JPH11152203A - レゾルシノール誘導体を含む組成物 - Google Patents
レゾルシノール誘導体を含む組成物Info
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Abstract
る。 【解決手段】 式 【化1】 〔Xは水素原子、OR1[R1は水素原子、C1−C6アル
キル基、又はアリール−(C1−C6)アルキル基]、O
COR2[R2はC1−C6アルキル基、アリール−(C1
−C6)アルキル基、又はフェニル基]、ハロゲン原
子、C1−C6アルキル基、アリール−(C1−C6)アル
キル基、SR3[R3は水素原子、C1−C6アルキル基、
又はアリール−(C1−C6)アルキル基]、又はNHR
1(R1は前記と同じ意味);nは0〜3;破線を併記し
た直線は、場合により存在することのある二重結合を意
味する〕で表される化合物(例えば、4−シクロヘキシ
ルレゾルシノール)又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を
含む。
Description
ル誘導体の、皮膚淡色化(lightening)剤と
しての使用に関する。本明細書において、「淡色化剤」
及び「色素脱失剤」は、交換可能に用いる。
おける皮膚の色は、メラノサイトと称する独特の細胞集
団において行われる一連の複雑な細胞工程により発現す
る。メラノサイトは、表皮の下層部分に位置しており、
紫外線放射のダメージ効果から身体を保護する色素、す
なわちメラニンを合成する機能を有している。皮膚が紫
外線放射(例えば、太陽光中に含まれる紫外線)に曝さ
れると、メラノサイトは、メラニンの合成を増加する。
メラニンは、メラノサイト中に存在する小疱であるメラ
ノソーム中に沈着する。メラノソームは、メラノサイト
から押し出され、メラニン含有メラノソームを取り込む
ケラチノサイトによって、皮膚の表面に運ばれる。その
最終結果として、皮膚の可視層が「日焼け(tan)」
として典型的に知られている褐色を示す。皮膚で観察さ
れる色の黒ずみは、メラノサイトによって合成され、そ
してケラチノサイトに運ばれたメラニンの量に比例す
る。
は、特に複雑であり、模式的には以下の主要工程:チロ
シン →L−ドーパ →ドーパキノン →ドーパクロム
→メラニンを含む。この系における始めの2反応は、
チロシナーゼと称する酵素によって触媒されている。チ
ロシナーゼの活性は、α−メラノサイト刺激ホルモン又
は紫外線の作用によって促進され、皮膚の中に最終的に
メラニンを異常色素沈着として形成させる。或る物質
が、メラニン産生が普通に行われる表皮メラノサイトの
活力に直接作用するか、及び/又はメラニン生合成の一
つの工程を妨害する場合には、その物質が色素脱失効果
を有することは、充分に確立されている。本発明の種々
の方法及び組成物中で用いる活性化合物は、チロシナー
ゼを阻害し、従ってメラニンの生合成を阻害又は減少さ
せる。
す)を通常の皮膚の色に回復させることのできる薬剤
が、強く求められている。この目的用の多様な薬剤及び
方法が開発され、市場に出回っている。前記方法は、例
えば(a)良好な還元能力を有するビタミンC(L−ア
スコルビン酸)を多量に経口投与する方法、(b)グル
タチオンを非経口投与する方法、(c)メラニンの漂白
効果を有すると考えられている過酸化物(例えば、過酸
化水素、過酸化亜鉛、及び過酸化ナトリウムなど)を投
与する方法、及び(d)軟膏(ointment)、ク
リーム、又はローションなどの形態で、ビタミンC又は
システインを局所投与する方法を挙げることができる。
ビタミンCは、安定性に関する問題を有しており、含水
系中では非常に不安定になるので、臭い及び色に変化が
起こるであろう。チオール化合物(例えば、グルタチオ
ン及びシステイン)は、色素脱失効果の進展が非常に遅
いので、充分な色素脱失効果を示さない。
いる物質は、特にはヒドロキノン及びその誘導体、特に
そのエーテル(例えば、ヒドロキノンモノメチルエーテ
ル)である。これらの化合物は有効であるが、危険とな
ることもある副作用を生じることが知られている。ヒド
ロキノンは、メラノサイトをひりひりさせ、またメラノ
サイトに対して細胞毒性であり、その使用濃度が2%に
限られている。
良好な活性を有し、そしてヒドロキノンよりもひりひり
させることが少なく、より安定な、或るヒドロキノン脂
肪エステルが記載されているので、参照されたい。特願
昭61−27909号明細書には、ヒドロキノンの欠点
は無いが、効果が比較的乏しい、他のヒドロキノン誘導
体が記載されているので、参照されたい。米国特許第5
449518号明細書には、皮膚色素脱失剤として、
2,5−ジヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体が記載
されているので、参照されたい。欧州特許出願EP34
1664A1公報には、チロシナーゼ阻害剤及び皮膚色
素脱失剤として、或るレゾルシノール誘導体が記載され
ているので、参照されたい。
投与用の色素脱失剤の使用が、以下の症状、すなわちメ
ラノサイトの機能亢進による局所的色素過剰症[例え
ば、妊娠の間(妊娠性黒皮症又は褐色斑)又はエストロ
ゲン−プロゲステロン避妊の後に発生する後発性黒皮
症]、良性のメラノサイトの機能亢進及び増殖に起因す
る局所的色素過剰症(例えば、老年性ほくろ又は肝
斑)、突発性色素過剰症(例えば、傷害後の光感作及び
傷跡)、並びに或る形態の白斑(leukoderm
a)[例えば、白斑(vitiligo:傷ついた皮膚
が再色素化することができない場合、通常の皮膚の残っ
た領域が色素脱失されて、皮膚全体が均質的に白色を呈
する)]の治療に特に好ましい。
表されるレゾルシノール誘導体、及び本発明の組成物
は、前記の皮膚病学的状態、及びその他の皮膚病学的状
態(その内のいくつかを本明細書中で後述する)に罹病
した皮膚の淡色化又は色素沈着の減少を、医学的又は化
粧の目的で、治療対象が所望している前記状態の治療に
有用である。また、後述の式(I)で表されるレゾルシ
ノール誘導体は、炎症性傷害、例えば乾せん及びざ瘡の
治療にも有用である。
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、OC
OR2[R2は炭素数1〜6のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が1〜6であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する]、ハロゲン原子、炭素数1〜
6のアルキル基、アルキル部分の炭素数が1〜6である
アリール−アルキル基、SR3[R3は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、又は
NHR1(R1は前記と同じ意味である)であり;nは0
〜3であり;そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される4
−シクロアルキルレゾルシノールの使用に関する。
化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩及び
塩基塩にも関する。
学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用
いることのできる酸は、無毒な酸付加塩(すなわち薬学
的に許容することのできるアニオンを含む塩)、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒
石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トル
エンスルホン酸塩、及びパモ酸塩[すなわち、1,1−
メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸)
の塩]を形成する酸である。
断らない限り、直鎖状、分枝状、若しくは環状の部分、
又はそれらを組合せた部分を有する飽和の一価炭化水素
基を含む。本明細書において「アリール基」は、場合に
よりハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数
1〜6のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1〜6のアル
キルアミノ基、ジ−(炭素数1〜6のアルキル)アミノ
基、ニトロ基、シアノ基、及びトリフルオロメチル基か
ら独立して選択した置換基1個以上(好ましくは置換基
0〜2個)で置換されていることのある、フェニル基又
はナフチル基を意味する。
は、置換基の数が、1から利用可能な結合部位の数に基
づく置換基の最大数であることを意味する。本明細書に
おいて「ハロゲン原子」は、特に断らない限り、塩素原
子、フッ素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味す
る。
(I)で表される化合物; (b)nが1である、前記式(I)で表される化合物; (c)Xが水素原子である、前記式(I)で表される化
合物; (d)Xが、水素原子、メチル基、又はエチル基であ
る、前記式(I)で表される化合物; (e)nが0である、前記式(I)で表される化合物; (f)nが2である、前記式(I)で表される化合物;
及び (g)Xがベンジルオキシ基である、前記式(I)で表
される化合物を挙げることができる。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有
効な量で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に
含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減
少用で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有
効な量で、ヒトに投与することを含む、ヒトにおける皮
膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減少する方法
に用いることができる。
の前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含む、ヒトにおけるチロシナーゼ阻害用
で、局所投与用の医薬組成物にも関する。
の前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおけるチロシナーゼの阻害方法に用いることができ
る。
の前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含み、ヒトにおける皮膚の淡色化又は皮膚
の色素沈着減少用で、局所投与用の医薬組成物にも関す
る。
の前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおける皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を
減少する方法に用いることができる。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
炎症性障害(例えば、ざ瘡又は乾せん)治療に有効な量
で、薬剤学的に許容することのできる担体と共に含み、
ヒトにおける前記障害治療用で、局所投与又は経皮投与
用の医薬組成物にも関する。
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、
炎症性障害(例えば、ざ瘡又は乾せん)の治療に有効な
量で、ヒトに投与することを含む、ヒトにおける前記障
害の治療方法に用いることができる。
の前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含み、ヒトにおける炎症性障害(例えば、
乾せん及びざ瘡)治療用で、局所投与又は経皮投与用の
医薬組成物にも関する。
の前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩をヒトに投与することを含む、ヒ
トにおける炎症性障害(例えば、乾せん及びざ瘡)の治
療方法に用いることができる。
心を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー
形態及びジアステレオマー形態で存在することができ
る。本発明は、前記式(I)で表される化合物の全ての
光学異性体及び全ての立体異性体、並びにそれらの混合
物に関する。また、本発明は、全てのそれらを含む医薬
組成物及びそれらを用いる治療方法に関する。前記式
(I)で表される化合物は、式が同一であるが、水素原
子、炭素原子、又は他の原子1個以上が、それらの同位
体で置換されている化合物を含む。前記化合物は、代謝
薬物動態学的実験及び結合アッセイにおける研究及び診
断用の道具として有用である。
反応工程式及び説明の通りに調製することができる。特
に断らない限り、X、n、R1、R2、及びR3、並びに
反応工程式及びそれに続く説明中の構造式(I)は、前
記と同じ意味である。
(I)で表される化合物の多様な合成方法を示す。反応
工程式1を参照すると、レゾルシノールを、ポリリン酸
(PPA)又は他の適当な酸触媒を用いて、式(1)で
表される適当なシクロアルカノールと一緒に加熱するこ
とによって、前記式(I)で表される化合物を形成する
ことができる。PPAを用いる場合には、前記の反応
は、PPAだけの中の前記アルコール(1〜3当量)を
用いて、約100℃〜約160℃の温度で典型的に実施
する。
される出発材料は、市販の4−ブロモレゾルシノールを
保護することによって得ることができる。適当な保護基
(PG)は、メチル(CH3)基及びベンジル(CH2C
6H5)基であり、当業者に周知の従来の方法によって導
入することができる。例えば、それぞれ、ヨウ化メチル
又は臭化ベンジル2当量、及びアセトン溶媒中の炭酸カ
リウム(5当量)で、4−ブロモレゾルシノールを室温
にてアルキル化することによって、メチル基及びベンジ
ル基で保護された化合物を得ることができる。
り、当業者に周知の従来の方法によって得ることができ
る。式(4)で表される化合物は、ヘック(Heck)
条件下での、式(2)で表される化合物と式(3)で表
される化合物との反応によって得ることができる。具体
的には、前記ヘック反応は、酢酸パラジウム(II)(1
mol%)、トリフェニルホスフィン(2mol%)、
及びトリエチルアミン(1当量)を用いて、適当な溶媒
[例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)]
中で、約80℃〜約130℃の温度で、その反応混合物
を加熱することによって実施することができる。ジ(イ
ソブチル)アルミニウムハイドライド(DIBAL−
H)によって式(4)で表される化合物を還元して、式
(5)で表される相当するアリル性アルコールを得る。
式(5)で表されるアルコールの水添分解[例えば、水
素ガス及びエタノール中の金属触媒(例えば、炭素上パ
ラジウム)を室温で用いる]によって、式(6)で表さ
れる飽和類似物を生成し、続いてこれを適当な条件下で
脱保護することによって、Xがヒドロキシ基である式
(I)で表される相当するレゾルシノールを得る。ある
いは、式(5)で表されるアリル性アルコールを、同様
に脱保護することによって、Xがヒドロキシ基である式
(I)で表される相当するレゾルシノールを生成する。
式(6)で表される化合物を、当業者に周知の従来の条
件下で、適当な塩化アシル(R2COCl)とエステル
化し、続いて適当に脱保護することによって、XがOC
OR2である式(I)で表される相当する化合物を得
る。例えば、式(5)又は式(6)で表されるアルコー
ルを、ジクロロメタン中の塩化アシル(1当量)及びト
リエチルアミン(1当量)と、おおよそ室温で反応させ
ることによって、エステル化を実施することができる。
式(5)又は式(6)で表される化合物を、当業者に周
知の方法を用いて、塩基の存在下で、ヨウ化アルキル
(R1I)によってアルキル化し[例えば、おおよそ還
流温度のテトラヒドロフラン(THF)中の、水素化ナ
トリウム(1当量)及び所望のアルキル化剤(塩化アル
キル、臭化アルキル、又はヨウ化アルキルの形態)を用
いる]、続いて脱保護して、XがOR1である式(I)
で表される相当する化合物を得る。
式(6)で表される化合物中のアルコール官能基を、適
当な離脱基(L)(例えば、メシレート)へ変換して、
式(7)で表される相当する化合物を得る。前記メシレ
ートの形成は、おおよそ室温にて、ジクロロメタン中で
塩化メシル(1当量)及びトリエチルアミン(1当量)
を用いて実施することができる。チオアルコキシドによ
る置換[例えば、式(7)で表される化合物と、還流温
度にてTHF中で適当なリチウムチオアルコキシド又は
ナトリウムチオアルコキシドとを反応させることによ
る]、続いて当業者に周知の従来の方法を用いる脱保護
により、XがSR3である式(I)で表される相当する
化合物が導かれる。あるいは、アミンによる置換[例え
ば、式(7)で表される化合物を、還流温度にてTHF
中で式:R1NH2で表されるアミンと反応させることに
よる]及びその後の脱保護によって、XがNHR1であ
る式(I)で表される相当する化合物が生成される。
る化合物は、式(7)で表される相当する化合物を、適
当なハロゲン化金属で置換し、続いて当業者に周知の従
来の方法を用いて脱保護することによって得ることがで
きる。
れる化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範
で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩
は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することの
できるものでなければならないが、実際的には、最初に
反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩と
して前記式(I)で表される化合物を単離し、次にその
化合物をアルカリ性試薬で処理することにより単純に遊
離塩基化合物に変換して戻し、続いてその化合物を薬剤
学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが
しばしば望ましい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩
は、水性溶媒媒質中又は適当な有機溶媒(例えば、メタ
ノール若しくはエタノール)中で、前記塩基化合物を、
実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で処理する
ことによって、容易に調製される。この溶媒を慎重に蒸
発させることにより、所望の固体塩を容易に得る。
る化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカ
チオンによって、塩基塩を形成することができる。前記
の塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩、特にナトリウム及びカリウムの塩を挙げること
ができる。これらの塩は、全て従来の技術によって調製
することができる。本発明の薬剤学的に許容することの
できる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、
前記式(I)で表される酸性化合物と一緒になって、無
毒な塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒な塩基塩
としては、前記の薬理学的に許容することのできるカチ
オン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及
びマグネシウムなどから誘導される塩を挙げることがで
きる。それらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬
理学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で
処理し、続いて得られた溶液を蒸発乾固(好ましくは減
圧下で)することにより、容易に調製することができ
る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、
所望するアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、
次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させる
ことによっても、これらの塩を調製することができる。
いずれの場合でも、反応の完了及び所望する最終生成物
の最大収量を保証するために、試薬を化学量論的量で使
用することが好ましい。
的に許容することのできるその塩(以下、「本発明で用
いる活性化合物」と称する)は、ヒト色素沈着障害〔例
えば、日光ほくろ及び単純ほくろ[年齢(age)/肝
(liver)斑を含む]、黒皮症/褐色斑、及び炎症
後の色素過剰症〕の治療に有用である。前記化合物は、
メラニンが構造的に生成されるものであるか、UV照射
(例えば日光露出)に応じて生成されるものであるかの
いずれの場合でも、メラニンの生成を阻害することによ
り、皮膚のメラニンレベルを減少させる。従って、本発
明で用いる活性化合物を使用して、病理学的状態以外の
状態で、皮膚のメラニン含有量を減少して、利用者が望
むようなより明るい肌の色合いを誘発することができ
る。また、本発明で用いる活性化合物は、皮膚剥脱剤
[例えば、グリコール酸又はトリクロロ酢酸の顔面皮膚
剥脱剤(フェイス・ピール)]と組み合わせて用いて、
皮膚の色合いを明るくし、色素再沈着を防ぐこともでき
る。
剤(サンスクリーン)(すなわち、UVA又はUVBの
遮断剤)と組み合わせて用いて、日光又はUV照射が誘
発する黒ずみから皮膚を保護するか、又は皮膚のメラニ
ンを減少する前記化合物の能力及び皮膚漂白作用を、強
化することもできる。また、前記化合物は、レチン酸若
しくはその誘導体、又はレチン酸レセプターに作用する
任意の化合物と組み合わせて用いて、本発明の皮膚のメ
ラニンを減少する能力及び皮膚漂白作用を、促進又は向
上することもできる。
コルビン酸、その誘導体、及びアスコルビン酸系の生成
物(例えば、アスコルビン酸マグネシウム)、又は他の
抗酸化機構を有する生成物(例えば、レスベラトロー
ル)と組み合わせて用いて、それらの皮膚のメラニンを
減少する能力及び皮膚漂白作用を促進又は強化すること
ができる。
前記式(I)で表される化合物又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩、及びその他の前記の活性成分1種
以上を一緒に投与して皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の
色素沈着を減少する方法、並びに、組み合わせて治療す
ることによる利益を得ることを意図する適当な投与規則
(regimen)の一部として、それらを分割して投
与して、皮膚の淡色化を行うか又は皮膚の色素沈着を減
少する方法の両方に関する。前記の適当な投与規則、投
与されるそれぞれの投与量、及びそれぞれの活性剤投与
間の特定の間隔は、使用する活性剤の特定の組合せ、治
療される患者の体調、並びに治療される障害又は状態の
本質及び重篤度に依存するであろう。前記の付加的な活
性成分は、一般的に、単独の局所治療剤として有効なそ
れらの量と同等又はより少ない量で投与する。前記活性
剤(FDAによりヒトに投与する認可を受けている)に
関してFDAが認可した投与量が、公的に利用可能であ
る。
とも1種の前記式(I)で表される化合物、及び薬剤学
的に許容することのできるベヒクル又は希釈剤を含む医
薬組成物の形態で投与する。前記の組成物は、一般的
に、局所投与に適当な固体又は液体のベヒクル又は希釈
剤を用いる従来の方法で、溶液、ゲル、クリーム、ゼリ
ー、ペースト、ローション、軟膏(ointment
s)、及び軟膏(salve)などの形態で製剤化す
る。
しては、例えば、水溶液若しくは水/アルコール溶液、
水中油形若しくは油中水形エマルジョン、乳化ゲル、又
は2相系を挙げることができる。本発明の医薬組成物の
好ましい形態は、ローション、クリーム、乳剤、ゲル、
マスク、ミクロ級微小球(ミクロスフェアー)若しくは
ナノ級超微小級(ナノスフェアー)、又は小胞分散剤で
ある。小胞分散剤の場合には、その小胞が製造される脂
質は、イオン形若しくは非イオン形、又はそれらの混合
物であることができる。
性化合物の濃度は、一般的に、組成物の全体重量に対し
て0.01〜10%、好ましくは0.1〜10%であ
る。また、本発明の組成物は、場合により、給湿剤、界
面活性剤、角質溶解剤、抗炎症剤、錯化剤、抗酸化剤、
保存料、香料、又は遮光剤を含むこともできる。前記式
(I)で表される化合物のチロシナーゼ阻害能力は、以
下の手順のいずれの手順を用いて決定することができ
る。
(ドーパオキシダーゼ)アッセイ この細胞溶解物アッセイ及びスクリーンでは、ヒト黒色
腫細胞系:SKMEL188(Memorial Sl
oan−Ketteringからライセンス)を用い
る。このアッセイでは、化合物及びL−ジヒドロキシフ
ェニルアラニン(L−ドーパ:L−DOPA)(100
μg/ml)を、ヒト−チロシナーゼを含む前記細胞溶
解物と一緒に8時間インキュベートし、その後そのプレ
ートを405nmで読みとる。ドーパオキシダーゼアッ
セイ中の前記化合物の薬効は、3H−チロシンを基質と
して用いたチロシンヒドロキシラーゼアッセイでの薬効
と、非常に良好に相関している。このアッセイで4−シ
クロヘキシルレゾルシノールを試験したところ、0.3
μMのIC50値を示した。
ンアッセイ 化合物を、ヒト一次メラノサイトと一緒に、α−メラノ
サイト刺激ホルモン(α−MSH)の存在下で、2〜3
日間インキュベートする。次に、細胞を水酸化ナトリウ
ム及びナトリウムドデシルサルフェート(SDS)で溶
解し、405nmでメラニン信号を読みとる。あるい
は、前記の細胞に、14C−ドーパをチロシナーゼ阻害剤
と組み合わせて加え、そして酸不溶性14C−メラニンを
シンチレーションカウンターで定量する。IC50値は、
α−MSHによって刺激される新しいメラニン合成にお
ける、前記化合物の阻害能力を反映する。
F−rの精製したチロシンキナーゼドメインを用いて実
施することができる。このアッセイでは、ホスホリル化
したチロシン残基に対する特異的な抗体を用いる。抗体
にコンジュゲートしたホースラディシュペルオキシダー
ゼにより比色信号を発生させる。
気−液体界面で生成させる。この組織培養物は、組織学
的及び顕微鏡的にヒトの皮膚に類似した三次元構造を有
する。模擬の局所的薬剤塗布として、前記細胞の上部に
供試化合物を載せる。前記化合物(10μM)と一緒に
3日間インキュベートした後に、広範囲にわたって細胞
を洗浄し、そしてドーパオキシダーゼアッセイ用に溶解
する。
ン−1アッセイ) IL−1αELISAアッセイ(R&Dシステム)を用
いて、ヒト皮膚同等モデル中のIL−1分泌における化
合物の作用を評価することができる。IL−1αは、炎
症性サイトカイン前駆体(pro−inflammat
ory cytokine)でありUV誘発の皮膚の炎
症において果たす役割を有している。
モルモットを用いることができる。前記式(I)で表さ
れる供試化合物の[エタノール/プロピレングリコール
(70:30)中5%]溶液及びベヒクル(コントロー
ル)を、前記の動物に、4〜8週間、1週間に5日、1
日に2回塗布する。このアッセイを用いたところ、供試
化合物として5%シクロヘキシルレゾルシノール又は5
%シクロペンチルレゾルシノールを使用した場合に、皮
膚の色素脱失が現れた。
が、本発明はこれらの実施例の詳細事項に限定されるも
のではないものと理解されたい。融点は、修正していな
い。プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)
は、d6−DMSO中の溶液に対して測定し、そしてピ
ークの位置は、ppm(parts per mill
ion)[テトラメチルシラン(TMS)からダウンフ
ィールド]で表す。ピークの形状は、以下のように示
す。s=一重線;d=二重線;t=三重線;q=四重
線;m=多重線;br=幅広(broad)。
ゾルシノール(2.2g,20mmol)及びシクロヘ
キサノール(6.33ml,6g,60mmol)を、
85%ポリリン酸(8ml)中に懸濁した。その混合物
を125℃で24時間加熱し、その後TLC処理したと
ころ、出発材料が完全に消費されたことが示された。冷
却しながら、その混合物を水(50ml)及びジエチル
エーテル(50ml)の間で分配した。その水性層を捨
て、そして有機部分を水酸化ナトリウム溶液(2×50
ml,2M)で抽出した。その塩基抽出物をエーテル
(3×50ml)で洗浄し、次に水性塩酸(120m
l,2M)で酸性化した。次に有機成分をジエチルエー
テル(2×50ml)中に抽出し、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。次
に、得られた褐色油状体を、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー[酢酸エチル/石油エーテル(沸点=60〜8
0℃),1:2]処理し、灰色がかった白色の固体とし
て所望の生成物(1.7g,44%)を得た。1 H NMR(250MHz,d6−DMSO):δ1.
13−1.34(5H,m);1.65−1.71(5
H,m);2.67−2.75(1H,m);6.11
(1H,dd,J=8.3,2.4Hz);6.22
(1H,d,J=2.4Hz);6.79(1H,d,
J=8.3Hz);8.90(1H,s);9.00
(1H,s) M/Z(ES−ve)の結果は、191.5(M−H)
である。前記と同様の方法で、以下の実施例に記載の化
合物を調製した。
クロペンタノールから白色固体として得た。1 H NMR(250MHz,d6−DMSO):δ1.
34−1.75(6H,m);1.78−1.88(2
H,m);3.06(1H,5重線,J=9.5H
z);6.12(1H,dd,J=2.4,8.2H
z);6.22(1H,d,J=2.4Hz);6.8
3(1H,d,J=8.3Hz);8.91(1H,
s);9.01(1H,s) M/Z(ES−ve)の結果は、177.5(M−H)
である。
ル)レゾルシノール》1−メチルシクロペンタノールか
ら固体として得た。1 H NMR(400MHz,CDCl3−MeOH):
δ1.31(3H,s);1.74−1.89(4H,
m);1.94−2.03(4H,m);6.33−
6.34(1H,m);6.39(1H,dd,J=
2.5,8.4Hz);7.10(1H,m) M/Z(ES−ve)の結果は、191.6(M−H)
である。
ル)レゾルシノール》1−メチルシクロヘキサノールか
らオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の1:1混合物に対するデータ:1 H NMR(250MHz,d6−DMSO):δ1.
20−1.80(9H,m);1.97(3H,s);
2.60−3.00(1H,m);6.10−6.14
(1H,m);6.22−6.70(1H,m);6.
67−6.85(1H,m);8.89−8.90(1
H,m);8.98−9.02(1H,m) M/Z(ES−ve)の結果は、411.6(2M−
H)である。
クロヘプタノールからオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の1:1混合物に対するデータ:1 H NMR(250MHz,d6−DMSO):δ1.
30−1.80(12H,m);2.60−2.90
(1H,m);6.08−6.13(1H,m);6.
20−6.22(1H,m);6.78−6.88(1
H,m);8.86−8.87(1H,m);8.89
−8.98(1H,m) M/Z(ES−ve)の結果は、205.5(M−H)
である。
クロオクタノールからオレンジ色油状体として得た。 配座異性体の1:1混合物に対するデータ:1 H NMR(250MHz,d6−DMSO):δ1.
20−1.80(14H,m);2.68−3.00
(1H,m);6.09−6.15(1H,m);6.
21−6.23(1H,m);6.73−6.84(1
H,m);8.80−8.83(1H,m);8.90
−9.00(1H,m) M/Z(ES−ve)の結果は、219.6(M−H)
である。
(生体内研究)を用いて生体内(イン・ビボ)実験を実
施し、4−シクロヘキシルレゾルシノール及び4−シク
ロペンチルレゾルシノールの色素脱失効果を決定した。
すなわち、黒色モルモットの耳に、エタノール:プロピ
レングリコール(70:30)中の4−シクロヘキシル
レゾルシノール(5%)又はエタノール:プロピレング
リコール(70:30)中の4−シクロペンチルレゾル
シノール(5%)を、それぞれ別々に投与した。色素脱
失は、処理した耳の光反射率から無処理の耳の光反射率
を減算することによって決定した。以下の表1中のデー
タに示すように、どちらの供試組成物も、処理の開始か
らの最初の3週間で、処理した耳中の色素が減少した。
前記の色素脱失効果は可逆的であり、処理を停止してか
ら1週間後に、再色素沈着が部分的に元に戻った。
脱失効果を示す。注2:安楽死(euthanize
d)
Claims (20)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、Xは水素原子、OR1[R1は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、OC
OR2[R2は炭素数1〜6のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が1〜6であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する]、ハロゲン原子、炭素数1〜
6のアルキル基、アルキル部分の炭素数が1〜6である
アリール−アルキル基、SR3[R3は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、又は
NHR1(R1は前記と同じ意味である)であり;nは0
〜3であり;そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、皮
膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少に有効な量で、薬剤
学的に許容することのできる担体と共に含み、ヒトにお
ける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少用で、局所投
与用の医薬組成物。 - 【請求項2】 式(I)で表される化合物が4−シクロ
ヘキシルレゾルシノールである、請求項1に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項3】 式(I)で表される化合物が4−シクロ
ペンチルレゾルシノールである、請求項1に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項4】 チロシナーゼ阻害有効量の式(I): 【化2】 〔式中、Xは水素原子、OR1[R1は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、OC
OR2[R2は炭素数1〜6のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が1〜6であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する]、ハロゲン原子、炭素数1〜
6のアルキル基、アルキル部分の炭素数が1〜6である
アリール−アルキル基、SR3[R3は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、又は
NHR1(R1は前記と同じ意味である)であり;nは0
〜3であり;そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含む、ヒトにお
けるチロシナーゼ阻害用で、局所投与用の医薬組成物。 - 【請求項5】 式(I)で表される化合物が4−シクロ
ヘキシルレゾルシノールである、請求項4に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項6】 式(I)で表される化合物が4−シクロ
ペンチルレゾルシノールである、請求項4に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項7】 チロシナーゼ阻害有効量の式(I): 【化3】 〔式中、Xは水素原子、OR1[R1は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、OC
OR2[R2は炭素数1〜6のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が1〜6であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する]、ハロゲン原子、炭素数1〜
6のアルキル基、アルキル部分の炭素数が1〜6である
アリール−アルキル基、SR3[R3は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、又は
NHR1(R1は前記と同じ意味である)であり;nは0
〜3であり;そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含み、ヒトにお
ける皮膚の淡色化又は皮膚の色素沈着減少用で、局所投
与用の医薬組成物。 - 【請求項8】 式(I)で表される化合物が4−シクロ
ヘキシルレゾルシノールである、請求項7に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項9】 式(I)で表される化合物が4−シクロ
ペンチルレゾルシノールである、請求項7に記載の局所
投与用の医薬組成物。 - 【請求項10】 遮光剤を更に含む、請求項1に記載の
組成物。 - 【請求項11】 レスベラトロール又は抗酸化剤である
他の活性剤を更に含む、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項12】 レチン酸又はレチン酸の誘導体を更に
含む、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項13】 グリコール酸、トリクロロ酢酸、又は
他の皮膚剥離剤を更に含む、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項14】 ローション、クリーム、又は軟膏の形
態である、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項15】 式(I): 【化4】 〔式中、Xは水素原子、OR1[R1は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、OC
OR2[R2は炭素数1〜6のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が1〜6であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する]、ハロゲン原子、炭素数1〜
6のアルキル基、アルキル部分の炭素数が1〜6である
アリール−アルキル基、SR3[R3は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、又は
NHR1(R1は前記と同じ意味である)であり;nは0
〜3であり;そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ヒ
トにおける炎症性障害の治療に有効な量で薬剤学的に許
容することのできる担体と共に含み、ヒトにおける炎症
性障害の治療用で、局所投与又は経皮投与用の医薬組成
物。 - 【請求項16】 式(I)で表される化合物が4−シク
ロヘキシルレゾルシノールである、請求項15に記載の
組成物。 - 【請求項17】 式(I)で表される化合物が4−シク
ロペンチルレゾルシノールである、請求項15に記載の
組成物。 - 【請求項18】 チロシナーゼ阻害有効量の式(I): 【化5】 〔式中、Xは水素原子、OR1[R1は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、OC
OR2[R2は炭素数1〜6のアルキル基、アルキル部分
の炭素数が1〜6であるアリール−アルキル基、若しく
はフェニル基を意味する]、ハロゲン原子、炭素数1〜
6のアルキル基、アルキル部分の炭素数が1〜6である
アリール−アルキル基、SR3[R3は水素原子、炭素数
1〜6のアルキル基、若しくはアルキル部分の炭素数が
1〜6であるアリール−アルキル基を意味する]、又は
NHR1(R1は前記と同じ意味である)であり;nは0
〜3であり;そして破線を併記した直線は、場合により
存在することのある二重結合を意味する〕で表される化
合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含み、ヒトにお
ける炎症性障害治療用で、局所投与又は経皮投与用の医
薬組成物。 - 【請求項19】 式(I)で表される化合物が4−シク
ロヘキシルレゾルシノールである、請求項18に記載の
組成物。 - 【請求項20】 式(I)で表される化合物が4−シク
ロペンチルレゾルシノールである、請求項18に記載の
組成物。
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