(3 × 10㎖) 및 물(3 × 10㎖)로 세척하고, 고진공 하에 45℃에서 건조시켜 화합물 I5(0.203g, 32%)를 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50-11.60 (br s, 3H), 11.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI MS, m/z 393 [M - H]-.
실시예 6: 6-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(K3, 화학식 (Ib), 도 10에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1. N-(4-아미노페닐)메탄설폰아마이드(K1). 무수 다이클로로메탄(300㎖) 중 화합물 I1(3.24g, 30.0 m㏖) 및 트라이에틸아민(4.55g, 45.0 m㏖)의 교반된 용액에 무수 다이클로로메탄(50㎖) 중 CH3SO2Cl(3.44g, 30.0 m㏖)의 용액을 0℃에서 질소 하에 1.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100㎖)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(200㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 0% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 K1(3.90g, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다: APCI MS, m/z 187 [M + H]+.
단계 2 및 3. 6-하이드록시-N-(4-(메틸설폰아미도)페닐)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(K3, 화학식 Ib): 무수 THF(40㎖) 중 4-나이트로페닐 클로로폼에이트(2.02g, 10.0 m㏖)의 교반된 용액에 무수 THF(15㎖) 및 무수 DMF(15㎖) 중 화합물 K1(1.86g, 10.0 m㏖) 및 피리딘(1.03g, 13.0 m㏖)의 용액을 0℃에서 질소 하에 15분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 반응물을 주위 온도로 2시간에 걸쳐서 서서히 가온시키고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하여 THF 및 DMF 중 화합물 K2의 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(20㎖) 중 바비투르산 A5(1.29g, 10.1 m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(2.53g, 25.0 m㏖)을 55℃에서 질소 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 THF 및 DMF 중 화합물 K2 용액을 25분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃로 4.5기간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 0.1N 염산(500㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 물(2 × 50㎖)로 세척하고 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 K3(2.12g, 62%)을 담록색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30-11.60 (br s, 2H), 11.46 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H); APCI MS, m/z 339 [M - H]-.
실시예 7: 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-설파모일페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(N3, 화학식 Ia, 도 11에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1 및 2. 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-설파모일페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(N3, 화학식 Ia): 무수 1,4-다이옥산(30㎖) 중 화합물 C2(1.62g, 10.0 m㏖)의 용액에 무수 1,4-다이옥산(30㎖) 중 화합물 N1(1.72g, 10.0 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 질소 하에 10분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 2.5시간 동안 교반하여 1,4-다이옥산 중 화합물 N2의 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(30㎖) 중 바비투르산 A5(1.28g, 10.0 m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(1.02g, 10.0 m㏖)을 55℃에서 질소 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 1,4-다이옥산 중 화합물 N2 용액을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 0.1N 염산(500㎖)으로 희석시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 1,4-다이옥산(150㎖)와 혼합하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 뜨거운 현탁액을 여과시켰다. 여과액을 주위 온도로 냉각시키고, 석출물을 진공 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 45℃에서 건조시켜 화합물 N3(0.435g, 13%)을 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20-11.60 (br s, 2H), 11.70 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H); APCI MS, m/z 325 [M - H]-.
실시예 8: 6-하이드록시-N-(4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(D5, 화학식 Id, 도 12에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1. 2-(하이드록시메틸)-4-나이트로페놀(D2): 보란 THF 복합 용액(1M, 10.9㎖, 10.9 m㏖)에 무수 THF(50㎖) 중 화합물 D1(1.00g, 5.46 m㏖)의 용액을 0℃에서 질소 하에 5분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응물을 0℃에서 1N 염산(25㎖)의 느린 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 tert-부틸메틸 에터(3 × 50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 화합물 D2(0.923g, 정량적)를 황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H).
Step 2: 4-아미노-2-(하이드록시메틸)페놀(D3): 에탄올(20㎖) 중 화합물 D2 (0.494g, 2.92 m㏖) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤품, 0.200g)의 현탁액을 1기압의 수소 하에 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 0% 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 D3(0.256g, 63%)를 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (br s, 2H).
단계 3 및 4. 6-하이드록시-N-(4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(D5, 화학식 Id): 무수 DMSO(4㎖) 중 화합물 C2(0.175g, 1.08 m㏖)의 용액에 화합물 D3(0.100g, 0.719 m㏖)을 주위 온도에서 질소 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 40분 동안 교반하여 DMSO 중 화합물 D4의 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(2㎖) 중 바비투르산 A5(0.092g, 0.719 m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(0.073g, 0.719 m㏖)을 55℃에서 질소 하에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMSO 중 화합물 D4 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각 후, 0.5N 염산(8㎖)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 물(2 × 10㎖)로 세척하고 진공 중 건조시켜 조질의 생성물(0.107g)을 제공하였으며, 이것을 0% 내지 60% 아세토나이트릴/물로 용리시키는 C-18 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시켜 화합물 D5(0.038g, 18%)를 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (br s, 2H), 11.39 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.47 (s, 2H); ESI MS m/z 292 [M-H]-.
실시예 9: 2-(4-(6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아미도)페닐)아세트산(도 13에서 C4로서 도시됨, 화학식 Ie, 도 13에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1. tert-부틸 2-(4-아이소사이아나토페닐)아세테이트(C2). 무수 메틸렌 클로라이드(30㎖) 및 포화 수성중탄산나트륨(30㎖) 중 C1(700㎎, 3.38 m㏖)의 빙랭 용액에, 질소 분위기 하에, 메틸렌 클로라이드 층에 직접 무수 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중 트라이포스겐(401㎎, 1.35 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 교반을 0℃에서 1시간 동안 재개하였다. 이 시간 후에, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 화합물 C2(859㎎, 정량적)를 갈색 오일로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 2-(4-(6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아미도)페닐)아세테이트 트라이에틸아민염(C3). 무수 1,4-다이옥산(8㎖) 중 바비투르산 A5(423㎎, 3.30 m㏖)의 현탁액에, 55℃에서 그리고 질소 분위기 하에, 트라이에틸아민(0.46㎖, 3.3 m㏖)을 첨가하였다. 30분 후에, 무수 1,4-다이옥산(5㎖) 중 화합물 C2(770㎎, 3.30 m㏖)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 고체를 뜨거운 반응 혼합물로부터 진공 여과에 의해 수집하였고, 1,4-다이옥산(10㎖), 메탄올(1㎖), 아세토나이트릴(5㎖)로 헹구고, 건조시켜 화합물 C3(425㎎, 30%)을 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.44 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.07-3.05 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 9H).
단계 3. 2-(4-(6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아미도)페닐)아세트산(C4, RLBN1040, 화학식 Ie). TFA(5㎖) 중 화합물 C3(425㎎, 1.18 m㏖)의 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안. 이 시간 후에, 백색 슬러리에 아세토나이트릴(5㎖)을 첨가하고, 이 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물(10㎖) 및 아세토나이트릴(10㎖)로 세척하였다. 얻어진 고체를 고진공 하에 50℃에서 건조시켜, 화합물 C4(257㎎, 71%)를 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (br s, 1H), 12.00 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H); ESI MS, m/z 304 [M - H]-.
실시예 10: N-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(도 14에서 D4로서 도시됨, 화학식 IId, 도 14에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1 및 2. N-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 이미다졸염(D3). 무수 DMSO(3㎖) 중 화합물 D1(515㎎, 3.24 m㏖)의 교반된 용액에, 0 내지 5℃에서 그리고 질소 분위기 하에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(162㎎, 3.56 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 주위 온도에서 1.25시간 동안 교반하여 DMSO 중 화합물 D2의 용액을 제공하였으며 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(10㎖) 중 바비투르산 A5(415㎎, 3.24 m㏖)의 현탁액에, 55℃에서 질소 하에, 트라이에틸아민(0.44㎖, 3.24 m㏖)을 첨가하였다. 25분 후에, DMSO 중 용액으로의 화합물 D2를 0.5시간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 얻어진 고체를 여전히 뜨거운 상태에서 진공 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 따뜻한 1,4-다이옥산(4 × 25㎖), 메탄올(3 × 20㎖)로 세척하고, 진공 중 건조시켜 조질의 D3(681㎎, 56%)을 황갈색/분홍색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다: ESI MS m/z 312 [M-H]-.
단계 3. N-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(D4, RLBN1041, 화학식 IId). N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 화합물 D3(400㎎, 1.05 m㏖)의 현탁액을 95℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 따뜻한 N,N-다이메틸폼아마이드(2 × 5㎖), 메탄올(2 × 10㎖), 물(3 × 5㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 얻어진 고체를 0.25N HCl(100㎖) 중에 현탁시키고 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 여전히 뜨거운 상태에서 여과시키고, 물(2 × 15㎖)로 세척하였다. 얻어진 고체를 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 D4(136㎎, 41%)를 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, TFA-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 4H), 7.71 (s, 1H); ESI MS, m/z 314 [M+H]+.
실시예 11: N-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(도 15에 E6으로서 도시됨, 화학식 IIe, 도 15에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1. 5-(4-나이트로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸(E2). N,N-다이메틸폼아마이드/메탄올(9:1, 14㎖) 중 E1(1.00g, 6.80 m㏖)의 교반된 용액에, 아르곤 분위기 하에, 요오드화구리(I)(650㎎, 3.41 m㏖) 및 트라이메틸실릴 아자이드(1.4㎖, 10 m㏖)를 첨가하였다. 황색 현탁액을 100℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 배전시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 잔사를 5 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 E2(900㎎, 70%)를 담황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 15.45 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 2H).
단계 2. tert-부틸 5-(4-나이트로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-카복실레이트(E3). 1,4-다이옥산(5㎖) 및 1N NaOH(2㎖) 중 화합물 E2 (490㎎, 2.58 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(619㎎, 2.84 m㏖)를 첨가하였다. 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 2N HCl을 이용해서 pH = 6으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 E3(657㎎, 88%)를 담황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 8.30-8.23 (m, 2H), 1.65 (s, 9H).
단계 3. 4-(1I-1,2,3-트라이아졸-5-일)아닐린(E4). 에탄올(60㎖) 중 E4(655㎎, 2.26 m㏖)의 현탁액을 70℃로 가열하였다. 얻어진 금색 용액에 염화주석(II)(1.70g, 9.03 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석시키고, 5% 수성 NaHCO3에 부었다. 점착성의 고체가 형성되었고, 이것을 여과에 의해 제공하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 5 내지 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 E4(234㎎, 40%)를 황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.92 (br s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 4 및 5. N-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(E6, RLBN1042, 화학식 IIe). 무수 DMSO(0.5㎖) 중 화합물 E4(75㎎, 0.47 m㏖)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(114㎎, 0.703 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 주위 온도에서 20분 동안 교반하여 DMSO 중 화합물 E5의 용액을 제공하였으며 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(1.5㎖) 중 바비투르산 A5(60㎎, 0.47 m㏖)의 현탁액에, 55℃에서 그리고 질소 분위기 하에, 트라이에틸아민(66㎕, 0.73 m㏖)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 15분 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMSO 중 화합물 E5 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃로 0.5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.5N HCl(4㎖)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 메탄올과 배전시키고 진공 여과에 의해 재차 수집하였다. 고체를 이어서 물(2㎖) 및 1N HCl(0.25㎖) 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 고체를 수집하고, 물 및 아세토나이트릴로 헹구었다. 이 고체를 진공 중 50℃에서 건조시켜 E6(74㎎, 50%)을 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, TFA-d) δ 8.69 (s, 1H), 7.98-7.85 (m, 4H); ESI MS m/z 313 [M-H]-.
실시예 12: 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(도 16에서 F7로서 도시됨, 화학식 If, 도 16에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1. tert-부틸 (4-사이아노페닐)카바메이트(F2). 40℃에서 교반된 다이-tert-부틸 다이카보네이트(6.8g, 31 m㏖)에 화합물 F1(3.5g, 29 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 85℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 추가의 다이-tert-부틸 다이카보네이트(950㎎, 4.3 m㏖)를 첨가하고 4시간 동안 계속해서 가열하였다. 이 물질을 0-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 F2(4.3g, 68%)를 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 (4-(N'-하이드록시카밤이미도일)페닐)카바메이트(F3). DMSO(30㎖) 중 하이드록실아면 염산염(6.90g, 98.6 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(13.7㎖, 98.6 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 제거하고, 테트라하이드로퓨란으로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 이것에 DMSO(20㎖) 중 F2(4.30g, 19.7 m㏖)를 첨가하고, 이 용액을 질소 분위기 하에 75℃로 가열하였다. 3.5시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하고, 추출된 유기 층을 1N HCl(30㎖)로 추출하였다. 수성 층을 1N NaOH로 염기성화시켜 pH = 10으로 하고, 에틸 아세테이트(2 × 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 화합물 F3(3.5g, 70%)을 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 (4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)카바메이트(F4). N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 F3(1.0g, 4.0 m㏖) 및 피리딘 (0.35㎖, 4.4 m㏖)의 용액을, 질소 분위기 하에, 빙/수욕에서 냉각시켰다. 이것에 2-에틸헥실클로로폼에이트(0.78㎖, 4.0 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 자일렌(10㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열 환류시켰다. 45분 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드로 헹구고 건조시켜 화합물 F4(688㎎, 62%)를 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 4. 3-(4-아미노페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4I)-온 염산염(F5). 화합물 F4를 메탄올(15㎖) 중 1N HCl 및 1,4-다이옥산(15㎖) 중 4N HCl에 장입하고, 50℃로 가열하였다. 0.5시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 배전시키고 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 진공 중 50℃에서 건조시켜 F5(1.1g, 84%)를 담등색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.7 (br s, 2H).
단계 5 및 6. 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 (F7, RLBN1043, 화학식 If). DMSO(1㎖) 중 1,1'-카보닐다이이미다졸(213㎎, 1.31 m㏖) 및 이미다졸(7.0㎎, 0.094 m㏖)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 무수 DMSO(1㎖) 중 화합물 F5(200㎎, 0.94 m㏖)을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 주위 온도에서 10분 동안 교반하여 DMSO 중 화합물 F6의 용액을 제공하였으며 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(3㎖) 중 바비투르산 A5(120㎎, 0.94 m㏖)의 현탁액에, 55℃에서 그리고 질소 분위기 하에, 트라이에틸아민(0.13㎖, 0.94 m㏖)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 was stirred 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMSO 중 화합물 F6 용액을 25분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃로 45분 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 현탁액이 여전히 뜨거운 상태인 동안 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 1,4-다이옥산(5㎖), 메탄올(2㎖), 및 아세토나이트릴(10㎖)로 헹구었다. 얻어진 고체를 0.5N HCl(30㎖) 중에서 80℃로 가열하고 이어서 고체를 여전히 뜨거운 상태에서 수집하였다. 고체를 물로 헹구고, 이어서 진공 중 50℃에서 건조시켜 F7(151㎎, 48%)을 담황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H); ESI MS m/z 330 [M-H]-.
실시예 13: 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(도 17에서 G5로서 도시됨, 화학식 Ih, 도 17에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1. 6-하이드록시-5-(1H-이미다졸-1-카보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(G1). 아세토나이트릴(10㎖) 중 A5(500㎎, 3.90 m㏖), 1,1'-카보닐다이이미다졸(633㎎, 3.90 m㏖) 및 이미다졸(25㎎, 0.39 m㏖)의 혼합물을 밀봉된 관 내에서 85℃로 가열하였다. 4시간 후, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 석출물을 진공 여과에 의해 수집하고, 아세토나이트릴로 헹구었다. 고체를 진공 중 건조시켜 G1(985㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다. (샘플은 메탄올에 용해되었고, LC-MS 분석은 메틸 에스터에 대응하는 ESI MS m/z 185 [M-H]-를 갖는 피크를 나타낸다.)
단계 2. 에틸 3-(4-아미노페닐)-3-옥소프로파노에이트(G3). 에틸 아세테이트(80㎖) 중 화합물 G2(3.50g, 14.8 m㏖) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습윤품, 350㎎)의 현탁액을 1기압의 수소 하에 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 짧은 규조토 패드를 통해서 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이 물질을 5 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 G3(889㎎, 30%)을 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65-7.63 (m, 2H), 6.57-6.54 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.18-1.13 (m, 3H).
단계 3. 3-(4-아미노페닐)아이소옥사졸-5(2H)-온(G4). 물(7㎖) 및 에탄올(7㎖) 중 G3(1.30g, 6.27 m㏖) 및 하이드록실아면 염산염(1.30g, 18.8 m㏖)의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 0.5시간 후에, 이 반응 혼합물을 빙/수욕 중에서 냉각시켰다. 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 G4(254㎎, 23%)를 담황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6, 호변이성질체의 혼합물) δ 12.25 (br s, 0.5H), 7.38 (m, 2H), 6.62-6.59 (m, 2H), 5.85 (br s, 2H), 5.43 (s, 0.5H), 417 (s, 1H).
단계 4. 6-하이드록시-2,4-다이옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로아이소옥사졸-3-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(G5, RLBN1044, 화학식 Ih). 밀봉된 관 내에서 1,4-다이옥산 중 G1(425㎎, 1.91 m㏖, 순도 약 30%)과 G4(75㎎, 0.43 m㏖)를 배합하였다. 황색 슬러리를 85℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 1,4-다이옥산으로 헹구었다. 다음에, 고체를 0.5N HCl(20㎖)과 85℃에서 배전시키고 슬러리가 여전히 뜨거운 상태에서 고체를 수집하였다. 얻어진 고체를 물로 헹구고 이어서 진공 중 50℃에서 건조시켜 G5(33㎎, 23%)를 황색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6, 호변이성질체의 혼합물) δ 12.05 (br s, 1H), 11.70-11.35 (m, 1.6H), 7.78-7.69 (m, 4H), 5.72 (s, 0.55H), 4.31 (s, 0.85H); ESI MS m/z 329 [M-H]-.
실시예 14: 6-하이드록시-4-옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(도 18에서 H2로서 도시됨, 화학식 Ig, 도 18에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1 및 2. 6-하이드록시-4-옥소-N-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드 (H2, RLBN1045, 화학식 Ig). DMSO(1㎖) 중 1,1'-카보닐다이이미다졸(298㎎, 1.84 m㏖) 및 이미다졸(9.0㎎, 0.13 m㏖)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하에, 무수 DMSO(1㎖) 중 화합물 F5(280㎎, 1.31 m㏖)를 15분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 주위 온도에서 10분 동안 교반하여 DMSO 중 화합물 F6의 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(3㎖) 중 6-하이드록시-2-티옥소-2,3-다이하이드로피리미딘-4(1H)-온 H1(189㎎, 1.31 m㏖)의 현탁액에, 55℃에서 그리고 질소 분위기 하에, 트라이에틸아민(0.18㎖, 1.3 m㏖)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMSO 중 화합물 F6 용액을 25분에 걸쳐서 적가하였다. 추가의 1,4-다이옥산(4㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 85℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 현탁액이 여전히 뜨거운 상태인 동안 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 1,4-다이옥산(5㎖), 메탄올(2㎖), 및 아세토나이트릴(10㎖)로 헹구었다. 고체를 0.25N HCl(15㎖) 중에서 80℃로 가열하고, 현탁액이 여전히 뜨거운 상태에서 고체를 수집하였다. 고체를 물(10㎖)로 세척하고, 이어서 진공 중 50℃에서 건조시켜 H2(113㎎, 25%)를 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (br s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H); ESI MS m/z 346 [M-H]-.
실시예 15: N-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(도 19에 I1로서 도시됨, 화학식 IIf, 도 19에 예시된 합성 반응식을 참조)의 제조.
단계 1 및 2. N-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-6-하이드록시-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복스아마이드(I1, RLBN1046, 화학식 IIf). DMSO(1㎖) 중 1,1'-카보닐다이이미다졸(191㎎, 1.18 m㏖) 및 이미다졸(6.0㎎, 0.084 m㏖)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하에, 무수 DMSO(1㎖) 중 화합물 E4(135㎎, 0.842 m㏖)를 10분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 stirred 주위 온도에서 10분 동안 교반하여 DMSO 중 화합물 E5의 용액을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
별도의 플라스크에서, 무수 1,4-다이옥산(3㎖) 중 6-하이드록시-2-티옥소-2,3-다이하이드로피리미딘-4(1H)-온 H1(121㎎, 0.839 m㏖)의 현탁액에, 55℃에서 그리고 질소 분위기 하에, 트라이에틸아민(0.12㎖, 0.84 m㏖)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMSO 중 화합물 E5 용액을 20분에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 1,4-다이옥산을 제거하였다. 얻어진 용액을 신속하게 교반 중인 0.5N HCl(80㎖)에 적가하였다. 고체를 이어서 물(2㎖) 및 1N HCl(0.25㎖) 중에서 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 물(20㎖) 및 아세토나이트릴(20㎖)로 헹구었다. 고체를 0.25N HCl에 85℃에서 배전시키고, 현탁액이 여전히 뜨거운 상태에서 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 헹구고, 이어서 진공 중 50℃에서 건조시켜 afford I1(44㎎, 30%) 회백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, TFA-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 4H); ESI MS m/z 329 [M-H]-.
실시예 16: 생물활성 검정.
화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물의 생물학적 활성은 2가지 검정, 즉, 잔틴 옥시다제 활성 및 URAT1 활성에서 평가되었다.
잔틴 옥시다제 저해는 최소의 변형으로 잔틴 옥시다제 활성에 대한 표준 형광-기반 검정을 이용해서 결정되었다(McHale A, Grimes H, Coughlan MP: Int J Biochem. 10:317-9, 1979). 이 절차는 최적 저해 농도의 결정 후 모든 실험에 대해서 알로퓨리놀 및 DPI를 대조군으로서 이용해서 내부적으로 표준화하였다. 시험 화합물에 대한 실험은 3-배 희석에 걸친 범위에 있는 각 화합물의 10가지 농도를 이용해서 다중-웰 플레이트에서 세 벌로 수행되었다.
URAT1(SLC22A12) 활성은 안정적으로 형질감염된 URAT-1/CHO 세포와 함께 96-웰 플레이트를 이용한 세포 흡수 검정에서 평가되었다. 3H-오로테이트는 시험 운반제(transport agent)로서 사용되었고, 이는 벤즈브로마론을 양성 대조군으로서 그리고 DMSO와 형질감염되지 않은 CHO 세포(솔보 바이오테크놀로지사(Solvo Biotechnology), 매사추세츠주 보스턴 소재)를 음성 대조군으로서 사용하여 액체 섬광 계수기에서 측정되었다. 일반적으로 7가지 농도(범위, 0.01 내지 150μM)에 걸쳐서 결정되었고, 세미-로그 플롯(semi-log plot)(오로테이트의 상대 운반 퍼센트 대 시간)이 50% 저해가 관찰된 농도(즉, IC50)를 결정하기 위하여 생성되었다.
이들 검정의 결과는 이하의 표에 나타낸다:
Figure pct00027
화학식 (Id)를 제외하고, 화학식 (I) 화합물은, 상대적으로 약한 XO의 저해제였고 따라서 URAT1에 대해서 시험되지 못하였는데, 그 이유는 이러한 화합물은 고도로 강력한 이작용성 저해제인 것으로 간주될 수 없었기 때문이다. 그러나, 화학식 (Id)는 10μM 미만의 IC50으로 URAT1과 XO 둘 다를 저해하는 고도로 강력한 이작용성 화합물인 것으로 입증되었다. 대조적으로, 화학식 II 및 화학식 III 화합물(화학식 (IIc) 제외)의 대부분은 XO 및 URAT1 둘 다의 강력한 이작용성 저해제인 것으로 나타났다.
화학식 (Ig) 및 화학식 (If) 화합물은 각각 C2에서 황 및 산소 모이어티에 의해서만 구조가 상이하다. 화학식 (Ig) 화합물은 불량한 URAT1 저해제이고, 허용 가능한 XO 저해제이지만, 화학식 (If) 화합물은 두 표적에 대해서 활성이다. 이것은, 머바론과 마찬가지로, 황-함유 화합물이 이작용성 산소-함유 화합물로 대사될 수 있는 것을 시사한다.
화학식 (IIf) 및 화학식 (IIe) 화합물(각각 C2 황 및 산소)은 XO 및 URAT1 둘 다의 나노몰 저해로 특히 강력하였다. 이들 화합물은 URAT1에 대해서 레시누라드보다 2 내지 30배 더 강력하고, 알로퓨리놀보다 3 내지 50배 더 강력하다. 화학식 (IIf) 화합물의 XO 저해는 페북소스타트와 필적할 만하고, URAT1 저해는 벤즈브로마론과 필적할 만하다.
대부분의 화학식 II 및 III 화합물이 본 명세서에서 정의된 바와 같이 강력하지만, 각 효소에 대한 저해의 상대 생존능은 상이하였다. 이러한 생존능은 하나 또는 다른 효소 표적의 더 큰 또는 저 적은 저해를 나타내는 약제학적으로 허용 가능한 제품의 지능적인 선택을 가능하게 한다. 예를 들어, XO의 더 큰 저해는 주된 대사 결함이 요산 과다 생산인 환자에 대해서 바람직한 것으로 간주될 수 있었다. 역으로, URAT1의 보다 큰 저해는 주된 대사 결함이 요산의 배설 부족인 환자에 대해서 바람직한 것으로 간주될 수 있었다. 그러나, 고뇨산혈증을 지닌 거의 모든 환자는 혈청 요산의 저감으로부터 유익할 것이고, 이작용성 화합물은 이러한 환자에서 유익한 효과를 발휘할 것으로 예상될 수 있는 것에 유의해야 한다. 본 개시내용에 의해 안내받는 전문가는 당업자의 수준에 기초하여 특정 용도를 위하여 필요한 경우 특정 화합물을 선택할 수 있을 것이다.
비교로서, 알로퓨리놀은 XO에 대해서 약 2.0 내지 약 5.0μM 범위의 IC50을 지니고, URAT1에 대해서 300μM 초과의 IC50을 지닌다. 레시누라드는 XO에 대해서 300μM 초과의 IC50을 지니고 URAT1에 대해서 18 내지 53μM 범위의 IC50을 지닌다. 따라서, 이들 화합물의 어느 것도 이작용성이 아닌 것으로 간주되는데, 그 이유는 둘 다 요산의 생산 또는 배설에 영향을 미치는 오로지 1종의 효소의 선택적 저해제이기 때문이다. 대조적으로, 본 발명의 화합물은 이작용성일 뿐만 아니라, 수개의 화합물은 XO 및 URAT1 둘 다의 실질적으로 더욱 강력한 저해제이다.
많은 임상적 상황에서, XO 및 URAT1 둘 다에 대해서 고도로 강력한 약물로 고뇨산혈증을 치료하는 것이 바람직하지만, 또한 고뇨산혈증의 치료를 위한 본 발명의 특정 화합물의 선택은 치료 중인 고요산혈증 환자의 표현형(즉, 환자의 특정 질환에 대해서 요산의 과다 생산, 요산의 배설 부족의 상대적 기여)에 기초할 수 있는 것이 상정된다. 요산의 과다 생산이 지배적인 경우, URAT1보다 XO에 대해서 실질적으로 더 강력한 본 발명에 따른 화합물(예컨대, 화학식 (IIa))의 사용이 적합할 수 있다. 요산의 배설 부족이 지배적인 경우, XO보다 URAT1에 대해서 실질적으로 더 강력한 본 발명에 따른 화합물(예컨대, 화학식 (IIIa)의 사용이 적합할 수 있다. 이들 두 가지 경로의 유전학은 완전히 이해되는 것은 아니지만, 특정 환자의 고뇨산혈증에 각각 기여하는 정도를 결정하는 화학적 시험은 공개되어 있었고, 적절한 약물의 선택을 위한 환자의 질환 표현형을 결정하는데 유용할 것으로 예상된다.
본 명세서에서의 본 발명은 특정 실시형태들을 참조하여 설명되었지만, 이러한 실시형태는 본 발명의 원리 및 적용분야를 단지 예시하는 것임을 이해되어야 한다. 다양한 수정 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나는 일 없이 본 발명의 방법 및 장치에 대해서 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위 및 이의 등가물의 범주 내에 있는 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (24)

1. 하기 a) 내지 d)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
a) 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00028

식 중,
X는 O 또는 S이고;
W는 존재 또는 부재하며, 그리고 만약 존재한다면, 1개 이상의 하이드록실 모이어티, R1OH, 또는 적어도 1개의 하이드록실 모이어티 및 R1OH이고; 그리고
Z는 존재 또는 부재하며, 그리고 만약 존재한다면 -SO2N(R2)2, -R1CO2H,
Figure pct00029
, -NR2SO2R3, -NR2SO2N(R2)2, 또는 -NR2C(O)N(R2)2이고;
R1은 알킬이며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고, 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고, 각각은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환되며; 그리고
각각의 Xa는 독립적으로 O 또는 S로부터 선택되되,
단 W 및 Z 중 적어도 하나가 존재하며, 그리고 W가 존재하고 Z가 부재할 경우, W는 4'-하이드록시가 아님;
b) 하기 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00030

식 중,
X는 O 또는 S이고; 그리고
각각의 Z는 독립적으로 존재 또는 부재하며, 그리고, 만약 존재한다면, 1개 이상의 할로겐 원자, -CN, -CF3, -OR2, -C(O)R2, SR2, -S(O)fR3(f는 1 또는 2임), -N(R2)2, -NO2, -CO2R2, -OCO2R3, OC(O)R2, -CON(R2)2, -NR2C(O)R2, -SO2(NR2)2, -NR2SO2R3, -NR2SO2N(R2)2, -NR2C(O)N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
각각의 R3은, 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환된, 알킬 또는 아릴이며;
a, b, c, d 및 e는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, 단, Z가 -C(O)R2, -S(O)fR3, -CO2R3, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 또는 알킨일인 경우 Z는 NH기의 수소의 대체에 의해 a, b, c, d, 또는 e에서의 질소에 임의로 연결될 수 있는 것을 제외하고, a, b, c, d 및 e 중 적어도 하나가 질소이고 Z가 질소에 직접 연결되지 않음;
c) 하기 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00031

식 중,
X는 O 또는 S이고; 그리고
각각의 Z는 독립적으로 존재 또는 부재하며, 그리고, 만약 존재한다면, 독립적으로 1개 이상의 할로겐 원자, -CN, -CF3, -OR2, -C(O)R2, SR2, -S(O)fR3(f는 1 또는 2임), -N(R2)2, -NO2, -CO2R2, -OCO2R3, OC(O)R2, -CON(R2)2, -NR2C(O)R2, -SO2(NR2)2, -NR2SO2R3, -NR2SO2N(R2)2, -NR2C(O)N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 및 알킨일로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이며;
각각의 R3은 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 OR2로 임의로 치환된, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
a, b 및 c는, 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, 단, Z가 C(O)R2, -S(O)fR3, -CO2R2, -CON(R2)2, -SO2N(R2)2, 알킬, 아릴, 알켄일 또는 알킨일인 경우 Z는 NH기의 수소의 대체에 의해 a, b 또는 c에서의 질소에 임의로 연결될 수 있는 것을 제외하고, a, b 및 c 중 적어도 하나가 질소이고 Z가 질소에 직접 연결되지 않음; 및
d) 전술한 화학식들 중 어느 하나의 호변이성질체.
제1항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 구조를 갖거나(식 중, X는 O 또는 S이고; 두 Z가 부재하며; c 및 d는 N이고; e는 NH이며; 그리고 a 및 b는 C임); 또는 이의 호변이성질체인, 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 화학식 (Ih), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (IIe), 화학식 (IIf), 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 가진 화합물, 및 이의 호변이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제3항에 있어서, 하기 화학식 (IIe), 화학식 (IIf)로 표시되는 구조를 갖거나, 화학식 (IIe)의 호변이성질체 또는 화학식 (IIf)의 호변이성질체인, 화합물:
Figure pct00032

Figure pct00033
.
화학식 (I); 화학식 (II); 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물; 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 호변이성질체, 또는 이들의 조합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 조합물의 제어된 또는 연장된 방출을 위하여 제형화된, 약제학적 조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 (IIe), 화학식 (IIf)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 화학식 (IIe)의 호변이성질체, 화학식 (IIf)의 호변이성질체, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 물 또는 식염수, 용매, 분산제, 코팅제, 계면활성제, 보존제, 에멀전, 알코올, 폴리올, 및 등장화제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
대상체의 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법으로서, 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 저감을 필요로 하는 대상체에게, 화학식 (I); 화학식 (II); 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물; 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 호변이성질체; 또는 이들의 조합물을, 혈액 또는 혈청 요산 수준을 저감시키는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제9항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것은, 고뇨산혈증에 의해 초래되거나 또는 이와 연관된 요산 대사 장애를 치료하는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제10항에 있어서, 상기 요산 대사 장애는 통풍, 고뇨산혈증, 종양 용해 증후군, 신장 질환, 관절염, 신장결석, 신부전, 요로결석증, 납중독, 부갑상선 기능항진증, 건선, 대사의 선천성 유전적 이상증, 유육종증 또는 심혈관계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 요산 대사 장애는 통풍인, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 내지 약 1,500 ㎎/㎡/일의 1일 용량이 투여되는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 내지 약 150 ㎎/㎡/일의 1일 용량이 투여되는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이들의 조합물은 주사, 주입, 또는 경구 투여에 의해 투여되는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제15항에 있어서, 상기 화합물 또는 이들의 조합물은 정맥내 주입 또는 일시 주사(bolus injection)에 의해 투여되는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 화학식 (IIh), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (IIe), 화학식 (IIf)로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 전술한 어느 하나의 호변이성질체, 또는 이들의 조합물의 투여를 포함하는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
대상체의 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승을 예방하는 방법으로서, 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승의 예방을 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I); 화학식 (II); 화학식 (III)으로 표시되는 구조를 갖는 화합물; 화학식 (I), 화학식 (II), 또는 화학식 (III)의 호변이성질체; 또는 이들의 조합물을, 혈액 또는 혈청 요산 수준의 상승을 예방하는데 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
제18항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIe); 화학식 (IIf)로 표시되는 구조; 화학식 (IIe) 또는 화학식 (IIf)의 호변이성질체; 또는 이들의 조합물을 갖는, 혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키는 방법.
약제에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 조합물.
혈중 또는 혈청중 요산 수준을 저감시키거나, 혈중 또는 혈청중 요산 수준의 상승을 예방하거나, 또는 고뇨산혈증에 의해 초래되거나 또는 이와 연관된 요산 대사 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 조합물.
제20항 또는 제21항에 있어서, 약 20 내지 약 1,500 ㎎/㎡/일의 1일 용량, 또는 약 20 내지 약 150 ㎎/㎡/일의 1일 용량으로 투여하기 위한, 화합물 또는 이의 조합물.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 주사, 주입, 또는 경구 투여에 의해 투여하기 위한, 화합물 또는 이의 조합물.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIe); 화학식 (IIf)로 표시되는 구조를 갖는 화합물; 화학식 (IIe) 또는 화학식 (IIf)의 호변이성질체; 또는 이들의 조합물을 포함하는, 화합물 또는 이의 조합물
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