DE60101224T2 - Hydroxamsäure-Derivate - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Hydroxamsäurederivate und ihre Verwendung in der Medizin.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Metalloproteinasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinase (MMP), Kollagenase, Gelatinase und TNFα-Konvertase (TACE) und ihre Wirkungsweisen, und auch Inhibitoren davon sowie ihre klinischen Wirkungen werden in WO-A-96/11209, WO-A-97/12902 und WO-A-97/19075 beschrieben. WO 99/24399 offenbart bestimmte Hydroxamsäure- und Carbonsäurederivate mit MMP- und TNF-inhibierender Wirkung. Inhibitoren von MMP können auch bei der Inhibierung von anderen Metalloproteinasen von Säugetieren verwendbar sein, wie der ADAM- oder ADAM-TS-Familien. Mitglieder der ADAM-Familie schließen TNFα-Konvertase (TACE) und ADAM-10 ein, die die Freisetzung von TNFα aus Zellen verursachen können, und andere, von denen gezeigt wurde, dass sie durch menschliche Gelenkknorpelzellen exprimiert werden und auch an der Zerstörung des Basisproteins von Myelin beteiligt sind, einem mit der Multiplen Sklerose verbundenen Phänomen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfasst neuartige Verbindungen der Formel (I), die Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinase, der Enzyme ADAM oder ADAM-TS sind, und die verwendbar sind für die Behandlung von durch diese Enzyme vermittelten Krankheiten, einschließlich degenerativer Erkrankungen und einiger Krebsarten.
  • Neue Verbindungen gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden durch Formel (I) ausgedrückt:
    Figure 00010001
    wobei R2 H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkyl ist (von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R4, W und WR4, substituiert sein kann);
    R3 H oder eine Alkylgruppe ist;
    oder R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen für einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring stehen (der jeweils mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R4, W und WR4, substituiert sein kann);
    A ein heterocyclischer Ring ist (über ein Stickstoffatom an SO2 gebunden), der gegebenenfalls mit R4 substituiert ist;
    B ein Aryl- oder Heteroarylring ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R5;
    D ein Aryl- oder Heteroarylring ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R5, oder ein heterocyclischer Ring (verbunden über ein Kohlenstoffatom), der gegebenenfalls an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom mit R4 oder mit R14 an irgendeinem verfügbaren Stickstoffatom substituiert ist;
    mit der Maßgabe, dass B und D nicht beide Phenyl sind;
    R4 OR6, COR10, CO2R9, CONR7R8, NR10R11, S(O)qR10, S(O)qNR7R8, CN, =O oder =NOR10 ist, vorausgesetzt dass R4 nicht =O oder =NOR10 ist, wenn es ein Substituent an einem aromatischen Ring ist;
    R5 Alkyl, Cycloalkyl, CF3, OR6, COR10, S(O)qR10, CO2R9, CONR7R8, S(O)qNR7R8, Halogen, NR10R11 oder CN ist;
    R6 H, Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl,. Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist;
    R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl sind, oder R7 und R8 und der Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammen für einen heterocyclischen Ring stehen;
    R9 H, Alkyl oder Cycloalkyl ist;
    R10 N, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl ist;
    R11 H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, COR12, CONR7R8, S(O)qR12 oder S(O)qNR7R8 ist oder R10 und R11 und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen für einen heterocyclischen Ring stehen, der gegebenenfalls durch R13 substituiert ist;
    R12 OR6 oder R13 ist;
    R13 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl ist;
    R14 H, Alkyl oder Cycloalkyl ist;
    q 0, 1 oder 2 ist;
    W Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl ist; und
    X -O-, -CO-, S(O)q-, -N(R10)- oder abwesend ist;
    und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützten Amino-, geschützten Carboxy- und geschützten Hydroxamsäurederivate davon.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können. Das Vorhandensein von einem oder mehreren dieser asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann zur Entstehung von Stereoisomeren führen, und in jedem Fall ist die Verbindung als sich auf alle solchen Stereoisomere erstreckend zu verstehen, einschließlich Enantiomere und Diastereoisomere und Gemische, die racemische Gemische davon einschließen.
  • Es ist ferner ersichtlich, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung ein Oxim enthalten können. Dieses Oxim kann Ursache für geometrische Isomere sein, und in jedem Fall ist die Verbindung als sich auf alle solchen Isomere und Gemische davon erstreckend zu verstehen.
  • Wie in dieser Spezifikation allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkyl" auf eine Alkyleinheit mit gerader oder verzweigter Kette mit von einem bis sechs Kohlenstoftatomen, einschließlich zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkenyl" bezieht sich auf eine Alkyleinheit mit gerader oder verzweigter Kette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Doppelbindung, von sowohl cis- als auch trans-Stereochemie, wenn das anwendbar ist. Der Ausdruck Alkenyl schließt zum Beispiel Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf eine Alkyleinheit mit gerader oder verzweigter Kette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Dreifachbindung. Der Begriff Alkinyl schließt zum Beispiel Ethinyl, 1-Propinyl, 1- und 2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl und dergleichen ein.
  • Cycloalkyl oder carbocyclischer Ring bezieht sich auf ein nicht aromatisches, cyclisches oder multicyclisches, gesättigtes oder teilweise gesättigtes Ringsystem mit von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls an jeder verfügbaren Stelle benzkondensiert sein können. Auf diese Weise schließt Cycloalkyl zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Tetrahydronaphthyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.1]heptenyl, Cyclopentenyl, Indanyl und dergleichen ein.
  • Heterocyclo oder heterocyclischer Ring bezieht sich auf ein 3- bis 10-gliedriges gesättigtes oder teilweise gesättigtes monocyclisches oder ein gesättigtes oder teilweise gesättigtes multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem, in dem eines oder mehrere der Atome in dem Ringsystem ein Element anders als Kohlenstoff ist, ausgewählt aus Stickstoff, Wasserstoff oder Schwefel (oder oxidierten Versionen davon, wie N-Oxid, Sulfoxid, Sulfon). Beispiele schließen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, N-Alkylpiperazinyl, wie N-Methyl-piperazinyl, Homopiperazinyl, Oxazolidinyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Benzodioxolyl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, [3,4-Dihydro]benzopyranly, 1,2,3,4 Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4 Tetrahydroisochinolinyl, 8-Oxabicyclo[3.2.1]-octanyl, Indolinyl, Isoindolinyl und dergleichen ein.
  • Für den Fall, in dem A für einen heterocyclischen Ring steht, muss die heterocyclische Einheit mindestens ein Stickstoffatom enthalten. Dies schließt zum Beispiel Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Morphlinyl, Thiomorpholinyl, Oxazolidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl und dergleichen ein.
  • Aryl zeigt carbocyclische Reste, enthaltend 6 bis 10 Kohlenstoffatome und enthaltend entweder einen einzigen Ring oder zwei kondensierte Ringe an. Auf diese Weise schließt Aryl zum Beispiel Phenyl und Naphthyl ein.
  • Heteroaryl bezieht sich auf ein 5- bis 10 gliedriges aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem, in dem eines oder mehrere der Atome in dem Ringsystem ein Element anders als Kohlenwasserstoff ist, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel (oder oxidierten Versionen davon, wie N-Oxiden). Im Allgemeinen können die Heteroarylgruppen zum Beispiel monocyclische oder bicyclisch kondensierte Heteroarylgruppen sein. Monocyclische Heteroarylgruppen schließen zum Beispiel fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppen ein, enthaltend eines, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen. Bicyclische Heteroarylgruppen schließen zum Beispiel acht- bis zehngliedrige Heteroarylgruppen aus kondensierten Ringen ein, enthaltend ein, zwei oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen.
  • Der Begriff Heteroaryl schließt zum Beispiel Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoaxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzopyranyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Tetrazolyl und dergleichen ein.
  • Arylalkyl schließt eine Aryl-Alkyl-Gruppe ein, in der die Aryle und Alkyle wie hierin beschrieben sind. Heteroarylalkyl schließt eine Heteroaryl-Alkyl-Gruppe ein, Cycloalkylalkyl schließt eine Cycloalkyl-Alkyl-Gruppe ein, und Heterocyloalkyl schließt eine Heterocyclo-Alkyl-Gruppe ein, wobei alle Gruppen wie vorstehend definiert sind.
  • Der Begriff „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein.
  • Der Begriff „gegebenenfalls substituiert" bedeutet gegebenenfalls substituiert durch eine der spezifizierten Gruppen, an jeder verfügbaren Stellung oder Stellungen.
  • Der Begriff „benzkondensiert" bedeutet den Zusatz eines Benzolrings, der eine gemeinsame Bindung mit dem definierten Ringsystem teilt.
  • Die Begriffe „geschütztes Amino", „geschütztes Carboxyl" und „geschützte Hydroxamsäure" bedeuten Amino-, Carboxyl- und Hydroxamsäuregruppen, die in einer für die Fachleute vertrauten Weise geschützt werden können. Zum Beispiel kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Acetyl- oder ähnliche Gruppe geschützt werden, oder sie kann in der Form einer Phthalimido- oder ähnlichen Gruppe vorhanden sein. Eine Carboxylgruppe kann in der Form eines leicht abspaltbaren Esters geschützt werden, wie des Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylesters. Eine Hydroxamsäure kann entweder als N- oder O-substituiertes Derivat geschützt werden, wie O-Benzyl oder O-tert.-Butydimethylsilyl.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Salze ein, zum Beispiel durch Zusatz von Säure entstandene Salze, abgeleitet von anorganischen oder organischen Salzen, wie Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
  • Salze können auch mit Basen gebildet werden. Solche Salze schließen von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze ein, zum Beispiel Erdalkalimetallsalze wie Magnesium- oder Calciumsalze, und Salze organischer Amine, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
  • Wenn die „geschützte Carboxyl"-Gruppe in den Verbindungen der Erfindung eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann sie ein metabolisch labiler Ester der Formel CO2R sein, wobei R eine Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy)benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloylmethylgruppe sein kann.
  • In einer Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist R14 N.
  • In einer anderen Gruppe von Verbindungen der Erfindung ist R2 N, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Neteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkyl (von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R4, W und WR4, substituiert sein kann); R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe; oder R2, R3 und das Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, stehen zusammen für einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring (der jeweils mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R4, W und WR4, substituiert sein kann).
  • In Verbindungen der Erfindung kann R2 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe sein, insbesondere eine C1-6-Alkylgruppe. In Verbindungen dieser Art ist R2 speziell eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe, insbesondere eine Isopropylgruppe.
  • R3 in Verbindungen der Erfindung kann insbesondere ein Wasserstoffatom sein.
  • Eine Gruppe von Verbindungen der Erfindung hat die Formel (I), in der R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen für einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring stehen. Besonders bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe sind diejenigen, in denen CR2R3 Cycloalkyl oder ein heterocyclischer Ring ist, insbesondere C3-7-Cycloalkylgruppen, speziell Cyclopropyl-Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, und C3-7-Heterocyclogruppen, speziell Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Piperidinyl- und Piperazinylgruppen. In Verbindungen dieser Art ist CR2R3 speziell Cyclobutyl, Ccylopentyl, Cyclohexyl oder insbesondere Tetrahydropyranyl.
  • In einer anderen Gruppe von Verbindungen der Formel (I) kann A insbesondere ein gesättigtes monocyclisches Ringsystem sein, das mindestens ein Stickstoffatom enthält, insbesondere Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- Piperazinyl-, und Homopiperazinyl. Besonders bevorzugte Gruppen schließen Piperidinyl und Piperazinyl ein.
  • X in Verbindungen der Formel (I) ist vorzugsweise -O-, -CO- oder abwesend, insbesondere ist X -O- oder abwesend.
  • In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist B eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und D ist ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl- oder heterocyclischer Ring. Eine bevorzugte Gruppe ist diejenige, bei der B gegebenenfalls substituiertes Aryl und D gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist. Noch bevorzugter ist diejenige, bei der B gegebenenfalls substituiertes Phenyl und ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer Heteroarylring ist, insbesondere Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Besonders bevorzugt ist diejenige, bei der B gegebenenfalls substituiertes Phenyl und D gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl ist. Besondere Beispiele von Substituenten R5, die an diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und CF3-Gruppen.
  • In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist B gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und D ist gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder ein heterocyclischer Ring.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen dieser Art ist diejenige, bei der B gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und D gegebenenfalls substituiertes Aryl ist. Besonders bevorzugt ist diejenige, bei der B ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger Heteroaryl-Ring ist, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, und D gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, insbesondere wo B gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist, speziell gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl oder Pyridyl. Besondere Beispiele von Substituenten R5, die auf diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und CF3-Gruppen.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Erfindung hat die Formel (I), bei der jedes von B und D gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist. Eine bevorzugte Gruppe ist die, bei der jedes von B und D gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist. Besondere Beispiele von Substituenten R5, die an diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und CF3-Gruppen.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Erfindung hat die Formel (I), bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist oder R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl; X abwesend ist; A Piperazinyl ist; B gegebenenfalls substituiertes Aryl und D gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist. In Verbindungen dieses Typs ist B speziell gegebenenfalls substituiertes Phenyl und D ist gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl. Besondere Beispiele von Substituenten R5, die auf diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und CF3-Gruppen.
  • Eine andere besondere Gruppe von Verbindungen der Erfindung ist diejenige, bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist oder R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl; X abwesend ist; A Piperazinyl ist; B gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und D gegebenenfalls substituiertes Aryl ist. Besonders bevorzugt ist diejenige, bei der B ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger Heteroaryl-Ring ist, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, und D gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, insbesondere wo B gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist, speziell gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl oder Pyridyl. Besondere Beispiele von Substituenten R5, die auf diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und CF3-Gruppen.
  • Eine andere besondere Gruppe von Verbindungen der Erfindung ist diejenige, bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist oder R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl, insbesondere Tetrahydropyranyl; X abwesend ist; A Piperazinyl ist; und jedes von B und D gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, speziell substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl. Besondere Beispiele von Substituenten R5, die auf diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und CF3-Gruppen. Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Gruppen sind diejenigen, bei denen R2 Isopropyl ist.
  • Eine andere besondere Gruppe von Verbindungen der Erfindung ist diejenige, bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist oder R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl; X abwesend oder -O- ist; A Piperidinyl ist; B gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und D gegebenenfalls substituiertes Aryl ist. Besonders bevorzugt ist diejenige, bei der B ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger Heteroaryl-Ring ist, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, und D gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, insbesondere wo B gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl ist, speziell gegebenenfalls substituiertes Pyridyl. Besondere Beispiele von Substituenten R5, die auf diesen Gruppen B und D vorhanden sein können, sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, besonders F, Cl, CN- und CF3-Gruppen. Besonders bevorzugte Verbindungen aus dieser Gruppe sind diejenigen, bei denen R2 Isopropyl ist.
  • Eine speziell bevorzugte Klasse von Verbindungen der Erfindung hat die Formel (I), bei der B eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinylgruppe ist. D in Verbindungen dieser Art ist speziell eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe, speziell eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Besondere Beispiele von Substituenten R5, die vorzugsweise als Mono- oder Disubstituenten an D vorhanden sein können, sind CF3, OR6, CONR7R8, Halogen und CN, insbesondere CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, Halogen und CN, insbesondere F-, oder Cl-Atome. X in Verbindungen dieser Art ist speziell -O- oder abwesend; am meisten bevorzugt ist X abwesend. In Verbindungen dieser Klasse ist A bevorzugt ein Piperazinyl- oder Piperidinylring, speziell ein Piperazinylring. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Klasse ist diejenige, bei der R2 C1-6-Alkyl, speziell Isopropyl, und R3 H ist, oder R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein C3-7-Cycloalkyl- oder ein C3-7-heterocyclischer Ring ist, speziell Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl. Speziell bevorzugt ist, wenn R2 Isopropyl und R3 H ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
    2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    2-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    4-[4-(4-Thiophen-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid;
    4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid;
    4-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid;
    2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid;
    2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    2-(R)-[4-(5-Pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    2-(R)-{4-[5-(4-Cyanophenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    2-(R)-{4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
    1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-N-hydroxyamid;
    2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid; und (am meisten bevorzugt)
    2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid ist,
    und die Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützten Amino-, geschützten Carboxy- oder geschützen Hydroxamsäurederivate davon.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit jedem in der Technik bekannten geeigneten Verfahren und/oder durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Es ist ersichtlich, dass wenn ein besonderes Stereoisomer der Formel (I) verlangt wird, die hierin beschriebenen synthetischen Verfahren mit dem geeigneten homochiralen Ausgangsmaterial verwendet werden, und/oder dass Isomere aus Gemischen unter Verwendung herkömmlicher Trennungstechniken (zum Beispiel HPLC) aufgetrennt werden können.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden. In der nachstehenden Beschreibung und den Formeln sind die verschiedenen Gruppen R und anderen Variablen wie vorstehend definiert, außer wenn anders angegeben. Es ist ersichtlich, dass funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in den nachstehend beschriebenen verschiedenen Verbindungen vorhanden sind, und die man beibehalten möchte, in geschützter Form sein müssen können, bevor irgendeine Reaktion in Gang gesetzt wird. In solchen Fällen kann Entfernung der Schutzgruppe der letzte Schritt in einem jeweiligen Reaktionsschema sein. Geeignete Schutzgruppen für solche Funktionalitäten sind für Fachleute offensichtlich. Für spezifische Einzelheiten siehe Greene et al, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
  • Verbindungen der Formel (I) können gemäß den Routen in dem nachstehend abgebildeten Schema hergestellt werden. Eine Säure der Formel (II) (in der B einen geeigneten Substituenten wie Halogen oder Trifluormethansulfonat einschließt), kann in eine Verbindung der Formel (iv), in der R1 für OH steht, unter Verwendung jeder geeigneten Methode, die den Fachleuten bekannt ist, umgewandelt werden. Geeignete Methoden schließen die Verwendung eines palladiumkatalysierten Biarylkupplungsverfahrens ein. Solche Verfahren können unter Verwendung von zum Beispiel einer geeigneten Boronsäure, Tetrachloropalladat, Diphenylphosphinobenzol-3-sulfonsäure-Natriumsalz und einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässrigem Ethanol, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise kann die Reaktion bei erhöhter Temperatur, wie 80°C, durchgeführt werden. Verbindungen der Formel (iv) können unter Verwendung jeder Standardmethode, die den Fachleuten bekannt ist, in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Geeignete Methoden werden zum Beispiel in WO-A-98/05635 beschrieben.
  • Zum Beispiel ergibt Behandlung von Säuren der Formel (iv) mit Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) ein Säurechlorid als Zwischenprodukt, das isoliert werden kann oder nicht, das aber wiederum bei einer geeigneten Temperatur, wie Raumtemperatur, mit Hydroxylamin umgesetzt wird, um die gewünschten Hydroxamsäuren (I) zu ergeben. Alternativ kann eine Säure der Formel (iv) zum Beispiel unter Verwendung eines Diimids wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in situ aktiviert werden, vorteilhafterweise in der Gegenwart eines Katalysators wie einer N-Hydroxy-Verbindung, zum Beispiel N-Hydroxybenzotriazol unter Anwendung geeigneter Bedingungen, wie zum Beispiel in N,N-Dimethylformamid bei –15°C, vor der darauffolgenden Addition eines in geeigneter Weise geschützten Hydroxylamins, wie tert.-Butyldimethylsilylhydroxylamin, und Erwärmen auf Raumtemperatur. Die schützende Gruppe kann unter Verwendung geeigneter Bedingungen, wie Wasser oder Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure in Tetrahydrofuran bei 0°C, entfernt werden, um die gewünschten Hydroxamsäuren der Formel (I) zu ergeben. Alternativ können Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (iii) (in der B einen geeigneten Substituenten wie Halogen oder Trifluormethansulfonat einschließt), unter Verwendung aller den Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden, indem zum Beispiel eine palladiumkatalysierte Biarylkupplung verwendet wird. Eine solche Kupplungsreaktion kann durch Anwendung einer geeigneten Boronsäure, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Kaliumphosphat in einem geeigneten Lösemittel erreicht werden. Geeignete Lösemittel schließen wässriges 1,2-Dimethoxyethan ein, und die Reaktion kann vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur, wie der Rückflusstemperatur des Lösemittels, durchgeführt werden.
  • Die Hydroxamsäuren der allgemeinen Formel (iii) können aus den Carbonsäuren der Formel (ii) unter Verwendung der hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00140001
  • Verbindungen der Formel (ii) und (iii) können unter Verwendung jeder geeigneten Methode, die den Fachleuten bekannt ist, hergestellt werden, insbesondere derjenigen Verfahren, die in WO-A-98/05635 und WO-A-99/24399 beschrieben sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (iv) können hergestellt werden, indem man das allgemeine Reaktionsschema, wie nachstehend gezeigt, verwendet:
  • Figure 00150001
  • Carbonsäuren der allgemeinen Formel (iv) können durch Entschützung einer in geeigneter Weise geschützten Carbonsäure der Formel (xi) hergestellt werden. Wenn zum Beispiel W eine Alkoxygruppe ist, wie Methoxy oder Ethoxy, kann eine Base wie wässriges Lithiumhydroxid verwendet werden, alternativ kann Trifluoressigsäure verwendet werden, wenn W eine tert.-Butoxygruppe ist, oder es kann in dem Fall eines chiralen Hilfsreagens wie 4-(R)-Benzyloxazolidin-2-on Lithiumhydroxid/Wasserstoffperoxid verwendet werden. Es können geeignete Bedingungen bezüglich Lösemittel und Temperatur, wie die in den Beispielen hiernach beschriebenen, verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (xi), in denen W zum Beispiel eine Alkoxygruppe ist, wie Methoxy, Ethoxy oder tert.-Butoxy, oder ein chirales Hilfsreagens, zum Beispiel 4-(R)-Benzyloxazolidin-2-on, können mittels in der Literatur wohlbekannter Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Reaktion eines Sulfonylchlorids (x) mit einem Amin (ix) in der Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin, in einem halogenierten Lösemittel, wie Dichlormethan bei Raumtemperatur.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (x) sind entweder bekannt oder können von einem Fachmann unter Verwendung von in der Literatur bekannten Bedingungen hergestellt werden, siehe zum Beispiel WO-A-99/24399, oder wie in den hiernach beschriebenen Beispielen. Amine der allgemeinen Formel (viii), bei denen W eine, geeignete Schutzgruppe ist, wie zum Beispiel ein tert.-Butyl-Ester eines Carbamates, können unter Verwendung von in der Literatur wohlbekannten Bedingungen entschützt werden, um Amine der Formel (ix) zu ergeben.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (vii) (in der B einen geeigneten Substituenten wie Halogen oder Trifluormethansulfonat einschließt), kann in eine Verbindung der Formel (viii) unter Verwendung jeder geeigneten Methode, die den Fachleuten bekannt ist, umgewandelt werden. Geeignete Methoden schließen die Verwendung eines palladiumkatalysierten Biarylkupplungsverfahrens ein. Solche Verfahren können unter Verwendung von zum Beispiel einer geeigneten Boronsäure, eines Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in der Gegenwart von Kaliumphosphat, durchgeführt werden. Geeignete Lösemittel und Bedingungen, die verwendet werden können, werden hierin beschrieben. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (viii), in der A ein Piperidinring und P eine geeignete Schutzgruppe wie Methyl ist, durch selektive Reduktion des entsprechenden N-methylierten Vorläufers des aromatischen Pyridinrings hergestellt werden. Geeignete Bedingungen können ein Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösemittel, wie wässrigem Methanol, verwenden, um einen teilweise hydrierten Ring zu ergeben, der dann unter einer Wasserstoffatmosphäre in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Platinoxid, weiter reduziert werden kann. Die schützende Methylgruppe kann entfernt werden, indem zum Beispiel 1-Chlorethylformiat verwendet wird, gefolgt von Ablöschen mit einem geeigneten Alkohol, wie Methanol, um ein Amin der Formel (ix) zu ergeben. Ein geeignetes Lösemittel für diese Reaktion kann Dichlormethan sein.
  • Wenn B oder D in Verbindungen der Formel (viii) ein Heteroarylring ist, kann er unter Verwendung von Standardmethoden zur Ringbildung hergestellt werden. Wenn zum Beispiel B ein Pyrimidinring ist, kann er durch Umsetzung eines geeigneten Amidins, zum Beispiel Isonicotinamidin, mit einer geeigneten Dicarbonylverbindung, zum Beispiel 2-(4-Chlorphenyl)malonaldehyd in einem Lösemittel wie Pyridin unter Rückfluss hergestellt werden. Die erhaltene Verbindung kann weitere Umwandlung benötigen, um eine Verbindung der Formel (viii) zu ergeben, zum Beispiel durch selektive Reduktion des Ringes A unter Verwendung von hierin beschriebenen Verfahren oder durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind.
  • Eine Verbindung der Formel (vii) kann hergestellt werden, indem in geeigneter Weise ein Amin der Formel (vi) (das im Handel erhältlich sein oder leicht unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Verfahrensschritten hergestellt werden kann) mit zum Beispiel einem Carbamat geschützt wird, wie zum Beispiel dem tert.-Butylester, unter Verwendung von Standardbedingungen. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (vii) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (v) mit einer geeigneten Gruppe B hergestellt werden, zum Beispiel wenn B einen geeigneten Substituenten wie Halogen oder Trifluormethansulfonat einschließt, unter Verwendung von Bedingungen wie hierin beschrieben, oder von Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind.
  • Desgleichen können Verbindungen der allgemeinen Formel (ii) in einer ähnlichen Weise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (vi) mit einem Sulfonylchlorid der Formel (x) hergestellt werden, unter Verwendung der hierin beschriebenen Bedingungen.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch durch Interkonversion von anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
  • In ähnlicher Weise können Zwischenprodukte jeder geeigneten Formel durch die Interkonversion von anderen Verbindungen der gleichen Formel hergestellt werden.
  • Irgendwelche erhaltenen Gemische von Endprodukten oder Zwischenprodukten können auf der Grundlage von physikalisch-chemischen Unterschieden der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen End- oder Zwischenprodukte getrennt werden, zum Beispiel durch Chromatographie, Destillation, fraktionierte Kristallisation, oder durch Bildung eines Salzes, wenn dies unter den vorwaltenden Umständen geeignet oder möglich ist.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung weisen Wirkungen der in vitro-Inhibierung mit Bezug auf MMP-Enzyme auf, zum Beispiel Stromelysin, Kollagenase, Gelatinase oder die Enzyme ADAM oder ADAM-TS.
  • Die Aktivität und Selektivität der Verbindungen kann durch Anwendung des geeigneten Tests für Enzyminhibierung bestimmt werden, zum Beispiel wie in den Beispielen A–M von WO-A-98/05635 beschrieben.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren der Behandlung für Patienten (einschließlich Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milch-, Fleisch- oder Pelzwirtschaft oder als Haustiere aufgezogen werden), die an Funktionssteuerungen oder Krankheiten leiden, die Stromelysin zugeschrieben werden können, wie vorstehend beschrieben, und noch spezieller auf ein Behandlungsverfahren, das die Verabreichung der Inhibitoren für Matrix-Metalloproteinase der Formel (I) als die aktiven Bestandteile mit sich bringt.
  • Demgemäss können die Verbindungen der Formel (I) unter anderem bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis verwendet werden, und bei Krankheiten und Indikationen, die sich aus der Überexpression dieser Matrix-Metalloproteinasen ergeben, wie sie in bestimmten metastatischen Tumor-Zelllinien gefunden wird, oder Zuständen, die mit Neovaskularisation am Auge verbunden sind.
  • Wie vorstehend erwähnt, sind Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Tiermedizin verwendbar, weil sie als Inhibitoren von MMP's wirksam sind. Demgemäss bezieht sich die Erfindung in einem anderen Aspekt auf:
    Ein Verfahren der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMP's bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, vermittelt werden, welches Verfahren die Verabreichung an das Säugetier einer Verbindungen der vorstehenden Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in einer wirksamen Menge umfasst; und
    eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere bei der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMP's vermittelt werden; und
    die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Wirkstoffes für die Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMP's vermittelt werden.
  • Die Krankheit oder die Zustände, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, schließen Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Krebs, Krankheiten der Herzkranzgefäße und mit Gewebezerfall verbundene Krankheiten ein. Geeignete Krankheiten schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimer'sche Krankheit, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, Periodontitis, Gingivitis und diejenigen, die mit Gewebezerfall einhergehen, wie Knochenresorption, Blutfluss, Koagulation, Reizantwort in der akuten Phase, Kräftezerfall und Appetitlosigkeit, akute Infektionen, bakterielle Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Transplantat/-Empfänger-Reaktionen, dermatologische Krankheitszustände, chirurgische Wundheilung, Psoriasis, atopische Dermatitis, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen, Augenerkrankungen, Retinopathie, Hornhautulzeration, Reperfusionstrauma, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Bindehautentzündung, Ekzeme, Überempfindlichkeit, Restenose, kongestive Herzinsuffizienz, Endometriose, Atherosklerose, Endosklerose, Aspirin-unabhängige Antithrombose, systemischer Lupus erythematodes und solide Organtransplantation.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch bei der Behandlung der entzündlichen Beckenerkrankung (PID) und krebsinduzierter Knochenresorption verwendbar sein. Ferner können sie bei der Behandlung von Lungenerkrankungen verwendet werden, zum Beispiel ausgewählt aus Mukoviszidose, posttraumatischer Lungeninsuffizienz bei Erwachsenen (ARDS), Emphysem, Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (PIF), diffuser Schädigung der Lungenbläschen, Granulamatose der pulmonären Langerhans'schen Zellen, Lungen- Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).
  • Verbindungen der Erfindung sind besonders von Nutzen bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten und Krebs. So können die Verbindungen zum Beispiel bei der Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von Transplantat/-Empfänger-Reaktionen, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Rhinitis, Ekzemen, systemischem Lupus erythematodes, soliden Organtransplantationen, Mukoviszidose und speziell rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multipler Sklerose, Periodontitis, Knochenresorption, bakteriellen Infektionen, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese, Augenerkrankungen, Retinopathie, Asthma, Emphysem, Bronchitis und chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) verwendet werden.
  • Die Krankheiten oder Zustände, die mit Neovaskularisation am Auge verbunden sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, diabetische Retinopathie, chronisches Glaukom, Netzhautablösung, Frühgeborenenretinopathie (ROP), Sichelzellenretinopathie, altersbedingte Makuladegeneration (ARMD), Rubeosis iridis, Verstopfung der zentralen Netzhautvene, chronische Traubenhautentzündung, Neoplasmen (Retinoblastom, amaurotisches Katzenauge), Fuchs'sche heterochrome Iridocyclitis, Sorsby'sche Makulakrankheit, Neovaskuläres Glaukom, Neovaskularisation der Hornhaut, Neovaskularisation nach einer kombinierten Resektion von Glaskörper und Linse, Retinale Ischaemie, Gefäßinsuffizienz der Choroidea, Thrombose der Choroidea, Ischaemie der Halsschlagader, Neovaskularisation des Sehnervs und Neovaskularisation wegen Penetration des Auges oder Quetschungstrauma des Auges, wie traumatischen diskoiden Verletzungen. Von besonderem Interesse sind ARMD, ROP und diabetische Retinopathie, speziell ARMD.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können oral, örtlich, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Zubereitungen mit Dosierungseinheiten, die nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanzen, Adjuvantien und Vehicula enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, wie hierin verwendet, schließt subcutane Injektionen, intravenöse, intramusculäre, intrasternale Injektions- oder Infusionsverfahren ein. Okuläre Injektion, wie in den Glaskörper, subtenös, unter die Bindehaut, um das Auge herum und hinter den Augapfel, kann ebenso verwendet werden, ebenso wie Vorrichtungen und Implantate zur langsamen Freisetzung im Auge. Zusätzlich zu der Behandlung von warmblütigen Tieren wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindvieh, Schafen, Hunden Katzen und so weiter sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die den Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer für orale Verwendung geeigneten Form sein, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölartige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulen, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, oder Sirupe oder Elixiere. Zur oralen Verwendungen bestimmte Zusammensetzung können gemäß jedem auf dem Fachgebiet der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können eines oder mehrere Agenzien, ausgewählt aus Süßungsmitteln, Riechstoffen, Färbungsmitteln und Konservierungsmitteln enthalten, um pharmazeutisch ansprechende und schmackhafte Zusammensetzungen herzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Beimischung mit nicht-toxischen pharmazeutischen Arzneiträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneiträger können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Mittel zum Granulieren und Auflockern, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können mittels bekannter Verfahren beschichtet werden, um Zerfall und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine über einen längeren Zeitraum aufrechterhaltene Wirkung bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Sie können auch mittels der in US-A-4256108, US-A-4166452 und US-A-4265874 beschriebenen Verfahren beschichtet werden, um osmotische therapeutische Tabletten für gesteuerte Freisetzung zu bilden.
  • Zubereitungen für orale Anwendung können auch als harte Gelatinekapseln dargeboten werden, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
  • Wässrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in Abmischung mit für die Herstellung wässriger Suspensionen geeigneten Arzneiträgern. Solche Arzneiträger sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Netzmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Ethylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie Polyoxyethylen mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten Teilestern, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch eines oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, eines oder mehrere Färbemittel, einen oder mehrere Riechstoffe und eines oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin.
  • Ölartige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffes in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin, zubereitet werden. Die ölartigen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel wie die vorstehend dargelegten und Riechstoffe können zugesetzt werden, um eine schmackhafte orale Zubereitung bereit zu stellen. Diese Zubereitungen können durch den Zusatz eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Zur Herstellung einer wässrigen Dispersion durch den Zusatz von Wasser geeignete dispergierbare Pulver und Granulen stellen den Wirkstoff in Beimischung mit einem Dispersions- oder Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel sind bereits als Beispiele geboten worden, zum Beispiel können auch Süßungs-, geruchsverleihende- und Färbemittel ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin, oder Gemische von diesen sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis sein, zum Beispiel Akaziengummi oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen-Lecithin, und von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder Teilester, zum Beispiel Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte von den Teilestern mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können ebenfalls Süßungs- und geruchsverleihende Mittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmittel zubereitet werden, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol oder Sucrose. Solche Zubereitungen können auch ein Mittel zur Vermeidung von Schleimhautreizungen, ein Konservierungsmittel und geruchsverleihende und färbende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen, injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- und Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden, die vorstehend erwähnt wurden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch als eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösemittel vorliegen, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehicula und Lösemitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer'sche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile, nicht flüssige Öle in herkömmlicher Weise als ein Lösemittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes geschmeidige nicht flüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Ölsäure Verwendung bei der Herstellung von Injektionslösungen.
  • Eine Verbindung der Erfindung kann auch in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Medikamentes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Medikamentes mit einem geeigneten nicht reizenden Trägerstoff hergestellt werden, der bei normalen Temperaturen fest, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist, und deshalb im Rektum schmilzt, um das Medikament frei zu setzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Für die örtliche Anwendung werden Cremes, Salben, Geles, Lösungen oder Suspensionen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten, verwendet. Für den Zweck dieser Spezifikation schließt örtliche Anwendung Mundwasch- und Gurgelmittel ein.
  • Für die örtliche Verabreichung am Auge können die Verbindungen der Formel (I) enthaltende pharmazeutisch verträgliche Lösungen, Suspensionen oder Gele verwendet werden. Lösungen und Suspensionen können auch zur Verwendung im Glaskörper oder in der Augenkammer angepasst werden.
  • Dosierungsniveaus der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend angezeigten Indikationen verwendbar (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Zum Beispiel kann Entzündung wirkungsvoll durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag behandelt werden (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag).
  • Die Menge an aktivem Inhaltsstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Form für eine Einzeldosis zu bilden, wird sich abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Darreichungsart unterscheiden. Zum Beispiel kann eine für die orale Verabreichung an Menschen bestimmte Zubereitung von etwa 5 bis etwa 95% der gesamten Zusammensetzung variieren. Formen für eine Einzeldosis enthalten im Allgemeinen zwischen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltstoffes.
  • Es ist ersichtlich jedoch, dass das spezifische Dosisniveau für jeden besonderen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, dem Zeitpunkt der Verabreichung bezüglich auf Essenaufnahme, dem Weg der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Medikamentenzusammenstellung und der Schwere der besonderen Erkrankung, die therapiert wird.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Verbindungen der Erfindung.
  • Zwischenprodukt 1 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester
  • Eine gerührte Suspension von 4-Bromphenylpiperazinhydrochlorid (2,84 g) und 2-Chlorsulfonylmethyl-3-methylbuttersäure-tert.-butylester (2,77 g) [Herstellung beschrieben in WO-A-98/05635] in Dichlormethan (50 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde mit Triethylamin (2,99 ml) behandelt. Die Reaktionslösung wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (75 ml) gelöst und mit 1%iger wäßriger Citronensäure (2 × 50 ml), Wasser (50 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml), gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als eine blassgelbe gummiartige Substanz zu ergeben (3,81 g, 79%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,55 (50% Diethylether/Hexan mit einer Spur Triethylamin).
  • Zwischenprodukt 2 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde langsam einer Lösung von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester (2,26 g) in Dichlormethan (50 ml) zugesetzt. Nach 3,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel unter Vakuum entfernt, und der Rückstand zweimal mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan (30 ml) azeotrop gereinigt. Der Rückstand wurde dann in 1 M Natriumhydroxid (20 ml) aufgelöst und mit Diethylether gewaschen (50 ml). Die wässrige Phase wurde dann mit Citronensäure auf pH 3–4 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert (60 ml, dann 2 × 20 ml). Die vereinigten Dichlormethanauszüge wurden dann mit Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und die Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (3,81 g, 79%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,43 (5% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 3 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure
  • Gemäß dem Verfahren von A. Casalnuovo, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4324– 4330 wurde unter Stickstoff, in entgasten Lösemitteln, eine Lösung von Natriumborhydrid (0,025 g) in Wasser (2 ml) tropfenweise einer gelösten Suspension von Natriumtetrachloropalladat (0,088 G) und Diphenylphosphinobenzol-3-sufonsäure-Natriumsalz (0,546 g) in Wasser (3 ml) zugesetzt. Diese Reaktion erfolgt mit Aufbrausen, es muß Vorsicht beachtet werden. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt.
  • Eine Teilmenge (1 ml) dieses rohen Gemisches wurde dann einem gerührten Gemisch von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-l-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure (0,170 g) und Furan-2-boronsäure (0,050 g) in entgastem 2 : 1 Wasser/Ethanol (3 ml) zugesetzt, gefolgt von entgaster 10 M Natriumcarbonatlösung (1,23 ml). Dies wurde dann unter Stickstoff 7 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Wasser (15 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit 7%iger Citronensäurelösung auf pH 3–4 angesäuert. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert (2 x 20 ml). Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser (10 ml), gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um einen beigen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, mit 5% Methanol/Dichlormethan als Eluent, um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu ergeben (0,113 g, 68%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,34 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 407 (MH+)
  • Zwischenverbindung 4 4-Iodmethyltetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester
  • Lithiumdiisopropylamid (10,9 ml einer 2,0 M Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/-Ethylbenzol) wurde bei 0°C unter einer Atmosphäre aus Stickstoff einer gerührten Lösung von Tetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester (3,00 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde vor dem tropfenweisen Zusatz von Diiodmethan (2,51 ml) 30 Minuten lang gerührt. Das Rühren wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt, während der Aufwärmen auf Raumtemperatur stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und dann mit Diethylether (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit Wasser (2 × 20 ml), 2 M Salzsäure (20 ml) Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4), Filtrieren und Abdampfen unter vermindertem Druck wurde ein gelbes Ölerhalten, das mittels Säulenchromatographie gereinigt wurde, bei Elution mit 3 : 1 Hexan/Diethylether, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (3,11 g, 53%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,26 (3 : 1 Hexan/Diethylether).
  • Zwischenverbindung 5 4-Acetylsulfanylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
  • 4-Iodmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester (3.05 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei Raumtemperatur gelöst und Kaliumthioacetat (1,47 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (2,42 g, 97%) zu ergeben.
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,44 (1 : 1 Hexan/Diethylether)
  • Zwischenverbindung 6 4-Chlorsulfonylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
  • Eine Suspension von 4-Acetylsulfanylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäuremethylester (4,6 g) in wässriger Essigsäure (5 ml in 100 ml Wasser) wurde bei Kühlung in einem Eisbad gerührt. Chlorgas wurde 20 Minuten lang hindurch geblasen, sodann Dichlormethan (50 ml) zugesetzt, um die Suspension aufzulösen, und das Hindurchblasen von Chlorgas weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde getrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Teile wurden mit eiskaltem Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben (4,9 g, 95%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,63 (Diethylether).
  • Zwischenverbindung 7 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • 4-Chlorsulfonylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester (5,10 g) wurde einer gerührten Suspension von 4-Bromphenylpiperazinhydrochlorid (5,51 g) und Triethylamin (6,09 g) in Dichlormethan (120 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Dichlormethan wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand in Tetrahydrofuran (60 ml), Methanol (30 ml) und Wasser (15 ml) wieder aufgelöst, mit Lithiumhydroxidmonohydrat (4,15 g) behandelt und 2 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Die organischen Lösemittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 1 M Natriumhydroxid (30 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 40 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit Citronensäure auf pH 4–5 angesäuert, wobei ein weißer Niederschlag gebildet wurde, der filtriert, mit Wasser gewaschen und bis zu konstantem Gewicht unter Vakuum bei 40°C getrocknet wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (4,55 g, 51%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,29 (5% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 8 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-hydroxyamid.
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Furan-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbuttersäure, aus 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure (4, 54 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (4,07 g, 87%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,35 (5% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 9 4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Di-tert.-butyl-dicarbonat (7,38 g) wurde einer eiskalten Lösung von 4-Bromphenylpiperazin-hydrochlorid (9,88 g) und Triethylamin (10,9 ml) in Wasser (50 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) zugesetzt. Nach 10 Minuten langem Rühren in Eis wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das entstandene Zweiphasen-Gemisch wurde getrennt, und die obere Phase wurde unter vermindertem Druck abgedampft, dann wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat (300 ml) und 10%iger wässriger Citronensäure (100 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige mit Ethylacetat (50 ml) wieder extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden dann mit 10%iger wässriger Citronensäure (2 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (11,3 g, 98%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,58 (50% Diethylether/Hexan).
  • Zwischenverbindung 10 1-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin
  • 4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,50 g), Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiol-Ringester (0,26 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,059 g) und Kaliumphosphat (0,62 g) wurden in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) und Wasser (5 ml) vereinigt, entgast und unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, im Vakuum abgedampft, in Diethylether (100 ml) gelöst und mit Wasser (100 ml, dann 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, filtriert, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum abgedampft, um einen hellgelben Feststoff zu hinterlassen (0,49 g). Dieses rohe Produkt wurde dann in Dichlormethan (45 ml) aufgelöst und mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt, und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (40 ml, dann 2 × 20 ml) extrahiert und die wässrigen Auszüge wurden mit Dichlormethan (20 ml) zurück extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 11 alkalisiert und mit Ethylacetat (4 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden dann mit Wasser (2 × 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,25 g, 72%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,18 (6% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 11 3-Methyl-2-[4-(4-pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]buttersäure
  • 2-Chlorsulfonylmethyl-3-methylbuttersäure-tert.-butylester (0,072 g) [Herstellung beschrieben in WO-A-98/05635] wurde als eine Lösung in Dichlormethan (2 ml) einem gerührten Gemisch von 1-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin (0,053 g) und Triethylamin (40 μl) zugesetzt, und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde Trifluoressigsäure (4 ml) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 weitere Stunden lang gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan (2 × 10 ml) azeotrop gereinigt. Der Rückstand wurde dann mit Diethylether (20 ml) verdünnt und mit 1 M Natriumhydroxid (10 ml), gefolgt von 0,05 M Natriumhydroxid (10 ml), extrahiert. Die vereinigten wässrigen Auszüge wurden dann mit Diethylether (20 ml) gewaschen, dann vorsichtig mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert, wobei ein Niederschlag gebildet wird. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser (2 × 10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen blassgrünen Feststoff zu ergeben (0,085 g, 93%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,25 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 416 (MH+)
  • Zwischenverbindung 12 4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester, aus 1-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin (0,18 g) und 4-Chlorsulfonylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester (0,23 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,19 g, 55%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,38 (5% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 13 4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • 4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester (0,19 g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,087 g) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml), Methanol (5 ml) und Wasser (5 ml) vereinigt und 2 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Die Lösemittel wurden dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1 M Natriumhydroxid (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann auf pH 5 angesäuert und die gebildete Suspension mit 10% Methanol/Dichlormethan (5 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden dann mit Wasser (2 × 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,13 g, 72%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,46 (10% Methanol/Dichlormethan).
    MS 446 (MH+)
  • Zwischenverbindung 14 4-(R)-Benzyl-3-(3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • N-Butyllithium (2 M in Hexanen, 50 ml) wurde bei –78°C einer Lösung von (R)-4-Benzyloxazolidin-2-on (17 g) in Tetrahydrofuran zugesetzt und die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurde Isovaleriansäurechlorid (12 g) tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und es wurde gesättigtes Ammoniumchlorid (200 ml) zugesetzt.
  • Die Mischung wurde im Vakuum abgedampft und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, das Lösemittel mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (25,0 g, 95%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,54 (1 : 1 Diethylether/Hexan).
  • Zwischenverbindung 15 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-hydroxymethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • Titantetrachlorid (18 ml) wurde tropfenweise bei 0°C einer Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (41,5 g) in Dichlormethan (300 ml) zugegeben. Diisopropylethylamin (28 ml) wurde tropfenweise zugefügt und die entstandene purpurne Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurde eine Lösung von Trioxan (11,2 g) hinzugefügt, gefolgt von Titantetrachlorid (18 ml), und das Gemisch wurde zwei Stunden lang gerührt, während welcher Zeit die Lösung ihre Farbe von Purpur zu Bernsteingelb veränderte. Ammoniumchlorid (400 ml gesättigte wässrige Lösung) wurde zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt, dann wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (45 g).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,34 (1 : 1 Diethylether/Hexan).
  • Zwischenverbindung 16 4-(R)-Benzyl-3-(2-iodomethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • Iod (42 g), Triphenylphosphin (47 g) und Imidazol (12 g) wurden einer Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-hydroxymethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (45 g) in Toluol (400 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 80°C erwärmt, dann abgekühlt und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösemittel wurde getrocknet (Na2SO4) und abgedampft und der Rückstand durch Siliciumdioxid (200 g) gefiltert, wobei mit Diethylether-Hexan 1 : 1 eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein gelbes viskoses Öl zu ergeben (56,4 g).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,60 (1 : 1 Hexan/Diethylether).
  • Zwischenverbindung 17 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-acetylthiomethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • Kaliumthioacetat (19 g) wurde einer Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-iodomethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (56 g) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (600 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Diethylether (2 x 500 ml) extrahiert und das organische Lösemittel mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft, um die Titelverbindung als ein blasses bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (48,6 g).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,43 (1 : 1 Diethylether/Hexan).
  • Zwischenverbindung 18 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-acetylthiomethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (42,5 g) in Dichlormethan (500 ml) und Wasser (400 ml) wurde in Eis gekühlt und Chlor durch die Suspension geblasen, während eine Stunde lang kräftig gerührt wurde, bei Verfolgung des Fortschritts der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie. Bei vollständiger Umwandlung des Ausgangsmaterials in das gewünschte Produkt wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang mit Stickstoff gespült, dann die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit kaltem Wasser (2 x 300 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft, um die Titelverbindung als ein schwach gelbes viskoses Öl zu ergeben (42 g).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,37 (1 : 1 Diethylether/Hexan).
  • Zwischenverbindung 19 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, aus 5-Brom-2-piperazin-1-ylpyrimidin (5,00 g), um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (6,55 g, 93%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,68 (50% Hexan/Diethylether).
  • Zwischenverbindung 20 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,01 g), 4-Fluorphenylboronsäure (0,45 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,12 g) und Kaliumphosphat (1,25 g) wurden in einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan (400 ml) und Wasser (10 ml) gelöst, entgast und unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionslösung abgekühlt, im Vakuum eingeengt, in Diethylether (100 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft. Der schwarze Rückstand wurde dann mit 2% Methanol/Dichlormethan auf Siliciumdioxid chromatographiert, um die Titelverbindung als einen blassen gelben Feststoff zu ergeben (1,01 g, 96%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,50 (2% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 21 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,99 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (30 ml) und Dichlormethan (10 ml) gelöst und tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung von HCl in Diethylether (60 ml) behandelt. Nach 24 Stunden langem Rühren wurde die entstandene Suspension filtriert und der Niederschlag wurde mit 1 : 1 Diethylether/Methanol, gefolgt von Diethylether, gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff zu liefern (0,86 g, 94%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,21 (5% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 22 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid (0,57 g) wurde einer Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2- on (0,77 g) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt, gefolgt von Triethylamin (0,84 ml), und das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand in Ethylacetat (40 ml) gelöst und mit 10%iger Citronensäure (2 × 20 ml), Wasser (20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft. Der entstandene Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie mit 3,5% Diethylether/Dichlormethan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,70 g, 69%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,50 (3,5% Diethylether/Dichlormethan)
  • Zwischenverbindung 23 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
  • Wasserstoffperoxid (0,37 ml, 27,5 Gew.-% in Wasser) wurde einer eiskalten Lösung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,67 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (61 mg) in Wasser (2,5 ml), und das Gemisch im Eisbad gerührt, wobei es sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch in Eis wieder abgekühlt, mit Natriumsulfit (0,68 g) als eine Lösung in Wasser (15 ml) behandelt und 10 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 1 M Natriumhydroxid (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Waschlösungen wurden mit 1 M Natriumhydroxid (2 × 10 ml) zurückextrahiert, und die vereinigte wässrige Phase wurde mit Citronensäure auf pH 3–4 angesäuert. Die entstandene Suspension wurde filtriert und die Feststoff mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,36 g, 74%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,60 (1% Essigsäure/Diethylether) MS 437 (MH+)
  • Zwischenverbindung 24 4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure, aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid (0,27 g) und 4-Chlorsulfonylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester (0,25 g), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (0,31 g, 81%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,35 (1% Essigsäure/Diethylether)
    MS 465 (MH+)
  • Zwischenverbindung 25 4-(5-Brompyridin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • In einer vorgetrockneten Apparatur, die unter einem CaCl2-Schutzrohr gehalten wurde, wurden 2,5-Dibrompyridin (0,524 g), tert.-Butyl-piperazin-1-carboxylat (0,824 g) und Natriumcarbonat (0,234 g) in wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) vereinigt und in einem 4 Tage lang auf 100°C gehaltenen Ölbad erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, auf Wasser (350 ml) gegossen und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit 2%iger Citronensäurelösung (2 × 25 ml), Wasser (2 × 25 ml) und gesättigter Kochsälzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie mit 30% Diethylether/Hexan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,537 g, 71%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,34 (30% Diethylether/Hexan)
  • Zwischenverbindung 26 4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, aus 4-(5-Brompyridin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,536 g) und 4-Chlorphenylboronsäure (0,269 g), um die Titelverbindung als beigen Feststoff zu liefern (0,580 g, 99%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,26 (50% Diethylether/Hexan)
  • Zwischenverbindung 27 4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazindihydrochlorid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid aus 4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,570 g), um die Titelsubstanz als einen presseweißen Feststoff zu liefern (0,478 g, 91%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,31 (4% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 28 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)-oxazolidin-2-on
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester, aus 4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-dihydrochlorid (0,228 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,295 g), um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern (0,325 g, 81%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,61 (50% Ethylacetat/Hexan)
  • Zwischenverbindung 29 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)-oxazolidin-2-on (0,312 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,077 g, 33%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,35 (50% Ethylacetat/Hexan mit einer Spur Essigsäure),
    MS 452, 454 (MH+).
  • Zwischenverbindung 30 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, aus 4-(5-Brompyridin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,151 g) und 4-Fluorphenylboronsäure (0,068 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,155 g, 99%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,26 (50% Diethylether/Hexan)
  • Zwischenverbindung 31 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazindihydrochlorid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid, aus 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,146 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,120 g, 89%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,32 (4% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 32 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester, aus 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-dihydrochlorid (0,108 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,147 g), m die Titelverbindung als eine blassgrüne gummiartige Substanz zu liefern (0,167 g, 85%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,51 (50% Ethylacetat/Hexan)
  • Zwischenverbindung 33 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3- methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,167 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,072 g, 59%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,42 (50% Ethylacetat/Hexan, mit einer Spur Essigsäure).
    MS 436 (MH+)
  • Zwischenverbindung 34 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester, aus 4-Hydroxypiperidin (18,4 g), um die Titelverbindung als ein hellorangefarbenes Öl zu ergeben, das aus Hexan kristallisierte (25,6 g, 71%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,40 (5% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 35 4-(5-Brompyridin-2-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Natriumhydrid (0,20 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde einer in Eis vorgekühlten Lösung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,92 g) in wasserfreiem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren unter Stickstoff wurde 2,5-Dibrompyridin (1,0 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor es 4 Stunden lang auf 70°C erwärmt wurde. Das entstandene dunkle Gemisch wurde auf 2% Citronensäure (20 ml) enthaltendes Eis gegossen und wurde mit Diethylether extrahiert (3 × 15 ml). Die wässrige Phase wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 13 alkalisiert und mit Diethylether extrahiert (2 × 15 ml). Die vereinigten organischen Teile wurden mit Wasser (3 × 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, um die Titelverbindung als ein hellbraunes Öl zu ergeben (0,87 g, 58%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,32 (9 : 1 Hexan/Ethylacetat)
  • Zwischenverbindung 36 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, aus 4-(5-Brompyridin-2-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,39 g) und 4-Fluorphenylboronsäure (0,16 g) um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,13 g, 34%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,30 (30% Ethylacetat/Hexan)
  • Zwischenverbindung 37 5-(4-Fluorphenyl)-2-(piperidin-4-yloxy]pyridin
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,88 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und tropfenweise mit einer 1,0 M Lösung von HCl in Diethylether (24 ml) behandelt. Nach 24 Stunden langem Rühren wurde das entstandene Gemisch abgedampft. Der Rückstand wurde in 2%iger Citronensäure (30 ml) gelöst und mit Diethylether (2 × 15 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 13 alkalisiert und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 30 ml). Die vereinigten Ethylacetat-Auszüge wurden dann mit Wasser (3 × 10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und abgedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,52 g, 81%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,58 (10% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 38 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure-tert.-butylester, aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-(piperidin-4-yloxy]pyridin (0,52 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,57 g) um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff zu ergeben (0,70 g, 58%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,27 (30% Ethylacetat/Hexan)
  • Zwischenverbindung 39 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperadin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)-oxazolidin-2-on (0,70 g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (0,24 g, 47%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,29 (40% Ethylacetat/Hexan mit einer Spur Essigsäure).
    MS 451 (MH+).
  • Zwischenverbindung 40 4-(5-Pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, aus 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,403 g) und Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiol-Ringester (0,211 g) um die Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben (0,399 g, 99%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,78 (10% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 41 2-Piperazin-1-yl-5-pyridin-3-ylpyrimidintrihydrochlorid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid, aus 4-(5-Pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,399 g), um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu ergeben (0,393 g, 96%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,46 (10% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 42 4-(R)-Benzyl-3-{3-methyl-2-(R)-[4-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]butytyl}oxazolidin-2-on
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 2-Piperazin-1-yl-5-pyridin-3-ylpyrimidin-trihydrochlorid (0,292 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,343 g) um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (0,393 g, 82%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,13 (2% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 43 3-Methyl-2-(R)-[4-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]buttersäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus 4-(R)-Benzyl-3-{3-methyl-2-(R)-[4-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]butyryl}oxazolidin-2-on ((0,353 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,157 g, 61%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,26 (10% Hexan/Diethylacetat). MS 420 (MH+).
  • Zwischenverbindung 44 4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, aus 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,00 g) und 4-Cyanbenzolboronsäure (0,47 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,72 g, 68%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,70 (10% Diethylether).
    MS 365 (MH+).
  • Zwischenverbindung 45 4-(2-Piperazin-1-ylpyrimidin-5-yl)benzonitril, Trifluoressigsäuresalz
  • Trifluoressigsäure (4 ml) wurde einer gerührten Lösung von 4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,72 g) in Dichlormethan (40 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stundenlang gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan azeotrop gereinigt (4 × 20 ml). Pulverisieren mit Dichlormethan ergab dann die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (0,64 g, 86%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,30 (10% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 46 4-(2-{4-[2-(R)-(4-(R)-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-carbonyl)-3-methylbutan-1-sulfonyl]piperazin-1-yl}pyrimidin-5-yl)benzonitril
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 4-(2-Piperazin-1-ylpyrimidin-5-yl)benzonitril, Trifluoressigsäuresalz ((0,64 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,75 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,70 g, 69%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,47 (4% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 47 2-(R)-{4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus 4-(2-{4-[2-(R)-(4-(R)-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-carbonyl)-3-methylbutan-1-sulfonyl]-piperazin-1-yl}pyrimidin-5-yl)benzonitril (0,70 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,07 g, 14%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,25 (6 : 4 Hexan/Ethylacetat mit einer Spur Essigsäure).
    MS 444 (MH+)
  • Zwischenverbindung 48 4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, aus 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,00 g) und 3,4-Dichlorbenzolboronsäure (0,61 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,93 g, 78%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,31 (6 : 4 Hexan/Diethylether).
  • Zwischenverbindung 49 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid, aus 4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,93 g), um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff zu ergeben (0,78 g, 90%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,36 (10% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 50 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(3,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid (0,52 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,67 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,51 g, 39%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,54 (4% Methanol/Dichlormethan).
  • Zwischenverbindung 51 2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(3,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonyl methyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,51 g), um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (0,27 g, 73%). Dünnschichtchromatographie:
    Rf 0,41 (6 : 4 Hexan/Ethylacetat mit einer Spur Essigsäure).
    MS 487 (MH+)
  • Zwischenverbindung 52 4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, aus 4-(5-Brompyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,346 g) und 4-(Trifluormethyl)benzolboronsäure (0,211 g), um die Titelverbindung als einen grauen Feststoff zu ergeben (0,392 g, 95%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,30 (2 : 1 Hexan/Diethylether).
  • Zwischenverbindung 53 2-Piperazin-1-yl-5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-dihydrochlorid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidindihydrochlorid, aus 4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,392 g), um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff zu ergeben (0,250 g, 69%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,28 (10% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 54 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-sulfonylmethyl}butyryl)oxazolidin-2-on
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 2-Piperazin-1-yl-5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-dihydrochlorid (0,250 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (= 360 g), um die Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff zu ergeben (0,480 g, 86%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,68 (4% Diethylether)
  • Zwischenverbindung 55 3-Methyl-2-(R)-{4-[5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}buttersäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}butyryl)oxazolidin-2-on (0,480 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,086 g, 24%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,40 (6 : 4 Hexan/Ethylacetat mit einer Spur Essigsäure).
    MS 487 (MH+)
  • Zwischenverbindung 56 1-Iodmethylcyclohexan-carbonsäuremethylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-Iodomethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester, aus Cyclohexancarbonsäuremethylester, (10 ml), um die Titelverbindung als eine braune gummiartige Substanz zu ergeben (20 g, 100%).
    Rf 0,64 (20% Ethylacetat/Heptan).
  • Zwischenverbindung 57 1-Acetylsulfanylmethyl-cyclohexancarbonsäuremethylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-Acetylsulfanylmethyltetrahydropyran-4-carbonsäure-methylester, aus 1-Iodmethylcyclohexan-carbonsäuremethylester (20 g), um die Titelverbindung als eine braune gummiartige Substanz zu ergeben (15 g, 92%).
    Rf 0,48 (20% Ethylacetat/Heptan).
  • Zwischenverbindung 58 1-Chlorsulfonylmethylcyclohexancarbonsäuremethylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 1-Acetylsulfanylmethylcyclohexancarbonsäure-methylester (20 g), um die Titelverbindung als ein rotes Öl zu ergeben (14 g, 96%).
    Rf 0,40 (20% Ethylacetat/Heptan).
  • Zwischenverbindung 59 1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-methylester
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-dihydrochlorid (0,599 g) und 1-Chlorsulfonylmethylcyclohexancarbonsäure-methylester (0,575 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,417 g, 48%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,29 (4% Diethylether/Dichlormethan).
    MS 477 (MH+)
  • Zwischenverbindung 60 1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure
  • 1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-methylester (0,40 g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,20 g) wurden in Tetrahydrofuran (20 ml), Methanol (10 ml) und Wasser (5 ml) vereinigt und 10 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Die organischen Lösemittel wurden dann unter vermindertem Druck entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Citronensäure auf ungefähr pH 4 angesäuert und ein weißer Niederschlag abfiltriert. Nach Trocknen wurde der niedergeschlagene Feststoff mit heißem Ethylacetat (30 ml) zermahlen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,27 g, 69%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,43 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 463 (MH+)
  • Zwischenverbindung 61 Isonicotinamidin-hydrochlorid
  • Natriummethoxylat (0,54 g) und 4-Cyanpyridin (10,4 g) wurden in wasserfreiem Methanol (100 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Dann wurde Ammoniumchlorid (5,99 g) zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden lang unter einem Calciumchlorid-Schutzrohr am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck abgedampft, wieder in Ethanol (120 ml) suspendiert und weitere 15 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Der entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet, dann mit eiskaltem Wasser vermahlen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (7,44 g, 47%). Zwei weitere Teilmengen wurden durch Konzentrieren des Ethanolfiltrates erhalten (Gesamtausbeute 12,1 g, 77%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,07 (10% Methanol/Dichlormethan, mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
  • Zwischenverbindung 62 5-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylpyrimidin
  • Isonicotinamidin-hydrochlorid (0,488 g) und 2-(4-Chlorphenyl)-malondialdehyd (0,566 g) wurden in wasserfreiem Pyridin (10 ml) vereinigt und 18 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Die entstandene dunkle Lösung wurde abgekühlt und auf Eis/Wasser (150 ml) gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert (150 ml, dann 50 ml). Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser (3 × 10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), unter vermindertem Druck zur Trockene abgedampft und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie mit 3,5% Methanol/Dichlormethan als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,463 g, 56%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,36 (3,5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 268, 270 (MH+)
  • Zwischenverbindung 63 5-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidin
  • Iodmethan (0,65 ml) wurde einer Lösung von 5-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylpyrimidin (0,311 g) in einem Gemisch von Chloroform (18 ml) und Methanol (2 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur in einem zugestöpselten Kolben 13 Tage lang gerührt. Die Lösemittel wurden dann unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde wieder in einem Gemisch aus Methanol (10 ml) und Wasser (2 ml) suspendiert, in einem Eisbad abgekühlt und portionsweise mit Natriumborhydrid (0,088 g) behandelt (ACHTUNG – heftiges Aufbrausen). Das Reaktionsgemisch wurde in dem Eisbad 1,5 Stunden lang, weitere 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid (30 ml), gefolgt von Wasser (20 ml) behandelt, und die entstandene Suspension wurde mit Ethylacetat (50 ml, dann 2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser (3 × 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (0,310 g, 94%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,41 (5% Methanol/Dichlormethan mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
    MS 286, 288 (MH+)
  • Zwischenverbindung 64 5-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimidin
  • Platin(IV)-Oxid (30 mg) wurde einer Lösung von 5-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidin (0,31 g) in einem Gemisch von Ethylacetat (20 ml), Methanol (3 ml) und Essigsäure (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck 18 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde dann durch Celit filtriert, mit 10%Methanol/Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2 M Natriumhydroxid (15 ml) behandelt und mit Diethylether (2 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser (2 × 10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatographie mit 10% Methanol/Dichlormethan mit 0,5% konzentriertem wässrigem Ammoniak als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,14 g, 45%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,27 (10% Methanol/Dichlormethan mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
    MS 288, 290 (MH+).
  • Zwischenverbindung 65 5-(4-Chlorphenyl)-2-piperidin-4-ylpyrimidin
  • 1-Chlorethyl-chlorformiat (0,50 ml) wurde einer Lösung von 5-(4-Chlorphenyl)-2-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimidin (0,170 g) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (10 ml) zugesetzt und das Gemisch unter einem Calciumchlorid-Schutzrohr 20 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit Methanol (1,0 ml) behandelt und wieder eine weitere Stunde lang am Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (20 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml), 0,2 m Salzsäure (10 ml), dann 1%iger Citronensäure (50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Auszüge wurden mit Diethylether (10 ml) rückextrahiert, mit 46%igem wässrigem Natriumhydroxid auf pH 13 alkalisiert und mit Ethylacetat (20 ml, dann 2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Auszüge wurden mit Wasser (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,123 g, 76%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,21 (10% Methanol/Dichlormethan mit einer Spur von wässrigem Ammoniak).
    MS 274, 276 (MH+)
  • Zwischenverbindung 66 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on, aus 5-(4-Chlorphenyl)-2-piperidin-4-ylpyrimidin (0,123 g) und 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,269 g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Schaum zu ergeben (0,275 g, 100%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,32 (1 : 1 Ethylacetat/Hexan).
    MS 611, 613 (MH+)
  • Zwischenverbindung 67 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure, aus 4-(R)-Benzyl-3-(2-(R)-{4-[5-(4-chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbutyryl)oxazolidin-2-on (0,275 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,184 g, 90%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,48 (30% Hexan/Ethylacetat mit einer Spur Essigsäure).
    MS 452, 454 (MH+)
  • Beispiel 1 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Oxalylchlorid (88 μl) wurde einer Lösung von 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure (0,103 g) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt, gefolgt von 10% wasserfreiem N,N-Dimethylformamid/Dichlormethan (1 Tropfen). Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel abgedampft und der Rückstand mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan (2 20 ml) azeotrop gereinigt. Das rohe Säurechlorid wurde dann in Tetrahydrofuran (5 ml) suspendiert und mit 50% wässrigem Hydroxylamin (0,1 ml) behandelt. Nach einer Stunden bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, mit 5% Methanol/Dichlormethan als Eluent, um die Titelverbindung als einen presseweißen Feststoff zu ergeben (0,069 g, 75%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,31 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 422 (MH+)
  • Beispiel 2 4-[4-(4-Thiophen-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid (0,25 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,022 g), Thiophen-2- boronsäure (0,076 g) und Kaliumphosphat (0,23 g) wurden in 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) und Wasser (5 ml) vereinigt, entgast und unter Stickstoff am Rückfluss erwärmt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), 2%iger wässriger Citronensäure (30 ml), Wasser (30 ml) gesättigtem Natriumbicarbonat (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck abgedampft um einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben (0,16 g). Eine Probe des rohen Feststoffs wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, unter Verwendung einer 250 mm × 21,1 mm Phenomenex Luna (2) C18 (5 μ) Säule und einer mobilen Phase aus wässriger Trifluoressigsäure (0,05% v/v) und Acetonitril, unter Verwendung eines Injektionsvolumens von 1 ml bei einer Konzentration von 80 mg/ml und bei Elution mit 25 ml/min unter Gradientenbedingungen von 15% bis 75% Acetonitril über 15,5 Minuten. Die mit einer Retentionszeit von 13,1 Minuten gesammelten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff zu ergeben, > 99% rein, durch HPLC-Ananlyse ermittelt.
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,30 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 466 (MH+)
  • Beispiel 3 2-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 3-Methyl-2-(4-(4-pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]buttersäure (0,075 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,059 g, 76%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,24 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 433 (MH+)
  • Beispiel 4 4-[4-(4-Pyridin-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 4-[4-(4- Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure (0,20 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,19 g, 94%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,41 (10% Methanol/Dichlormethan).
    MS 461 (MH+)
  • Beispiel 5 4-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-3-methylbuttersäure, aus 4-[4-(4-Bromphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäure-hydroxyamid (0,249 g) und Furan-2-boronsäure (0,066 g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (0,034 g, 14%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,40 (7% Methanol/Dichlormethan).
    MS 450 (MH+)
  • Beispiel 6 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Oxalylchlorid (0,31 ml) wurde einer gerührten Lösung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,31 g) in Dichlormethan (20 ml) zugesetzt, gefolgt von trockenem N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen). Nach 1,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 : 1 Dichlormethan/Hexan (2 × 20 ml) azeotrop gereinigt. Der weißliche feste Rückstand wurde dann in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und mit 50%igem wässrigem Hydroxylamin (0,4 ml) behandelt, und das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (30 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet. Die Feststoff wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,32 g, 100%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,24 (6% Methanol/Dichlormethan).
    MS 452 (MH+)
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 10,6 (brs, 1H), 8,9 (brs, 1H), 8,8 (s, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,65 (dd, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).
  • Beispiel 7 4{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure (0,29 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,27 g, 92%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,10 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 480 (MH+)
  • Beispiel 8 2-(R)-{4-[5-(4-Chorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,068 g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu liefern (0,053 g, 76%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,35 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 467, 469 (MH+)
  • Beispiel 9 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methyl buttersäure (0,072 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,047 g, 61%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,34 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 451 (MH+)
  • Beispiel 10 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,19 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,10 g, 53%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,53 (10% Methanol/Dichlormethan).
    MS 466 (MH+)
  • Beispiel 11 2-(R)-[4-(5-Pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 3-Methyl-2-(R)-[4-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]buttersäure (0,137 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,126 g, 88%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,24 (6% Methanol/Dichlormethan).
    MS 435 (MH+)
  • Beispiel 12 2-(R)-{4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 2-(R)-{4-[5-(4-Cyanphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methyl buttersäure (0,070 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,039 g, 53%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,34 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 459 (MH+)
  • Beispiel 13 2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,270 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,080 g, 29%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,27 (4% Methanol/Dichlormethan).
    MS 502 (MH+)
  • Beispiel 14 2-(R)-{4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 3-Methyl-2-(R)-{4-[5-(4-trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}buttersäure (0,086 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,031 g, 35%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,28 (3% Methanol/Dichlormethan).
    MS 502 (MH+)
  • Beispiel 15 1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-N-hydroxyamid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexan carbonsäure (0,241 g), um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern (0,045 g, 18%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,29 (4,5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 478 (MH+)
  • Beispiel 16 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid
  • Hergestellt gemäß dem Verfahren, für die Herstellung von 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid, aus 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-1-sulfonylmethyl}-3-methylbuttersäure (0,172 g), um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu liefern (0,146 g, 82%).
    Dünnschichtchromatographie: Rf 0,27 (5% Methanol/Dichlormethan).
    MS 467, 469 (MH+)

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00580001
    wobei R2 H, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkyl ist (von denen jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R4, W und WR4, substituiert sein kann); und R3 H oder Alkyl ist; oder R2, R3 und das Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, zusammen für einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring stehen (der jeweils mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R4, W und WR4, substituiert sein kann); A ein heterocyclischer Ring ist (über ein Stickstoffatom an SO2 gebunden), der gegebenenfalls mit R4 substituiert ist; B ein Aryl- oder Heteroarylring ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R5; D ein Aryl- oder Heteroarylring ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren R5, oder ein heterocyclischer Ring (verbunden über ein Kohlenstoffatom), der gegebenenfalls an irgendeinem verfügbaren Kohlenstoffatom mit R4 oder mit R14 an irgendeinem verfügbaren Stickstoffatom substituiert ist; mit der Maßgabe, dass B und D nicht beide Phenyl sind; R4 OR6, COR10, CO2R9, CONR7R8, NR10R11, S(O)qR10, S(O)qNR7R8, CN, =O oder =NOR10 ist, vorausgesetzt dass R4 nicht =O oder =NOR10 ist, wenn es ein Substituen an einem aromatischen Ring ist; R5 Alkyl, Cycloalkyl, CF3, OR6, COR10, S(O)qR10, CO2R9, CONR7R8, S(O)qNR7R8, Halogen, NR10R11 oder CN ist; R6 N, Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl sind, oder R7 und R8 und der Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammen für einen heterocyclischen Ring stehen; R9 H, Alkyl oder Cycloalkyl ist; R10 H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl ist; und R11 H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, COR12, CONR7R8, S(O)qR12 oder S(O)qNR7R8 ist; oder R10 und R11 und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen für einen heterocyclischen Ring stehen, der gegebenenfalls durch R13 substituiert ist; R12 OR6 oder R13 ist; R13 Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, oder Cycloalkylalkyl ist; R14 H, Alkyl oder Cycloalkyl ist; q 0, 1 oder 2 ist; W Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, oder Heterocycloalkyl ist; und X -O-, -CO-, S(O)q-, -N(R10)- oder abwesend ist; oder ein Salz, Solvat, Hydrat, N-Oxid, geschütztes Amino-, geschütztes Carboxy- oder geschützes Hydroxamsäurederivat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R14 H ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 nicht Aryl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R2 eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R2 Isopropyl ist.
  6. Verbindung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 H ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine gegebenenfalls substituierte C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Hetercyclogruppe sind.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R2, R3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Tetrahydropyranylgruppe sind.
  9. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X -O-, -CO- oder abwesend ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei X -O- oder abwesend ist.
  11. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei A eine Piperidinyl- oder Piperazinylgruppe ist.
  12. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei B eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe ist, und D eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei jedes von B und D eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe ist.
  14. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei B eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinylgruppe ist.
  15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei B eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und D eine gegebenenfalls substituierte Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, die: 2-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid; 4-[4-(4-Thiophen-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid; 2-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid; oder 4-[4-(4-Pyridin-3-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, die: 4-[4-(4-Furan-2-ylphenyl)piperazin-1-sulfonylmethyl]tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid; 4-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid; 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid; 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid; und 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yloxy]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, die: 2-(R)-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, die: 2-(R)-[4-(5-Pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl)piperazin-1-sulfonylmethyl]-N-hydroxy-3-methylbutyramid; 2-(R)-{4-[5-(4-Cyanophenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid; 2-(R)-{4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid; 2-(R)-{4-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid; 1-{4-[5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-sulfonylmethyl}cyclohexancarbonsäure-N-hydroxyamid; oder 2-(R)-{4-[5-(4-Chlorphenyl)pyrimidin-2-yl}piperidin-1-sulfonylmethyl}-N-hydroxy-3-methylbutyramid ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung. zur Verwendung in der Therapie, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder Trägermittel.
  21. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Krebs, Entzündungen oder einer Autoimmun-, Infektions- oder Augenkrankheit.
  22. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Transplantat/-Empfänger-Reaktionen, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Rhinitis, Ekzemen, systemischem Lupus erythematodes, soliden Organtransplantationen oder Mukoviszidose.
  23. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Multipler Sklerose, Periodontitis, Knochenresorption, bakteriellen Infektionen, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese, Augenerkrankungen, Retinopathie, Asthma, Emphysem, Bronchitis oder chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23 für die Behandlung eines Zustandes der Augen, der mit Neovaskularisation verbunden ist.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei der Zustand diabetische Retinopathie, Frühgeborenenretinopathie oder altersbedingte Makuladegeneration ist.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei der Zustand altersbedingte Makuladegeneration ist.
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