JPH11152203A - レゾルシノール誘導体を含む組成物 - Google Patents
レゾルシノール誘導体を含む組成物Info
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- JPH11152203A JPH11152203A JP10262597A JP26259798A JPH11152203A JP H11152203 A JPH11152203 A JP H11152203A JP 10262597 A JP10262597 A JP 10262597A JP 26259798 A JP26259798 A JP 26259798A JP H11152203 A JPH11152203 A JP H11152203A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 レゾルシノール誘導体を含む組成物を提供す
る。 【解決手段】 式 【化１】 〔Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アル
キル基、又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基］、Ｏ
ＣＯＲ2［Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、又はフェニル基］、ハロゲン原
子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、
又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基］、又はＮＨＲ
1（Ｒ1は前記と同じ意味）；ｎは０〜３；破線を併記し
た直線は、場合により存在することのある二重結合を意
味する〕で表される化合物（例えば、４−シクロヘキシ
ルレゾルシノール）又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を
含む。
る。 【解決手段】 式 【化１】 〔Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アル
キル基、又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基］、Ｏ
ＣＯＲ2［Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル基、アリール−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、又はフェニル基］、ハロゲン原
子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、
又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基］、又はＮＨＲ
1（Ｒ1は前記と同じ意味）；ｎは０〜３；破線を併記し
た直線は、場合により存在することのある二重結合を意
味する〕で表される化合物（例えば、４−シクロヘキシ
ルレゾルシノール）又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を
含む。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、或るレゾルシノー
ル誘導体の、皮膚淡色化（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）剤と
しての使用に関する。本明細書において、「淡色化剤」
及び「色素脱失剤」は、交換可能に用いる。
ル誘導体の、皮膚淡色化（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）剤と
しての使用に関する。本明細書において、「淡色化剤」
及び「色素脱失剤」は、交換可能に用いる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヒトに
おける皮膚の色は、メラノサイトと称する独特の細胞集
団において行われる一連の複雑な細胞工程により発現す
る。メラノサイトは、表皮の下層部分に位置しており、
紫外線放射のダメージ効果から身体を保護する色素、す
なわちメラニンを合成する機能を有している。皮膚が紫
外線放射（例えば、太陽光中に含まれる紫外線）に曝さ
れると、メラノサイトは、メラニンの合成を増加する。
メラニンは、メラノサイト中に存在する小疱であるメラ
ノソーム中に沈着する。メラノソームは、メラノサイト
から押し出され、メラニン含有メラノソームを取り込む
ケラチノサイトによって、皮膚の表面に運ばれる。その
最終結果として、皮膚の可視層が「日焼け（ｔａｎ）」
として典型的に知られている褐色を示す。皮膚で観察さ
れる色の黒ずみは、メラノサイトによって合成され、そ
してケラチノサイトに運ばれたメラニンの量に比例す
る。
おける皮膚の色は、メラノサイトと称する独特の細胞集
団において行われる一連の複雑な細胞工程により発現す
る。メラノサイトは、表皮の下層部分に位置しており、
紫外線放射のダメージ効果から身体を保護する色素、す
なわちメラニンを合成する機能を有している。皮膚が紫
外線放射（例えば、太陽光中に含まれる紫外線）に曝さ
れると、メラノサイトは、メラニンの合成を増加する。
メラニンは、メラノサイト中に存在する小疱であるメラ
ノソーム中に沈着する。メラノソームは、メラノサイト
から押し出され、メラニン含有メラノソームを取り込む
ケラチノサイトによって、皮膚の表面に運ばれる。その
最終結果として、皮膚の可視層が「日焼け（ｔａｎ）」
として典型的に知られている褐色を示す。皮膚で観察さ
れる色の黒ずみは、メラノサイトによって合成され、そ
してケラチノサイトに運ばれたメラニンの量に比例す
る。
【０００３】皮膚色素を形成する機構（メラニン産生）
は、特に複雑であり、模式的には以下の主要工程：チロ
シン →Ｌ−ドーパ →ドーパキノン →ドーパクロム
→メラニンを含む。この系における始めの２反応は、
チロシナーゼと称する酵素によって触媒されている。チ
ロシナーゼの活性は、α−メラノサイト刺激ホルモン又
は紫外線の作用によって促進され、皮膚の中に最終的に
メラニンを異常色素沈着として形成させる。或る物質
が、メラニン産生が普通に行われる表皮メラノサイトの
活力に直接作用するか、及び／又はメラニン生合成の一
つの工程を妨害する場合には、その物質が色素脱失効果
を有することは、充分に確立されている。本発明の種々
の方法及び組成物中で用いる活性化合物は、チロシナー
ゼを阻害し、従ってメラニンの生合成を阻害又は減少さ
せる。
は、特に複雑であり、模式的には以下の主要工程：チロ
シン →Ｌ−ドーパ →ドーパキノン →ドーパクロム
→メラニンを含む。この系における始めの２反応は、
チロシナーゼと称する酵素によって触媒されている。チ
ロシナーゼの活性は、α−メラノサイト刺激ホルモン又
は紫外線の作用によって促進され、皮膚の中に最終的に
メラニンを異常色素沈着として形成させる。或る物質
が、メラニン産生が普通に行われる表皮メラノサイトの
活力に直接作用するか、及び／又はメラニン生合成の一
つの工程を妨害する場合には、その物質が色素脱失効果
を有することは、充分に確立されている。本発明の種々
の方法及び組成物中で用いる活性化合物は、チロシナー
ゼを阻害し、従ってメラニンの生合成を阻害又は減少さ
せる。
【０００４】後天的堆積部位（例えば、シミ又はそばか
す）を通常の皮膚の色に回復させることのできる薬剤
が、強く求められている。この目的用の多様な薬剤及び
方法が開発され、市場に出回っている。前記方法は、例
えば（ａ）良好な還元能力を有するビタミンＣ（Ｌ−ア
スコルビン酸）を多量に経口投与する方法、（ｂ）グル
タチオンを非経口投与する方法、（ｃ）メラニンの漂白
効果を有すると考えられている過酸化物（例えば、過酸
化水素、過酸化亜鉛、及び過酸化ナトリウムなど）を投
与する方法、及び（ｄ）軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ク
リーム、又はローションなどの形態で、ビタミンＣ又は
システインを局所投与する方法を挙げることができる。
ビタミンＣは、安定性に関する問題を有しており、含水
系中では非常に不安定になるので、臭い及び色に変化が
起こるであろう。チオール化合物（例えば、グルタチオ
ン及びシステイン）は、色素脱失効果の進展が非常に遅
いので、充分な色素脱失効果を示さない。
す）を通常の皮膚の色に回復させることのできる薬剤
が、強く求められている。この目的用の多様な薬剤及び
方法が開発され、市場に出回っている。前記方法は、例
えば（ａ）良好な還元能力を有するビタミンＣ（Ｌ−ア
スコルビン酸）を多量に経口投与する方法、（ｂ）グル
タチオンを非経口投与する方法、（ｃ）メラニンの漂白
効果を有すると考えられている過酸化物（例えば、過酸
化水素、過酸化亜鉛、及び過酸化ナトリウムなど）を投
与する方法、及び（ｄ）軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ク
リーム、又はローションなどの形態で、ビタミンＣ又は
システインを局所投与する方法を挙げることができる。
ビタミンＣは、安定性に関する問題を有しており、含水
系中では非常に不安定になるので、臭い及び色に変化が
起こるであろう。チオール化合物（例えば、グルタチオ
ン及びシステイン）は、色素脱失効果の進展が非常に遅
いので、充分な色素脱失効果を示さない。
【０００５】色素脱失剤として現在最も広く用いられて
いる物質は、特にはヒドロキノン及びその誘導体、特に
そのエーテル（例えば、ヒドロキノンモノメチルエーテ
ル）である。これらの化合物は有効であるが、危険とな
ることもある副作用を生じることが知られている。ヒド
ロキノンは、メラノサイトをひりひりさせ、またメラノ
サイトに対して細胞毒性であり、その使用濃度が２％に
限られている。
いる物質は、特にはヒドロキノン及びその誘導体、特に
そのエーテル（例えば、ヒドロキノンモノメチルエーテ
ル）である。これらの化合物は有効であるが、危険とな
ることもある副作用を生じることが知られている。ヒド
ロキノンは、メラノサイトをひりひりさせ、またメラノ
サイトに対して細胞毒性であり、その使用濃度が２％に
限られている。
【０００６】米国特許第４５２６１７９号明細書には、
良好な活性を有し、そしてヒドロキノンよりもひりひり
させることが少なく、より安定な、或るヒドロキノン脂
肪エステルが記載されているので、参照されたい。特願
昭６１−２７９０９号明細書には、ヒドロキノンの欠点
は無いが、効果が比較的乏しい、他のヒドロキノン誘導
体が記載されているので、参照されたい。米国特許第５
４４９５１８号明細書には、皮膚色素脱失剤として、
２，５−ジヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体が記載
されているので、参照されたい。欧州特許出願ＥＰ３４
１６６４Ａ１公報には、チロシナーゼ阻害剤及び皮膚色
素脱失剤として、或るレゾルシノール誘導体が記載され
ているので、参照されたい。
良好な活性を有し、そしてヒドロキノンよりもひりひり
させることが少なく、より安定な、或るヒドロキノン脂
肪エステルが記載されているので、参照されたい。特願
昭６１−２７９０９号明細書には、ヒドロキノンの欠点
は無いが、効果が比較的乏しい、他のヒドロキノン誘導
体が記載されているので、参照されたい。米国特許第５
４４９５１８号明細書には、皮膚色素脱失剤として、
２，５−ジヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体が記載
されているので、参照されたい。欧州特許出願ＥＰ３４
１６６４Ａ１公報には、チロシナーゼ阻害剤及び皮膚色
素脱失剤として、或るレゾルシノール誘導体が記載され
ているので、参照されたい。
【０００７】良好な薬効を有ししており、無害で、局所
投与用の色素脱失剤の使用が、以下の症状、すなわちメ
ラノサイトの機能亢進による局所的色素過剰症［例え
ば、妊娠の間（妊娠性黒皮症又は褐色斑）又はエストロ
ゲン−プロゲステロン避妊の後に発生する後発性黒皮
症］、良性のメラノサイトの機能亢進及び増殖に起因す
る局所的色素過剰症（例えば、老年性ほくろ又は肝
斑）、突発性色素過剰症（例えば、傷害後の光感作及び
傷跡）、並びに或る形態の白斑（ｌｅｕｋｏｄｅｒｍ
ａ）［例えば、白斑（ｖｉｔｉｌｉｇｏ：傷ついた皮膚
が再色素化することができない場合、通常の皮膚の残っ
た領域が色素脱失されて、皮膚全体が均質的に白色を呈
する）］の治療に特に好ましい。
投与用の色素脱失剤の使用が、以下の症状、すなわちメ
ラノサイトの機能亢進による局所的色素過剰症［例え
ば、妊娠の間（妊娠性黒皮症又は褐色斑）又はエストロ
ゲン−プロゲステロン避妊の後に発生する後発性黒皮
症］、良性のメラノサイトの機能亢進及び増殖に起因す
る局所的色素過剰症（例えば、老年性ほくろ又は肝
斑）、突発性色素過剰症（例えば、傷害後の光感作及び
傷跡）、並びに或る形態の白斑（ｌｅｕｋｏｄｅｒｍ
ａ）［例えば、白斑（ｖｉｔｉｌｉｇｏ：傷ついた皮膚
が再色素化することができない場合、通常の皮膚の残っ
た領域が色素脱失されて、皮膚全体が均質的に白色を呈
する）］の治療に特に好ましい。
【０００８】多様な方法に用いられる後述の式（Ｉ）で
表されるレゾルシノール誘導体、及び本発明の組成物
は、前記の皮膚病学的状態、及びその他の皮膚病学的状
態（その内のいくつかを本明細書中で後述する）に罹病
した皮膚の淡色化又は色素沈着の減少を、医学的又は化
粧の目的で、治療対象が所望している前記状態の治療に
有用である。また、後述の式（Ｉ）で表されるレゾルシ
ノール誘導体は、炎症性傷害、例えば乾せん及びざ瘡の
治療にも有用である。
表されるレゾルシノール誘導体、及び本発明の組成物
は、前記の皮膚病学的状態、及びその他の皮膚病学的状
態（その内のいくつかを本明細書中で後述する）に罹病
した皮膚の淡色化又は色素沈着の減少を、医学的又は化
粧の目的で、治療対象が所望している前記状態の治療に
有用である。また、後述の式（Ｉ）で表されるレゾルシ
ノール誘導体は、炎症性傷害、例えば乾せん及びざ瘡の
治療にも有用である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化６】 〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣ
ＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６である
アリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又は
ＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；ｎは０
〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される４
−シクロアルキルレゾルシノールの使用に関する。
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣ
ＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６である
アリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又は
ＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；ｎは０
〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される４
−シクロアルキルレゾルシノールの使用に関する。
【００１０】また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される
化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩及び
塩基塩にも関する。
化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩及び
塩基塩にも関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】前記の本発明の塩基化合物の薬剤
学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用
いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学
的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒
石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）
の塩］を形成する酸である。
学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用
いることのできる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学
的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒
石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）
の塩］を形成する酸である。
【００１２】本明細書において「アルキル基」は、特に
断らない限り、直鎖状、分枝状、若しくは環状の部分、
又はそれらを組合せた部分を有する飽和の一価炭化水素
基を含む。本明細書において「アリール基」は、場合に
よりハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアル
キルアミノ基、ジ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基か
ら独立して選択した置換基１個以上（好ましくは置換基
０〜２個）で置換されていることのある、フェニル基又
はナフチル基を意味する。
断らない限り、直鎖状、分枝状、若しくは環状の部分、
又はそれらを組合せた部分を有する飽和の一価炭化水素
基を含む。本明細書において「アリール基」は、場合に
よりハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
１〜６のアルコキシ基、アミノ基、炭素数１〜６のアル
キルアミノ基、ジ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基か
ら独立して選択した置換基１個以上（好ましくは置換基
０〜２個）で置換されていることのある、フェニル基又
はナフチル基を意味する。
【００１３】本明細書において、「置換基１個以上」と
は、置換基の数が、１から利用可能な結合部位の数に基
づく置換基の最大数であることを意味する。本明細書に
おいて「ハロゲン原子」は、特に断らない限り、塩素原
子、フッ素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味す
る。
は、置換基の数が、１から利用可能な結合部位の数に基
づく置換基の最大数であることを意味する。本明細書に
おいて「ハロゲン原子」は、特に断らない限り、塩素原
子、フッ素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味す
る。
【００１４】本発明の特定の態様の例としては、 （ａ）破線を併記した直線が、単結合を意味する前記式
（Ｉ）で表される化合物； （ｂ）ｎが１である、前記式（Ｉ）で表される化合物； （ｃ）Ｘが水素原子である、前記式（Ｉ）で表される化
合物； （ｄ）Ｘが、水素原子、メチル基、又はエチル基であ
る、前記式（Ｉ）で表される化合物； （ｅ）ｎが０である、前記式（Ｉ）で表される化合物； （ｆ）ｎが２である、前記式（Ｉ）で表される化合物；
及び （ｇ）Ｘがベンジルオキシ基である、前記式（Ｉ）で表
される化合物を挙げることができる。
（Ｉ）で表される化合物； （ｂ）ｎが１である、前記式（Ｉ）で表される化合物； （ｃ）Ｘが水素原子である、前記式（Ｉ）で表される化
合物； （ｄ）Ｘが、水素原子、メチル基、又はエチル基であ
る、前記式（Ｉ）で表される化合物； （ｅ）ｎが０である、前記式（Ｉ）で表される化合物； （ｆ）ｎが２である、前記式（Ｉ）で表される化合物；
及び （ｇ）Ｘがベンジルオキシ基である、前記式（Ｉ）で表
される化合物を挙げることができる。
【００１５】また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有
効な量で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に
含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減
少用で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有
効な量で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に
含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減
少用で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
【００１６】また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有
効な量で、ヒトに投与することを含む、ヒトにおける皮
膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減少する方法
に用いることができる。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有
効な量で、ヒトに投与することを含む、ヒトにおける皮
膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減少する方法
に用いることができる。
【００１７】また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含む、ヒトにおけるチロシナーゼ阻害用
で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含む、ヒトにおけるチロシナーゼ阻害用
で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
【００１８】また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおけるチロシナーゼの阻害方法に用いることができ
る。
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおけるチロシナーゼの阻害方法に用いることができ
る。
【００１９】また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚
の色素沈着減少用で、局所投与用の医薬組成物にも関す
る。
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚
の色素沈着減少用で、局所投与用の医薬組成物にも関す
る。
【００２０】また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおける皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を
減少する方法に用いることができる。
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおける皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を
減少する方法に用いることができる。
【００２１】また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
炎症性障害（例えば、ざ瘡又は乾せん）治療に有効な量
で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に含み、
ヒトにおける前記障害治療用で、局所投与又は経皮投与
用の医薬組成物にも関する。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
炎症性障害（例えば、ざ瘡又は乾せん）治療に有効な量
で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に含み、
ヒトにおける前記障害治療用で、局所投与又は経皮投与
用の医薬組成物にも関する。
【００２２】また、本発明は、前記式（Ｉ）で表される
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
炎症性障害（例えば、ざ瘡又は乾せん）の治療に有効な
量で、ヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記障
害の治療方法に用いることができる。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
炎症性障害（例えば、ざ瘡又は乾せん）の治療に有効な
量で、ヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記障
害の治療方法に用いることができる。
【００２３】また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含み、ヒトにおける炎症性障害（例えば、
乾せん及びざ瘡）治療用で、局所投与又は経皮投与用の
医薬組成物にも関する。
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含み、ヒトにおける炎症性障害（例えば、
乾せん及びざ瘡）治療用で、局所投与又は経皮投与用の
医薬組成物にも関する。
【００２４】また、本発明は、チロシナーゼ阻害有効量
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおける炎症性障害（例えば、乾せん及びざ瘡）の治
療方法に用いることができる。
の前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおける炎症性障害（例えば、乾せん及びざ瘡）の治
療方法に用いることができる。
【００２５】前記式（Ｉ）で表される化合物は、不整中
心を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー
形態及びジアステレオマー形態で存在することができ
る。本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物の全ての
光学異性体及び全ての立体異性体、並びにそれらの混合
物に関する。また、本発明は、全てのそれらを含む医薬
組成物及びそれらを用いる治療方法に関する。前記式
（Ｉ）で表される化合物は、式が同一であるが、水素原
子、炭素原子、又は他の原子１個以上が、それらの同位
体で置換されている化合物を含む。前記化合物は、代謝
薬物動態学的実験及び結合アッセイにおける研究及び診
断用の道具として有用である。
心を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー
形態及びジアステレオマー形態で存在することができ
る。本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物の全ての
光学異性体及び全ての立体異性体、並びにそれらの混合
物に関する。また、本発明は、全てのそれらを含む医薬
組成物及びそれらを用いる治療方法に関する。前記式
（Ｉ）で表される化合物は、式が同一であるが、水素原
子、炭素原子、又は他の原子１個以上が、それらの同位
体で置換されている化合物を含む。前記化合物は、代謝
薬物動態学的実験及び結合アッセイにおける研究及び診
断用の道具として有用である。
【００２６】前記式（Ｉ）で表される化合物は、以下の
反応工程式及び説明の通りに調製することができる。特
に断らない限り、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3、並びに
反応工程式及びそれに続く説明中の構造式（Ｉ）は、前
記と同じ意味である。
反応工程式及び説明の通りに調製することができる。特
に断らない限り、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3、並びに
反応工程式及びそれに続く説明中の構造式（Ｉ）は、前
記と同じ意味である。
【００２７】≪反応工程式１≫
【化７】
【００２８】≪反応工程式２≫
【化８】
【００２９】≪反応工程式３≫
【化９】
【００３０】≪反応工程式４≫
【化１０】
【００３１】反応工程式１から反応工程式４は、前記式
（Ｉ）で表される化合物の多様な合成方法を示す。反応
工程式１を参照すると、レゾルシノールを、ポリリン酸
（ＰＰＡ）又は他の適当な酸触媒を用いて、式（１）で
表される適当なシクロアルカノールと一緒に加熱するこ
とによって、前記式（Ｉ）で表される化合物を形成する
ことができる。ＰＰＡを用いる場合には、前記の反応
は、ＰＰＡだけの中の前記アルコール（１〜３当量）を
用いて、約１００℃〜約１６０℃の温度で典型的に実施
する。
（Ｉ）で表される化合物の多様な合成方法を示す。反応
工程式１を参照すると、レゾルシノールを、ポリリン酸
（ＰＰＡ）又は他の適当な酸触媒を用いて、式（１）で
表される適当なシクロアルカノールと一緒に加熱するこ
とによって、前記式（Ｉ）で表される化合物を形成する
ことができる。ＰＰＡを用いる場合には、前記の反応
は、ＰＰＡだけの中の前記アルコール（１〜３当量）を
用いて、約１００℃〜約１６０℃の温度で典型的に実施
する。
【００３２】反応工程式２を参照すると、式（２）で表
される出発材料は、市販の４−ブロモレゾルシノールを
保護することによって得ることができる。適当な保護基
（ＰＧ）は、メチル（ＣＨ3）基及びベンジル（ＣＨ2Ｃ
6Ｈ5）基であり、当業者に周知の従来の方法によって導
入することができる。例えば、それぞれ、ヨウ化メチル
又は臭化ベンジル２当量、及びアセトン溶媒中の炭酸カ
リウム（５当量）で、４−ブロモレゾルシノールを室温
にてアルキル化することによって、メチル基及びベンジ
ル基で保護された化合物を得ることができる。
される出発材料は、市販の４−ブロモレゾルシノールを
保護することによって得ることができる。適当な保護基
（ＰＧ）は、メチル（ＣＨ3）基及びベンジル（ＣＨ2Ｃ
6Ｈ5）基であり、当業者に周知の従来の方法によって導
入することができる。例えば、それぞれ、ヨウ化メチル
又は臭化ベンジル２当量、及びアセトン溶媒中の炭酸カ
リウム（５当量）で、４−ブロモレゾルシノールを室温
にてアルキル化することによって、メチル基及びベンジ
ル基で保護された化合物を得ることができる。
【００３３】一般式（３）で表される化合物は公知であ
り、当業者に周知の従来の方法によって得ることができ
る。式（４）で表される化合物は、ヘック（Ｈｅｃｋ）
条件下での、式（２）で表される化合物と式（３）で表
される化合物との反応によって得ることができる。具体
的には、前記ヘック反応は、酢酸パラジウム（II）（１
ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（２ｍｏｌ％）、
及びトリエチルアミン（１当量）を用いて、適当な溶媒
［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）］
中で、約８０℃〜約１３０℃の温度で、その反応混合物
を加熱することによって実施することができる。ジ（イ
ソブチル）アルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−
Ｈ）によって式（４）で表される化合物を還元して、式
（５）で表される相当するアリル性アルコールを得る。
式（５）で表されるアルコールの水添分解［例えば、水
素ガス及びエタノール中の金属触媒（例えば、炭素上パ
ラジウム）を室温で用いる］によって、式（６）で表さ
れる飽和類似物を生成し、続いてこれを適当な条件下で
脱保護することによって、Ｘがヒドロキシ基である式
（Ｉ）で表される相当するレゾルシノールを得る。ある
いは、式（５）で表されるアリル性アルコールを、同様
に脱保護することによって、Ｘがヒドロキシ基である式
（Ｉ）で表される相当するレゾルシノールを生成する。
り、当業者に周知の従来の方法によって得ることができ
る。式（４）で表される化合物は、ヘック（Ｈｅｃｋ）
条件下での、式（２）で表される化合物と式（３）で表
される化合物との反応によって得ることができる。具体
的には、前記ヘック反応は、酢酸パラジウム（II）（１
ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（２ｍｏｌ％）、
及びトリエチルアミン（１当量）を用いて、適当な溶媒
［例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）］
中で、約８０℃〜約１３０℃の温度で、その反応混合物
を加熱することによって実施することができる。ジ（イ
ソブチル）アルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−
Ｈ）によって式（４）で表される化合物を還元して、式
（５）で表される相当するアリル性アルコールを得る。
式（５）で表されるアルコールの水添分解［例えば、水
素ガス及びエタノール中の金属触媒（例えば、炭素上パ
ラジウム）を室温で用いる］によって、式（６）で表さ
れる飽和類似物を生成し、続いてこれを適当な条件下で
脱保護することによって、Ｘがヒドロキシ基である式
（Ｉ）で表される相当するレゾルシノールを得る。ある
いは、式（５）で表されるアリル性アルコールを、同様
に脱保護することによって、Ｘがヒドロキシ基である式
（Ｉ）で表される相当するレゾルシノールを生成する。
【００３４】反応工程式３を参照すると、式（５）又は
式（６）で表される化合物を、当業者に周知の従来の条
件下で、適当な塩化アシル（Ｒ2ＣＯＣｌ）とエステル
化し、続いて適当に脱保護することによって、ＸがＯＣ
ＯＲ2である式（Ｉ）で表される相当する化合物を得
る。例えば、式（５）又は式（６）で表されるアルコー
ルを、ジクロロメタン中の塩化アシル（１当量）及びト
リエチルアミン（１当量）と、おおよそ室温で反応させ
ることによって、エステル化を実施することができる。
式（５）又は式（６）で表される化合物を、当業者に周
知の方法を用いて、塩基の存在下で、ヨウ化アルキル
（Ｒ1Ｉ）によってアルキル化し［例えば、おおよそ還
流温度のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の、水素化ナ
トリウム（１当量）及び所望のアルキル化剤（塩化アル
キル、臭化アルキル、又はヨウ化アルキルの形態）を用
いる］、続いて脱保護して、ＸがＯＲ1である式（Ｉ）
で表される相当する化合物を得る。
式（６）で表される化合物を、当業者に周知の従来の条
件下で、適当な塩化アシル（Ｒ2ＣＯＣｌ）とエステル
化し、続いて適当に脱保護することによって、ＸがＯＣ
ＯＲ2である式（Ｉ）で表される相当する化合物を得
る。例えば、式（５）又は式（６）で表されるアルコー
ルを、ジクロロメタン中の塩化アシル（１当量）及びト
リエチルアミン（１当量）と、おおよそ室温で反応させ
ることによって、エステル化を実施することができる。
式（５）又は式（６）で表される化合物を、当業者に周
知の方法を用いて、塩基の存在下で、ヨウ化アルキル
（Ｒ1Ｉ）によってアルキル化し［例えば、おおよそ還
流温度のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の、水素化ナ
トリウム（１当量）及び所望のアルキル化剤（塩化アル
キル、臭化アルキル、又はヨウ化アルキルの形態）を用
いる］、続いて脱保護して、ＸがＯＲ1である式（Ｉ）
で表される相当する化合物を得る。
【００３５】反応工程式４を参照すると、式（５）又は
式（６）で表される化合物中のアルコール官能基を、適
当な離脱基（Ｌ）（例えば、メシレート）へ変換して、
式（７）で表される相当する化合物を得る。前記メシレ
ートの形成は、おおよそ室温にて、ジクロロメタン中で
塩化メシル（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）
を用いて実施することができる。チオアルコキシドによ
る置換［例えば、式（７）で表される化合物と、還流温
度にてＴＨＦ中で適当なリチウムチオアルコキシド又は
ナトリウムチオアルコキシドとを反応させることによ
る］、続いて当業者に周知の従来の方法を用いる脱保護
により、ＸがＳＲ3である式（Ｉ）で表される相当する
化合物が導かれる。あるいは、アミンによる置換［例え
ば、式（７）で表される化合物を、還流温度にてＴＨＦ
中で式：Ｒ1ＮＨ2で表されるアミンと反応させることに
よる］及びその後の脱保護によって、ＸがＮＨＲ1であ
る式（Ｉ）で表される相当する化合物が生成される。
式（６）で表される化合物中のアルコール官能基を、適
当な離脱基（Ｌ）（例えば、メシレート）へ変換して、
式（７）で表される相当する化合物を得る。前記メシレ
ートの形成は、おおよそ室温にて、ジクロロメタン中で
塩化メシル（１当量）及びトリエチルアミン（１当量）
を用いて実施することができる。チオアルコキシドによ
る置換［例えば、式（７）で表される化合物と、還流温
度にてＴＨＦ中で適当なリチウムチオアルコキシド又は
ナトリウムチオアルコキシドとを反応させることによ
る］、続いて当業者に周知の従来の方法を用いる脱保護
により、ＸがＳＲ3である式（Ｉ）で表される相当する
化合物が導かれる。あるいは、アミンによる置換［例え
ば、式（７）で表される化合物を、還流温度にてＴＨＦ
中で式：Ｒ1ＮＨ2で表されるアミンと反応させることに
よる］及びその後の脱保護によって、ＸがＮＨＲ1であ
る式（Ｉ）で表される相当する化合物が生成される。
【００３６】Ｘがハロゲン原子である式（Ｉ）で表され
る化合物は、式（７）で表される相当する化合物を、適
当なハロゲン化金属で置換し、続いて当業者に周知の従
来の方法を用いて脱保護することによって得ることがで
きる。
る化合物は、式（７）で表される相当する化合物を、適
当なハロゲン化金属で置換し、続いて当業者に周知の従
来の方法を用いて脱保護することによって得ることがで
きる。
【００３７】本質的に塩基性である前記式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範
で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩
は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することの
できるものでなければならないが、実際的には、最初に
反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩と
して前記式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次にその
化合物をアルカリ性試薬で処理することにより単純に遊
離塩基化合物に変換して戻し、続いてその化合物を薬剤
学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが
しばしば望ましい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩
は、水性溶媒媒質中又は適当な有機溶媒（例えば、メタ
ノール若しくはエタノール）中で、前記塩基化合物を、
実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で処理する
ことによって、容易に調製される。この溶媒を慎重に蒸
発させることにより、所望の固体塩を容易に得る。
れる化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範
で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩
は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することの
できるものでなければならないが、実際的には、最初に
反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩と
して前記式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次にその
化合物をアルカリ性試薬で処理することにより単純に遊
離塩基化合物に変換して戻し、続いてその化合物を薬剤
学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが
しばしば望ましい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩
は、水性溶媒媒質中又は適当な有機溶媒（例えば、メタ
ノール若しくはエタノール）中で、前記塩基化合物を、
実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で処理する
ことによって、容易に調製される。この溶媒を慎重に蒸
発させることにより、所望の固体塩を容易に得る。
【００３８】本質的に酸性である前記式（Ｉ）で表され
る化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカ
チオンによって、塩基塩を形成することができる。前記
の塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩、特にナトリウム及びカリウムの塩を挙げること
ができる。これらの塩は、全て従来の技術によって調製
することができる。本発明の薬剤学的に許容することの
できる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、
前記式（Ｉ）で表される酸性化合物と一緒になって、無
毒な塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒な塩基塩
としては、前記の薬理学的に許容することのできるカチ
オン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及
びマグネシウムなどから誘導される塩を挙げることがで
きる。それらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬
理学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で
処理し、続いて得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減
圧下で）することにより、容易に調製することができ
る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、
所望するアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、
次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させる
ことによっても、これらの塩を調製することができる。
いずれの場合でも、反応の完了及び所望する最終生成物
の最大収量を保証するために、試薬を化学量論的量で使
用することが好ましい。
る化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカ
チオンによって、塩基塩を形成することができる。前記
の塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩、特にナトリウム及びカリウムの塩を挙げること
ができる。これらの塩は、全て従来の技術によって調製
することができる。本発明の薬剤学的に許容することの
できる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、
前記式（Ｉ）で表される酸性化合物と一緒になって、無
毒な塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒な塩基塩
としては、前記の薬理学的に許容することのできるカチ
オン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及
びマグネシウムなどから誘導される塩を挙げることがで
きる。それらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬
理学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で
処理し、続いて得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減
圧下で）することにより、容易に調製することができ
る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、
所望するアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、
次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させる
ことによっても、これらの塩を調製することができる。
いずれの場合でも、反応の完了及び所望する最終生成物
の最大収量を保証するために、試薬を化学量論的量で使
用することが好ましい。
【００３９】前記式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学
的に許容することのできるその塩（以下、「本発明で用
いる活性化合物」と称する）は、ヒト色素沈着障害〔例
えば、日光ほくろ及び単純ほくろ［年齢（ａｇｅ）／肝
（ｌｉｖｅｒ）斑を含む］、黒皮症／褐色斑、及び炎症
後の色素過剰症〕の治療に有用である。前記化合物は、
メラニンが構造的に生成されるものであるか、ＵＶ照射
（例えば日光露出）に応じて生成されるものであるかの
いずれの場合でも、メラニンの生成を阻害することによ
り、皮膚のメラニンレベルを減少させる。従って、本発
明で用いる活性化合物を使用して、病理学的状態以外の
状態で、皮膚のメラニン含有量を減少して、利用者が望
むようなより明るい肌の色合いを誘発することができ
る。また、本発明で用いる活性化合物は、皮膚剥脱剤
［例えば、グリコール酸又はトリクロロ酢酸の顔面皮膚
剥脱剤（フェイス・ピール）］と組み合わせて用いて、
皮膚の色合いを明るくし、色素再沈着を防ぐこともでき
る。
的に許容することのできるその塩（以下、「本発明で用
いる活性化合物」と称する）は、ヒト色素沈着障害〔例
えば、日光ほくろ及び単純ほくろ［年齢（ａｇｅ）／肝
（ｌｉｖｅｒ）斑を含む］、黒皮症／褐色斑、及び炎症
後の色素過剰症〕の治療に有用である。前記化合物は、
メラニンが構造的に生成されるものであるか、ＵＶ照射
（例えば日光露出）に応じて生成されるものであるかの
いずれの場合でも、メラニンの生成を阻害することによ
り、皮膚のメラニンレベルを減少させる。従って、本発
明で用いる活性化合物を使用して、病理学的状態以外の
状態で、皮膚のメラニン含有量を減少して、利用者が望
むようなより明るい肌の色合いを誘発することができ
る。また、本発明で用いる活性化合物は、皮膚剥脱剤
［例えば、グリコール酸又はトリクロロ酢酸の顔面皮膚
剥脱剤（フェイス・ピール）］と組み合わせて用いて、
皮膚の色合いを明るくし、色素再沈着を防ぐこともでき
る。
【００４０】また、本発明で用いる活性化合物は、遮光
剤（サンスクリーン）（すなわち、ＵＶＡ又はＵＶＢの
遮断剤）と組み合わせて用いて、日光又はＵＶ照射が誘
発する黒ずみから皮膚を保護するか、又は皮膚のメラニ
ンを減少する前記化合物の能力及び皮膚漂白作用を、強
化することもできる。また、前記化合物は、レチン酸若
しくはその誘導体、又はレチン酸レセプターに作用する
任意の化合物と組み合わせて用いて、本発明の皮膚のメ
ラニンを減少する能力及び皮膚漂白作用を、促進又は向
上することもできる。
剤（サンスクリーン）（すなわち、ＵＶＡ又はＵＶＢの
遮断剤）と組み合わせて用いて、日光又はＵＶ照射が誘
発する黒ずみから皮膚を保護するか、又は皮膚のメラニ
ンを減少する前記化合物の能力及び皮膚漂白作用を、強
化することもできる。また、前記化合物は、レチン酸若
しくはその誘導体、又はレチン酸レセプターに作用する
任意の化合物と組み合わせて用いて、本発明の皮膚のメ
ラニンを減少する能力及び皮膚漂白作用を、促進又は向
上することもできる。
【００４１】また、本発明で用いる活性化合物は、アス
コルビン酸、その誘導体、及びアスコルビン酸系の生成
物（例えば、アスコルビン酸マグネシウム）、又は他の
抗酸化機構を有する生成物（例えば、レスベラトロー
ル）と組み合わせて用いて、それらの皮膚のメラニンを
減少する能力及び皮膚漂白作用を促進又は強化すること
ができる。
コルビン酸、その誘導体、及びアスコルビン酸系の生成
物（例えば、アスコルビン酸マグネシウム）、又は他の
抗酸化機構を有する生成物（例えば、レスベラトロー
ル）と組み合わせて用いて、それらの皮膚のメラニンを
減少する能力及び皮膚漂白作用を促進又は強化すること
ができる。
【００４２】本発明は、同じ医薬組成物の一部として、
前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩、及びその他の前記の活性成分１種
以上を一緒に投与して皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の
色素沈着を減少する方法、並びに、組み合わせて治療す
ることによる利益を得ることを意図する適当な投与規則
（ｒｅｇｉｍｅｎ）の一部として、それらを分割して投
与して、皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減
少する方法の両方に関する。前記の適当な投与規則、投
与されるそれぞれの投与量、及びそれぞれの活性剤投与
間の特定の間隔は、使用する活性剤の特定の組合せ、治
療される患者の体調、並びに治療される障害又は状態の
本質及び重篤度に依存するであろう。前記の付加的な活
性成分は、一般的に、単独の局所治療剤として有効なそ
れらの量と同等又はより少ない量で投与する。前記活性
剤（ＦＤＡによりヒトに投与する認可を受けている）に
関してＦＤＡが認可した投与量が、公的に利用可能であ
る。
前記式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩、及びその他の前記の活性成分１種
以上を一緒に投与して皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の
色素沈着を減少する方法、並びに、組み合わせて治療す
ることによる利益を得ることを意図する適当な投与規則
（ｒｅｇｉｍｅｎ）の一部として、それらを分割して投
与して、皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減
少する方法の両方に関する。前記の適当な投与規則、投
与されるそれぞれの投与量、及びそれぞれの活性剤投与
間の特定の間隔は、使用する活性剤の特定の組合せ、治
療される患者の体調、並びに治療される障害又は状態の
本質及び重篤度に依存するであろう。前記の付加的な活
性成分は、一般的に、単独の局所治療剤として有効なそ
れらの量と同等又はより少ない量で投与する。前記活性
剤（ＦＤＡによりヒトに投与する認可を受けている）に
関してＦＤＡが認可した投与量が、公的に利用可能であ
る。
【００４３】本発明の活性化合物は、一般的に、少なく
とも１種の前記式（Ｉ）で表される化合物、及び薬剤学
的に許容することのできるベヒクル又は希釈剤を含む医
薬組成物の形態で投与する。前記の組成物は、一般的
に、局所投与に適当な固体又は液体のベヒクル又は希釈
剤を用いる従来の方法で、溶液、ゲル、クリーム、ゼリ
ー、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ
ｓ）、及び軟膏（ｓａｌｖｅ）などの形態で製剤化す
る。
とも１種の前記式（Ｉ）で表される化合物、及び薬剤学
的に許容することのできるベヒクル又は希釈剤を含む医
薬組成物の形態で投与する。前記の組成物は、一般的
に、局所投与に適当な固体又は液体のベヒクル又は希釈
剤を用いる従来の方法で、溶液、ゲル、クリーム、ゼリ
ー、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ
ｓ）、及び軟膏（ｓａｌｖｅ）などの形態で製剤化す
る。
【００４４】本発明の活性化合物に使用するベヒクルと
しては、例えば、水溶液若しくは水／アルコール溶液、
水中油形若しくは油中水形エマルジョン、乳化ゲル、又
は２相系を挙げることができる。本発明の医薬組成物の
好ましい形態は、ローション、クリーム、乳剤、ゲル、
マスク、ミクロ級微小球（ミクロスフェアー）若しくは
ナノ級超微小級（ナノスフェアー）、又は小胞分散剤で
ある。小胞分散剤の場合には、その小胞が製造される脂
質は、イオン形若しくは非イオン形、又はそれらの混合
物であることができる。
しては、例えば、水溶液若しくは水／アルコール溶液、
水中油形若しくは油中水形エマルジョン、乳化ゲル、又
は２相系を挙げることができる。本発明の医薬組成物の
好ましい形態は、ローション、クリーム、乳剤、ゲル、
マスク、ミクロ級微小球（ミクロスフェアー）若しくは
ナノ級超微小級（ナノスフェアー）、又は小胞分散剤で
ある。小胞分散剤の場合には、その小胞が製造される脂
質は、イオン形若しくは非イオン形、又はそれらの混合
物であることができる。
【００４５】本発明の色素脱失組成物中の、本発明の活
性化合物の濃度は、一般的に、組成物の全体重量に対し
て０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜１０％であ
る。また、本発明の組成物は、場合により、給湿剤、界
面活性剤、角質溶解剤、抗炎症剤、錯化剤、抗酸化剤、
保存料、香料、又は遮光剤を含むこともできる。前記式
（Ｉ）で表される化合物のチロシナーゼ阻害能力は、以
下の手順のいずれの手順を用いて決定することができ
る。
性化合物の濃度は、一般的に、組成物の全体重量に対し
て０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜１０％であ
る。また、本発明の組成物は、場合により、給湿剤、界
面活性剤、角質溶解剤、抗炎症剤、錯化剤、抗酸化剤、
保存料、香料、又は遮光剤を含むこともできる。前記式
（Ｉ）で表される化合物のチロシナーゼ阻害能力は、以
下の手順のいずれの手順を用いて決定することができ
る。
【００４６】（１）細胞溶解物を用いるチロシナーゼ
（ドーパオキシダーゼ）アッセイ この細胞溶解物アッセイ及びスクリーンでは、ヒト黒色
腫細胞系：ＳＫＭＥＬ１８８（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌ
ｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇからライセンス）を用い
る。このアッセイでは、化合物及びＬ−ジヒドロキシフ
ェニルアラニン（Ｌ−ドーパ：Ｌ−ＤＯＰＡ）（１００
μｇ／ｍｌ）を、ヒト−チロシナーゼを含む前記細胞溶
解物と一緒に８時間インキュベートし、その後そのプレ
ートを４０５ｎｍで読みとる。ドーパオキシダーゼアッ
セイ中の前記化合物の薬効は、３Ｈ−チロシンを基質と
して用いたチロシンヒドロキシラーゼアッセイでの薬効
と、非常に良好に相関している。このアッセイで４−シ
クロヘキシルレゾルシノールを試験したところ、０．３
μＭのＩＣ50値を示した。
（ドーパオキシダーゼ）アッセイ この細胞溶解物アッセイ及びスクリーンでは、ヒト黒色
腫細胞系：ＳＫＭＥＬ１８８（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌ
ｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇからライセンス）を用い
る。このアッセイでは、化合物及びＬ−ジヒドロキシフ
ェニルアラニン（Ｌ−ドーパ：Ｌ−ＤＯＰＡ）（１００
μｇ／ｍｌ）を、ヒト−チロシナーゼを含む前記細胞溶
解物と一緒に８時間インキュベートし、その後そのプレ
ートを４０５ｎｍで読みとる。ドーパオキシダーゼアッ
セイ中の前記化合物の薬効は、３Ｈ−チロシンを基質と
して用いたチロシンヒドロキシラーゼアッセイでの薬効
と、非常に良好に相関している。このアッセイで４−シ
クロヘキシルレゾルシノールを試験したところ、０．３
μＭのＩＣ50値を示した。
【００４７】（２）ヒト一次メラノサイト中でのメラニ
ンアッセイ 化合物を、ヒト一次メラノサイトと一緒に、α−メラノ
サイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）の存在下で、２〜３
日間インキュベートする。次に、細胞を水酸化ナトリウ
ム及びナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）で溶
解し、４０５ｎｍでメラニン信号を読みとる。あるい
は、前記の細胞に、14Ｃ−ドーパをチロシナーゼ阻害剤
と組み合わせて加え、そして酸不溶性14Ｃ−メラニンを
シンチレーションカウンターで定量する。ＩＣ50値は、
α−ＭＳＨによって刺激される新しいメラニン合成にお
ける、前記化合物の阻害能力を反映する。
ンアッセイ 化合物を、ヒト一次メラノサイトと一緒に、α−メラノ
サイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）の存在下で、２〜３
日間インキュベートする。次に、細胞を水酸化ナトリウ
ム及びナトリウムドデシルサルフェート（ＳＤＳ）で溶
解し、４０５ｎｍでメラニン信号を読みとる。あるい
は、前記の細胞に、14Ｃ−ドーパをチロシナーゼ阻害剤
と組み合わせて加え、そして酸不溶性14Ｃ−メラニンを
シンチレーションカウンターで定量する。ＩＣ50値は、
α−ＭＳＨによって刺激される新しいメラニン合成にお
ける、前記化合物の阻害能力を反映する。
【００４８】（３）チロシンキナーゼ（ＴＫ）アッセイ ＴＫアッセイは、ｃ−ｍｅｔ、ｅｒｂ−Ｂ２、又はＩＧ
Ｆ−ｒの精製したチロシンキナーゼドメインを用いて実
施することができる。このアッセイでは、ホスホリル化
したチロシン残基に対する特異的な抗体を用いる。抗体
にコンジュゲートしたホースラディシュペルオキシダー
ゼにより比色信号を発生させる。
Ｆ−ｒの精製したチロシンキナーゼドメインを用いて実
施することができる。このアッセイでは、ホスホリル化
したチロシン残基に対する特異的な抗体を用いる。抗体
にコンジュゲートしたホースラディシュペルオキシダー
ゼにより比色信号を発生させる。
【００４９】（４）ヒト皮膚同等モデル ヒトのメラノサイト及びケラチノサイトの混合物を、空
気−液体界面で生成させる。この組織培養物は、組織学
的及び顕微鏡的にヒトの皮膚に類似した三次元構造を有
する。模擬の局所的薬剤塗布として、前記細胞の上部に
供試化合物を載せる。前記化合物（１０μＭ）と一緒に
３日間インキュベートした後に、広範囲にわたって細胞
を洗浄し、そしてドーパオキシダーゼアッセイ用に溶解
する。
気−液体界面で生成させる。この組織培養物は、組織学
的及び顕微鏡的にヒトの皮膚に類似した三次元構造を有
する。模擬の局所的薬剤塗布として、前記細胞の上部に
供試化合物を載せる。前記化合物（１０μＭ）と一緒に
３日間インキュベートした後に、広範囲にわたって細胞
を洗浄し、そしてドーパオキシダーゼアッセイ用に溶解
する。
【００５０】（５）ＩＬ−１アッセイ（インターロイキ
ン−１アッセイ） ＩＬ−１αＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄシステム）を用
いて、ヒト皮膚同等モデル中のＩＬ−１分泌における化
合物の作用を評価することができる。ＩＬ−１αは、炎
症性サイトカイン前駆体（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）でありＵＶ誘発の皮膚の炎
症において果たす役割を有している。
ン−１アッセイ） ＩＬ−１αＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄシステム）を用
いて、ヒト皮膚同等モデル中のＩＬ−１分泌における化
合物の作用を評価することができる。ＩＬ−１αは、炎
症性サイトカイン前駆体（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）でありＵＶ誘発の皮膚の炎
症において果たす役割を有している。
【００５１】（６）生体内（イン・ビボ）研究 この研究に、皮膚色が均一な黒色モルモット又は暗褐色
モルモットを用いることができる。前記式（Ｉ）で表さ
れる供試化合物の［エタノール／プロピレングリコール
（７０：３０）中５％］溶液及びベヒクル（コントロー
ル）を、前記の動物に、４〜８週間、１週間に５日、１
日に２回塗布する。このアッセイを用いたところ、供試
化合物として５％シクロヘキシルレゾルシノール又は５
％シクロペンチルレゾルシノールを使用した場合に、皮
膚の色素脱失が現れた。
モルモットを用いることができる。前記式（Ｉ）で表さ
れる供試化合物の［エタノール／プロピレングリコール
（７０：３０）中５％］溶液及びベヒクル（コントロー
ル）を、前記の動物に、４〜８週間、１週間に５日、１
日に２回塗布する。このアッセイを用いたところ、供試
化合物として５％シクロヘキシルレゾルシノール又は５
％シクロペンチルレゾルシノールを使用した場合に、皮
膚の色素脱失が現れた。
【００５２】以下の実施例によって本発明を説明する
が、本発明はこれらの実施例の詳細事項に限定されるも
のではないものと理解されたい。融点は、修正していな
い。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ ＮＭＲ）
は、ｄ6−ＤＭＳＯ中の溶液に対して測定し、そしてピ
ークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌ
ｉｏｎ）［テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフ
ィールド］で表す。ピークの形状は、以下のように示
す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重
線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）。
が、本発明はこれらの実施例の詳細事項に限定されるも
のではないものと理解されたい。融点は、修正していな
い。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ ＮＭＲ）
は、ｄ6−ＤＭＳＯ中の溶液に対して測定し、そしてピ
ークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌ
ｉｏｎ）［テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフ
ィールド］で表す。ピークの形状は、以下のように示
す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重
線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）。
【００５３】
【実施例１】《４−シクロヘキシルレゾルシノール》レ
ゾルシノール（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びシクロヘ
キサノール（６．３３ｍｌ，６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、
８５％ポリリン酸（８ｍｌ）中に懸濁した。その混合物
を１２５℃で２４時間加熱し、その後ＴＬＣ処理したと
ころ、出発材料が完全に消費されたことが示された。冷
却しながら、その混合物を水（５０ｍｌ）及びジエチル
エーテル（５０ｍｌ）の間で分配した。その水性層を捨
て、そして有機部分を水酸化ナトリウム溶液（２×５０
ｍｌ，２Ｍ）で抽出した。その塩基抽出物をエーテル
（３×５０ｍｌ）で洗浄し、次に水性塩酸（１２０ｍ
ｌ，２Ｍ）で酸性化した。次に有機成分をジエチルエー
テル（２×５０ｍｌ）中に抽出し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。次
に、得られた褐色油状体を、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー［酢酸エチル／石油エーテル（沸点＝６０〜８
０℃），１：２］処理し、灰色がかった白色の固体とし
て所望の生成物（１．７ｇ，４４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
１３−１．３４（５Ｈ，ｍ）；１．６５−１．７１（５
Ｈ，ｍ）；２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ）；６．１１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）；６．２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．９０（１Ｈ，ｓ）；９．００
（１Ｈ，ｓ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１９１．５（Ｍ−Ｈ）
である。前記と同様の方法で、以下の実施例に記載の化
合物を調製した。
ゾルシノール（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）及びシクロヘ
キサノール（６．３３ｍｌ，６ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、
８５％ポリリン酸（８ｍｌ）中に懸濁した。その混合物
を１２５℃で２４時間加熱し、その後ＴＬＣ処理したと
ころ、出発材料が完全に消費されたことが示された。冷
却しながら、その混合物を水（５０ｍｌ）及びジエチル
エーテル（５０ｍｌ）の間で分配した。その水性層を捨
て、そして有機部分を水酸化ナトリウム溶液（２×５０
ｍｌ，２Ｍ）で抽出した。その塩基抽出物をエーテル
（３×５０ｍｌ）で洗浄し、次に水性塩酸（１２０ｍ
ｌ，２Ｍ）で酸性化した。次に有機成分をジエチルエー
テル（２×５０ｍｌ）中に抽出し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。次
に、得られた褐色油状体を、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー［酢酸エチル／石油エーテル（沸点＝６０〜８
０℃），１：２］処理し、灰色がかった白色の固体とし
て所望の生成物（１．７ｇ，４４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
１３−１．３４（５Ｈ，ｍ）；１．６５−１．７１（５
Ｈ，ｍ）；２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ）；６．１１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ）；６．２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．９０（１Ｈ，ｓ）；９．００
（１Ｈ，ｓ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１９１．５（Ｍ−Ｈ）
である。前記と同様の方法で、以下の実施例に記載の化
合物を調製した。
【００５４】
【実施例２】《４−シクロペンチルレゾルシノール》シ
クロペンタノールから白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
３４−１．７５（６Ｈ，ｍ）；１．７８−１．８８（２
Ｈ，ｍ）；３．０６（１Ｈ，５重線，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ）；６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈ
ｚ）；６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．９１（１Ｈ，
ｓ）；９．０１（１Ｈ，ｓ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１７７．５（Ｍ−Ｈ）
である。
クロペンタノールから白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
３４−１．７５（６Ｈ，ｍ）；１．７８−１．８８（２
Ｈ，ｍ）；３．０６（１Ｈ，５重線，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ）；６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈ
ｚ）；６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．９１（１Ｈ，
ｓ）；９．０１（１Ｈ，ｓ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１７７．５（Ｍ−Ｈ）
である。
【００５５】
【実施例３】《４−（１−メチル−１−シクロペンチ
ル）レゾルシノール》１−メチルシクロペンタノールか
ら固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＭｅＯＨ）：
δ１．３１（３Ｈ，ｓ）；１．７４−１．８９（４Ｈ，
ｍ）；１．９４−２．０３（４Ｈ，ｍ）；６．３３−
６．３４（１Ｈ，ｍ）；６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．５，８．４Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｍ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１９１．６（Ｍ−Ｈ）
である。
ル）レゾルシノール》１−メチルシクロペンタノールか
ら固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＭｅＯＨ）：
δ１．３１（３Ｈ，ｓ）；１．７４−１．８９（４Ｈ，
ｍ）；１．９４−２．０３（４Ｈ，ｍ）；６．３３−
６．３４（１Ｈ，ｍ）；６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．５，８．４Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｍ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、１９１．６（Ｍ−Ｈ）
である。
【００５６】
【実施例４】《４−（１−メチル−１−シクロヘキシ
ル）レゾルシノール》１−メチルシクロヘキサノールか
らオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の１：１混合物に対するデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
２０−１．８０（９Ｈ，ｍ）；１．９７（３Ｈ，ｓ）；
２．６０−３．００（１Ｈ，ｍ）；６．１０−６．１４
（１Ｈ，ｍ）；６．２２−６．７０（１Ｈ，ｍ）；６．
６７−６．８５（１Ｈ，ｍ）；８．８９−８．９０（１
Ｈ，ｍ）；８．９８−９．０２（１Ｈ，ｍ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、４１１．６（２Ｍ−
Ｈ）である。
ル）レゾルシノール》１−メチルシクロヘキサノールか
らオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の１：１混合物に対するデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
２０−１．８０（９Ｈ，ｍ）；１．９７（３Ｈ，ｓ）；
２．６０−３．００（１Ｈ，ｍ）；６．１０−６．１４
（１Ｈ，ｍ）；６．２２−６．７０（１Ｈ，ｍ）；６．
６７−６．８５（１Ｈ，ｍ）；８．８９−８．９０（１
Ｈ，ｍ）；８．９８−９．０２（１Ｈ，ｍ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、４１１．６（２Ｍ−
Ｈ）である。
【００５７】
【実施例５】《４−シクロヘプチルレゾルシノール》シ
クロヘプタノールからオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の１：１混合物に対するデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
３０−１．８０（１２Ｈ，ｍ）；２．６０−２．９０
（１Ｈ，ｍ）；６．０８−６．１３（１Ｈ，ｍ）；６．
２０−６．２２（１Ｈ，ｍ）；６．７８−６．８８（１
Ｈ，ｍ）；８．８６−８．８７（１Ｈ，ｍ）；８．８９
−８．９８（１Ｈ，ｍ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、２０５．５（Ｍ−Ｈ）
である。
クロヘプタノールからオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の１：１混合物に対するデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
３０−１．８０（１２Ｈ，ｍ）；２．６０−２．９０
（１Ｈ，ｍ）；６．０８−６．１３（１Ｈ，ｍ）；６．
２０−６．２２（１Ｈ，ｍ）；６．７８−６．８８（１
Ｈ，ｍ）；８．８６−８．８７（１Ｈ，ｍ）；８．８９
−８．９８（１Ｈ，ｍ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、２０５．５（Ｍ−Ｈ）
である。
【００５８】
【実施例６】《４−シクロオクチルレゾルシノール》シ
クロオクタノールからオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の１：１混合物に対するデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
２０−１．８０（１４Ｈ，ｍ）；２．６８−３．００
（１Ｈ，ｍ）；６．０９−６．１５（１Ｈ，ｍ）；６．
２１−６．２３（１Ｈ，ｍ）；６．７３−６．８４（１
Ｈ，ｍ）；８．８０−８．８３（１Ｈ，ｍ）；８．９０
−９．００（１Ｈ，ｍ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、２１９．６（Ｍ−Ｈ）
である。
クロオクタノールからオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の１：１混合物に対するデータ：1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ１．
２０−１．８０（１４Ｈ，ｍ）；２．６８−３．００
（１Ｈ，ｍ）；６．０９−６．１５（１Ｈ，ｍ）；６．
２１−６．２３（１Ｈ，ｍ）；６．７３−６．８４（１
Ｈ，ｍ）；８．８０−８．８３（１Ｈ，ｍ）；８．９０
−９．００（１Ｈ，ｍ） Ｍ／Ｚ（ＥＳ−ｖｅ）の結果は、２１９．６（Ｍ−Ｈ）
である。
【００５９】
【実施例７】《イン・ビボ試験データ》前記のアッセイ
（生体内研究）を用いて生体内（イン・ビボ）実験を実
施し、４−シクロヘキシルレゾルシノール及び４−シク
ロペンチルレゾルシノールの色素脱失効果を決定した。
すなわち、黒色モルモットの耳に、エタノール：プロピ
レングリコール（７０：３０）中の４−シクロヘキシル
レゾルシノール（５％）又はエタノール：プロピレング
リコール（７０：３０）中の４−シクロペンチルレゾル
シノール（５％）を、それぞれ別々に投与した。色素脱
失は、処理した耳の光反射率から無処理の耳の光反射率
を減算することによって決定した。以下の表１中のデー
タに示すように、どちらの供試組成物も、処理の開始か
らの最初の３週間で、処理した耳中の色素が減少した。
前記の色素脱失効果は可逆的であり、処理を停止してか
ら１週間後に、再色素沈着が部分的に元に戻った。
（生体内研究）を用いて生体内（イン・ビボ）実験を実
施し、４−シクロヘキシルレゾルシノール及び４−シク
ロペンチルレゾルシノールの色素脱失効果を決定した。
すなわち、黒色モルモットの耳に、エタノール：プロピ
レングリコール（７０：３０）中の４−シクロヘキシル
レゾルシノール（５％）又はエタノール：プロピレング
リコール（７０：３０）中の４−シクロペンチルレゾル
シノール（５％）を、それぞれ別々に投与した。色素脱
失は、処理した耳の光反射率から無処理の耳の光反射率
を減算することによって決定した。以下の表１中のデー
タに示すように、どちらの供試組成物も、処理の開始か
らの最初の３週間で、処理した耳中の色素が減少した。
前記の色素脱失効果は可逆的であり、処理を停止してか
ら１週間後に、再色素沈着が部分的に元に戻った。
【００６０】
【表１】選択化合物の色素脱失効果（注１） 注１：色素脱失は、以下の数式： （処理した耳の光反射率）−（無処理の耳の光反射率） で計算するΔ光反射率によって決定する。正の値が色素
脱失効果を示す。注２：安楽死（ｅｕｔｈａｎｉｚｅ
ｄ）
脱失効果を示す。注２：安楽死（ｅｕｔｈａｎｉｚｅ
ｄ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｃ 39/17 Ｃ０７Ｃ 39/17
Claims (20)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣ
ＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６である
アリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又は
ＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；ｎは０
〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、皮
膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有効な量で、薬剤
学的に許容することのできる担体と共に含み、ヒトにお
ける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少用で、局所投
与用の医薬組成物。 - 【請求項２】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロ
ヘキシルレゾルシノールである、請求項１に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロ
ペンチルレゾルシノールである、請求項１に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項４】 チロシナーゼ阻害有効量の式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣ
ＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６である
アリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又は
ＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；ｎは０
〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含む、ヒトにお
けるチロシナーゼ阻害用で、局所投与用の医薬組成物。 - 【請求項５】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロ
ヘキシルレゾルシノールである、請求項４に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項６】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロ
ペンチルレゾルシノールである、請求項４に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項７】 チロシナーゼ阻害有効量の式（Ｉ）： 【化３】 〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣ
ＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６である
アリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又は
ＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；ｎは０
〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含み、ヒトにお
ける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少用で、局所投
与用の医薬組成物。 - 【請求項８】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロ
ヘキシルレゾルシノールである、請求項７に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項９】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シクロ
ペンチルレゾルシノールである、請求項７に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項１０】 遮光剤を更に含む、請求項１に記載の
組成物。 - 【請求項１１】 レスベラトロール又は抗酸化剤である
他の活性剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項１２】 レチン酸又はレチン酸の誘導体を更に
含む、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項１３】 グリコール酸、トリクロロ酢酸、又は
他の皮膚剥離剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項１４】 ローション、クリーム、又は軟膏の形
態である、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項１５】 式（Ｉ）： 【化４】 〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣ
ＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６である
アリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又は
ＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；ｎは０
〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ヒ
トにおける炎症性障害の治療に有効な量で薬剤学的に許
容することのできる担体と共に含み、ヒトにおける炎症
性障害の治療用で、局所投与又は経皮投与用の医薬組成
物。 - 【請求項１６】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シク
ロヘキシルレゾルシノールである、請求項１５に記載の
組成物。 - 【請求項１７】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シク
ロペンチルレゾルシノールである、請求項１５に記載の
組成物。 - 【請求項１８】 チロシナーゼ阻害有効量の式（Ｉ）： 【化５】 〔式中、Ｘは水素原子、ＯＲ1［Ｒ1は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、ＯＣ
ＯＲ2［Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が１〜６であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する］、ハロゲン原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６である
アリール−アルキル基、ＳＲ3［Ｒ3は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
１〜６であるアリール−アルキル基を意味する］、又は
ＮＨＲ1（Ｒ1は前記と同じ意味である）であり；ｎは０
〜３であり；そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含み、ヒトにお
ける炎症性障害治療用で、局所投与又は経皮投与用の医
薬組成物。 - 【請求項１９】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シク
ロヘキシルレゾルシノールである、請求項１８に記載の
組成物。 - 【請求項２０】 式（Ｉ）で表される化合物が４−シク
ロペンチルレゾルシノールである、請求項１８に記載の
組成物。
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|---|---|---|---|
| US5962597P | 1997-09-23 | 1997-09-23 | |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004123687A Pending JP2004210799A (ja) | 1997-09-23 | 2004-04-20 | レゾルシノール誘導体を含む組成物 |
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