DE69812519T2

DE69812519T2 - Resorcinderivate

Info

Publication number: DE69812519T2
Application number: DE69812519T
Authority: DE
Inventors: Lan Hu
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-09-23
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2018-09-17
Also published as: CZ20001037A3; MY117805A; PL195192B1; PT904774E; EG23860A; IS2280B; BG64524B1; TNSN98176A1; UY25550A1; HUP0003743A2; CZ297669B6; PA8459901A1; BR9803596A; SI0904774T1; DE69812519D1; OA11334A; ATE235220T1; CA2247748C; NZ502797A; IL134598A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Resorcinderivate als Hautaufhellungsmittel.
Die Ausdrücke "Aufhellungsmittel" und "Depigmentierungsmittel" werden in diesem Dokument austauschbar verwendet.
Die Hautfarbe bei Menschen ergibt sich durch eine komplexe Reihe von Zellprozessen, die innerhalb einer einzigen Population von Zellen, die als Melanocyten bezeichnet werden, durchgeführt werden. Melanocyten befinden sich im unteren Teil der Epidermis und ihre Funktion ist die Synthese eines Pigments, Melanin, das den Körper vor den schädlichen Wirkungen von Ultraviolettstrahlung schützt.
Wenn Haut Ultraviolettstrahlung, die beispielsweise in Sonnenlicht enthalten ist, ausgesetzt wird, erhöhen die Melanocyten ihre Melaninsynthese. Melanin wird in Melanosomen, die in der Zelle befindliche Vesikel sind, abgelagert. Die Melanosome werden von der Zelle ausgeschüttet und durch Keratinocyten, die die Melanin enthaltenden Melanosome in ihrem Inneren aufnehmen, zur Oberfläche transportiert. Das Endergebnis ist, dass die sichtbaren Schichten der Haut eine braune Farbe, die typischerweise als "Bräunung" bekannt ist, zeigen. Die auf der Haut beobachtete Tiefe der Farbe ist proportional der durch die Melanocyten synthetisierten und zu den Keratinocyten transportierten Melaninmenge.
Der Mechanismus, durch den die Hautpigmentierung gebildet wird, die Melanogenese, ist besonders komplex und er umfasst schematisch die folgenden Hauptstufen: Tyrosin → L-Dopa → Dopachinon → Dopachrom → Melanine. Die ersten beiden Reaktionen in dieser Reaktionsreihe werden durch das Enzym Tyrosinase katalysiert. Die Aktivität von Tyrosinase wird durch die Wirkung des α-Melanocyten stimulierenden Hormons oder von UV-Strahlen gefördert, wobei Melanin schließlich als Chromatismus in der Haut gebildet wird. Es ist bekannt, dass eine Substanz eine Depigmentierungswirkung besitzt, wenn sie direkt auf die Vitalität der Epidermismelanocyten, in denen die Melanogenese normalerweise erfolgt, wirkt und/oder wenn sie eine der Stufen der Melaninbiosynthese stört. Die aktiven Verbindungen, die bei den verschiedenen Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, hemmen Tyrosinase und hemmen oder vermindern dadurch die Melaninbiosynthese.
Es besteht ein starker Bedarf nach Mitteln, die es ermöglichen, dass vorhandene Ablagerungsstellen, wie Flecken oder Sprenkel, wieder auf normale Hautfarbe gebracht werden. Für diesen Zweck wurden eine Vielzahl von Mitteln und Verfahren entwickelt und auf den Markt gebracht. Beispiele für derartige Verfahren sind
(a) ein Verfahren, wobei Vitamin C (L-Ascorbinsäure), das ein gutes Reduktionsvermögen aufweist, oral in großen Mengen verabreicht wird,
(b) ein Verfahren, wobei Glutathion parenteral verabreicht wird;
(c) ein Verfahren, wobei ein Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, Zinkperoxid, Natriumperoxid u. dgl., von denen eine Bleichwirkung auf Melamin angenommen wird, verabreicht wird; und
(d) ein Verfahren, wobei Vitamin C oder Cystein topisch in Form einer Salbe, Creme, Lotion o. dgl. verabreicht wird. Vitamin C ist problematisch im Hinblick auf die Stabilität und es ist in wasserhaltigen Systemen so instabil, dass diese Geruchs- und Farbveränderungen verursachen. Thiolverbindungen, wie Glutathion und Cystein, zeigen keine ausreichende Depigmentierungswirkung, da die Entwicklung der Wirkung sehr langsam ist.
Die derzeit am weitesten als Depigmentierungsmittel verwendeten Substanzen sind insbesondere Hydrochinon und dessen Derivate, insbesondere deren Ether, wie Hydrochinonmonomethylether. Diese Verbindungen sind zwar wirksam, doch sie bilden bekanntlich Nebenwirkungen, die gefährlich sein können. Hydrochinon, dessen Verwendung auf eine Konzentration von 2% beschränkt ist, ist für Melanocyten sowohl reizend als auch cytotoxisch.
Das US-Patent 4 526 179 betrifft bestimmte Hydrochinonfettsäureester, die eine gute Wirksamkeit aufweisen und weniger reizend und stabiler als Hydrochinon sind.
Die japanische Patentanmeldung Nr. 27909/86 betrifft andere Hydrochinonderivate, die die Nachteile von Hydrochinon nicht aufweisen, jedoch eine relativ schlechte Wirksamkeit besitzen.
Das US-Patent 5 449 518 betrifft 2,5-Dihydroxyphenylcarbonsäurederivate als Hautdepigmentierungsmittel.
Die europäische Patentanmeldung EP 341 664 A1 betrifft bestimmte Resorcinderivate als Tyrosinaseinhibitoren und Hautdepigmentierungsmittel.
Die Verwendung topischer Depigmentierungsmittel, die eine gute Wirksamkeit aufweisen und unschädlich sind, ist besonders günstig zur Behandlung der folgenden Störungen: eine durch eine Melanocytenhyperaktivität verursachte regionale Hyperpigmentierung, wie idiopathische Melasmen, die entweder während einer Schwangerschaft (Maskierung von Schwangerschaft oder Chloasma) oder infolge von Östrogen-Progesteron-Empfängnisverhütung auftreten; eine durch die Hyperaktivität und Proliferation gutartiger Melanocyten verursachte lokale Hyperpigmentierung, wie Lentigo senilis oder Leberflecken; eine durch eine Verletzung bedingte Hyperpigmentierung, wie eine Photosensibilisierung nach einer Verletzung und Narbenbildung; und bestimmte Formen einer Leukodermie, wie Vitiligo, wobei, wenn die verletzte Haut nicht repigmentiert werden kann, die übrigen Zonen der normalen Haut depigmentiert werden, um der gesamten Haut eine homogene weiße Farbe zu verleihen.
Die Resorcinderivate der Formel I, die im folgenden definiert sind und bei den verschiedenen Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind bei der Behandlung der im vorhergehenden genannten dermatologischen Störungen sowie anderen dermatologischen Störungen, von denen einige später in diesem Dokument bezeichnet sind, für die das behandelte Objekt zu medizinischen oder kosmetischen Zwecken eine Aufhellung oder Verminderung der durch die Störung beeinflußten Hautpigmentierung wünscht, verwendbar.
Die Resorcinderivate der Formel I sind auch zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie Psoriasis und Akne, verwendbar.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4-Cycloalkylresorcinverbindungen der Formel I
worin X Wasserstoff; OR¹, worin R¹ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl steht; OCOR², worin R² für (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl steht; Halogen; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl; Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl; SR³, worin R³ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl steht; oder NHR¹, worin R¹ wie im vorhergehenden definiert ist, bedeutet;
n 0 bis 3 ist; und
die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung an dieser Position bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions- und Basesalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat und Pamoat [d. h. 1,1-Methylen-bis-(2- hydroxy-3-naphthoat)]salz, bilden.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen derselben.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezeichnet Phenyl oder Naphthyl, das optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise null bis zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl amino, Di- [(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)]amino, Nitro, Cyano und Trifluormethyl.
Der hier verwendete Ausdruck "einer oder mehrere Substituenten" bezeichnet eine Zahl von Substituenten, die gleich eins bis zur maximalen Zahl der möglichen Substituenten auf der Basis der Zahl der verfügbaren Bindungsstellen ist.
Das hier verwendete "Halogen" umfasst, falls nicht anders angegeben, Chlor, Fluor, Brom und Iod.
Beispiele für speziellere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen:
(a) Verbindungen der Formel I, worin eine Einfachbindung die zwei Kohlenstoffatome an der gestrichelten Linie verbindet;
(b) Verbindungen der Formel I, worin n eins ist;
(c) Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff ist;
(d) Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
(e) Verbindungen der Formel I, worin n null ist;
(f) Verbindungen der Formel I, worin n zwei ist; und
(g) Verbindungen der Formel I, worin X Benzyloxy ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin oder 4-Cyclpentylresorcin.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bei einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die eine Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bewirkt, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bei einem Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die eine Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bewirkt, an den Menschen umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Tyrosinase bei einem Menschen, die eine zur Hemmung von Tyrosinase wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung von Tyrosinase bei einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung von Tyrosinase wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das Säugetier umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bei einem Menschen, die eine zur Hemmung von Tyrosinase wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bei einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung von Tyrosinase wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Menschen umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine topische oder transdermale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, wie Akne oder Psoriasis, bei einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Psoriasis und Akne, bei einem Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wirksam ist, an den Menschen umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine topische oder transdermale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, wie Akne oder Psoriasis, bei einem Menschen, die eine zur Hemmung von Tyrosinase wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Psoriasis und Akne, bei einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung von Tyrosinase wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
Die Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle Stereoisomere von Verbindungen der Formel I und Gemische derselben und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, die im vorhergehenden angegeben sind, die diese enthalten bzw. verwenden.
Die obige Formel I umfasst Verbindungen, die mit den angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch deren Isotope ersetzt sind. Derartige Verbindungen können als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und bei Bindungstests verwendbar sein.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Verbindungen der Formel I können wie in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion beschrieben hergestellt werden. Falls nicht anders angegeben sind X, n, R¹, R² und R³ und die Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgen, wie oben definiert. REAKTIONSSCHEMA 1 REAKTIONSSCHEMA 2 REAKTIONSSCHEMA 3 REAKTIONSSCHEMA 4
Die Reaktionsschemata 1 bis 4 erläutern verschiedene Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel I.
In Bezug auf Reaktionsschema 1 können Verbindungen der Formel I durch Erhitzen von Resorcin mit dem entsprechenden Cycloalkanol der Formel (I) unter Verwendung von Polyphosphorsäure (PPA) oder einem anderen geeigneten sauren Katalysator gebildet werden. Wenn PPA verwendet wird, wird die Reaktion typischerweise unter Verwendung von 1-3 Äquivalenten des Alkohols in reinem PPA bei einer Temperatur zwischen etwa 100ºC und etwa 160ºC durchgeführt.
In Bezug auf Reaktionsschema 2 kann das Ausgangsmaterial der Formel (2) durch Schützen von im Handel erhältlichem 4-Bromresorcin erhalten werden. Geeignete Schutzgruppen (PG) sind Methyl (CH&sub3;) und Benzyl (CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), und sie können durch einem Fachmann bekannte herkömmliche Verfahren eingeführt werden. Beispielsweise können die Methyl- und Benzyl-geschützten Verbindungen durch Alkylieren von 4-Bromresorcin mit 2 Äquivalenten Methyliodid bzw. Benzylbromid und 5 Äquivalenten Kaliumcarbonat in einem Acetonlösemittel bei etwa Raumtemperatur erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) sind bekannt und sie können unter Verwendung von dem Fachmann bekannten herkömmlichen Verfahren erhalten werden. Verbindungen der Formel (4) können durch Reaktion von Verbindungen der Formel (2) und Verbindungen der Formel (3) unter Heck-Bedingungen erhalten werden. Insbesondere kann die Heck-Reaktion unter Verwendung von Palladium(II)-acetat (1 Mol-%), Triphenylphosphin (2 Mol- %) und Triethylamin (1 Äquivalent) und Erhitzen des Reaktionsgemischs in einem geeigneten Lösemittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF)) bei einer Temperatur von etwa 80 ºC bis etwa 130ºC durchgeführt werden. Die Reduktion der Verbindungen der Formel (4) mit Di(isobutyl)aluminiumhydrid (DIBAL-H) ergibt die entsprechenden Allylalkohole der Formel (5). Die Hydrogenolyse von Alkoholen der Formel (5) unter Verwendung von beispielsweise gasförmigem Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie Palladium-auf-Kohle, in Ethanol bei etwa Raumtemperatur ergibt die gesättigten Analoga der Formel (6), die dann unter geeigneten Bedingungen entschützt werden können, wobei die entsprechenden Resorcinverbindungen der Formel (I), worin X Hydroxy ist, erhalten werden. Alternativ ergibt ein ähnliches Entschützen der Allylalkohole der Formel (5) die entsprechenden Resorcinverbindungen der Formel I, worin X Hydroxy ist.
Unter Bezug auf Reaktionsschema 3 ergeben die Veresterung der Verbindungen der Formel (5) oder (6) mit einem entsprechenden Acylchlorid (R²COCl) unter einem Fachmann bekannten herkömmlichen Bedingungen und ein anschließendes geeignetes Entschützen die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin X OCOR² ist. Beispielsweise kann die Veresterung durch Reaktion des Alkohols der Formel (5) oder (6) mit einem Äquivalent eines Acylchlorids und einem Äquivalent von Triethylamin in Dichlormethan bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Alkylierung von Verbindungen der Formel (5) oder (6) mit einem Alkyliodid (R¹I) in Gegenwart einer Base (unter Verwendung von beispielsweise einem Äquivalent Natriumhydrid und dem gewünschten Alkylierungsmittel in Form von Alkylchlorid, -bromid oder -iodid in Tetrahydrofuran (THF) bei etwa Rückflußtemperatur) unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren und das anschließende Entschützen ergeben die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin X OR¹ ist.
In Bezug auf Reaktionsschema 4 ergibt die Umwandlung der Alkoholfunktion in Verbindungen der Formel (5) oder (6) in eine geeignete abspaltbare Gruppe (L), beispielsweise Mesylat, die entsprechenden Verbindungen der Formel (7). Die Bildung des Mesylats kann unter Verwendung von einem Äquivalent Mesylchlorid und einem Äquivalent Triethylamin in Dichlormethan bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Substitution mit einem Thioalkoxid (beispielsweise durch Reaktion der Verbindung der Formel (7) mit dem entsprechenden Lithium- oder Natriumthioalkoxid in THF bei Rückflusstemperatur) und anschließendes Entschützen unter Verwendung von einem Fachmann bekannten herkömmlichen Verfahren führen zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin X SR³ ist. Alternativ ergeben die Substitution mit einem Amin, beispielsweise durch Reaktion der Verbindung der Formel (7) mit einem Äquivalent des entsprechenden Amins der Formel R¹NH&sub2; in THF bei Rückflusstemperatur und das anschließende Entschützen die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin X NHR¹ ist.
Verbindungen der Formel I, worin X Halogen ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (7) durch Substitution mit dem entsprechenden Metallhalogenid und anschließendes Entschützen unter Verwendung von einem Fachmann bekannten herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I, die der Natur nach basisch sind, können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren eine breite Vielzahl verschiedener Salze bilden. Obwohl diese Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zuerst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem Alkalireagens einfach umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der aktiven Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz ohne weiteres erhalten.
Die Verbindungen der Formel I, die der Natur nach sauer sind, können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Kationen Basesalze bilden. Beispiele für diese Salze umfassen die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Basen, die mit den sauren Verbindungen der Formel I nicht- toxische Basesalze bilden. Diese nicht-toxischen Basesalze umfassen die von pharmazeutisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium u. dgl., abgeleiteten. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandlung der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer die gewünschten pharmazeutisch akzeptablen Kationen enthaltenden wässrigen Lösung und anschließendes Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck hergestellt werden. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids zusammengemischt werden und die entstandene Lösung, wie im vorhergehenden beschrieben, zur Trockene eingedampft wird. In jedem der beiden Fälle werden stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer vorzugsweise verwendet, um eine vollständige Reaktion und maximale Ausbeuten der gewünschten Endprodukte sicherzustellen.
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze (im folgenden "die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen") sind bei der Behandlung von Störungen der Hautpigmentierung, die Sonnen- und einfache Lentigos (einschließlich von Alters/Leberflecken), Melasma/Chloasma und eine Hyperpigmentierung nach einer Entzündung umfassen, verwendbar. Diese Verbindungen verringern die Hautmelaninkonzentrationen durch eine Hemmung der Produktion von Melanin, ungeachtet dessen, ob letzteres durchgängig oder als Reaktion auf UV-Bestrahlung (wie Sonnenbestrahlung) produziert wird. Daher können die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen zur Verminderung des Hautmelaningehalts bei nicht-pathologischen Zuständen verwendet werden, um einen vom Nutzer gewünschten helleren Hautton herbeizuführen. Sie können auch in Kombination mit Hautpeelingmitteln (einschließlich von Glykolsäure- oder Trichloressigsäuregesichtspeelingmitteln) zur Aufhellung des Hauttons und Verminderung einer Repigmentierung verwendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen können auch in Kombination mit Sonnenschutzmitteln (UVA- oder UVB-Blocker) zur Verhinderung einer Repigmentierung, zum Schutz vor einem durch Sonne oder UV-induzierten Dunkelwerden der Haut oder zur Verstärkung von deren Fähigkeit zur Verringerung des Hautmelanins und von deren Hautbleichwirkung verwendet werden. Diese Verbindungen können auch in Kombination mit Retinoesäure oder deren Derivaten oder beliebigen Verbindungen, die mit Retinoesäureakzeptoren wechselwirken und die die Fähigkeit der Erfindung zur Verminderung von Hautmelanin und zu einer Hautbleichwirkung beschleunigen oder fördern.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten aktiven Verbindungen können auch in Kombination mit Ascorbinsäure, deren Derivaten und Produkten auf Ascorbinsäurebasis (wie Magnesiumascorbat) und anderen Produkten mit einem Antioxidationsmittelmechanismus (wie Resveratrol), die deren Fähigkeit zur Verringerung von Hautmelanin und deren Hautbleichwirkung beschleunigen oder verstärken, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl Verfahren zur Aufhellung oder Verminderung der Pigmentierung von Haut, bei denen die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einer oder mehrere der anderen im vorhergehenden angegebenen Wirkstoffe zusammen als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, als auch Verfahren, bei denen sie als Teil eines entsprechenden Dosierungsprotokolls, das so gestaltet ist, dass die Vorteile einer Kombinationstherapie erhalten werden, getrennt verabreicht werden. Das entsprechende Dosierungsprotokoll, die Menge der einzelnen verabreichten Dosis und die speziellen Abstände zwischen den Dosisgaben der einzelnen aktiven Mittel hängen von der speziellen Kombination der verwendeten aktiven Mittel, dem Zustand des behandelten Patienten und der Natur und Schwere der behandelten Störung oder Erkrankung ab. Diese weiteren Wirkstoffe werden im allgemeinen in Mengen verabreicht, die geringer als die oder gleich den Mengen sind, in denen sie als einzelne topische therapeutische Mittel wirksam sind. Die von der FDA zugelassenen Dosierungen für diese aktiven Mittel, die von der FDA eine Zulassung zur Verabreichung an Menschen erhalten haben, sind öffentlich zugänglich.
Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel oder Verdünnungsmittel umfassen, verabreicht. Diese Zusammensetzungen werden im allgemeinen auf herkömmliche Weise unter Verwendung von festen oder flüssigen Vehikeln oder Verdünnungsmitteln, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, in der Form von Lösungen, Gelen, Cremes, Gelees, Pasten, Lotionen, Einreibungen, Salben und dergleichen formuliert.
Beispiele für Vehikel zur Applikation der aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine wässrige oder Wasser-Alkohol-Lösung, eine Emulsion des Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Typs, ein emulgiertes Gel oder Zweiphasensystem. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in der Form von Lotionen, Cremes, einer Milch, Gelen, Masken, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Vesikeldispersionen. Im Falle von Vesikeldispersionen können die Lipide, aus denen die Vesikel bestehen, vom ionischen oder nicht-ionischen Typ oder einem Gemisch derselben sein.
In den Depigmentierungszusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt die Konzentration der aktiven Verbindungen der Erfindung im allgemeinen zwischen 0,01 und 10%, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können optional auch ein Feuchthaltemittel, ein Netzmittel, ein keratolytisches, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Komplexierungsmittel, ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Duftstoff oder ein Sonnenschutzmittel enthalten.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln I zur Hemmung von Tyrosinase kann unter Verwendung von einem der folgenden Verfahren bestimmt werden.

1. Tyrosinase(DOPA-Oxidase)-Test unter Verwendung eines Zelllysats:

Die humane Melanomzelllinie SKMEL 188 (Lizenz von Memorial Sloan-Kettering) wird in den Zelllysattests und der Sichtung verwendet. Bei dem Test werden Verbindungen und L-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) (100 ug/ml) mit den Zelllysaten, die Humantyrosinase enthalten, 8 h lang inkubiert, bevor die Platten bei 405 nm abgelesen werden. Die Wirksamkeit der Verbindungen im DOPA-Oxidasetest korreliert sehr gut mit der im Tyrosinhydroxylasetest unter Verwendung von 3H-Tyrosin als Substrat. 4-Cyclohexylresorcin zeigte bei einem Test mit diesem Test einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,3 uM.

2. Melanintest in humanen primären Melanocyten:

Verbindungen werden mit humanen primären Melanocyten in Gegenwart von α-Melanocyten stimulierendem Hormon (α-MSH) 2-3 Tage lang inkubiert. Die Zellen werden dann mit Natriumhydroxid und Natriumdodecylsulfat (SDS) lysiert und die Melaninsignale werden bei 405 nm abgelesen. Alternativ wird ¹&sup4;C-DOPA in Kombination mit Tyrosinaseinhibitoren zu den Zellen gegeben und das säureunlösliche ¹&sup4;C-Melanin wird durch einen Szintillationszähler quantitativ bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;- Werte spiegeln die Hemmwirkung der Verbindungen bei der durch α-MSH stimulierten Synthese von neuem Melanin.

3. Tyrosinkinasetest (TK):

TK-Tests können unter Verwendung der gereinigten Domäne der Tyrosinkinasen von c-met, erb-B2 oder IGF-r durchgeführt werden. Ein spezifischer Antikörper für den phosphorylierten Tyrosinrest wird in dem Test verwendet. Kolorimetrische Signale werden durch Meerrettichperoxidase, die mit dem Antikörper konjugiert ist, erzeugt.

4. Humanes Hautäquivalent-Modell:

Ein Gemisch von humanen Melanocyten und Keratinocyten wird in einer Luft-Flüssigkeit-Zwischenphase gezüchtet. Diese Gewebekultur bildet eine dreidimensionale Struktur, die histologisch und mikroskopisch der Epidermis der menschlichen Haut ähnelt. Testverbindungen werden oben auf die Zellen gegeben, um eine topische. Arzneimittelapplikation nachzuahmen. Nach 3-tägiger Inkubation mit den Verbindungen (10 uM) werden die Zellen intensiv gewaschen und für den DOPA-Oxidasetest lysiert.

5. IL-1-Test (Interleukin-1-Test):

Ein IL-1α-ELISA-Test (R & D-System) kann zur Bewertung der Wirkung von Verbindungen auf die IL-1-Ausschüttung in einem humanen Hautäquivalentmodell verwendet werden. IL-1α ist ein pro-entzündliches Cytokin und es spielt eine Rolle bei einer UV-induzierten Hautentzündung.

6. In-vivo-Untersuchung:

Schwarze oder dunkelbraune Meerschweinchen mit homogener Hautfarbe können bei dieser Untersuchung verwendet werden. Eine Lösung der Testverbindung von Formel 1 (5% in Ethanol: Propylenglykol, 70 : 30) und die Vehikelkontrolle werden auf die Tiere zweimal täglich, 5 Tage pro Woche, während 4-8 Wochen appliziert. Unter Verwendung dieses Tests wurde eine Depigmentierung der Haut unter Verwendung von 5% 4-Cyclohexylresorcin oder 5% 4-Cyclopentylresorcin als Testverbindung beobachtet.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Protonenkernresonenzspektren (¹H-NMR) wurden mit d&sub6;-DMSO-Lösungen ermittelt und die Peak-Positionen sind in parts per million (ppm) von Tetramethylsilan (TMS) zu niederem Feld angegeben. Die Peakformen sind wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.

BEISPIELE

Beispiel 1

4-Cyclohexylresorcin

Resorcin (2,2 g, 20 mmol) und Cyclohexanol (6,33 ml, 6 g, 60 mmol) wurden in 85% Polyphosphorsäure (8 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 24 h lang auf 125ºC erhitzt, wonach DC den vollständigen Verbrauch der Ausgangsmaterialien zu zeigen schien. Beim Abkühlen wurde das Gemisch zwischen Wasser (50 ml) und Diethylether (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde verworfen und der organische Teil wurde mit Natriumhydroxidlösung (2 · 50 ml, 2M) extrahiert: Der Basenextrakt wurde mit Ether (3 · 50 ml) gewaschen und dann mit wässriger Salzsäure (120 ml, 2M) angesäuert. Die organischen Komponenten wurden dann in Diethylether (2 · 50 ml) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das entstandene braune Öl wurde dann auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Petrolether (Kp 60-80ºC) 1 : 2 chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt als weißlicher Feststoff erhalten wurde (1,7 g, 44%).
¹H-NMR (250 MHz, d&sub6;-DMSO): δ 1,13-1,34 (5H, m); 1,65-1,71 (5H, m); 2,67-2,75 (1H, m); 6,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz); 6,22 (1H, d, J = 2,4 Hz); 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,90 (1H, s); 9,00 (1H, s).
M/Z (ES-ve) ergibt 191,5 (M-H).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:

Beispiel 2

4-Cyclopentylresorcin

Aus Cyclopentanol als weißer Feststoff.
¹H-NMR (250 MHz, d&sub6;-DMSO): δ 1,34-1,75 (6H, m); 1,78-1,88 (2H, m); 3,06 (1H, Quintett, J = 9,5 Hz); 6,12 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz); 8,22 (1H, d, J = 2,4 Hz); 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,91 (1H, s); 9,01 (1H, s).
M/Z (ES-ve) ergibt 177,5 (M-H).

Beispiel 3

4-(1-Methyl-1-cyclopentyl)resorcin

Aus 1-Methylcyclopentanol als Feststoff.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;-MeOH): δ 1,31 (3H, s); 1,74-1,89 (4H, m); 1,94-2,03 (4H, m); 6,33-6,34 (1H, m); 6,39 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz); 7,10 (1H, m).
M/Z (ES-ve) ergibt 191, 6 (M-H).

Beispiel 4

4-(1-Methyl-1-cyclohexyl)resorcin

Aus 1-Methylcyclohexanol als orangefarbenes Öl. Die Daten sind für ein 1 : 1-Gemisch der Konformere angegeben.
¹H-NMR (250 MHz, d&sub6;-DMSO): δ 1,20-1,80 (9H, m); 1,97 (3H, s); 2,60-3,00 (1H, m); 6,10-6,14 (1H, m); 6,22-6,70 (1H, m); 6,67-6,85 (1H, m); 8,98-9,02 (1H, m).
M/Z (ES-ve) ergibt 411,6 (2M-H).

Beispiel 5

4-Cycloheptylresorcin

Aus Cycloheptanol als orangefarbenes Ö. Die Daten sind für ein 1 : 1-Gemisch der Konformere angegeben.
¹H-NMR (250 MHz, d&sub6;-DMSO): δ 1,30-1,80 (12H, m); 2,60-2,90 (1H, m); 6,08-6,13 (1H, m); 6,20-6,22 (1H, m); 6,78-6,88 (1H, m); 8,86-8,87 (1H, m); 8,89-8,98 (1H, m). M/Z (ES-ve) ergibt 205,5 (M-H).

Beispiel 6

4-Cyclooctylresorcin

Aus Cyclooctanol als orangefarbenes Öl. Die Daten sind für ein 1 : 1-Gemisch der Konformere angegeben.
¹H-NMR (250 MHz, d&sub6;-DMSO): δ 1,20-1,80 (14H, m); 2,68-3,00 (1H, m); 6,09-6,15 (1H, m); 6,21-6,23 (1H, m); 6,73-6,84 (1H, m); 8,80-8,83 (1H, m); 8,90-9,00 (1H, m).
M/Z (ES-ve) ergibt 219,6 (M-H).

Beispiel 7

In-vivo-Testdaten

In-vivo-Experimente wurden durchgeführt, um die Depigmentierungswirkungen von 4-Cyclohexylresorcin und 4-Cyclopentylresorcin unter Verwendung des im vorhergehenden beschriebenen Tests zu bestimmen (In-vivo-Untersuchung). Daher wurden 5% 4-Cyclohexylresorcin und 5% 4-Cyclopentylresorcin jeweils in Ethanol : Propylenglykol (70 : 30) getrennt an den Ohren von schwatzen Meerschweinchen verabreicht. Die Depigmentierung wurde durch Subtraktion der Lichtreflexion von unbehandelten Ohren von der Lichtreflexion behandelter Ohren bestimmt. Wie durch die Daten in der folgenden Tabelle gezeigt, verminderten beide Testzusammensetzungen die Pigmentierung in behandelten Ohren ab 3 Wochen nach der ersten Behandlung. Die Depigmentierungswirkung war reversibel und eine Repigmentierung wurde 1 Woche nach dem Aufhören einer Behandlung partiell wieder aufgenommen. TABELLE Depigmentierungswirkung ausgewählter Verbindungena
a Die Depigmentierung wurde durch Δ Lichtreflexion, das als (Lichtreflexion von behandeltem Ohr) - (Lichtreflexion von unbehandeltem Ohr) berechnet wird, bestimmt. Ein positiver Wert gibt eine Depigmentierungswirkung an.
* euthanisiert.

Claims

1. Topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bei einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I

worin X Wasserstoff; OR¹, worin R¹ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl steht; OCOR², worin R² für (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl steht; Halogen; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl; Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl; SR³, worin R³ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl steht; oder NHR¹, worin R¹ wie im vorhergehenden definiert ist, bedeutet;

n 0 bis 3 ist; und

die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die eine Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bewirkt, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

2. Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

3. Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

4. Nichttherapeutisches Verfahren zur Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bei einem Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I

n 0 bis 3 ist; und

die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die eine Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bewirkt, an den Menschen umfasst.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

7. Topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung von Tyrosinase bei einem Menschen, die eine zur Hemmung von Tyrosinase wirksame Menge einer Verbindung der Formel I

n 0 bis 3 ist; und

die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

8. Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

9. Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

10. Nichttherapeutisches Verfahren zur Hemmung von Tyrosinase bei einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung von Tyrosinase wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I

n 0 bis 3 ist; und

die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, an das Säugetier umfasst.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

13. Topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bei einem Menschen, die eine zur Hemmung von Tyrosinase wirksame Menge einer Verbindung der Formel I

n 0 bis 3 ist; und

14. Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

15. Topische pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

16. Nichttherapeutisches Verfahren Zur Hautaufhellung oder Verminderung der Hautpigmentierung bei einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung von Tyrosinase wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I

n 0 bis 3 ist; und

die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Menschen umfasst.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner einen Sonnenschutz umfasst.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner Resveratrol oder ein anderes aktives Mittel, das ein Antioxidationsmittel ist, umfasst.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner Retinoesäure oder ein Retinoesäurederivat umfasst.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner Glykolsäure, Trichloressigsäure oder ein anderes Hautpeelingmittel umfasst.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form einer Lotion, Creme oder Salbe.

24. Topische oder transdermale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I

n 0 bis 3 ist; und

die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

26. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

27. Nichttherapeutisches Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I

n 0 bis 3 ist; und

die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung wirksam ist, an den Menschen umfasst.

28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

29. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

30. Topische oder transdermale pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, die eine zur Hemmung von Tyrosinase wirksame Menge einer Verbindung der Formel I

worin X Wasserstoff; OR¹, worin R¹ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl steht; OCOR², worin R² für (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder Phenyl steht; Halogen; (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl; Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl; SR³, worin R³ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder Aryl- (C&sub1;-C&sub6;)alkyl steht; oder NHR¹, worin R¹ wie im vorhergehenden definiert ist, bedeutet;

n 0 bis 3 ist; und

31. Zusammensetzung nach Anspruch 30, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

32. Zusammensetzung nach Anspruch 30, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.

33. Nichttherapeutisches Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung von Tyrosinase wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I

n 0 bis 3 ist; und

34. Verfahren nach Anspruch 33, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclohexylresorcin ist.

35. Verfahren nach Anspruch 33, wobei die Verbindung der Formel I 4-Cyclopentylresorcin ist.