KR20010014020A - 항전이성 및 항종양성 활성을 갖는 바르비투르산 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 바르비투르산 유도체에 관한 것이며, 이들 화합물은 메트진신 억제제로서의 우수한 활성을 가지며, 항전이성 또는 항종양성 제제로서 사용할 수 있다:
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R, n 및 A 는 명세서 및 청구범위에 기재된 바와 같다).
Description
과거, 종양 치료는 외과적 중재, 방사선 치료 및 화학치료에 의해 이루어졌다. 후자의 단점은 주로, 통상 암 세포에 제한되지 않는 세포독성 약물의 독성, 및 치료의 최종 결과를 다양하게 하는 가장 광범위하게 사용된 일부 약물에 대한 암 세포의 후천적 저항성에 기인한다.
한편, 외과에 의한 주요 종양의 제거가 항상 가능한 것은 아니며, 임의의 경우, 대부분의 전이성 종양, 예컨대 유방암 또는 흑색종을 예방하지 않아, 다른 표적 기관을 침해하여, 외과 치료로부터 수 개월 또는 수 년 후 2차 종양으로 추가 발전할 수 있다. 통상, 이들 2차 종양이 환자 죽음의 주요 원인이다.
최근, 전이성 종양 치료가 환자를 완전히 치료하기 쉽지 않음이 명백해졌으며, 따라서, 세포독성 약물 처리가 치료적 방법보다 고통을 경감시키며 생명을 연장시키는 방법으로 보여진다. 낮은 독성을 갖는 약물을 이용한 만성적인 치료가 질병의 진전 조절 면에서 바람직하다. 상기 치료의 예는 타목시펜을 이용한 침투성 유방암의 처리이다.
많은 연구자들의 노력은 최근, 전이 형성을 야기하는 종양의 침투성 공정을 억제할 수 있는 약물의 개발에 초점을 맞추고 있다. 최근까지 항전이성 활성을 일으킬 수 있는 것으로 평가된 표적 중, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제가 가장 유망한 것 중 하나로 보인다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 (또는 메탈로프로테아제) 는 암 세포 내에서 조절되는 것으로서, 세포외 매트릭스를 분해하고, 종양 세포의 혈류로의 증식을 초래하여 전이가 발전하는 표적 기관에 도달한다. 더욱이, 이들은 종양 성장 및 맥관형성과 결부된다. 그럼에도 불구하고, 상이한 종류의 프로테아제가 기관 내에 존재하고, 생체 기능의 조절에 결부되기 때문에, 특히 만성 처리시, 독성 부작용을 피하기 위해, 특정 조합 MMP 의 선택된 억제가 요구된다.
다수의 화합물이 문헌 [Beckett 등, DDT 1, 16 (1996)] 에 공지되거나, 특허 [WO-A-92/09563, Glycomed; EP-A-497 192, Hoffmann-LaRoche; WO-A-90/05719, British Biotechnology; EP-A-489 577, Celltech; EP-A-320 118, Beecham; US-A-4,595,700, Searle] 에 기재되어 있다. 특히 바티마스태트(batimastat) 및 마리마스태트(marimastat)가 British Biotechnology 에 의해 제안되었으며, 후자는 임상 시험 조사 중이다. 그러나, 상기 화합물들은 일반적인 매트릭스 메탈로프로테이나제의 광범위한 억제제로서, 이들 분자를 사용한 치료는 바람직하지 못한 독성과 결부될 수 있다.
따라서, 만성 항종양성 치료를 위한 후보로서, 종양 성장 및 전이 공정 양자 모두를 억제하는데 현저한 활성을 가지며, 독성이 낮은 신규 화합물에 대한 높은 요구가 존재함이 명백하다.
이제, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 대한 현저한 억제 활성을 가지며, 항전이성 및 항종양성 활성을 나타내는 신규 화합물 군을 발견하였다.
본 발명은 5,5-비스-치환된 바르비투르산의 신규 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 우수한 항전이성 및 항종양성 활성을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중,
- R은 W-V 기이며
{여기서, W 는 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)알킬 또는 (C2-C8)알케닐이며; V 는 포화 또는 불포화이며, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있으며, (C1-C4)알콕시, 페녹시 또는 페닐기로 임의 치환될 수 있는 모노사이클 또는 비사이클이거나; 또는 W-V 는 산소 또는 황으로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자 또는 -N(R5)- 기 (R5는 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)아실로부터 선택된다) 에 의해 임의로 차단 또는 종결될 수 있는 (C1-C20)알킬기이다};
- n 은 1 내지 3 의 정수이며;
- A 는 기 R1, -N(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10, -N(R2)-CHR6-CO-R7, N(R2)-T-NR3R4로부터 선택된다
{여기서, T 는 -CO- 또는 -SO2- 기이며; m 은 2 내지 6 의 정수이며;
R1은 -OH, (C1-C4)알콕시, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 벤질아미노, 페녹시 또는 벤질옥시기 (이 중, 후자 둘은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된다) 로부터 선택되거나; 또는 기 -N(R9)-CO-R10(식 중, R9및 R10은 이들이 연결된 N-CO 기와 함께 하여, 5- 내지 7-원 락탐을 형성하며, 이는 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 기로 치환될 수 있다) 이며;
R2는 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질기 (이 중, 후자 둘은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된다) 로부터 선택되거나; 또는 R2는 Het-(C1-C2)알킬기 (여기서, Het 는 임의로 벤조축합될 수 있으며, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다) 이며;
R3은 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸이며, (C1-C4)알콕시, -SO2NH2로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 -(CH2)p-B 기 (여기서, p 는 0, 1 또는 2 이며, B 는 (C1-C8)알킬, 벤지드릴, 포화 또는 불포화이며, 벤조축합되고/되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 모노사이클 또는 비사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지며, 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다) 이거나; 또는 R3및 R4는 이들이 연결된 질소원자와 함께 하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지며, 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
R6은 -(CH2)q-D 기 (식 중, q 는 0, 1 또는 2 이며, D 는 수소, (C1-C4)알킬, 포화 또는 불포화이며, 임의로 벤조축합되고/되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 모노사이클 또는 비사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지며, 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다) 이며;
R7은 -OH, (C1-C8)알콕시, -NHR3, -NH-CH(R6)-COR8(여기서, R8은 -OH, (C1-C8)알콕시 또는 -NHR3(R3은 상기 정의한 바와 동일하다) 로부터 선택된다) 로부터 선택되며;
R9및 R10은 각각 R3및 R4와 동일한 의미이며, 그러나, 이들이 연결된 N-CO 기와 함께 하는 경우, 이들은 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 락탐을 형성한다}].
본 발명은 또한 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 토토머 이성질체 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염을 포함한다.
이들 화합물들은 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 우수한 활성을 제공한다.
본 발명에서 "할로겐" 은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소로부터 선택된 원자를 의미한다.
용어 "모노사이클" 또는 "비사이클" 은 시클로알칸 또는 아릴기, 예컨대, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다.
알킬기의 바람직한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-헵틸 또는 n-옥틸이다.
임의로 벤조축합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클의 바람직한 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피란, 옥사디아졸, 티오펜, 푸란, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조피리미딘, 벤조피라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조피란이다.
임의로 벤조축합된 락탐의 바람직한 예는 피롤리디논, 카프롤락탐, 프탈이미드, 벤즈이소티아졸-3(2H)온-1,1-디옥시드, 2-이미다졸리논, 벤조피리미딘-2,4-디온, 벤조피리미딘-4-온, 8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온, 피페리딘-2,3-디온이다.
화학식 Ⅰ 의 바람직한 화합물은 n 이 1 이며, A 가 R1또는 -N(R2)-(CH2)m-N(R9)-CO-R10기이며, R 이 (C6-C20)알킬, 비페닐, 페녹시페닐 또는 (C1-C4)알콕시페닐기로부터 선택되는 것이다. 특히, m 이 2 이며, R2가 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질기인 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 적당한 부형제 및/또는 희석제와 혼합하여, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 하나 이상을 효과적인 투약량으로 함유하는 약학적 조성물 뿐만 아니라, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제를 사용한 처리에 민감한 질병을 처리하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 제조
화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 다단계 공정에 따라서 제조할 수 있다.
(a) 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ 의 반응물을 용매 중에서 반응시키는 단계:
(식 중, R 은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다)
(식 중, n 및 R1은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, R1은 에스테르기가 바람직하고, X 는 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드원자, 또는 p-톨루엔술포닐옥시 또는 메탄술포닐옥시기이다) (이 반응은 통상 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 50 ℃ 의 온도에서 수행된다. 바람직한 반응 조건은 비양자성 이극성 용매, 및 알칼리 또는 알칼리 토금속 카르보네이트를 사용하는 것이다);
(b) 알킬 에스테르의 경우 알칼리 가수분해에 의해, 또는 벤질 에스테르의 경우 수소첨가분해에 의해 R1에스테르기를 제거하는 단계;
(c) 단계 (b) 에서 수득한 화합물 중의 카르복시기를 암모니아, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아민, 또는 하기 화학식 Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ 또는 Ⅶ 의 중간체로 작용화하는 단계:
(상기 식들 중, R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10및 m 은 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다) (이 반응은 카르복시기를 통상의 방법, 예를 들면, 아실 클로라이드 (티오닐 클로라이드에 의해 카르복시 유도체로부터 수득가능), N-히드록시숙신이미도 에스테르 (카르복시기와 N-히드록시숙신이미드를 모르폴리노에틸 이소니트릴의 존재하에 반응시킴으로써 수득가능), 이미다졸리드 유도체 (카르복시기와 카르보닐 디이미다졸을 반응시킴으로써 수득가능) 등에 의해 활성화함으로써 수행할 수 있거나, 또는 디시클로헥실 카르보디이미드 등과 같은 축합화제의 존재 하에, 카르복시 유도체를 화학식 Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅵ 의 중간체와 축합화시킴으로써 수행할 수 있다. 화학식 Ⅵ 의 요소 유도체와의 반응의 구체적인 예는 문헌 [Z. Chem., 25, 398-9 (1985), J. Med. Chem., 23, 857-861 (1980) 및 J. Indian Chem. Soc., 70(6), 597-9 (1993)] 에 보고되어 있으며, 여기서 참고로 인용된다);
(d) 통상의 방법, 예컨대 칼럼 크로마토그래피, 또는 결정화, 또는 광학 활성 산 또는 염기로 처리함으로써 거울상 이성질체의 광학 분해에 의해, 임의로, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 분리하는 단계;
(e) 임의로, 단계 (a), (b) 또는 (c) 로부터 수득한 화학식 Ⅰ의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기로 염화하는 단계.
A 가 -N(R2)-CO-NR3R4이며, R3이 수소인 화학식 Ⅰ 의 화합물을 수득하기 위한 대안적인 방법은, 화학식 Ⅰ 의 카르복시 유도체 (A = OH) 또는 그의 아실 클로라이드 또는 브로마이드와, 하기 화학식 Ⅸ 의 디이미드를 용매 중에서, 0 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시키는 것이다:
상기 반응의 예는 문헌 [Synthesis, 11, 954 (1991); J. Het. Chem., 22(4), 1009-10 (1985); Arch. Pharm., 318(12), 1052-70 (1985); Helv. Chim. Acta. 70(1), 262-70 (1987); Eur. J. Med. Chem., 24, 421-6 (1989) 및 J. Org. Chem., 54, 2428-32 (1989)] 에 기재되어 있으며, 여기서 참고로 인용된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 당 분야의 기술자들에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 5-페닐 바르비투르산의 합성이 [Acta. Chim. Acad. Sci. Hung., 107, 139-45 (1981)] 에 보고되어 있다. 일반적으로, 이들은 예를 들면, 알칼리 메톡시드 또는 에톡시드와 같은 강 염기 존재 하에, 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 하기 화학식 Ⅷ 의 2-치환 말론 유도체를 용매 중에서 요소와 반응시킴으로써 제조한다:
(식 중, R 은 상기 정의와 동일하며, R' 는 수소 또는 (C1-C4)알킬기이다). 바람직한 반응 조건은 환류 시 메탄올 내에서 소듐 메톡시드를 사용하는 것이다.
화학식 Ⅷ 의 화합물은 공지 또는 시판 제품이며, 염기의 존재 하에, 적당한 R-X 기 (여기서, X 는 상기 정의한 바이다) 와 축합함으로써 상응하는 디알킬 말로네이트로부터 제조할 수 있다.
화학식 Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ 및 Ⅸ 는 통상적으로 공지된 화합물이거나, 또는 화학 전문가의 일반 상식의 일부로서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들면, 화학식 Ⅳ 의 화합물은 질소 원자 상의 Ⅰ,α-디아민을 작용화하거나, α-클로로 또는 브로모 아민을 기타 아민과, 임의로 다른 염기의 동일한 아민의 과량 존재하에 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 Ⅴ 의 화합물은 아미노산이며, 천연 또는 합성 아미노산일 수 있다.
합성 아미노산은 [R. M. Williams. "Synthesis of Optically Active Ⅰ-Aminoacids", Pergamon Press, 1989] 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Ⅵ 의 화합물은 요소 또는 술파미드 유도체이며, 필요하다면, 공지된 방법, 예를 들면, 요소 유도체의 경우, 화학식 R3R4NH 의 아민과 화학식 R2-N=C=O 의 이소시아네이트의 반응, 또는 포스겐 또는 카르보닐디이미다졸과 각각 화학식 R3R4NH 및 R2-NH2의 연속 반응에 의해 제조할 수 있다.
문헌 [J. Het. Chem., 15, 221 (1978); J. Chem. Soc. Perk. Trans., 4, 643-5 (1986) 및 Collect Czechosl. Chem. Com., 49(4), 840-51 (1984)] 에 기재되며, 여기서 참고로 인용된 바에 따라, 예를 들면, 화학식 R3R4N-SO2-NH(R2) 의 치환된 술파미드와 바르비투르산 유도체의 아실 클로라이드를 반응시킴으로써 아실술파미드 유도체를 수득한다. 술파미드 유도체의 기타 합성 방법은 문헌 [Ber. Dtsch. Chem. Ges., 100, 2719 (1967); J. Med. Chem., 8, 766 (1965); J. Org. Chem., 54(24), 5824 (1989) 및 J. Med. Chem., 33, 585-91 (1990)] 에 기재되어 있으며, 여기서 참고로 인용된다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
본 발명의 화합물은 약학적 "생체 외" MMP-8 (인간 호중구 콜라게나제) 억제 시험을 수행한다. 상기 시험은 MMP-8 의 촉매적 영역에 의한 발광성 기질 (DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2, M1855 Bachem) 의 분해 억제의 발광을 통한 측정을 제공한다.
시약:
1) DNP-기질 = DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2(M1855 Bachem), M.W. 977.1 g/mol, 농도 DMSO 중 25 μM, 2) 측정 완충액 = 50 mM TRIS/100 mM NaCl/10 mM CaCl2.2H2O, 염산으로 pH 7.6 으로 조정됨, 3) 효소 = MMP8 (92 Kda) 의 촉매적 영역, 농도 TRIS 완충액 내에서 0.055 ㎎/㎖, 기질 및 효소는 얼음조를 이용하여 0 ℃ 로 유지한다.
억제도 검정:
총 부피 = 쿠베트 내에서 교반하에 방치한 용액 1 ㎖
대조용: 0.98 ㎖ DMSO
0.01 ㎖ DNP-기질
0.01 ㎖ 효소
분석용: 0.98 ㎖ DMSO
0.01 ㎖ DNP-기질
0.01 ㎖ 효소
0.01 ㎖ 억제제 (10 ㎍/㎖)
대조 용액 (억제제 없음) 및 억제제 함유 용액의 346 ㎚ 에서의 발광을 측정한다. MMP8 의 촉매적 활성의 억제도는 용액의 발광 감소와 관련하여, DNP-기질 결합의 용해 감소로 나타난다.
억제도 % 는 하기 식으로 나타낸다:
억제도 % = 100 - (rel.단위/시간억제제/rel.단위/시간대조구×100)
상이한 억제제 농도에서 시험을 반복함으로써, IC50값을 결정할 수 있다.
동일한 시험을 MMP-9 (젤라티나제 92 kD) 상에서 또한 수행하며, 두개의 효소 간의 선택성을 평가한다. 1 미만의 MMP-9/MMP-8 등급의 값은 독성 부작용을 덜 야기하는 것으로 기대되며, 이는 MMP-8 이 MMP-9 보다 생체 기능의 조절에 더 관여하기 때문인 것으로 보여진다.
표 Ⅰ 은 공지된 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 바티마스태트와 비교시 본 발명의 일부 대표적인 화합물의 생물학적 결과를 나타낸다.
바티마스태트
상기 데이터는 본 발명의 화합물이 바티마스태트에 대해 강화된 선택성을 나타냄을 보여준다 (바티마스태트에 대한 값 0.93 에 대해 MMP-9/MMP-8 은 0.18 내지 0.2). 이는 이들이 인간의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 사용을 제한하는 대표적인 독성을 부여하여서는 안됨을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 화학침투 시험에서 활성을 나타낸다. 화학침투 시험에서, 세포 배양을 위한 코스타르 트랜스웰 반응조 (직경: 6.5 ㎜; 세공 크기 8 ㎛) 를 Ⅳ 형 콜라겐 (50 ㎍/㎖ 희석 용액, 밤새 증발) 100 ㎕ 로 코팅한다. 동알한 방법으로, 반응조를 Ⅳ 형 콜라겐 (50 ㎍/㎖ 농도 용액 100 ㎕) 의 제 2 층으로 코팅한다. 사용 전, 반응조를 멸균수로 2 회 헹구고, 무혈청 배지 (DMEM) 내에서 37 ℃ 에서 약 1 시간 동안 배양한다.
인간 섬유육종 HT1080 세포를 트립신-EDTA 처리에 의해 수거하고, DMEM + 10 % FCS 로 세척하고, 동일 배지 내에서 37 ℃ 에서 30 분 이상 배양한다. 이어서, 세포를 무혈청 DMEM 으로 세척하고, 0.1 % BSA (분획 Ⅴ) 를 첨가한 무혈청 DMEM 내에 재현탁시키고, 계수 및 희석하여 최종 밀도 3 ×105세포/㎖ 를 수득한다.
예비 배양된 삽입물을 흡인하여 무혈청 배지를 제거한다. 반응조의 하부 구획을 600 ㎕ 의 DMEM + 20 % CFS + 1 % BSA (분획 Ⅴ) + 시험 화합물로 채운다. 시험 화합물을 함유하는 세포 현탁액 200 ㎕ (6 ×104세포) 를 상부 구획에 첨가하고, 반응조를 CO2습식 대기 하에 37 ℃ 에서 배양한다. 배양 24 시간 후, 하부 및 상부 양 분획으로부터 배지를 새로운 현탁액으로 교체하고, 반응조를 추가로 24 시간 동안 배양한다.
이어서, 배양된 필터를 PBS 로 세척하고, 세포를 4 % 파라포름알데히드 내에서 15 분 동안 고정화하고, 메탄올 내에 침투시키고 (10 분, -20 ℃), May-Grunwald-Giemsa 로 염색한다. 필터의 최정상에 점착된 세포를 면 솜으로 제거하고, 필터를 반응조의 바닥으로부터 떼어내어, 현미경으로 분석하여, 필터의 하부면 상의 세포 수를 측정한다.
메탈로프로테이나제 억제제가 없는 대조 실험에서, 메탈로프로테이나제를 과다 발현하는 HT1080 세포가 Ⅳ 형 콜라겐을 분해하고, 필터의 하부 면으로 이동할 수 있다. 그러나, 억제제를 사용한 실험에서는, 메탈로프로테이나제는 부분적으로 또는 완전히 억제되며, 필터의 하부 면으로 이동한 세포 수가 감소한다. 상기 실험 결과는 메탈로프로테이나제 억제제를 사용한 실험에서, 화학침투의 억제도 % (대조 실험에서 억제도 0 %) 로서 나타낸다.
화합물 (C) (R = 옥틸, A = -N(Bn)-(CH2)2-NHCOMe) 는 10-7M 농도에서 화학침투의 73 % 억제도를 나타내며, 이에 비해 공지된 메탈로프로테이나제 억제제인 GI 129471 (WO 90/05179, British Biotechnology Ltd.)는 77 % 의 억제도를 나타낸다.
상기 나타난 바로부터, 본 발명의 화합물은 그 암 치료 용도 외에, 메트진신 (metzincin, MMP 를 포함하는 구조적으로 매우 유사한 아연 엔도펩티다제의 일반 계열로 명명) 의 상승 또는 비조절된 활성과 결부된 조건의 처리에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 처리될 수 있는 질병의 예는, 염증, 섬유증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성경화증 플라크 파열, 대동맥류, 심부전증, 재발협착증, 패혈성관절염, 각막궤양화, 유행성 또는 위 궤양화, 관상혈전증, 단백뇨, 외상의 병리학적 결과, 폐기종, 다발성 경화증, 골다공증, 치근막 질병이거나, 또는 피임제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1 일 당 체중 1 ㎏ 에 대해, 0.01 ㎎ 내지 0.4 g 의 범위로 투여할 수 있다. 바람직한 투약량은 단위 투여시, 1 일 당 체중 1 ㎏ 당, 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 을 제공하여, 24 시간 후 체중 약 70 ㎏ 인 환자에게 활성 화합물 약 70 ㎎ 내지 약 3.5 g 을 제공하도록 하는 것이다. 상기 투약량은 최선의 치료 효과를 성취하도록 조정할 수 있다. 예를 들면, 투약량은 환자의 치료 상태를 고려하여 투여할 수 있다. 활성 화합물은 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로양립가능한 부형제와 조합하여 본 발명의 화합물 하나 이상을 치료적 유효량으로 함유한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 함유되거나, 정제로 압축될 수 있다. 기타 경구 투여 형태는 캡슐, 환제, 엘릭시르, 현탁제 또는 시럽이다.
정제, 환제, 캡슐 및 유사 조성물은 활성 화합물 외에 하기 성분을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미소결정성 셀룰로오스, 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토오스; 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 유동화제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 민트 향, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향. 선택된 조성물이 캡슐제 형태인 경우, 이는 추가로 유지와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 조성물은 그의 물리적 형태를 변화시키는 각종 물질, 예를 들면, 코팅제 (정제 및 환제의 경우), 예컨대 당 또는 셀락(shellac)을 함유할 수 있다. 본 조성물의 제조에 사용된 물질은 약학적으로 순수하며, 사용시 무독성이어야 한다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물 제조를 위해, 활성 성분은 용액 또는 현탁액에 포함될 수 있으며, 이는 추가로 하기 성분을 함유할 수 있다: 멸균 희석액, 예컨대 주사용수, 식염수, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 또는 소듐 비술피트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아미노테트라세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 용액의 긴장감 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스. 비경구적 제제는 앰플, 단일 투여 주사, 유리 또는 플라스틱 바이알 내에 포함될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 부가로 예시한다.
제조예 1 N-벤질-N'-아세틸에틸렌디아민
실온 및 질소 대기 하에 방치된 벤즈알데히드 (2 ㎖) 의 무수 에탄올 40 ㎖ 내 용액에 N-아세틸에틸렌디아민 (2.2 ㎖)을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속한다. 격렬한 교반 하에 소듐 보로히드리드 (969 ㎎) 를 나누어 연속 첨가한다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 기체 발생이 중단될 때까지 6N 염산 (약 6 ㎖) 을 적가함으로써 급냉한다. 용매를 증발시키고, 생성 잔여물을 물 (25 ㎖) 에 용해시키고, pH 1.5 - 2 에 도달할 때까지 6N 염산으로 산성화한다. 산성 수성상을 에틸 아세테이트 (2 ×25 ㎖) 로 2 회 추출하여 일부 불순물을 제거한 다음, 20 % 수산화나트륨으로써 pH 11 로 염기화하고, 디에틸 에테르 (2 ×50 ㎖) 로 2 회 추가 추출한다. 회수된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조하여, 방치시 고체화되는 맑은 오일로서 생성물 1.367 g 을 수득한다.
TLC [SiO2, 용출액: 클로로포름/메탄올/수산화암모늄 95:5:0.5]; 검출 U.V. 및 I2
1H NMR (CDCl3중): 1.40 ppm (bs, 1H), 1.98 ppm (s, 3H), 2.78 ppm (t, 2H), 3.35 ppm (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.05 (bs, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H)
13C NMR (CDCl3중): ppm 140.10, 128.46, 128.33, 128.04, 127.09, 126.84, 53.51, 48.79, 47.96, 39.16, 23.26
제조예 2 5-(4-메톡시페닐)바르비투르산
a) 에틸 4-메톡시페닐아세테이트 제조
4-메톡시페닐아세트산 (2 g) 및 파라-톨루엔술폰산 (230 ㎎) 의 에탄올 30 ㎖ 내 용액을 2 시간 동안 환류한다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔여물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출한다. 유기 추출액을 회수하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하 용매를 증발시킨 후 생성물 2.14 g 을 수득한다.
b) 에틸 4-메톡시페닐 말로네이트 제조
에틸 4-메톡시페닐아세테이트 (27.8 g) 및 나트륨 (3.68 g) 의 디에틸 카르보네이트 90 ㎖ 내 혼합물을 3 시간 동안 환류한 다음, 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔여물을 물로 희석하고, 아세트산으로 중화한다. 수성상을 디에틸 에테르로 2 회 추출한다. 유기 추출액을 회수하여, 1N 수산화나트륨으로 2 회, 물로 1 회 세척한 다음, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조하여 생성물 34.2 g 을 수득한다.
c) 5-(4-메톡시페닐)바르비투르산 제조
나트륨 660 ㎎ 의 에탄올 50 ㎖ 내 용액에 에틸 4-메톡시페닐 말로네이트 3.86 g 및 요소 1.28 g 을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 백색 고형물을 분리하여, 여과에 의해 수거하고, 물 15 ㎖ 에 재용해시킨다. 6N 염산을 첨가함으로써 용액을 pH 1 - 2 로 산성화한다. 백색 고형물을 분리하고, 여과하여, 필터 상에서 물로 세척한다. 50 ℃ 에서 수 시간 동안 진공 건조 후, 생성물 2.28 g 을 수득한다.
제조예 3 5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]바르비투르산
a) 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드 제조
3-(4-메톡시페닐)프로피온산 (10 g) 의 톨루엔 150 ㎖ 내 현탁액에 티오닐 클로라이드 8 ㎖ 를 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 용매를 감압 하에 증발 제거하고, 잔여물을 톨루엔에 재용해시키고, 농축 건조한다. 상기 단계를 2 회 반복한다. 생성물 11 g 을 황색 오일로서 수득한다.
b) 5-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]바르비투르산 제조
바르비투르산 (6.4 g) 의 피리딘 48 ㎖ 내 현탁액에 3-(4-메톡시페닐)프로피오닐 클로라이드 11 g 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 6N 염산을 첨가함으로써 pH 1 로 산성화한다. 침전된 고형물을 여과하고, 메탄올에 재현탁시킨다. 현탁액을 15 분 동안 교반하면서 방치한 후, 여과에 의해 고형물을 회수하여, 생성물 12.2 g 을 수득한다. m.p. 248 - 250 ℃.
c) 5-[3-(4-메톡시페닐)프로필]바르비투르산
5-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]바르비투르산 10 g 의 아세트산 100 ㎖ 내 현탁액에 소듐 시아노보로히드리드 4.5 g 을 나누어 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 로 가열한다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음에 붓는다. 30 분 후, 여과에 의해 고형물을 회수하고, 50 ℃ 에서 진공 건조하여 생성물 8.74 g 을 수득한다. m.p. 195 - 197 ℃.
제조예 4 5-벤질바르비투르산
a) 5-벤질리덴바르비투르산 제조
바르비투르산 5 g 의 물 50 ㎖ 내 현탁액을 완전히 용해될 때까지 가열한 다음, 벤즈알데히드 4.3 ㎖ 을 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 환류한 다음, 분리된 고형물을 여과하고, 물로 수 회 세척하고, 100 ℃ 에서 진공 건조하여 생성물 8.17 g 을 수득한다. m.p. > 258 ℃.
b) 5-벤질바르비투르산 제조
5-벤질리덴바르비투르산 (4 g) 의 메탄올 200 ㎖ 내 현탁액에 소듐 보로히드리드 1.4 g 을 나누어 첨가한다. 첨가 10 분 후, 물 100 ㎖ 을 첨가하고, 1N 염산을 첨가하여, 혼합물을 pH 2 로 산성화한다. 용매를 증발 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 회수된 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조하여 생성물 3.6 g 을 결정화한다. m.p. 207 - 209 ℃.
제조예 5 5-(4-히드록시페닐)바르비투르산
-5/-10 ℃ 및 질소 대기 하에 방치된 5-(4-메톡시페닐)바르비투르산 (222 ㎎) 의 메틸렌 클로라이드 5 ㎖ 내 현탁액에 보론 트리브로마이드 (473 ㎕) 의 메틸렌 클로라이드 2 ㎖ 내 용액을 적하한다. - 5 ℃ 에서 추가로 2 시간 동안 교반을 계속한 다음, 온도를 실온으로 하고, 추가로 20 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 얼음조를 이용하여 0 ℃ 로 다시 냉각하고, 5 % 수산화나트륨을 적가함으로써 pH 9 - 10 으로 염기화한다. 수성상을 분리하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 얼음조로써 냉각하고, 37 % 염산으로써 pH 1 로 산성화한다. 백색 고형물을 분리하고, 1 시간 후 여과에 의해 분리하고, 60 ℃ 에서 진공 건조하여 생성물 215 ㎎ 을 수득한다.
제조예 6 5-(4-메틸페닐)바르비투르산
나트륨 (184 ㎎) 의 에탄올 12 ㎖ 내 용액에 디에틸 2-(4-메틸페닐)말로네이트 0.95 ㎖ 및 요소 360 ㎎ 을 첨가한 다음, 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 백색 고형물을 분리하고, 여과하여 물 4㎖ 에 재용해시킨다. 6N 염산을 첨가함으로써 pH 1 - 2 로 용액을 산성화한다. 백색 고형물을 분리하여, 여과에 의해 회수하고, 물 15 ㎖ 로 세척하고, 진공 건조하여 생성물 619 ㎎ 을 수득한다. m.p. 271 ℃.
제조예 7 5-옥틸바르비투르산
a) 디에틸 2-옥틸말로네이트 제조
나트륨 2.63 g 의 에탄올 100 ㎖ 내 용액에 디에틸말로네이트 19.1 ㎖ 의 에탄올 10 ㎖ 내 용액을 적가한다. 계속해서, 혼합물에 에탄올 10 ㎖ 내에 용해된 1-브로모옥탄 20.4 ㎖ 을 첨가한 다음, 혼합물을 6 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축하고, 잔여물을 인산수소나트륨 포화 수용액 (200 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 사이에서 분배한다. 유기상을 물 75 ㎖ 및 염화나트륨 포화 수용액 75 ㎖ 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조하여 오일로서 생성물 31.8 g 을 수득한다.
1H NMR (CDCl3중): 0.80-0.95 ppm (m, 3H), 1.15-1.40 ppm (m, 18H), 1.88 ppm (q, 2H), 3.33 ppm (t, 1H), 4.19 ppm (q, 4H)
b) 5-옥틸바르비투르산 제조
나트륨 (5.32 g) 의 무수 에탄올 400 ㎖ 내 용액에 디에틸 2-옥틸말로네이트 (31.5 g) 의 에탄올 50 ㎖ 내 용액, 및 이어서 요소 10.27 g 을 첨가한 다음, 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류한다. 혼합물을 실온으로 급냉하고, 형성된 고형물을 여과에 의해 회수하여, 디에틸 에테르로 세척한다. 이어서, 고형물을 물 200 ㎖ 에 용해시키고, 6N 염산으로 pH 1.5 - 2 에 도달할 때까지 산성화한다. 고형물을 분리한다. 혼합물에 에틸 아세테이트 200 ㎖ 을 첨가하고, 2 시간 동안 교반한 다음, 추가로 따뜻한 에틸 아세테이트 800 ㎖ 를 첨가한다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 로 세척한다. 회수된 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 250 ㎖ 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조하여 생성물 21.03 g 을 수득한다.
1H NMR (d6-DMSO중): 0.77-0.80 ppm (m, 3H), 1.23 ppm (s, 12H), 1.80-1.95 ppm (m, 2H), 3.52 ppm (t, 1H), 11.15 ppm (s, 2H).
제조예 8 5-나프틸바르비투르산
a) 에틸 2-나프틸아세테이트 제조
2-나프틸아세트산 (5 g) 의 에탄올 50 ㎖ 내 용액에 파라-톨루엔술폰산 0.5 g 을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 약 4 시간 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2 회 및 염수로 1 회 세척한 다음, 회수된 유기 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조하여, 황색 오일로서 생성물 5.64 g 을 수득한다.
b) 디에틸 2-나프틸말로네이트 제조
실온에서 교반 하에 방치된 에틸 2-나프틸아세테이트 (2 g) 의 디에틸카르보네이트 23.3 ㎖ 내 용액에 나트륨 0.232 g 을 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류한 다음, 농축하여, 미반응 디에틸카르보네이트를 제거하고, 냉수 20 ㎖ 를 첨가한다. 생성 혼합물을 약산성이 될 때까지 아세트산으로써 산성화한 다음, 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 회수된 유기 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발 제거하여, 디에틸 에테르 (19 ㎖) 로부터 재결정화 후, 백색 고형물로서 생성물 1.015 g 을 수득한다.
c) 5-나프틸바르비투르산 제조
나트륨 (0.32 g) 의 무수 에탄올 30 ㎖ 내 용액에 디에틸 2-나프틸말로네이트 (2 g), 및 이어서 요소 (0.63 g) 을 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 환류한 다음, 분리한 고체를 여과에 의해 회수하고, 물 7 ㎖ 내에 용해시키고, 6N 염산으로써 pH 1 로 산성화한다. 30 분 교반 후 침전한 백색 고형물을 여과하고, 물로 세척한다. 고형물을 40 ℃ 에서 밤새 진공 건조시켜서 생성물 0.96 g 을 수득한다.
제조예 9 5-(4'-비페닐)바르비투르산
a) 에틸 (4'-비페닐)아세테이트 제조
(4'-비페닐)아세트산 (6.4 g) 의 에탄올 60 ㎖ 내 현탁액에 파라-톨루엔술폰산 1.1 g 을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 30 분 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 생성 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3 회, 및 염수로 1 회 세척한다. 이어서, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발 제거하여 황색 오일로서 생성물 7.1 g 을 수득한다.
b) 디에틸 (4'-비페닐)말로네이트 제조
질소 대기 하에 방치된 에틸 (4'-비페닐)아세테이트 (7.1 g) 의 디에틸카르보네이트 60 ㎖ 내 용액에 나트륨 (0.734 g) 을 나누어 첨가한 다음, 120 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔여물을 냉수 65 ㎖ 에 용해시키고, pH 5 - 6 에 도달할 때까지 아세트산으로써 산성화한다. 수성상을 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 회수된 유기 추출액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조한다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 석유 에테르/디에틸 에테르 9.4:0.6) 에 의해 정제하여, 생성물 7.05 g 을 수득한다. m.p. 51 - 53 ℃.
c) 5-(4'-비페닐)바르비투르산 제조
나트륨 (0.322 g) 의 무수 에탄올 (40 ㎖) 내 용액에 디에틸 (4'-비페닐)말로네이트 (2.2 g), 및 이어서 요소 (0.63 g) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 고형물을 회수한다. 수득된 고형물을 온수 40 ㎖ 에 재용해시키고, 생성 수성상을 6N 염산으로써 pH 1 로 산성화한다. 분리한 고형물을 교반 하에 15 분 동안 방치한 다음, 여과하고, 60 ℃ 에서 진공 건조하여 생성물 1.1 g 을 수득한다. m.p. > 240 ℃.
제조예 10 5-(4'-페녹시페닐)바르비투르산
a) N-[(4'-페녹시벤질)티오카르보닐]모르폴린 제조
(4'-페녹시페닐)메틸케톤 (19.1 g), 모르폴린 (20 ㎖) 및 황 (4.32 g) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류한 다음, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 농축 건조하여, 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2 혼합물 (600 ㎖) 로부터 결정화한 후, 생성물 12.2 g 을 수득한다. m.p. 75 - 77 ℃.
b) (4'-페녹시페닐)아세트산 제조
N-[(4'-페녹시벤질)티오카르보닐]모르폴린 (1.725 g) 의 10 % 수산화칼륨 87 ㎖ 내 현탁액을 8 시간 30 분 동안 환류한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 하고, 1N 염산으로써 산성화한다. 백색 고형물을 분리하고, 30 분 동안 교반 후 여과한다. 고형물을 물로 세척하고, 진공 건조하여 생성물 1.095 g 을 수득한다. m.p. 70 - 72 ℃.
c) 에틸 (4'-페녹시페닐)아세테이트 제조
(4'-페녹시페닐)아세트산 (0.456 g) 의 에탄올 4 ㎖ 내 현탁액에 파라-톨루엔술폰산 (0.076 g) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 용매를 증발 제거하고, 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 이어서 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조하여 갈색 오일로서 생성물 0.458 g 을 수득한다.
d) 5-(4'-페녹시페닐)바르비투르산 제조
소듐 에톡시드 (0.27 g) 의 무수 에탄올 3 ㎖ 내 용액에 에탄올 5 ㎖ 에 용해된 에틸 (4'-페녹시페닐)아세테이트 0.657 g, 및 이어서 요소 (0.18 g) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하고, 현탁된 고형물을 여과한다. 고형물을 물 8 ㎖ 에 재용해시키고, 용액을 1N 염산으로 산성화한다. 분리된 고형물을 여과에 의해 회수하여, 생성물 0.165 g 을 수득한다. m.p. > 240 ℃.
제조예 11 5-데실바르비투르산
a) 디에틸 데실말로네이트 제조
나트륨 (0.46 g) 의 무수 에탄올 10 ㎖ 내 용액에 디에틸 말로네이트 3.35 ㎖ 의 에탄올 3 ㎖ 내 용액, 및 이어서 데실브로마이드 (4.15 ㎖) 의 에탄올 3 ㎖ 내 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류한 다음, 침전을 여과 제거하고, 여액을 농축 건조시킨다. 잔여물을 황산수소나트륨 포화 수용액에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발 제거한다. 생성 잔여물을 다음 반응에 사용한다.
b) 5-데실바르비투르산 제조
단계 a) 의 디에틸 데실말로네이트의 에탄올 40 ㎖ 내 용액에 소듐 에톡시드 2.72 g, 및 이어서 요소 1.8 g 을 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류한 다음, 침전을 여과하고, 물 40 ㎖ 에 재용해시킨다. 생성 수용액을 6N 염산으로써 산성화한다. 분리한 고형물을 여과에 의해 회수하고, 40 ℃ 에서 밤새 진공 건조시켜서 생성물 2.152 g 을 수득한다. m.p. 190 ℃.
실시예 1 5-옥틸-5-(에톡시카르보닐메틸)바르비투르산
5-옥틸바르비투르산 (제조예 7) 4.05 g 을 디메틸포름아미드 25 ㎖ 에 용해시킨다. 탄산나트륨 1.16 g 을 첨가한다. 반응 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (2.25 ㎖) 를 5 분 동안 적가하고, 혼합물을 약 3 시간 동안 교반하면서 실온에서 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 400 ㎖, 1N 염산 17 ㎖ 및 에틸 아세테이트 150 ㎖ 사이에서 분배한다. 유기상을 분리하고, 물 150 ㎖ 및 염수 100 ㎖ 로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 로 추출하고, 유기 추출액을 회수하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜서 오일상 잔여물 6.5 g 을 수득한다. 이 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 9:1) 로 정제하여 생성물 3.87 g 을 수득한다.
원소 분석 (% 실측치/이론치): C 58.79/58.88; H 8.04/8.03; N 8.47/8.58
1H NMR (CDCl3중): 0.80-0.95 ppm (m, 3H), 1.15-1.40 ppm (m, 15H), 1.80-1.95 ppm (m, 2H), 3.18 ppm (s, 2H), 4.12 ppm (q, 2H), 8.68 ppm (s, 1H)
실시예 2 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산
실시예 1 의 에스테르 3.29 g 을 1N 수산화나트륨 35 ㎖ 에 용해시키고, 용액을 실온에서 약 16 시간 동안 교반하여 방치한 다음, 6N 염산 6 ㎖ 를 첨가함으로써 급냉한다. 백색 고형물을 분리하고, 약 5 시간 동안 교반 하에 방치한 다음, 여과에 의해 수거하고, 0.05M 염산 및 물로 세척하고, 마지막으로 40 ℃ 에서 진공 건조시켜서, 백색 고형물로서 생성물 2.84 g 을 수득한다.
원소 분석 (% 실측치/이론치): C 55.63/56.36; H 7.39/7.43; N 9.18/9.39
1H NMR (DMSO-d6중): 0.80-0.95 ppm (m, 3H), 1.00-1.35 ppm (s, 12H), 1.60-1.80 ppm (m, 2H), 2.90 ppm (s, 2H), 11.42 ppm (s, 2H), 12.75 ppm (br s, 1H)
실시예 3 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 히드록시숙신이미드 에스테르
질소 대기 하에 0 - 5 ℃ 로 냉각된 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 (103 ㎎, 실시예 2) 및 N-히드록시숙신이미드 (60 ㎎) 의 무수 테트라히드로푸란 2.5 ㎖ 내 용액에 주사기를 사용하여 모르폴리노에틸 이소니트릴 (71 ㎕) 을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 70 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축하고, 잔여물을 0.1N 염산 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 사이에서 분배한다. 유기상을 염화나트륨 포화수용액 20 ㎖ 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 조생성물 130 ㎎ 을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 용출액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 75:25) 로 정제하여 백색 무정형 고형물로서 순수한 생성물 60 ㎎ 을 수득한다.
1H NMR (CDCl3중): 0.80-0.95 ppm (m, 3H), 1.15-1.40 ppm (s, 12H), 1.80-1.95 ppm (m, 2H), 2.75 ppm (s, 4H), 3.40 ppm (s, 2H), 9.28 ppm (s, 2H)
13C NMR (CDCl3중): ppm 171.06, 169.06, 166.84, 149.15, 52.87, 39.49, 36.50, 31.65, 29.21, 29.05, 29.00, 25.49, 23.96, 22.51, 14.11
실시예 4 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-벤질아미드
방법 A
질소 대기 하에 실온에서 방치된 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 히드록시숙신이미드 에스테르 (58 ㎎, 실시예 3) 의 아세토니트릴 1.5 ㎖ 내 용액에 벤질아민 (40 ㎕) 을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 소량으로 농축하고, 잔여물을 0.1N 염산 (10 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 사이에서 분배한다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 10 ㎖, 및 이어서 염화나트륨 포화수용액 10 ㎖ 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다.
용매를 제거하여 백색 고형물로서 조생성물 47 ㎎ 을 수득한다.
방법 B
질소 대기 하에 0 - 5 ℃ 에서 냉각된 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 (208 ㎎, 실시예 1) 의 무수 테트라히드로푸란 2.5 ㎖ 내 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (124 ㎎) 을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 벤질아민 (76 ㎕) 을 첨가하고, 20 분 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 0.1N 염산 (10 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 사이에서 분배한다. 유기상을 염화나트륨 포화수용액 10 ㎖ 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다.
용매를 제거하여 조생성물 265 ㎎ 을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 용출액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 8:2) 로써 정제하여 백색 고형물로서 순수한 생성물 220 ㎎ 을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6중): 0.77-0.90 ppm (m, 3H), 1.23 ppm (s, 12H), 1.60-1.75 ppm (m, 2H), 2.95 ppm (s, 2H), 4.15-4.25 ppm (d, 2H), 7.15-7.40 ppm (m, 5H), 8.55 ppm (t, 1H), 11.32 ppm (s, 2H)
13C NMR (DMSO-d6중): ppm 173.36, 169.39, 150.36, 139.01, 128.24, 127.05, 126.77, 51.57, 42.05, 41.52, 38.10, 31.12, 28.67, 28.51, 28.42, 23.54, 22.00, 13.89
원소 분석 (% 실측치/이론치) C 65.13/65.09; H 7.46/7.54; N 10.84/10.85
실시예 5 5-(옥틸)-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-에틸렌디아미드
질소 대기 하에 0 - 5 ℃ 에서 냉각된 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 (246 ㎎, 실시예 2) 의 무수 테트라히드로푸란 3 ㎖ 내 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (147 ㎎) 을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반한다. 이어서, N-아세틸에틸렌디아민 (88 ㎕) 을 첨가하고, 30 분 후 백색 고형물을 분리한 다음, 20 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 0.1N 염산 (10 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 사이에서 분배한다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가온하고, 유기상을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액 10 ㎖ 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다.
용매를 제거하여 조생성물 295 ㎎ 을 수득하고, 에틸 아세테이트/에탄올 (10 ㎖/2.5 ㎖) 로부터 결정화함으로써 정제하여, 백색 고형물로서 순수한 생성물 199 ㎎ 을 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6중): 0.77-0.90 ppm (m, 3H), 1.23 ppm (s, 12H), 1.60-1.75 ppm (m, 2H), 1.78 ppm (s, 3H), 2.83 ppm (s, 2H), 2.90-3.00 ppm (m, 4H), 7.75-7.85 ppm (m, 1H), 8.00-8.10 ppm (m, 1H), 11.25 (s, 2H)
13C NMR (DMSO-d6중): ppm 173.32, 169.48, 169.30, 150.36, 51.47, 41.59, 38.34, 38.07, 31.11, 28.66, 28.50, 28.41, 23.53, 22.57, 22.00
원소 분석 (% 실측치/이론치) C 55.75/56.53; H 7.90/7.91; N 14.36/14.65
실시예 6 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-벤질-N-에틸렌디아미드
5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 (215 ㎎, 실시예 2) 을 티오닐 클로라이드 (3 ㎖) 에 현탁시키고, 혼합물을 1 시간 동안 환류한다. 생성 용액을 소량으로 농축하고, 무수 톨루엔으로 희석하고, 증발 건조시킨다. 수득한 잔여물을 디클로로메탄 (2 ㎖) 중에서 취하여, 질소 대기 하에 방치되고, 0 ℃ 로 냉각된 생성 용액에 N-벤질-N'-아세틸에틸렌디아민 (180 ㎎, 제조예 1) 을 나누어 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.5 ㎖) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 소량으로 농축하하고, 잔여물을 1N 염산 (3 ㎖) 및 디에틸 에테르 (3 ㎖) 사이에서 분배한다. 백색 고형물을 혼합물로부터 분리하고, 여과에 의해 회수한 다음, 연속해서 필터 상에서 물 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 분리된 침전물을 가온된 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 내에서 용해시키고, 생성 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축 건조한다. 수득된 잔여물을 환류 하에 에틸 아세테이트로 적정하여, 백색 고형물로서 생성물 180 ㎎ 을 수득한다.
TLC [SiO2, 용출액: 클로로포름/메탄올 85:15]; 검출 U.V. 및 I2
m.p. = 184.5 - 185.5 ℃.
1H NMR (DMSO-d6중): 0.80-0.95 ppm (m, 3H), 1.10-1.35 ppm (s, 12H), 1.60-1.80 ppm (m, 2H), 1.70 및 1.85 ppm (2 s, 3H), 3.00-3.30 ppm (m, 4H), 3.35 ppm (s, 2H), 4.45 및 4.60 ppm (2 s, 2H), 7.05-7.45 ppm (m. 5H), 7.80 및 8.00 ppm (2 t, 1H), 11.28 ppm (s, 2H)
원소 분석 (% 실측치/이론치): C 64.10/63.54; H 7.89/7.68; N 11.62/11.86
실시예 7
상기 제조예 및 실시예에 기재된 방법에 따라, 적절한 출발물질로부터 하기 바르비투르산 유도체를 수득한다:
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-벤조피페리디논,
- 5-(4'-디페닐)-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-벤질-N-에틸렌디아미드;
- 5-(4'-페녹시페닐)-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-벤질-N-에틸렌디아미드,
- 5-데실-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-에틸렌디아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 벤질 에스테르,
- 5-옥타데실-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-벤질-N-에틸렌디아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-메탄술포닐-N-벤질-N-에틸렌디아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 2-(N'-프탈아미도)-N-에틸아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 2-(N'-피페리딘-2,3-디온)-N-에틸아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 2-(N'-카프롤락탐)-N-에틸아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 2-(N'-피롤리디논)-N-에틸아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도글리신 에틸 에스테르,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도페닐알라닌 에틸 에스테르,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도트립토판 메틸 에스테르,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도페닐알라닌아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도페닐알라닌-(N'-벤질)-아미드,
- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도글리실((L)-페닐알라닌아미드),
- 5-옥틸-5-(아미노카르보닐아미노카르보닐메틸)바르비투르산,
- 5-옥틸-5-(아미노술포닐아미노카르보닐메틸)바르비투르산,
- 5-옥틸-5-[(N-피롤리디닐)카르보닐아미노카르보닐메틸]바르비투르산,
- 5-옥틸-5-[(N-피페라지닐)카르보닐아미노카르보닐메틸]바르비투르산,
- 5-옥틸-5-[(N-티오모르폴리닐)카르보닐아미노카르보닐메틸]바르비투르산.
Claims (10)
- 하기 화학식 I 의 바르비투르산 유도체, 이들의 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 토토머 이성질체 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염:[화학식 Ⅰ][식 중,- R은 W-V 기이며{여기서, W 는 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)알킬 또는 (C2-C8)알케닐이며; V 는 포화 또는 불포화이며, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수있으며, (C1-C4)알콕시, 페녹시 또는 페닐기로 임의 치환될 수 있는 모노사이클 또는 비사이클이거나; 또는 W-V 는 산소 또는 황으로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자 또는 -N(R5)- 기 (R5는 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)아실로부터 선택된다) 에 의해 임의로 차단 또는 종결될 수 있는 (C1-C20)알킬기이다};- n 은 1 내지 3 의 정수이며;- A 는 기 R1, -N(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10, -N(R2)-CHR6-CO-R7, -N(R2)-T-NR3R4로부터 선택된다{여기서, T 는 -CO- 또는 -SO2- 기이며; m 은 2 내지 6 의 정수이며;R1은 -OH, (C1-C4)알콕시, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 벤질아미노, 페녹시 또는 벤질옥시기 (이 중, 후자 둘은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된다) 로부터 선택되거나, 또는 기 -N(R9)-CO-R10(식 중, R9및 R10은 이들이 연결된 N-CO 기와 함께 하여, 5- 내지 7-원 락탐을 형성하며, 이는 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 기로 치환될 수 있다) 이며;R2는 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질기 (이 중, 후자 둘은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된다) 로부터 선택되거나; 또는 R2는 Het-(C1-C2)알킬기 (여기서, Het 는 임의로 벤조축합될 수 있으며, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다) 이며;R3은 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸이며, (C1-C4)알콕시, -SO2NH2로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;R4는 -(CH2)p-B 기 (여기서, p 는 0, 1 또는 2 이며, B 는 (C1-C8)알킬, 벤지드릴, 포화 또는 불포화이며, 벤조축합되고/되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 모노사이클 또는 비사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지며, 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다) 이거나; 또는 R3및 R4는 이들이 연결된 질소원자와 함께 하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지며, 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하며;R6은 -(CH2)q-D 기 (식 중, q 는 0, 1 또는 2 이며, D 는 수소, (C1-C4)알킬, 포화 또는 불포화이며, 임의로 벤조축합되고/되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 모노사이클 또는 비사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 가지며, 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다) 이며;R7은 -OH, (C1-C8)알콕시, -NHR3, -NH-CH(R6)-COR8(여기서, R8은 -OH, (C1-C8)알콕시 또는 -NHR3(R3은 상기 정의한 바와 동일하다) 로부터 선택된다) 로부터 선택되며;R9및 R10은 각각 R3및 R4와 동일한 의미이며, 그러나, 이들이 연결된 N-CO 기와 함께 하는 경우, 이들은 임의로 벤조축합되고/되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, -OH, -NH2, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, 니트로, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬술폰아미도로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 락탐을 형성한다}].
- 제 1 항에 있어서, n 이 1 이며, A 가 -N(R2)-(CH2)m-N(R9)-COR10기이며, R 이 (C6-C20)알킬, 비페닐, 페녹시페닐 또는 (C1-C4)알콕시페닐기로부터 선택되는 바르비투르산 유도체.
- 제 1 항에 있어서, n 이 1 이며, A 가 (C1-C4)알콕시기이며, R 이 (C6-C20)알킬, 비페닐, 페녹시페닐 또는 (C1-C4)알콕시페닐기로부터 선택되는 바르비투르산 유도체.
- 제 3 항에 있어서, m 이 2 이며, R2가 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질기인 바르비투르산 유도체.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 바르비투르산 유도체:- 5-옥틸-5-(에톡시카르보닐메틸)바르비투르산,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-벤질 아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸 N-에틸렌디아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸 N-에틸렌디아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-벤조피페리디논,- 5-(4'-디페닐)-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-벤질-N-에틸렌디아미드;- 5-(4'-페녹시페닐)-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-벤질-N-에틸렌디아미드,- 5-데실-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-에틸렌디아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 벤질 에스테르,- 5-옥타데실-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-아세틸-N-벤질-N-에틸렌디아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N'-메탄술포닐-N-벤질-N-에틸렌디아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 2-(N'-프탈아미도)-N-에틸아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 2-(N'-피페리딘-2,3-디온)-N-에틸아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 2-(N'-카프롤락탐)-N-에틸아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 2-(N'-피롤리디논)-N-에틸아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도글리신 에틸 에스테르,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도페닐알라닌 에틸 에스테르,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도트립토판 메틸 에스테르,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도페닐알라닌아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도페닐알라닌-(N'-벤질)-아미드,- 5-옥틸-5-(카르복시메틸)바르비투르산 N-아미도글리실((L)-페닐알라닌아미드),- 5-옥틸-5-(아미노카르보닐아미노카르보닐메틸)바르비투르산,- 5-옥틸-5-(아미노술포닐아미노카르보닐메틸)바르비투르산,- 5-옥틸-5-[(N-피롤리디닐)카르보닐아미노카르보닐메틸]바르비투르산,- 5-옥틸-5-[(N-피페라지닐)카르보닐아미노카르보닐메틸]바르비투르산,- 5-옥틸-5-[(N-티오모르폴리닐)카르보닐아미노카르보닐메틸]바르비투르산.
- 제 1 항의 바르비투르산 유도체의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:(a) 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 50 ℃ 의 온도에서, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ 의 반응물을 용매 중에서 반응시키는 단계:[화학식 Ⅱ](식 중, R 은 제 1 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다)[화학식 Ⅲ]X-(CH2)n-COR1(식 중, n 및 R1은 제 1 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, R1은 에스테르기가 바람직하고, X 는 이탈기이다);(b) R1에스테르기를 제거하는 단계;(c) 단계 (b) 에서 수득한 화합물 중의 카르복시기를 암모니아, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아민, 또는 하기 화학식 Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ 또는 Ⅶ 의 중간체로 작용화하는 단계:[화학식 Ⅳ]HN(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10[화학식 Ⅴ]HN(R2)-CHR6-CO-R7[화학식 Ⅵ]HN(R2)-T-NR3R4[화학식 Ⅶ]HN(R9)-COR10(상기 식들 중, R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10및 m 은 제 1 항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다);(d) 임의로, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 분리하는 단계;(e) 임의로, 단계 (a), (b) 또는 (c) 로부터 수득한 화학식 Ⅰ의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기로 염화하는 단계.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 함유하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 메트진신 억제제로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 항종양성 및 항전이성 제제로서의 화합물.
- 제 8 항에 있어서, 염증, 섬유증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성 경화증 플라크 파열, 대동맥류, 심부전증, 재발협착증, 패혈성 관절염, 각막 궤양화, 유행성 또는 위 궤양화, 관상 혈전증, 단백뇨, 외상의 병리학적 결과, 폐기종, 다발성 경화증, 골다공증, 치근막 질병 치료에 사용하기 위한, 또는 피임제로서의 화합물.
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