BG64524B1 - Производни на резорцинола - Google Patents
Производни на резорцинола Download PDFInfo
- Publication number
- BG64524B1 BG64524B1 BG104247A BG10424700A BG64524B1 BG 64524 B1 BG64524 B1 BG 64524B1 BG 104247 A BG104247 A BG 104247A BG 10424700 A BG10424700 A BG 10424700A BG 64524 B1 BG64524 B1 BG 64524B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- pharmaceutical composition
- water
- composition according
- topical pharmaceutical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/25—Silicon; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/347—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
- A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/41—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използване на някои резорцинолови производни като средства за избелване на кожата. а
Description
(54) ПРОИЗВОДНИ НА РЕЗОРЦИНОЛА
Област на техниката
Изобретението се отнася до използването на някои резорцинолови производни като средства за избелване на кожата.
Термините “средство за избелване” и “депигментиращо средство” в документа се използват успоредно.
Оцветяване на кожата при човека се появява като следствие от серия клетъчни процеси, които се извършват вътре в единствената по рода си популация от клетки, наречена меланоцити. Меланоцитите са разположени в долния слой на епидермиса и функцията им е да синтезират пигмент - меланин, който защитава тялото от вредното действие на ултравиолетовото лъчение.
Когато кожата бива изложена на ултравиолетово лъчение, като това, съдържащо се в слънчевата светлина, меланоцитите усилват синтеза на меланин. Меланинът се отлага в меланозомите, които са везикули (мехурчета), откриващи се вътре в клетката. Меланозомите се извеждат от клетката и се пренасят до повърхността на кожата от кератиноцитите, като там се обособяват меланозомите, съдържащи меланин. Крайният резултат се състои в това, че видимите слоеве на кожата придобиват кафяв цвят, наричан обикновено “тен”. Силата на наблюдаваното оцветяване на кожата е пропорционална на количеството меланин, синтезиран от меланоцитите и пренесен от кератиноцитите.
Механизмът, по който става пигментирането на кожата - меланогенезиса, практически е комплексен и включва следните етапи, изразени схематично по следния начин: Тирозин—>L-DOPA—>DOPAxhнон—>DOPAxpoM —>Меланини. Първите две реакции от тази серия се катализират от ензима тирозиназа. Активността на тирозиназата се усилва от действието на хормон, стимулиращ α-меланоцита, или от У В-лъчи, за да може меланинът да създаде хроматизъм в кожата. Установено е, че едно вещество има депигментиращ ефект, ако действа директно върху виталностга на епидермалните меланоцити, при които обикновено се наблюдава меланогенезис, и/или ако се намесва в един от етапите на меланиновата биосинтеза. Активните съединения, които се използват в редицата методи и състави от това изобретение, инхибират тирозиназата и по този начин инхибират или намаляват биосинтезата на меланин.
Съществува остра необходимост от средства, които дават възможност за действие върху местата на отлагане, такива като петна и лунички, така че да се възстанови нормалния цвят на кожата. За тази цел са разработени и пуснати на пазара множество средства и методи. Примери за такива методи са (а) метод, при който витамин С (L-аскорбинова киселина), притежаващ добра редукционна способност, се прилага перорално в големи количества; (Ь) метод, при който парентерално се прилага глутатион; (с) метод, при който се прилагат пероксиди като водороден, цинков, натриев пероксид и др., за които се счита, че притежават избелващото действие на меламина; и (d) метод, при който витамин С или цистеин се прилага локално под формата на мехлем, крем, лосион или др. При витамин С съществува проблем, свързан със стабилността, той става толкова нестабилен в съдържащи вода системи, че стават промени в миризмата и цвета им. Тиолови съединения като глутатиони и цистеин не показват задоволителен депигментиращ ефект, тъй като ефектът се проявява много бавно.
Понастоящем най-широко употребяваните като депигментиращи средства вещества на практика са хидрохинонът и неговите производни, по-специално неговите етери като хидрохинон монометилетер. Известно е, че тези съединения, макар и ефективни, предизвикват странични ефекти, които могат да бъдат опасни. Хидрохинонът, чието използване е ограничено до концентрация 2%, е дразнещ и цитотоксичен за меланоцита.
Предшестващо състояние на техниката
US 4,526,179 се отнася до някои хидрохинонови мастни естери, които притежават добра активност и са по-малко дразнещи и по-стабилни от хидрохинона.
JP 27909/86 се отнася до други хидрохинонови производни, които нямат недостатъците на хидрохинона, но имат сравнително по-слаба ефикасност.
US 5,449,518 се отнася до производни на 2,5дихидроксифенилкарбоксилната киселина като депигментиращи кожата средства.
ЕР 341,664А1 се отнася до някои резорцинолови производни като тирозинови инхибитори и депигментиращи кожата средства.
Използването на депигментиращи средства за локално прилагане, които притежават добра ефективност и са безвредни, е особено желано за лечение на регионална хиперпигментация, предизвикана от меланоцитна хиперактивност, като идиопатична мелазма, появяваща се или по време на бремен ност (белег на бременността или хлоазма) или като последица от прилагане на естроген-прогестеронови контрацептивни средства; локална хиперпигментация, предизвикана от доброкачествена меланоцитна хиперактивност и пролиферация като сенилни петна или петна от нарушение на чернодробната функция; вторична хиперпигментация като фоточувствителност или белег след поражение на кожата; и някои форми на лейкодерма като витилиго, при които, ако увредената кожа не може да бъде отново пигментирана, останалите зони с нормална кожа се депигментират, за да се придаде еднороден бял цвят на цялата кожа.
Резорциноловите производни с формула I, дефинирани по-долу, и използвани в редицата състави и методи от изобретението, са полезни за лечението на посочените по-горе дерматологични състояния, както и на други дерматологични състояния, някои от които се споменават по-късно в този документ, при които лекуваният субект се нуждае за медицински или козметични цели от избелване или намаляване на пигментацията на кожата, повлияна от условията.
Производни на резорцинола с формула 1 са също така полезни за лечение на възпалителни заболявания като псориазис и акне.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до използването на
4-циклоалкилрезорциноли, притежаващи формула
ОН
в която X е водород; ORp където Rj представлява водород, (Ct-C6) алкил или арил^С.-С^ алкил; OCORj, където R^ представлява (C,-C6) алкил, арил(С,-^ алкил или фенил; халоген; (Ο,-С^ алкил; арил(С( (Ζζ) алкил; SR3, където R3 представлява водород, (С,-С6) алкил или арил-СС^-С^ алкил; или NHRP където R, е според дефинираното по-горе.
пеОдо 3; и пунктираната линия означава евентуална двойна връзка.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтично приемливи киселинно присъединителни или основни соли на съединенията с формула I. Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли на гореспоменатите базични съединения от това изобретение са тези, които образуват нетоксични киселинни присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони, като хидрохлоридните, хидробромидните, хидройодидните, нитратните, сулфатните, бисулфатните, фосфатните, киселите фосфатни, ацетатните, лактатните, нитратните, киселите нитратни, тартаратните, битартаратните, сукцинатните, малеатните, фумаратните, гаюконатните, захаратните, бензоатните, метансулфонатните, етансулфонатните, бензенсулфонатните, р-толуенсулфонатните и памоатните [например, 1,1 -метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоатни)] соли.
Терминът “алкил”, както е използван тук, ако не е указано друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, притежаващи права, разклонена или циклична част или комбинации от тях
Терминът “арил”, както е използван тук, се отнася до фенил или нафтил, евентуално заместен с един или повече заместители, за предпочитане от 0 до 2 заместителя, избрани независимо един от друг от халоген, (С,-С6) алкил, (С,-С6) алкокси, амино, (С,С6) алкиламино, ди-[(С,-С6)алкил)амино], нитро, циано и трифлуорометил.
Терминът “един или повече заместители”, както е използван тук, се отнася до брой заместители, който е равен на от един до максималния възможен брой заместители на базата на броя на наличните места на свързване.
“Халоген”, както се използва тук, ако не е указано друго, включва хлоро, флуоро, бромо и йодо.
Примерите за по-специфични изпълнения на настоящото изобретение включват:
(a) съединения с формула I, в която двата въглеродни атома от пунктираната линия са свързани с единична двойна връзка;
(b) съединения с формула I, в която η е единица;
(c) съединения с формула I, в която X е водород;
(d) съединения с формула I, в която X е водород, метил или етил;
(e) съединения с формула I, в която η е нула;
(f) съединения с формула I, в която η е две;
(g) съединения с формула I, в която X е бензилокси.
В едно предпочитано изпълнение съединението с формула I е 4-циклохексилрезорцинол или 4-циклопентилрезорцинол.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за локално прилагане за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата при човек, като съставът съдържа количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също и до метод за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата при човек, като методът се състои в прилагане на количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за локално прилагане за инхибиране на тирозиназата при човек, като съставът съдържа ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също и до метод за инхибиране на тирозиназата при човек, като методът се състои в прилагане на ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за локално прилагане за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата при човек, като съставът съдържа ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също и до метод за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата при човек, като методът се състои в прилагане на ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за локално или трансдермално прилагане за лечение на възпалително заболяване като акне или псориазис при човек, като съста вът съдържа количество от съединение с формула I или от негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова заболяване, и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение на възпалително заболяване като акне или псориазис при човек, като методът се състои в прилагане на количество от съединение с формула I или от негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова заболяване.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за локално или трансдермално прилагане за лечение на възпалително заболяване като акне или псориазис при човек, като съставът съдържа ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формула I или от негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова заболяване, и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение на възпалително заболяване като акне или псориазис при човек, като методът се състои в прилагане на ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формула I или от негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечението на такова заболяване.
Съединенията с формула I могат да съдържат хирални центрове и следователно могат да съществуват като различни енантиомерни и диастереомерни соли. Изобретението се отнася до всички оптични изомери и всичките стереоизомери на съединения с формула I и техни смеси и до всичките фармацевтични състави и методи за посочените погоре лечения, в които те съответно се използват или съдържат.
Горната формула I включва съединения, идентични на описаните, но при които един или повече водородни, въглеродни или други атоми са заменени с техни изотопи. Такива съединения могат да бъдат полезни като изследователски и диагностични средства във фармакокинетични изследвания на метаболизма и при анализ на свързването.
Подробно описание на изобретението
Съединенията с формула I могат да бъдат получени, както е описано в следващите реакционни схеми и обсъждания. Ако не е указано друго, X, п, R,, R; и Rj и структурната формула I в следващите реакционните схеми и обсъждания са дефинирани както по-горе.
СХЕМА 1
I (X = xugpokcu)
СХЕМА 3
I (X = ORO
СХЕМА 4 (5) или (6)
(7)
1. -SR3
2. Освобождаване , от защита
I (X = халоген)
1. -NHRi
2. Освобождаване от защита
I
(X = SR3)
I (X = NHRj)
Реакционни схеми от 1 до 4 показват различни методи за синтез на съединения с формула I.
Позовавайки се на Схема 1, съединения с формула I могат да бъдат получени чрез загряване на резорцинол с подходящ циклоалканол с формула (1) при използване на полифосфорна киселина (РРА) или друг подходящ киселинен катализатор. Когато се използва полифосфорна киселина, реакцията обикновено се провежда с използване на един до три еквивалента от алкохола в чиста полифосфорна киселина при температура между около 100°С и около 160°С.
Позовавайки се на Схема 2, изходното съединение с формула (2) може да бъде получено чрез защитаване на 4-броморезорцинол (търговски продукт). Подходящи защитни групи (PG) са метиловата (СН3) и бензиловата (СН2С6Н5) и те могат да бъдат въведени по конвенционалните методи, които са известни на специалиста в тази област на техниката. Така например, защитени с метилова или бензинова група съединения се получават чрез алкилиране на 4-броморезорцинол съответно с два еквивалента метилйодид или бензилбромид и пет еквивалента калиев карбонат в разтворител ацетон при около стайната температура.
Съединенията с обща формула (3) са известни и могат да бъдат получени, като се използват конвенционалните методи, известни на специалиста в тази област. Съединения с формула (4) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула (2) и такива с формула (3) в условията на реакцията на Heck. По-точно реакцията на Heck може да се извърши, като се използват паладиев (П) ацетат (един моларен процент), трифенил-фосфин (два моларни процента) и триетиламин (един еквивалент) и загряване на реакционната смес в подходящ разтворител (например Ν,Ν-диметилформамид (DMF)) при температура от около 80°С до около 130°С. Редукцията на съединенията с формула (4) с ди(изобутилалуминиев хидрид) (DIB AL-Н)) дава съответните алкилалкохоли с формула (5). Хидрогенолизата на алкохолите с формула (5) например с използване на водороден газ и метален катализатор като паладий върху въглен в етанол при около стайната температура дава наситените аналози с формула (6), които могат впоследствие да бъдат освободени от защита при подходящи условия, давайки съответните резорциноли с формула I, в която X е хидрокси. Алтернативно на това, подобно освобождаване от защита на алиловите алкохоли с формула (5) дава съответните резорциноли с формула I, в която X е хидрокси.
Позовавайки се на схема 3, естерификацията на съединения с формула (5) и (6) с подходящ ацилхлорид (R2COC1) в конвенционалните условия, известни на специалиста в тази област, последвана от подходящо освобождаване от защита, дава съответните съединения с формула I, в която X е ОСО^. Естерифицирането може да бъде извършено например чрез взаимодействие на алкохола с формула (5) или (6) с един еквивалент ацилхлорид и един еквивалент триетиламин в дихлорометан при около стайна температура. Алкилирането на съединения с формула (5) или (6) с алкилйодид (R,I) в присъствието на база (с използване например на един еквивалент натриев хидрид и желаното алкилиращо средство под формата на алкилхлорид, бромид или йодид, в тетрахидрофуран (THF) при около температурата на кипене) по методите, известни на специалиста в тази област, последвано от освобождаване от защита, дава съответните съединения с формула I, в която Хе OR,.
Позовавайки се на Схема 4, превръщането на алкохолната група в съединенията с формула (5) или (6) в подходяща отцепваща се група (L), например като мезилатна, дава съответните съединения с формула (7). Образуването на мезилата може да стане с използване на един еквивалент мезилхлорид и един еквивалент триетиламин в дихлорометан при около стайна температура. Заместването с тиоалкоксид (например чрез взаимодействие на съединенията с формула (7) със съответния литиев или натриев тиоалкоксид в тетрахидрофуран при температура на кипене на разтворителя) и следващо освобождаване от защита по конвенционалните методи, известни на специалиста в тази област, води до съответните съединения с формула I, в която X е SRj. Алтернативно на това, заместването с амин, например чрез взаимодействие на съединението с формула (7) с един еквивалент от подходящия амин с формула R,NH2 в тетрахидрофуран при температурата на кипене на разтворителя, последвано от освобождаване от защита, дава съответните съединения с формула I, в която X е NHR,.
Съединения с формула I, в която X е халоген, могат да бъдат получени от съответните съединения с формула (7) чрез заместване с подходящия метален халогенид и следващо освобождаване от защита по конвенционалните методи, известни на специалиста в тази област.
Съединенията с формула I, които по природа са базични, могат да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагането им на животни, в практиката често е желателно първоначално от реакционната смес да се изолира съединение с формула I като фармацевтично неприемлива сол и след това просто да се превърне обратно в свободното базично съединение чрез третиране с алкален реагент и впоследствие свободната база да бъде превърната във фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол. Киселинните присъединителни соли на активните базични съединения от това изобретение се получават лесно посредством третиране на базичното съединение с практически еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя лесно се получава желаната твърда сол.
Тези съединения с формула I, които по природа са кисели, могат да образуват основни соли с редица фармацевтично приемливи катиони. Примерите за такива соли включват солите с алкални и алкалоземни метали и по-специално натриевите и калиеви соли. Тези соли могат да бъдат получени по конвенционалните метода. Химическите бази, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи базични соли от това изобретение са тези, които образуват нетоксични базични соли с киселите съединения с формула I. Такива нетоксични базични соли включват тези, получени от фармацевтично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев, магнезиев и др. Тези соли могат да бъдат получени лесно чрез третиране на съответните кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармацевтично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно те могат да бъдат получени също и чрез смесване на нисши алканолови разтвори на киселите съединения и желания алкалнометален алкоксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, както беше описано преди това. И в двата случая е за предпочитане да се използват стехиометрични количества от реагентите с цел да се осигури пълното извършване на реакцията и да се получат максимални добиви от желания продукт.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли (наричани оттук нататък “активните съединения от това изобретение”) са полезни за лечение на нарушения в пигментацията у човека, в това число слънчеви и обикновени петна (в това число петна, свързани с възрастта и увреж дане на черния дроб), мелазма/хлоазма и хиперпигментация след възпалително заболяване. Такива съединения намаляват съдържанието на меланин в кожата посредством инхибиране произвеждането на меланин, независимо дали последният е получен органично или в отговор на УВ облъчване (като излагане на слънце). Така активните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат прилагани за намаляване на съдържанието на меланин в кожата при непатологични състояния, така че да доведат до избледняване на цвета на кожата, което е желателно за използващия ги. Те могат да бъдат използвани също така и в комбинация със средства за почистване чрез пилинг (олющване) на кожата (в това число почистващи лицето средства на основата на гликолова киселина или трихлорооцетна киселина), за да изсветлее цвета на кожата и да бъде предотвратена повторната пигментация.
Активните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат прилагани в комбинация с екраниращи слънцето вещества (УВА- или УВБ-блокери), за предотвратяване на повторната пигментация, за защита срещу предизвикано от слънцето или от УВ лъчи потъмняване или за повишаване на тяхната способност да намаляват количеството на меланин в кожата и избелващото им действие върху нея. Такива съединения могат да бъдат използвани също в комбинация с ретинова киселина или нейните производни или с всякакви съединения, които взаимодействат с рецепторите на ретиновата киселина и ускоряват или повишават способността на съединенията от изобретението да намаляват съдържанието на меланин в кожата и избелващото им действие върху нея.
Активните съединения, използвани в това изобретение, могат да бъдат прилагани в комбинация с аскорбинова киселина, нейните производни и продукти на основата на аскорбинова киселина (като магнезиев аскорбат) или други вещества, действащи по антиоксидантен механизъм (като ресвератрол), които ускоряват или повишават способността на съединенията от изобретението да намаляват съдържанието на меланин в кожата и избелващото им действие върху нея.
Изобретението се отнася също до методи за избелване или намаляване пигментацията на кожата, при които съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и един или повече активни компоненти от споменатите по-горе се прилагат заедно като част от един и същ фармацевтичен състав, както и до метода, при които те се прилагат отделно като част от една подходяща доза, пред назначена за постигане на ефект от комбинираната терапия. Подходящите дозировки, количеството на всяка прилагана доза и определените интервали между дозите от всяко активно вещество зависят от специфичната комбинация от използваните активни вещества, от състоянието на пациента, което ще бъде лекувано и от естеството и остротата на лекуваното увреждане или състояние. Такива допълнителни активни компоненти обикновено се прилагат в количество, по-малко или равно на това, в което те са ефективни като самостоятелни средства за лечение чрез локално прилагане. Одобрените от Федералната лекарствена асоциация дозировки за такива активни средства, получили одобрение от същата асоциация за прилагане на хора, са общодостъпни.
Активните съединения от настоящото изобретение се прилагат основно под формата на фармацевтични състави, съдържащи най-малко едно от съединенията с формула (I), заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Такива състави обикновено се произвеждат по конвенционален начин, като се използват твърди или течни носители или разредители, подходящи за локално прилагане под формата на разтвори, гелове, кремове, желета, пасти, лосиони, помади, мехлеми и др.
Примери за носители за нанасяне на активните съединения от това изобретение включват воден или водно-алкохолен разтвор, емулсия от типа масло във вода или вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система. За предпочитане е съединенията съгласно изобретението да са под формата на лосиони, кремове, гелове, маски, микросфери или наносфери или мехурчести дисперсии. В случая на мехурчести дисперсии липидите, от които са получени мехурчетата, могат да бъдат от йонен или нейонен тип, или смес от тях.
В депигментиращите състави съгласно изобретението концентрацията на активните съединения от изобретението обикновено е от 0.01 и 10%, за предпочитане от 0.1 до 10%, по отношение на общото тегло на състава.
Съединенията от това изобретение могат евентуално да съдържат овлажнител, повърхностно активно вещество, кератолитик, противовъзпалително средство, комплексно действащо средство, антиоксидант, консервант, ароматизиращо или екраниращо слънцето средство.
Способността на съединенията с формула I да инхибират тирозиназата може да бъде определена, като се използват следните методи.
1. Анализ на тирозиназата (DOPA оксидаза) с използване на клетъчен лизат
В анализа на клетъчния лизат и скринирането е използвана човешка меланомна клетъчна линия, SKMEL188 (лиценз от Memorial Sloan-Kettering). При анализа съединенията и L-дихидроксифенилаланин (L-DOPA) (100 g/ml) са инкубирани с клетъчни лизати, съдържащи човешка тирозиназа, в продължение на 8 h, след което пробите са отчетени при 405 nm. Активността на съединенията в анализа на DOPA оксидазата съответстват много точно на тези от анализа на тирозин хидроксидаза при използване на ЗН-тирозин като субстрат. 4-циклохексилрезорцинолът, изпитан посредством този анализ, показва 1Сда 0.3 μΜ.
2. Анализ на меланин в човешки първични меланоцити
Съединенията са инкубирани с човешки първични меланоцити в присъствието на хормон, стимулиращ а-меланоцита (α-MSH), в продължение на 2-3 дни. След това клетките са лизирани с натриев хидроксид и натриев додецилсулфат (SDS) и меланиновите сигнали са отчетени при 405 nm. Алтернативно към клетките е прибавена l4C-DOPA в комбинация с инхибитори на тирозиназа и неразтворимият в киселина |4С-меланин е отчетен количествено посредством сцинтилационен брояч. Концентрациите 1СИ отразяват силата на инхибиране на съединенията в новия меланинов синтез, който е стимулиран от a-MSH.
3. Анализ на тирозин киназа (ТК)
Анализът на тирозин киназа се извършва при използване на домени на пречистена тирозин киназа от c-met, erb-B2 или IGF-r. В анализа е използвано специфично антитяло срещу фосфорилирани тирозинови остатъци. Колориметричните сигнали са получени от пероксидаза от Cochlearia maritima, която е конюгирана към антитялото.
4. Модел, еквивалентен на човешка кожа
Смес от човешки меланоцити и кератиноцити се отглежда във въздушна течна фаза. Тъканната култура образува триразмерна структура, която хистологично и микроскопски наподобява на епидермиса на човешката кожа. Изпитваните съединения се прибавят отгоре на клетките, за да се имитира локалното (топично) нанасяне на лекарството. След инкубиране със съединенията (10 μΜ) в продължение на 3 дни клетките са измити обилно и лизирани за анализ на DOPA оксидазата.
5. Анализ на IL-1 (интерлевцин-1)
За оценка на ефекта на съединенията върху секрецията на IL-1 в модела, еквивалентен на човешка кожа, може да се използва анализа на IL-a посредством ELISA (система за изследователски це ли). IL-α е проинфламаторен цитокин и играе роля в предизвиканото от U V възпаление на кожата.
6. Изследване in vivo
В изследването са използвани черни или тъмнокафяви морски свинчета с еднороден цвят на кожата. На животните е прилаган два пъти дневно, пет дни седмично в продължение на 4-8 седмици разтвор на изпитваното съединение с формула I (5% в етанол:пропиленгликол, 70:30) и контролен разтворител. При този анализ депигментирането на кожата е онагледено с помощта на 5% 4-циклохексилрезорцинол или 5% 4-циклопентилрезорцинол като изпитвани съединения.
Настоящото изобретение се илюстрира от следните примери. Изобретението не се ограничава до отделните детайли на тези примери. Температурите на топене не са коригирани. Протонният ядреномагнитен резонансен спектър (Ή NMR) е снет за разтвори в d6-DMSO и положението на пиковете е в милионни части по отношение на тетраметилсилан (TMS). Формата на пиковете е определена както следва: s - сингпет, d -дублет, t - триплет, q - квартет, m - мултиплет, b - широка.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.4-циклохексилрезорцинол
Резорцинол (2.2 g, 20 mmol) и циклохексанол (6.33 ml, 6 g, 60 mmol) се суспендират в 85% полифосфорна киселина (8 ml). Сместа се загрява при 125°С в продължение на 24 h, като след изтичане на това време тънкослойната хроматография показва пълно изчерпване на изходните съединения. При охлаждане сместа се разделя между вода (50 ml) и диетилетер (50 ml). Водният слой се отлива и органичната част се екстрахира с разтвор на натриев хидроксид (2 х 50 ml, 2М). Базичният екстракт се измива с етер (3 х 50 ml) и след това се подкислява с воден разтвор на солна киселина (120 ml, 2М). Тогава органичните компоненти се екстрахират в диетилетер (2 х 50 ml), изсушават се (магнезиев сулфат), филтруват се и разтворителят се изсушава при понижено налягане. Полученото кафяво масло се хроматографира върху силикагел, елуиран с етилацетат/петролев етер (температура на кипене 60-80°С) 1:2, при което се получава желаното вещество под формата на белезникаво твърдо вещество (1.7 g, 44%).
Ή NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 1.13-1.34 (5H, m); 1.65-1.71 (5H,m); 2.67-2.75 (lH,m); 6.11 (lH,dd, J=8.3,2.4 Hz); 6.22 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.79 (1H, d, J=8.3 Hz); 8.90 (1H, s); 9.00 (1H, s).
M/Z (ES-ve) дава 191.5 (M-H).
По подобен начин са получени следващите съединения:
Пример 2.4-циклопентилрезорцинол
От циклопентанол - под формата на бяло твърдо вещество
Ή NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 1.34-1.75 (6H, m); 1.78-1.88 (2H,m); 3.06(квинт, J=9.5 Hz); 6.12 (1H, dd, J=2.4,8.2 Hz); 6.22 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.83 (1H, d, J=8.3 Hz); 8.91 (1H, s); 9.01 (1H, s).
M/Z (ES-ve) дава 177.5 (M-H).
Пример 3.4-(1 -метил-1 -циклопентил)резорцинол
От 1-метилциклопентанол - под формата на твърдо вещество
Ή NMR (400 MHz, CDCl3-MeOH): δ 1.31 (ЗН, s); 1.74-1.89 (4Н, m); 6.33-6.34 (1Н, m); 6.39 (1H, dd, J=2.5,8.4Hz);7.10(lH,m).
M/Z (ES-ve) дава 191.6 (M-H).
Пример 4.4-( 1 -метил-1 -циклохексил)резорцинол
От 1-метилциклохексанол - под формата на оранжево масло. Данните говорят за смес 1:1 от конформери.
Ή NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 1.20-1.80 (9H, m); 1.97 (ЗН, s); 2.60-3.00 (1Н, m); 6.10-6.14 (1H, m); 6.22-6.85 (1H, m); 8.89-8.90 (lH,m); 8.98-9.02 (lH,tn).
M/Z (ES-ve) дава 411.6 (2M-H).
Пример 5.4-циклохептилрезорцинол
От циклохептанол - под формата на оранжево масло. Данните говорят за смес 1:1 от конформери.
'HNMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 1.30-1.80 (12Η, m); 2.60-2.90 (1Η, m); 6.08-6.13 (1Н, m); 6.20-6.22 (1H, m); 6.78-6.88 (1H, m); 8.86-8.87 (1H, m).
M/Z (ES-ve) дава 205.5 (M-H).
Пример 6.4-циклооктилрезорцинол
От циклооктанол - под формата на оранжево масло. Данните говорят за смес 1:1 от конформери.
'HNMR(250MHz, d6-DMSO): δ 1.20-1.80(12Н, m); 2.68-3.00 (1Н, m); 6.09-6.15 (lH,m); 6.21-6.23 (1H, m); 6.73-6.84 (1H, m); 8.90-9.00 (1H, m).
M/Z (ES-ve) дава 219.6 (M-H).
Пример Ί. Данни от теста in vivo
Проведени са експерименти in vivo за определяне на депигментиращия ефект на 4-циклохексилрезорцинол и 4-циклопентилрезорцинол, като е използван анализът, описан по-горе (изследването in vivo). Така 5% 4-циклохексилрезорцинол и 5% 4циклопентилрезорцинол, всеки в етанол:пропиленгликол (70:30) се прилагат поотделно към ушите на черни морски свинчета. Депигментирането се определя чрез изваждане на отражението на светлина та от нетретирани уши от отражението на светлината от третирани уши. Както се вижда от данните в долната таблица, и двете изпитвани съединения намаляват пигментацията на третираните уши 3 сед мици след първоначалното третиране. Депигментиращият ефект е обратим и една седмица след прекратяване на лечението пигментацията частично се възвръща.
Таблица
Депигментиращ ефект на избрани съединения0
Животно | З-седмица | 6-седмица | 8.5 седм. | 1 седмица след лечението |
4-циклохексилрезорцинол | ||||
1А | 13 | 8 | 6 | * |
1В | 0 | 0 | 7 | 1 |
1С | 14 | 14 | 19 | ♦ |
1D | 3 | 7 | 7 | 0 |
4-циклопентилрезорцинол | ||||
ЗВ | 15 | 12 | 10 | 6 |
ЗС | 9 | 9 20 | 18 | * |
3D | 4 | 9 | 7 | ♦ |
Депигментирането е определено от светлинно отражение, което се изчислява като (отражение на светлината от третирани уши) - (отражение на светлината от нетретирани уши). Положителната стойност означава наличие на депигментиращ ефект * умъртвени
Claims (52)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен състав за локално прилагане за избелване на кожата, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение с формула в която X е водород; ORp където R, представлява водород, (С,-^) алкил или арил-(С|-С6) алкил; OCOR^ където R, представлява (С,-С6) алкил, арил(С,-С6) алкил или фенил; халоген; (С.-С^ алкил; арил(С,.С6) алкил; SR,, където Rj представлява водород, (С,-С6) алкил или арил-(С,-С6) алкил; или NHRp където R, е според дефинираното по-горе.пеО до 3; и пунктираната линия означава евентуална двойна връзка;или негова фармацевтично приемлива сол; което е ефективно за избелване на кожата или за намаляване на пигментацията на кожата; и фармацевтично приемлив носител.
- 2. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 3. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 4. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-циклохексилрезорцинол.
- 5. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 6. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 7. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-циклопентилрезорцинол.
- 8. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 9. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 10. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа екраниращо слънцето вещество.
- 11. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа ресвератрол или друго активно вещество, което е антиоксидант.
- 12. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа ретинова киселина или производни наретиновата киселина.
- 13. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа гликолова киселина, трихлороцетна киселина или друго олющващо кожата средство.
- 14. Използване на съединение с формулаОН в която X е водород; OR,, където R, представлява водород, (С.-С^ алкил или арил-СЦ-С^) алкил; OCORj, където Rj представлява (С,-С6) алкил, арил(Ό,-ίζ) алкил или фенил; халоген; (С,-С6) алкил; арил(С, С6) алкил; SR3, където R, представлява водород, (С(-С6) алкил или арил^Ц-С^) алкил; или NHRp където R, е според дефинираното по-горе, пеО до 3; и пунктираната линия означава евентуална двойна връзка;или негова фармацевтично приемлива сол; за производството на лекарствено средство за избелване на кожата или намаляване на пигментацията на кожата при човек.
- 15. Използване съгласно претенция 14, където лекарственото средство е под формата на водноалкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 16. Използване съгласно претенция 14, където лекарственото средство е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 17. Използване съгласно претенция 14, където съединението с формула I е 4-циклохексилрезорцинол.
- 18. Използване съгласно претенция 17, където лекарственото средство е под формата на водноалкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 19. Използване съгласно претенция 17, където лекарственото средство е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 20. Използване съгласно претенция 14, където съединението с формула I е 4-циклопентилрезорцинол.
- 21. Използване съгласно претенция 20, където лекарственото средство е под формата на водноалкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 22. Използване съгласно претенция 20, където лекарственото средство е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 23. Фармацевтичен състав за локално прилагане за инхибиране на тирозиназата при човек, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формулаX в която X е водород; OR,, където R, представлява водород, (Ο,-CJ алкил или арил-(С,-С6) алкил; OCOR2, където Rj представлява (С,-С6) алкил, арил(С,-С6) алкил или фенил; халоген; (Ο,-С^ алкил; арил(С, С6) алкил; SR,, където R3 представлява водород, (Ο,-С^ алкил или арил-(С,-С6) алкил; или NHR,, където R, е според дефинираното по-горе, пеОдоЗ;и пунктираната линия означава евентуална двойна връзка;или негова фармацевтично приемлива сол; и фармацевтично приемлив носител.
- 24. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 25. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 26. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-циклохексилрезорцинол.
- 27. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 28. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 29. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-циклопентилрезорцинол.
- 30. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 31. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 32. Използване на съединение с формулаОН в която X е водород; OR,, където R, представлява водород, (С.-С^ алкил или арил-^-Су алкил; OCORj, където R-, представлява (С,-С6) алкил, арил(С,-С6) алкил или фенил; халоген; (С,-С6) алкил; арил(С,.С6) алкил; SR,, където R3 представлява водород, (С,-С6) алкил или арил-^.-С^ алкил; или NHRP където R, е според дефинираното по-горе, пе0до3;и пунктираната линия означава евентуална двойна връзка;или негова фармацевтично приемлива сол; за производството на лекарствено средство за инхибиране на тирозиназата при човек.
- 33. Използване съгласно претенция 32, където съединението с формула I е 4-циклохексилрезорцинол.
- 34. Използване съгласно претенция 32, където съединението с формула I е 4-циклопентилрезорцинол.
- 35. Фармацевтичен състав за локално прилагане за избелване на кожата или намаляване на пигментацията на кожата при човек, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно за инхибиране на тирозиназата количество от съединение с формулаОН в която X е водород; OR,, където R, представлява водород, (С,-Су алкил или арил-(С,-Су алкил; OCOR^, където R^ представлява (С,-С6) алкил, арил(C,-CJ алкил или фенил; халоген; (C,-Cy алкил; арил(С,.С6) алкил; SR3, където R3 представлява водород, (С,-С6) алкил или арил-(С,-С6) алкил; или NHR,, където R, е според дефинираното по-горе;пеОдоЗ; и пунктираната линия означава евентуална двойна връзка;или негова фармацевтично приемлива сол; и фармацевтично приемлив носител.
- 36. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 37. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 38. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-циклохексилрезорцинол.
- 39. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 40. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 41. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-циклопентилрезорцинол.
- 42. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 43. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 44. Фармацевтичен състав за локално или трансдермално прилагане за лечение на възпалително заболяване при човек, характеризиращ се с това, че съдържа количество от съединение с формула в която X е водород; OR,, където R, представлява водород, (С ,-CJ алкил или арил-(С,-С6) алкил; OCORj, където R? представлява (С(-С6) алкил, арилалкил или фенил; халоген; (С^-Су алкил; арил(С, CJ алкил; SR3, където R3 представлява водород, (С,-С6) алкил или арнл-СС^С^ алкил; илиNHR,, където R, е според дефинираното по-горе;пе0до3;и пунктираната линия означава евентуална двойна връзка;или негова фармацевтично приемлива сол;което количество е ефективно за лечение на такова заболяване; и фармацевтично приемлив носител.
- 45. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 44, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 46. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 44, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 47. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 44, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-циклохексилрезорцинол.
- 48. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 49. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 47, характеризиращ се с това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
- 50. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 44, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е 4-циклопентилрезорцинол.
- 51. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 50, характеризиращ се с това, че е под формата на водно-алкохолен разтвор, емулсия масло във вода, емулсия вода в масло, емулгиращ се гел или двуфазна система.
- 52. Фармацевтичен състав за локално прилагане съгласно претенция 50, характеризиращ се с 5 това, че е под формата на лосион, крем, мляко, гел, желе, паста, мехлем, помада, маска, микросфери, наносфери или мехурчеста дисперсия.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5962597P | 1997-09-23 | 1997-09-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG104247A BG104247A (bg) | 2000-11-30 |
BG64524B1 true BG64524B1 (bg) | 2005-06-30 |
Family
ID=22024176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG104247A BG64524B1 (bg) | 1997-09-23 | 2000-03-16 | Производни на резорцинола |
Country Status (46)
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
US6414037B1 (en) * | 1998-01-09 | 2002-07-02 | Pharmascience | Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof |
FR2777183B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-03-02 | Oreal | Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau et composition le comprenant |
FR2777186B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-03-09 | Oreal | Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition raffermissante |
US6828460B2 (en) * | 1999-03-22 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Resorcinol derivatives |
TR200102742T2 (tr) * | 1999-03-22 | 2002-05-21 | Pfizer Inc. | Rezorsinol türevleri |
HN2000000033A (es) * | 1999-03-22 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Composicion de resorcinol |
US6878381B2 (en) * | 1999-03-22 | 2005-04-12 | Pfizer, Inc | Resorcinol composition |
US20020034772A1 (en) * | 1999-06-29 | 2002-03-21 | Orlow Seth J. | Methods and compositions that affect melanogenesis |
IT1318425B1 (it) * | 2000-03-24 | 2003-08-25 | D B P Dev Biotechnological Pro | Impiego del resveratrolo per il trattamento di eczema desquamativo,acne e psoriasi. |
JP4615671B2 (ja) * | 2000-04-20 | 2011-01-19 | ポーラ化成工業株式会社 | 炎症存在下使用用のしわ形成又は皮膚の弾力喪失の防止剤 |
DE60106954T2 (de) * | 2000-09-11 | 2005-12-01 | Pfizer Products Inc., Groton | Resorcin-derivate |
JP3950046B2 (ja) * | 2000-09-21 | 2007-07-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | レゾルシノール誘導体 |
US6514506B1 (en) * | 2001-02-14 | 2003-02-04 | Color Access, Inc. | Whitening compositions containing ascomycete derived enzyme |
MY134040A (en) | 2001-05-02 | 2007-11-30 | Univ New York | Inhibition of pigmentation by inhibition of fatty acid synthase |
US7125428B2 (en) | 2001-05-25 | 2006-10-24 | Wella Ag | 1,3-Dihydroxybenzene derivatives and colorants containing said compounds |
US6869598B2 (en) * | 2002-03-22 | 2005-03-22 | Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. | Stabilization of sunscreens in cosmetic compositions |
US6863897B2 (en) * | 2002-03-22 | 2005-03-08 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Stabilization of resorcinol derivatives in cosmetic compositions |
WO2003095645A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | New York University | Assay for melanogenesis |
US7977049B2 (en) * | 2002-08-09 | 2011-07-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms |
US6852310B2 (en) * | 2002-08-23 | 2005-02-08 | Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
US20040109832A1 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-10 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Di-substituted resorcinols as skin lightening agents |
US7524485B2 (en) * | 2002-12-12 | 2009-04-28 | Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
US6875425B2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-04-05 | Unilever Home & Personal Care Usa | Skin lightening agents, compositions and methods |
US20060257340A1 (en) * | 2003-02-03 | 2006-11-16 | Xina Nair | Formulation for skin-lightening agents |
US7338979B2 (en) * | 2003-02-11 | 2008-03-04 | Warner-Lambert Company | Depigmentation agents |
ATE405538T1 (de) * | 2003-05-20 | 2008-09-15 | Warner Lambert Co | Depigmentierungsmittel |
WO2004103265A2 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Enprani Co., Ltd. | Whitening and antioxidative cosmetic composition containing resveratrol and method for preparing the same |
AU2004253579B2 (en) | 2003-07-01 | 2010-12-23 | Biomol International L.P. | Sirt1 modulators for manipulating cells/organism lifespan/stress response |
ATE414053T1 (de) * | 2003-07-08 | 2008-11-15 | Unilever Nv | Verfahren zur herstellung einer kosmetisch aktiven verbindung |
US8017634B2 (en) | 2003-12-29 | 2011-09-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders |
AU2004312072B2 (en) | 2003-12-29 | 2011-06-23 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders |
US7300646B2 (en) * | 2004-02-27 | 2007-11-27 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
EP1748767B1 (en) | 2004-05-28 | 2011-12-28 | Unigen, Inc. | 1-(3-methyl-2,4-dimethoxyphenyl)-3-(2',4'-dihydroxyphenyl)-propane as a potent tyrosinase inhibitor |
EP1799228B1 (en) | 2004-09-14 | 2010-04-14 | Ajinomoto Omnichem S.A. | Topical compositions containing phosphorylated polyphenols |
JP5093998B2 (ja) * | 2004-09-22 | 2012-12-12 | 大塚製薬株式会社 | 色素沈着予防又は改善剤 |
US20060210498A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives for skin |
US20060210497A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives |
WO2006138418A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Improvement of cognitive performance with sirtuin activators |
WO2007077770A1 (ja) * | 2005-12-26 | 2007-07-12 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途 |
WO2007077259A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-12 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Synergistic active preparations comprising diphenylmethane derivatives and further skin and/or hair lightening and/or senile keratosis reducing compounds |
US7270805B1 (en) | 2006-03-30 | 2007-09-18 | Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
US7247294B1 (en) | 2006-03-30 | 2007-07-24 | Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
US7250158B1 (en) | 2006-03-30 | 2007-07-31 | Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
CN101528189B (zh) * | 2006-06-19 | 2012-09-05 | 可东丽股份有限公司 | 具有优异稳定性的皮肤外用制剂 |
JP5132095B2 (ja) * | 2006-07-13 | 2013-01-30 | ポーラ化成工業株式会社 | エマルション剤形の皮膚外用剤 |
JP4990574B2 (ja) * | 2006-07-13 | 2012-08-01 | ポーラ化成工業株式会社 | 新規化合物及びそれを含有する皮膚外用剤 |
DE102007038097A1 (de) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinaseinhibitoren |
DE102007038098A1 (de) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinaseinhibitoren |
WO2009064493A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | New York University School Of Medicine | Tricyclic compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
WO2009064492A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | New York University School Of Medicine | Quinoline compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
US20100040568A1 (en) * | 2008-04-30 | 2010-02-18 | Skinmedica, Inc. | Steroidal compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
US20100010100A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Hinman Andrew W | Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties |
US8362305B2 (en) | 2008-07-21 | 2013-01-29 | Unigen, Inc. | Series of skin whitening (lightening) compounds |
WO2010014361A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti- inflammatory and skin even-toning properties |
FR2939135B1 (fr) | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
FR2939136B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
FR2953834B1 (fr) | 2009-12-10 | 2012-01-13 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
JP4825921B1 (ja) * | 2010-07-16 | 2011-11-30 | 株式会社 資生堂 | 4−アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 |
WO2012103487A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | New York University | Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
CA2830993C (en) | 2011-03-24 | 2019-07-02 | Unigen, Inc. | Compounds and methods for preparation of diarylpropanes |
JP6313791B2 (ja) | 2013-03-08 | 2018-04-18 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | 皮膚科学的使用のためのレゾルシノール化合物 |
RU2582215C1 (ru) * | 2015-01-16 | 2016-04-20 | Александр Ливиевич Ураков | Способ обесцвечивания кожи в области кровоподтека |
WO2017079905A1 (en) * | 2015-11-10 | 2017-05-18 | Henkel Ag & Co. Kgaa | A cosmetic composition for skin brightening |
US20190307664A1 (en) | 2016-06-15 | 2019-10-10 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and cosmetic composition for enhanced transdermal delivery of alkyl substituted resorcinol |
BR112018076198A2 (pt) * | 2016-06-30 | 2019-03-26 | Symrise Ag | medicamento e composição cosmética compreendendo derivados do resorcinol |
CA3069345A1 (en) * | 2017-07-12 | 2019-01-17 | Unilever Plc | Skin composition booster oil |
IT201700104536A1 (it) | 2017-09-19 | 2019-03-19 | Cmed Aesthetics Srl | Prodotti topici con sistema bifasico |
JP2022539873A (ja) | 2019-07-12 | 2022-09-13 | ユニリーバー・アイピー・ホールディングス・ベスローテン・ヴェンノーツハップ | 化粧品組成物中のレゾルシノール化合物の安定化 |
JP7493595B2 (ja) * | 2019-10-30 | 2024-05-31 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 中空メソポーラスシリカナノスフェアを有するサンケア組成物 |
CA3177115A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Unilever Global Ip Limited | Stabilized cosmetic compositions with n, n'-diacetyl cystine |
CN114315527B (zh) * | 2021-12-29 | 2024-06-11 | 苏州博研医药科技有限公司 | 一种间苯二酚的制备方法 |
WO2024132395A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Unilever Ip Holdings B.V. | Color stabilization of formulae with an indole |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4526179A (en) * | 1983-01-28 | 1985-07-02 | Leonard Salesky | Digital apical foramen locating apparatus |
EP0341664A1 (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-15 | Kuraray Co., Ltd. | Skin depigmental agent |
US5449518A (en) * | 1991-07-17 | 1995-09-12 | L'oreal | Utilization of derivatives of 2,5-dihydroxyphenyl-carboxylic acids, their homologs, and their salts in preparation of a cosmetic or dermatological composition with a depigmenting action |
JP2790986B2 (ja) * | 1995-02-27 | 1998-08-27 | 住友建設株式会社 | 橋脚の構築方法及び施工方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1131200A (en) * | 1966-06-06 | 1968-10-23 | Fuji Photo Film Co Ltd | Process for the production of polymer images by the polymerization of vinyl compounds |
FR1574759A (bg) * | 1967-04-06 | 1969-07-18 | ||
US3933925A (en) * | 1972-06-29 | 1976-01-20 | Koppers Company, Inc. | Hydrolysis of toluene diamines to produce methyl resorcinols |
US4006218A (en) * | 1974-07-08 | 1977-02-01 | Johnson & Johnson | Potentiated medicaments |
DE2616479C2 (de) * | 1976-04-14 | 1986-12-04 | Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen | Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika |
DE3127590A1 (de) * | 1980-07-12 | 1982-08-12 | Kozak, Pavel, 6600 Saarbrücken | Mittel fuer die externe behandlung von hautkrakheiten |
US4391827A (en) * | 1980-09-08 | 1983-07-05 | Pfizer Inc. | 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor |
DE3604865A1 (de) * | 1986-02-15 | 1987-08-20 | Walter Dr Med Langbehn | Haut-kosmetikum |
US4985157A (en) * | 1989-05-01 | 1991-01-15 | Mobil Oil Corporation | Mixed alkoxylated alcohol-hydroquinone/resorcinol borates-antioxidants |
US5059438A (en) * | 1990-02-05 | 1991-10-22 | Enzytech, Inc. | Compositions and methods for inhibiting browning in foods using resorcinol derivatives |
JP2801960B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1998-09-21 | ポーラ化成工業株式会社 | 頭髪化粧料 |
JPH054905A (ja) * | 1990-10-31 | 1993-01-14 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
JP2875374B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1999-03-31 | ポーラ化成工業株式会社 | ニキビ用化粧料 |
EP0524439A1 (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-27 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives |
CZ285937B6 (cs) * | 1992-01-16 | 1999-12-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Arylcykloalkylové deriváty, způsob přípravy těchto derivátů a jejich použití |
CA2094465A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-10-24 | Pierre Andre Raymond Bruneau | Cycloalkane derivatives |
US5399785A (en) * | 1992-08-05 | 1995-03-21 | Nippon Paint Co., Ltd. | Tyrosinase activity inhibitor |
JPH0656641A (ja) * | 1992-08-05 | 1994-03-01 | Nippon Paint Co Ltd | 化粧料 |
FR2704428B1 (fr) * | 1993-04-29 | 1995-06-09 | Oreal | Utilisation de dérivés de la résorcine substitués en position(s) 4, 4 et 5 ou 4 et 6 dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante. |
FR2704753B1 (fr) * | 1993-05-06 | 1995-06-30 | Oreal | Utilisation de derives de la 4-thio resorcine ou 4-thio 1-3-dihydroxybenzene, dans des compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques a action depigmentante. |
GB9418762D0 (en) * | 1994-09-16 | 1994-11-02 | Bayer Ag | Use of substituted cyclopentane-DI-and-triones |
-
1998
- 1998-08-23 BR BR9803596-7A patent/BR9803596A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-15 US US09/153,479 patent/US6132740A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-16 EP EP98307523A patent/EP0904774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 AT AT98307523T patent/ATE235220T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-16 PT PT98307523T patent/PT904774E/pt unknown
- 1998-09-16 ES ES98307523T patent/ES2192301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 SI SI9830403T patent/SI0904774T1/xx unknown
- 1998-09-16 DK DK98307523T patent/DK0904774T3/da active
- 1998-09-16 DE DE69812519T patent/DE69812519T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 JP JP26259798A patent/JP3591763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 AP APAP/P/1998/001349A patent/AP857A/en active
- 1998-09-20 EG EG115598A patent/EG23860A/xx active
- 1998-09-21 MY MYPI98004323A patent/MY117805A/en unknown
- 1998-09-21 UA UA2000031611A patent/UA57106C2/uk unknown
- 1998-09-21 EA EA200000251A patent/EA003576B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 WO PCT/IB1998/001451 patent/WO1999015148A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-21 ID IDW20000553A patent/ID24084A/id unknown
- 1998-09-21 NZ NZ502797A patent/NZ502797A/en unknown
- 1998-09-21 HU HU0003743A patent/HUP0003743A3/hu unknown
- 1998-09-21 AR ARP980104713A patent/AR012520A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-21 TR TR2000/00782T patent/TR200000782T2/xx unknown
- 1998-09-21 SK SK378-2000A patent/SK284983B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 IL IL13459898A patent/IL134598A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 AU AU89946/98A patent/AU735716C/en not_active Ceased
- 1998-09-21 CZ CZ20001037A patent/CZ297669B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 PL PL98339551A patent/PL195192B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 CA CA002247748A patent/CA2247748C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 KR KR10-2000-7003026A patent/KR100373996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 CN CNB988091267A patent/CN1176647C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 DZ DZ980224A patent/DZ2614A1/xx active
- 1998-09-22 PA PA19988459901A patent/PA8459901A1/es unknown
- 1998-09-22 ZA ZA9808669A patent/ZA988669B/xx unknown
- 1998-09-22 GT GT199800150A patent/GT199800150A/es unknown
- 1998-09-22 TN TNTNSN98176A patent/TNSN98176A1/fr unknown
- 1998-09-22 MA MA25269A patent/MA26548A1/fr unknown
- 1998-09-22 PE PE1998000904A patent/PE117299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-22 TW TW087115791A patent/TW585780B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 CO CO98055164A patent/CO5070677A1/es unknown
- 1998-09-23 UY UY25191A patent/UY25191A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-08 SA SA98190724A patent/SA98190724B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-08 UY UY25550A patent/UY25550A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-15 IS IS5376A patent/IS2280B/is unknown
- 2000-03-10 OA OA1200000070A patent/OA11334A/en unknown
- 2000-03-16 BG BG104247A patent/BG64524B1/bg unknown
- 2000-03-22 HR HR20000168A patent/HRP20000168B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 NO NO20001473A patent/NO327177B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 HK HK00107815A patent/HK1028344A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-20 JP JP2004123687A patent/JP2004210799A/ja active Pending
-
2005
- 2005-08-29 IL IL170545A patent/IL170545A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4526179A (en) * | 1983-01-28 | 1985-07-02 | Leonard Salesky | Digital apical foramen locating apparatus |
EP0341664A1 (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-15 | Kuraray Co., Ltd. | Skin depigmental agent |
US5449518A (en) * | 1991-07-17 | 1995-09-12 | L'oreal | Utilization of derivatives of 2,5-dihydroxyphenyl-carboxylic acids, their homologs, and their salts in preparation of a cosmetic or dermatological composition with a depigmenting action |
JP2790986B2 (ja) * | 1995-02-27 | 1998-08-27 | 住友建設株式会社 | 橋脚の構築方法及び施工方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG64524B1 (bg) | Производни на резорцинола | |
US5399785A (en) | Tyrosinase activity inhibitor | |
FR2886297A1 (fr) | Composes c-glycosides et leur utilisation pur depigmenter la peau | |
KR100468250B1 (ko) | 레조르시놀 조성물 | |
US5962524A (en) | Depigmenting composition | |
MXPA98007778A (en) | Derivatives of resorci | |
MXPA01009546A (en) | Resorcinol composition |